PT99684B - Processo para a preparacao de (2r)-metil-4,4,4-trifluoro-butil-amina e dos seus sais de adicao de acido - Google Patents
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Description
Descrição referente à patente de invenção de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, London SW1P 3JF, Inglaterra, (inventores: Robert Toms Jacobs, residentes nos Estados Unidos da América, Andrew George Brewster, George Joseph Sependa, residentes na Inglaterra, Jing Kwong Yee e Peter Robert Bernstein, residentes nos Estados Unidos da América), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE (2R)-METIL-4,4,4-TRIFLUORO-BUTIL-AMINA B DOS SEUS SAIS DE
ADIÇSO DE ÁCIDO.
Descrição
A presente invenção refere-se a preparação dura intermediário farmacêutico.
A Publicação do Pedido de Patente Europeu Número PE 432984, que reivindica prioridade ao Pedido de Patente Britânico número 8927981.4, publicado ea 11 de Dezembro de 1989, descreve o composto 4-[5-(N-[4,4,4-trifluorometilbutil3carbamoíD-l-metilindol-S-il-metilj-S-metoxi-N-o^tolilsulfonilbenzarnida. Este composto possui a fórmula I apresentada a seguir. Verificou-se que o composto antagonisa a acção de um ou mais dos metabólitos do ácido araquidónioo coshsoidos coso Isueotrienos. Este antagosisrao <3 necessário, por exemple, no tratamento das doenças em que estão implicados os leucotrienos, tal
E.I.l
- 1 I
como no tratamento de doenças alérgicas ou inflamatótias ou em condições de choque endotoxico ou traumático.
substituinte 4,4,4-trifluoro-2-metilbutilo no composto da fórmula I possui um centro quiral. Assis o composto possui formas (R) e (S). A forma (R) é preferida à forma (S). Consequentemente o composto da fórmula I é, de preferência, enriquecido na forma (R).
Daqui em diante, um composto que contenha o substituinte 4,4,4-trifluoro-2-metilbutilo enriquecido na forma (R) ou (S) é identificado pelo prefixo (R) ou (S) respectivamente. Quando um composto não for identificado por um tal prefixo, ele pode encontrar-se em qualquer forma.
composto da fórmula I enriquecido com a forma (R) pode ser preparado por acilação de (2R)-metil-4,4,4-trifluorobutilamina ou de um seu sal de adição de ácido tal como cloridrato com um ácido carboxílico da fórmula III (fórmula exposta a seguir) em que U representa carboxi ou um seu derivado reactivo. A aoilação realiza-se, de preferência, na presença dum agente de desidratação tal como l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, opcionalmente em conjunção com uma base orgânica, por exemplo, 4-dimetilaminopiridina.
Determinou-se agora um processo novo para a preparação do (2R)-metil-4,4,4-trifluorobutilamina, ou um seu sal de adição de ácido.
A presente invenção proporciona um processo para a preparação da (2R)-metil-4,4,4-trifluorobutilamiha ou um seu sal de adição de ácido que inclui;
a) acilação duma aDiina opticamente activa com o ácido 2-metil-4,4,4-trifluorobutanóie© ou um seu derivado reactivo para proporcionar uma butiramida;
b) separação da butiramida diasterecmérica (R) da butiramida diasterecmérica (S); e
c) conversão da butiramida diastereomérica (R) na (2R)-metil-4,4,4-trifluorobutilamina desejada ou um seu sal de adição de ácido.
Como aqui anteriormente especificado a (2R)-mstil-4,4,4-trifluoro-butilamina ou um seu sal de adição de ácido é adequado como um intermediário na preparação da (R)-3-metoxi-4-[ l-metil-5-(2-metil-4 ,4,4-trifluor©butilcarbaffiOil)indol-3-il-metil]-N-(2-metil-fenilsulfonil)benzamida que é um antagonista potente do leucotrieno descrita na Publicação do Pedido de Patente Europeu Numero PE 432984.
De acordo com um aspeoto preferido desta invenção a butiramida diastereomérica (S) obtida no passo b) e tratada com uma base forte e a butiramida resultante é reciclada para o passo b). A função da base forte é a de catalisar a invenção por racemização das moléculas da forma (S) da butiramida na forma (R). De preferência a butiramida diastereomérica (S) é racemizada pela base forte.
É de notar que o ácido 2-metil-4,4,4-trifluorobutanóico, sendo um composto fluorado, é de obtenção dispendiosa. Consequentemente é altamente vantajoso ser possível converter os enantiómeros (R) e (S) deste composto no enantiémero (R) desejado da 2-metil-4,4,4-trifluorobutilamina.
A base forte pode ser, por exemplo, um alcóxido de metal alcalino tal como etóxido ou V-butóxido de sódio ou potássio, uma amida de metal alcalino como isopropilamida de lítio ou um hidróxido de metal alcalino tal como hidreto de sódio.
A amina opticamente activa utilizada no processo de acordo com a invenção pode ser uma amina primária ou secundária. Os exemplos de aminas opticamente activas incluem benzilaminas alfa substituídas como benzilaminas alfa-alquilo (Cj-Cg) por hipótese, (S)-feniletilamina; oxazolidinonas, por exemplo (4R,5S)-(+)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona ou (4S)-(-)-4-isopropil-2-oxazolidinona; efedrinaj norefedrinaj aminoácidos e seus ésteres tal como prolina, ésteres de prolina, áoido glutâmico e valinaj glucosamina e 2-amino-1-butanol. Obtiveram-se resultados particularmente bons utilisando uma bensilsmina alfa-substituida.
A acilação da amina opticamente activa com o ácido
2-metil-4,4,4-trifluorobutanóioo pode ser efectuada utilizando um método convencional. Assim a amina opticamente activa pode reagir com o ácido 2-metil-4,4,4-trifluorobutanóioo ou um seu derivado reactivo, opcionalraente na presença duma base e/ou um agente de desidratação.
Dm derivado reactivo do ácido pode ser, por exemplo, um halogeneto ácido tal como cloreto, anidrido ou um anidrido misto como o formado com o ácido etanóico.
As bases adequadas para a acilação incluem, por exemplo, aminas terciárias tal como 4-dimetxlaminopiridina.
Os exemplos de agentes de desidratação adequados incluem, por exemplo, carbodi-imidas, por hipótese, diciclo-hexilcarbodi-imxda ou 1-(3-dxmetilamxnopropil)-3-etilcarbodí-xmida e oarbonxldx-ímxdazol.
A acilação realiza-se convenientemente na presença dum solvente adequado tal como um hidrocarboneto aromático, por exemplo, tolueno5 um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, diclorometanoí ou um éter, por exemplo, tetrahidrofurano ou éter metil-t-butílico»
A acilação efectua-se, convenientemente, a uma temperatura na gama de, por exemplo, 0 a Í2O°G, de preferência de 15 a 60°C.
No passo b) do processo de acordo com a invenção, a butxramida dxastereomérxca (R) pode separar-se da butxramida dxastereomérxca (S), por uma técnica física convencional para a separação de diastereómeros, por exemplo, por cristalização ou cromatografia. De preferência a separação é por cristalização. Dependendo da amina opticamente activa que esteja a ser utilizada no passo a) e do solvente da cristalização, pode cristalizar a butiramida dxastereomérxca (R) ou (S). Isto pode ser determinado por experiências de rotina. Assim a arnida diasteremêrioa (R) pode ser convenientemente identificada por conversão de ambos os diastereómeros em 2-metil-4,4,4-trifluorobutilamina e comparação das propriedades destes produtos amina com aqueles duma amostra autêntica de (2R)-metil-4.4,4-trifluorobutilamina.
- 4 Os solventes adequados para a cristalização incluem, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos como tolueno, hidroearbonetos saturados como éter de petróleo, álcoois como álcoois metilados industriais aquosos © hidrocarbonetos halogenados.
Verificou-se que quando uma benzilamina alfa substituída é utilizada como a amina opticamente activa, por exemplo, (lS)-feniletilamina, a butiramida diastereomérica (R) pode ser separada da butiramida diastereomérica (S) por cristalização.
A butiramida diastereomérica (R) pode ser convertida na desejada (2R)-metil-4,4,4-trifluorobutilamina ou num seu sal de adição de ácido por um método conhecido para uma conversão deste tipo.
De acordo eom um método, a butiramida diastereomérica (R) pode ser hidrolisada, por exemplo, por aquecimento com um ácido, tal como ácido clorídrico diluído ou uma base fraca para proporcionar o ácido (2R)-metil-4,4,4-trifluorobutanóico que pode depois ser convertido na (2R)-metil-4,4,4-trifluorobutiramida por tratamento com amónia. Era alternativa, o ácido (R) pode ser convertido num seu derivado reactivo, por exemplo, cloreto, antes do tratamento com amónia. Esta amina pode ser depois reduzida para proporcionar a amina desejada. Uma vantagem deste método é que uma amina opticamente activa pode ser recuperada depois da hidrólise.
De acordo com outro método uma butiramida diastereomérica (R) que derive duma oxazolidinona pode ser reduzida, por exemplo, com hidreto de alumínio e lítio para proporcionar (R)-2-metil-4,4,4-trifluorobutan-I-ol; depois, este butanol pode reagir com ftalimida para proporcionar uma isoindol-1,3(2H)-diona; esta diona pode depois reagir coa hidrazina mono hidratada para proporcionar a amina desejada.
De acordo com outro método, uma butiramida diastereomérica (R) que deriva duma benzilamina alfa substituída pode ser reduzida na amina correspondente e depois hidrogenolisada para proporcionar a (2R)-metil-4,4,4-trifluorobutilamina desejada.
A redução pode efectuar-se convenientemente utilizan- 5 do um agente de redução hidreto tal como borano, hidreto de alumínio e lítio ou boro-hidreto de sódio, opcionalmente na presença dum áeido de Lewis como cloreto de alumínio. De preferência utiliza-se o borano como agente de redução.
Verificou-se que quando se utiliza o borano a pureza óptica do produto resultante ê exoepoionalmente elevada.
Efectua-se, convenientemente, a redução na presença dum solvente tal como um éter, por exemplo tetra-hidrofurano, a uma temperatura na gama de, por exemplo, -10° a IOG°C, de preferência de 0 a 80°C.
Efectua-se convenientemente, a hidrogenólise utilizando um catalisador de hidrogenação oom base num metal de transição, por exemplo, um catalisador com base em paládio, platina ou ródio tal como paládio sobro carvão. 0 limite superior para a pressão não é crítico. Λ pressão está, convenientemente, na gama de 1 a 10 bar, de preferência de 2 a 5 bar. A temperatura varia, convenientemente, entre 0° e 120°C, de preferência, entre 30° e 100°C.
Se desejado, o produto amina pode ser convertido num sal de adição de ácido por tratamento com um ácido, por exemplo ácido clorídrico.
De acordo com outro aspecto, esta invenção proporciona um processo para a preparação da (R)-4-[S-(N-[4,4,4-trifluoro-2-metilbutil]carbamoil)-1-sietilindol-3-il-metil]-3-metoxi-N-o-tolilsulfonilbenzamida que inclui a preparação da (2R)-metil-4,4,4-trifluorobutilamida ou um seu sal de adição de ácido, por um processo como anteriormente descrito e, em seguida, acilação desta com um ácido carboxílico da fórmula III (fórmula apresentada a seguir) em que U representa carboxi ou um seu derivado reactivo.
Assim, por exemplo, uro áoido indol-earboxílico da fórmula III pode fazer-s© reagir oom uai agente desidratante adequado, por exemplo, com l-(3-dimetilamínopropil)-3-etilcarbodi-imida ou com um seu sal cloridrato ou bromidrato, opcionalmente, em conjunção com uma base orgânica, por exemplo, 4- 6 -dimetilamincpiridina e co® 2-Eetil-4,4,4-trif luor obufilamina ou coza um seu sal, especialmcnte on sal cloridrato ou broEidrato, opcionalmente eza conjunção com uma base orgânica, por exemplo, 4-dimefilaminepiridina., na presença dum solvente ou diluente adequado, por exemplo tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetóxi-etano, a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10° a 85°C, por exemplo, em tetra-hidrofurano a uma temperatura próxima de 67°C,
Alternativanente um derivado reactivo de um indol áoido da fórmula III, por exemplo, um halogeneto áoido (tal como o cloreto ácido), anidrido ácido ou anidrido ácido misto (tal como o formado com cloroformiato de etilo na presença duma base orgânica tal como, por exemplo, trietilamina ou 4-dimetilaminopiridina) ou um éster alquilo inferior (tal como o éster de metilo), pode ser utilizado como o agente de acilação, convenientemente, em conjuçSo com um solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, diclorometano, tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetoxi-etano.
G composto da fórmula III pode ser preparado como se segue:
Fas-se reagir um composto da fórmula IV (fórmula apresentada a seguir) ea que ϋ representa COOR-3 em que R^ re_ presenta um grupo de protecção de ácido convenientemente removido, por exemplo, fenilo, benzilo ou alquilo (Cj-Cg) suportando opcionalmente um substituinte acetoxi, alcoxi ou alquil-(Cj-Gj|)-tio com um composto da fórmula V em que T representa GGORk em que S- representa u® grupo de protecção ácido removido convenientemente, por exemplo fenilo, benzilo ou alquilo (Cj-Cg) suportando opcionalmente substituinte acetoxi, alcoxi (0j-Cu) ou alquil-(Cj-Cq)-tio para proporcionar um composto da fórmula XI.
composto da fórmula XI pode ser convertido num composto correspondente da fórmula VII (fórmula apresentada a seguir) por reacção com um agente de aetilação convencional, por exemplo, iodeto de metilo.
composto da fórmula VII pode então ser convertido noutro composto da fórmula VII e® que I representa um grupo oarbóxi por conversão selectiva do grupo COOR*1, por exemplo, por tratamento oom «ra hidróxido de metal alcalino tal oomo hidroxido de lítio ou hidroxido de sódio e água.
composto da fórmula VII em que I representa um grupo carboxi pode então ser convertido nun composto da fórmula VII em que T representa CQCj por reacção nus agente de cloração por exemplo, cloreto de tionilo.
composto da fórmula VII em que T representa CGCj pode depois fazer-se reagir coai 2-aetilbenzeno-sulfonarnida para proporcionar um composto da fórmula III em que U representa cgorJ.
composto da fórmula III em que U representa GOOR-3 pode depois ser convertido nus composto da fórmula III es que U representa um grupo carboxi por decomposição do grupo éster COORJ, por exemplo, por tratamento com hidroxido de sódio e água.
Como anteriormente referido, o composto da fórmula I possui propriedades antagonistas de leucotrienos. Assim, ele antagonisa, pelo menos, uma das acçães de um ou mais dos metabolitos do ácido araquidónico conhecidos como leucotrienos, por exemplo, C^, D4 e/ou E4 que são conhecidos por serem espasmódicos potentes (particularmente no pulmão), por aumentar a permeabilidade vascular e por estarem implicados na patogénese da asma e inflamação, bem como no choque endotóxico e traumático. 0 composto da fórmula I é, assim, adequado no tratamento de doenças em que estão implicados os leucotrienos e em que é desejado o antagonismo da sua acção. Tais doenças incluem, por exemplo, doenças pulmonares alérgicas tais como asma, febre dos fenos e rinites alérgicas e certas doenças inflamatórias como bronquites, eczema ectópico e atópico e psoríase, bem como doenças cardiovasculares vasospástieas e condições de choque endotóxieo e traumático, composto da fórmula I é um antagonista de leucotrieno potente e é útil sempre que, essa actividade, é desejada.
Por exemplo, o composto da fórmula 1 é importante como um pa-
drão farmacológico para o desenvolvimento <? normalização de novos modelos de doenças e ensaios para utilisaçSo no desenvolvimento de agentes teurapêuticos novos para o tratamento de doenças ea que esta© implicados os lencotrieaos.
Quando utilizado no tratamento duea ou mais das doenças anteriormente mencionadas, o composto da fórmula I é geralmente administrado como «ma composição farmacêutica adequada que inclui o composto da fórmula I, como aqui anteriormente definido, juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, sendo a composição adaptada para a via particular de administração, escolhida. Isto pode ser obtido empregando procedimentos, excipientes e ligantes convencionais e pode encontrar-se numa variedade de formas de dosagem. Por exemplo, pode estar na forma de pastilhas, cápsulas, soluções ou suspensões para administração oral, na forma de supositórios para administração rectal, na forma de soluções ou suspensões estéreis para administração por injecções ©u infusões intravenosas ou intramusculares; na forma de soluções ou suspensões de aeróssois ou nebulisadores para administração por inalação; e na forma de pós conjuntamente com diluentes sólidos inertes farmaceuticamente aceitáveis tais como lactose para administração por insuflação. Se for necessária uma forma sólida dum composto da fórmula I, pode ser preferido utilizar uma forma amorfa, forma amorfa essa que pode ser preparada por adição dum ácido aquoso, por exemplo, ácido clorídrico, a uma solução do sal de sódio do composto da fórmula I numa mistura álcool-água, por exemplo, mistura metanol-água, para precipitar o composto da fórmula I.
Para administração oral pode ser convenientemente utilizada uma pastilha ou cápsula contendo até 250 mg (e normalmente entre 5 e 100 mg) do composto da fórmula I. De forma semelhante, pode ser convenientemente utilizada, para injecção ou infusão intravenosa ou intramuscular, uma solução ou suspensão estéril contendo até 10$ p/p (e, normalmente, 0,05 a 5$ p/p).
A dose do composto da fórmula 1 a ser administrada deve variar 5 necessariamente5 dc acordo com os princípios bem.
- 9 — conhecidos na especialidade tende em conta a via de administração, a gravidade de estado e o tamanho e idade do doente submetido a tratamento. Ho entanto o composto da fórmula I pode ser, em geral, administrado a anisais do sangue quente (tal como o homem) de modo que uma dose na gama de, per exemplo, 0,05 a 25 mg/kg (e normalmente 0,1 a 5 mg/kg) seja recebida.
- As propriedades antagonistas âe leucotrieno do composto da fórmula I podes ser demonstradas utilisando ensaio padrão. Assim, por exemplo, podem ser demonstradas in vitro utilizando a preparação de tira de traqueia da cobaia padrão descrita por Krell (J» Pharmacol. Exp. Ther., 5979, 21 1, 436) e também descrita na publicação do Pedido de Patente Europeu número 220.066 e patente Norte Americana 4.859.692.
A selectividade da acção dos compostos como antagonistas de leucotrienos como oposta aos calmantes musculares não específicos pode ser mostrada pela realização do procedimento in vitro anterior utilizando o cloreto de bário espasmódico não específico a uma concentração de 5,5 x 1G“3m, de novo na presença de indometacina a 5 x 10”%<
Alternativamente, as propriedades antagonistas do composto de fórmula I podem ser demonstradas in vitro por um ensaio ligante receptor-ligando descrito por Ahrony (Fed. Proc. 1987, 46, 965).
Em geral, os compostos da fórmula I ensaiados demonstraram actividade estatisticamente significativa como antagonistas de LTC4, LTD4 e/ou LTE4 num dos ensaios anteriores para concentrações aproximadas de 10-8^ ou muito menores. Por exemplo, determinou-se normalmente um valor pKi de 9,4 para um composto da fórmula I essenciaimsnte na forma do enantiómero (S).
A actividade como um antagonista de leucotrieno pode também ser demonstrada in vivo, em animais de laboratório, por exemplo, num ensaio de rotina de aerossol numa cobaia descrito por Snyder et al. (J. Pharmacol. Methods, 5988, 19, 219). Neste ensaio podem ser demonstradas as propriedades antagonistas de leucotrieno particularmente adequadas do derivado carbamoilo da fórmula I. De acordo com este procedimento, pré-doseiam-se as
leno-glicol) (geralmont© uns hors) antes dum estímulo eom aer-os.
sol de leucotrieno LTD^ (partindo cora 2 ral duma solução a 30 »
EierogPSEas/i-1) e registou-se o efeito d© composto de ensaio, no tempo médio, até ε alteração da respiração iniciada pelo leucotrieno (tal como um ataque de dispeneia) e comparou-se com o efeito em eobais de controlo nSo doseadas. Calculou-se a percentagem de proteeeSo gerada por um composto de ensaio a partir do tempo de atraso do ataque de dispeneia em. comparação eom o dos animais de controlo. Normalmente, determinou-se um ΡΕκθ de 1,1 mmoles/kg para um composto da fórmula I sssencialmente na forma de enantiómero (R) por administração oral sem qualquer indicação dos efeitos secundários adversos para vários múltiplos da dose efectiva minima. A título de comparação, mediu-se uma dose oral DEçq de 19,2 amoles/kg para o composto do Exemplo 10 da Pedido de Patente Europeu publicação número 220 066.
Os exemplos não limitativos que se seguem ilustram esta invençãc.
Notas: os dados da Fl® estão na feraa de valores delta dados em partes por milhão relativamente ao tetrametilsilano como padrão interno. Eieselgel é uma marca registada da E Merck, Darmstadt, Alemanha. As produções são apenas ilustrativas e não para sereis consideradas como os máximos atingíveis depois do desenvolvimento do processo convencional. A não ser que estabelecido de outro modo, os procedimentos são realizados à temperatura e pressão ambiente.
EXEMPLO 1
a) (RS)-4 ,4_, 4-trifluoro-2 -sa® til-H-[ (S ) -1 -f enlXet i Ij-butiramida
Tratou-se uma solução de ácido S-metil—4,4,4-trifluorobutanóico (10,0 g, 0,064 soles) qe diGioroEietano (150 ml) coe 4-(H,n-diKetilamiaopiridiaa) (7,8 g, 0,064 soles) e agitou-se a mistura durante 15 minutos. Adicionou-se uma solução contendo (lS)-feníletílamína (7,8 g, 0,054 moles) em diclorometa.no (50 ml), agítou-se a mistura durante mais 15 minutos e depois
II
adioionou-s© uma solução de diGiclQ-hesdlcarfcodi-iíaida (15,9 g, 0,077 meles) es dicloroseteno (100 Dl). Coniínuou-s© a agitação durante 15 heras e depois r©moveu-s© a dicicls-hexilureía precipitada por filtração © ooscentrou-se o filtrado num óleo sob pressão reduzida. Separtiu-se o óleo entre ácido clorídrico aquoso (2N, 100 ml) e éter (100 ml) e filtrou-se a mistura de duas fases para remover uma quantidade adicional de diciclo-hexilureia. Separaram-se as camadas e lavou-se a fracção éter sequencialmente com ácido clorídrico aquoso (2E, 100 ml), solução de hidróxido de sódio aquoso (20, 100 ml) e solução salina saturada (100 ml). Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida nus óleo que solidificou após permanecer em repouso. Utilizou-se o sólido, que incIria uma mistura das duas brtiramidas diastereoméricas, directamente no passo seguinte.
b) (8)-4,4, 4-trifluorο-2-mstil-0- E (S) - ?-feniletil] -but iramida
Dissolveu-se o produto do passo a) em tolueno quente (180 ml) e adicionou-se éter de petróleo (p.e. 100-120°C) 180 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas tendo ocorrido a cristalização durante esse tempo. Filtrou-se o sólido branco cristalino, lavou-se coe ©ter de petróleo (p.e. 100-120°G) e seeou-se a 60°C para produzir o composto em epígrafe (4,07 g) impuro, contaminado com 3% de diastereómero inúesejado, como estimado por análise HPLC.
Os licores mãe de cristalização, que se enriqueceram no diastereómero (S) indesejado, reciclaram-se como se segue:
Concentraram-se os licores mSe (contendo aproximadamente 14,0 g da mistura de amida) sob pressão reduzida para produzir um óleo, o qual se dissolveu de novo em tefcra-hidrofurano (150 ml) e tratou-se com terc-butóxido de potássio (12,1 g 2 equivalentes molares). A solução incolor tornou-se amarela e notou-se uma exotermia ligeira. Agitou-se a mistura durante uma hora, tendo ao fim desse tempo ocorrido o equilibriu completo dos diastereómeros, como Gontrolado por análise HPLC. Adicionou-se água (100 ml), agitou-se a mistura durante 10 minutos e
depois extra íu -se ©on éter (2 s 100 sl). Lavsrar-se os ©xtraetos de éter combinados oom égua (2 x 100 oi) o solução salina concentrada (100 e!) e depois coneentrarao-se nus óleo. Pissolveu-se o óleo sm tolueno (130 nl) e adicionou-se éter de petróleo (p.e. !0G«i20°C) (130 al). S©meou-se a solução ©on a butiraaida diasfceroaéríca (R) desejada e agitou-se â temperatura ambiente durante 15 horas. Filtrou-se o precipitado branco cristalino, lavou-se com éter de petróleo (p.e. 100-120°C) e secou-se a 60°C para produzir o composto impuro em epígrafe (0,99 g) contaminado com aproximadamente 4,0$ do diastereómero indesejado como controlado por análise HPLC.
ReGristalizou-se o composto impuro combinado em epígrafe a partir de éter de petróleo (p.e. 10G-12O°C) para produzir material contendo menes do que 1,0$ de diastereómero indesejado, aproximadamente 95$ de recuperação, eon base no material impuro combinado. Ρ14Π ( 5, CDCl^): 1.2 C3H,d,J=7Hs), 1.5 (3H,d,J=7Hz·), 2.0-2.3 2.4-2.6' C lH,m), 2.6-2.9 ClH,m),
5.0-5.3 (lH,m), 5.6-5.9 (1H,s lg) e 7.2-7.5 (5H,m)ppm.
c) (2R)-Metil-4,4,4-trifluorobuti.l-( (1S)-feniletil)amina.
Arrefeceu-se uma solução do complexo borano-tetra-hidrof urano em tetra-hidrof urano (1,01-2, 35 ml, 0,035 moles) a < 5°C sob uma atmosfera de azoto e adicionou-se, gota a gota, durante 20 minutos uma solução do produto do passo b) (3,5 g, 0,0135 moles) em tetra-hidrofurano (17,5 ml), mantendo a temperatura inferior a 5°C em todo o processo. Aqueceu-se depois a mistura ao refluxo durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e adicionou-se uma solução de ácido clorídrico concentrado (5,25 ei!) em água (20 ml). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 30 minutos e depois arrefeceu-se à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida para produzir um sólido branco húmido. Pes-se a suspensão do sólido eai água (100 ml) e adicionou-se licor de hidróxido de sódio concentrado a pH 12. Extraíu-se a mistura com éter (3 x 75 ml), secaras-se os extractos orgânicos eoabinades sobre sulfate de magnésio e concentrcu-se a solução filtrada sob pressão reduzi- 13 da para produzir (2R)-cetil-4,4,4-trifluorobutil-((1S)-feriiletil)amina (3,21 g) como um sólido eeroso. P1-1E (€, CDClgb 1.05 (3E,d,Jx7Es), 1.35 (3H,d,Js7Hs), I.5-2.6 (5E,e), 3.6-3.6 (IK-m) € 7.2-7.5 (5S,m)ppm.
d) Cloridrato de JglQ-mefcil-}^,^^^
Tratou-se uma solução do produto do passo c) (3,21 g, 0,013 moles) em álcool metilado industrial (100 ml) com 10$ de paládio sobre carvão (50$ da pasta humedecida com água, 400 mg) e hidrogenalisou-se a mistura resultante a 65°C sob pressão de 3 bar durante 3 horas. Filtrou-se a mistura através de terra de diatomáceas para remover o catalisador, adicionou-se ácido clorídrico concentrado (7,5 ml) e concentrou-se ε mistura sob pressão reduzida. Secou-se o resíduo por destilação azeotrópica con tolueno (2 x 75 ml) produzindo um sólido de cor castanha (2,07 g).
Recristalisou-se uma amostra do sólido (1,75 s) a partir de diclorometano (13 ml) e éter (13 ml) para produzir cloridrato de (2R)-metil-4,4,4-trifluorobutilamina (1,21 g) como um sólido branco, p.f. 223-225°C. RMN 19F (500 MHz, prctSo não ligado, CFGlg como referência, 1 mg do composto em epígrafe e 50 mg de (R)-(-)-2,2,2-trifluoro-l-(9-antril)etanol em CDCl^) -63,86 (s)ppm. A RMN mostrou a presença de 3,6$ do enantiómero (S) a -63,83 (s)ppm.
Preparação dos materiais de partida
1) (2E)-2-metil-4,4,4-trifluorobutenoato de..etilo
Tratou-se uma suspensão de (oarbetoxi-etilideno)trifenilfosforano (400 g, 1,10 moles) en tetra-hidrofurano (600ml) com hidrato fluoral aquoso (71,5$ p/p, 180 g, 1,10 moles) durante um período de 4 horss. Durante a adição a temperatura da reacção subiu para 45eC e dissolveu-se todo o sólido para produzir uaa solução castanha límpida. Permitiu-se que a mistura repousasse durante 15 horas e depois aiqueceu-se sob refluxo cu14 -
ratãfc© 3,5 horas® Dostilou-s© a solução a 20oe âo temperatura êo frase© d© destilação atingisse os sihúo {2E}-2-fflõtxl-4,43-tFiílnoFebuiâiQôaio coo© tetra-hidrofurano (solução Câ), 0,75 1, ecntondo
hg ate que a H0°e prcduuma soluça© ea ué máxiao cie
20! g de alcueno. ΡΓΠ (§? CBCl^g 1.3(3H,t,J=7Hs), 2.! (3H, s lg), 4.3 (2H,q,Jss7ns) e 6.7 ( n-!,m)ppm, (sinal mais devido ao tetra-hidrofurano).
2) 2-metil-4,4,4-trifluorobutanoatp de etilo
Tratou-se uma solução (â) (0,75 1) eom 10# de paládio sobre carvão (20 g, 50# d© pasta humedecida con água) e hidrogenou-se a mistura resultante sob usa pressão de 2 bar. Coropletou-se a reacção depois dum cobsueo de hidrogénio ds 25,9 1. Removeu-se o catalisador por filtração através de Kieselguhr para produzir 2-metil-4,4,4-trifluorobutaaoato ds etilo eoao uma solução em tetra-hidrofurano (solução (B), aproximadamente 1 1, contendo aproximadamente 200 g do éster) que se utilizou directamente na fase seguinte.
3) Ácido 2-metll-4,4,4-trifluorobutanóloo
Tratou-se a solução (B) (aproximadamente 1 1) sequencialmente eos água (©00 rei) e hidroxido d@ lítio mono-hidratado (150 g, 3,6 moles) e depois aqueceu-se sob refluxo (70°C) duran te 2 horas. Permitiu-se que a sistura arrefecesse à temperatura ambiente e removeu-se o tetra-hidrofurano por destilação a 2Orna de Hg. Tratou-se a pasta aquosa resultante oom ácido clorídrico concentrado a pH2, altura ©si qu© todo o sólido se dissolveu e se separou um óleo. Permitiu-se que a mistura repousasse durante 4 dias, e depois decantou-se a camada aquosa e extraíu-se con éter (2 x 200 ral). Repartiu-se o éle© separado entre água (500 ml) e éter (500 ml) e secaram-se os extractos ds éter combinados sobre sulfato d® magnésio. A filtração © evaporação sob pressão reduzida à temperatura ambiente produziu o ácido impuro (171,5 s). A destilação duma amostra de 45 g do ácido impuro produziu, o ácido 2-mstil-4,4,4-trifluorobutanoíco (23,7 g) como
«m sólido incolor, p.e. 173- 175°C C76Ctem do Kg), aprõíziEadamsat© 95$ puro por análise de ςΊ, K-ZIT (S. CDClg); 1.35 (3K,d,J= 7Hs), 2.05-2.39 (1H,m), 2.55-2.95 (2H,s) s 10.2=11.1 (IS, s Ig) pp™.
Exemplo 2
Preparação do (R)-3-metoxi-4-[1-metil-5-(2-metil-4,4,4-trifluorobutilcarbaaoil)indol-3-il-metil]-H-(2-aetiIfenilsulfonil)-benzamida,
A uma mistura de 4-(5-carboxi-1-m©tilindol-3-il-metil)-3-metoxi-N_-(2-metil-fenilsulfoníl)bensamida (103,5 g) , 4-dimetilaminopirídina (112,4 g) e cloridrato de l-(3-dímetilaminopropíl)-3-etilcarbodi-imida (51,8 g) ea tetra-hidrofurano (destilado a partir de cetil^benzofoaona de sódio) (2,0 1) que tinha sido agitado durante 2 horas, adicionou-se cloridrato de (R)-2-metil-4,4,4-trifluorobutilamina (42,6 g); agitou-se a mistura de reacção durante a noite (aproximadamente 18 horas, reacção incompleta) e depois aqueceu-se ao refluxo durante duas horas (reacção completa). Diluíu-se a mistura de reacção arrefecida com acetato de etilo (2 1), lavou-se oom ácido clorídrico 1Π (duas vezes) e solução -salina, socou-se (MgSOj,) e evaporou-se. Combinou-se o resíduo (138,6 g) eon o produto impuro a partir de procedimentos semelhantes (28,0 g) e purificou-se por cromatografia intermitente, eluido com cloreto de metilenos acetato de etilo (sequencialmente, 1s0, 9s 1 e 3sl) para proporcionar um sólido que se triturou duas veses com éter para produzir o composto em epígrafe impuro (135,2 g) o qual se recristalizou a partir de etanol (1,2 1) e acetona (0,3 15 (concentrado por ebulição a aproximadsríents 0,9 1 e refrigerado) e secou-se sob vácuo para proporcionar o eorappsto^ em epígrafe (117,1 g, 65* de recuperação) como um sólido branco cristalino; p.f. 141.5-143.5°C; EB! (300 MHs, DKSO-dg)8 UQl (d, 3H, CE©), 2.0-2.2 (m, 2H, CF^CEg), 2.3-2.5 (r\ 15, CMg) s 2.61 (s, 3H, ArGKg). 3-23 (br t, 2fi, CM), 3.76 (s? 7H3 ÍICHg), 7.92 (ss ?Ff • OCH,,), 4.07 (s, ArCH^Ar»), 7.13 (s, 1H), 7.17 Cd, 2F), 7.38- 15 -
-7.69 Ui, (fep t, 1H
G, 60.48;
en), 7.72 (d, m), s.os (d, ιπ), δ. , nnco); análise para ^}¾1¾¾35 H, 5,2hs Π, 6.825, verificados C
Π (2, Π1), 8.46 calculados , 60.473 E, 5.27?
H, 6.675 derivado do satorial de partida 5-carboxi-indol pode ser preparado eomo se segues
a. ácido 4-Ç5-E]©tóxiearboBil-1-EefciliKâol-3il“í3etil)“3”S®toxibensóico.
A uma soluçSp de 4-(5-Hefcoxicarbonil-S-metiliadoi-S-il-metil)-3-m<2tGxibenEQâtG de metilo (505,1 g) era tetra-hidrcfurano (1,4 1), adieionou-se metanol (450 ml) e água desionizada (4-50 ml) seguida duma quantidade equiEolar de hidróxido de lítio mono-hídratado (12,00 g). Depois de s© ter agitado a mistura de reacção durante aproximadamente 20 horas, acidificou-se a pH 2 adição de áoido clorídrico (60 ml). Da evaporação do solvente orgânico resultou a precipitação dura produto (104,2 g) que se filtrou e secou sob vácuo antes de se recristalizar cor dissolução em tetra-hidrofurano es ebulição (600 ml), adição do tolueno (aproximadamente 1,2 1) e concentração ató aproximadamente um litro. Depois de arrefecimento e agitação durante a noite, filtração e secagem sob váeu.c, obteve-se uma primeira cultura (71,1 g). Uma segunda recristalização semelhante deste material a partir de tetra-hidrofurano (500 sl) e tolueno (1 1) proporcionou ácido 4-(5-ra©toxiearbonil-í-rastilindcl-3-il-raetil) -3-netoxibenzóico (58,3 2, 57,75) coe© um sólido esbranquiçado, RKK (300 MHz, PMSO-d6)s 3.78 (s, 3H, 110¾), 3.83 <s, 3H, COgCHg), 3.92 (s, 3H, GGH3), 4.07 Cs, ArCHgÂr*), 7.17 (d, IH), 7.18 (s, IH), 7.43-7.59 (η, 3H), 7.75 (âd/la), 8.19 (d, IH); o mesmo ácido benzôico obtido por um procedimento semelhante mas purificado por cromatografia intermitente, eluído com cloreto de metileno; tetra-hidrofuranos ácido acético (sequeneialcGHfce, IíOíO, 1í9sG e Gí40Gsl) seguido do isolaraenfco e secagem sob vácuo dos cristais forcados por repouso es cloreto d© metiIcnos fracção de tetra-hidrofurano possuía ura p.f. de 228,0-229,5°G. Ostevs» usa anaatitía adicional do acido bensoioo
- 17 f
β Sj 23,3^) bem coeo diéster recuperado (11,5 S> ÍO,7?O por GoneerfcreeSo e eromatcgrafia intermitente dcs licores mãe, eluído coe cloreto de aetilonoã totra-hidrefurano (seonenGialEonts HO, 3H, 2?í).
b. 4-(5-Eetcxicarbonil»1-metilindol“3»il«Eetil)-3*iBetoxi-M-(2-mefcilfenilsulfonil)benzamida.
A uma solução do áoido 4-(5-Eefoxicarfeoail-1-m©tilindol-3-il-ffietil)-3-metoxibenzóic© (125,9 g) em tetra-hidr-ofurano (3,0 1, destilado a partir bensofeaona-oetil de sódio) (preparado por aquecimento a 50°G at© à dissolução completa, seguido de arrefecimento à temperatura ambiente num banho de água gelada), adicionou-se 4-tíÍE©tilam.inopiridina (56,6 g) e cloridrato de l-(3-dinetílaninopropíl)-3-etilcarbodi-imída (102,4 g) e agitou-se a mistura durante uma hora. Adieioncu-se â mistura 2-metilbenzeno-sulfonsmída (67 v1 g) e agitou-se a mistura de reaeção durante 3 dias (por conveniência). Diluíu-se a mistura de reaeção com acetato de etilo (2,0 1) e lavou-se com ácido clorídrico 111 (duas vezes) e solução salina (3 vezes, até ficar neutra), e lavaram-se de novo os extractos aquosos cora acetato de etilo. Secou-s© a solução de acetato de etilo combinado (MgSGi}), e evaporeu-se paroial&ieats para produzir uma pasta de aólido em acetato de etilo (cerea de 0,5'1) que se refrigerou durante a noite. Δ recolha do sólido proporcionou o produto impuro (153,5 s, 8055, essencialsente puro por TLC) como um sólido rosa pálido. A recristalização por dissolução em tetra-hidrofurano quente (1,5 1), filtração enquanto quente, diluição oom acetato de etilo (2,0 1) e ebulição até um volume final aproximado de 2,5 1 proporcionou uma primeira cultura de
4-C5-metoxiccrbor.il- !-metálind©l-3-il-m©til)-3-ffi®toxi-n-(2-metilfenilsulfoniDoensamida (105,5 g, .595?) oomo um sólido branco; p.f. 21l-2I3°0; BI® (250 MHz, DMSG-dg}? 2.60 (s, 3K, ArCS3), 3.76 (s, 3H, KOHg), (s, 30, CO2GH3), 3.92 <s, 3H,
ArOCH3), 4.04 (©, 2H, ArCH^r»), 7.15 (d, 1H), 7.22 (s, ΙΕ), 7.33-7.58 Ca, 5H), 7.75 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1Π), 8.Π (d, IH). (Obtiveras-se taabés duas cultura-s adicionais (35,5 3 205) 3 o
produto impuro (39,5 g) da eonesntração dos licores sils).
o. 4-(5-Garbosi»1-metilisdol-3-il fcnilsulfonil) benzamida.
xsí-n-CS-sstil-
Aquecou-se a aproximaúaEent© 60°G durante a noite . uma mistura de 4-(5-metoxicarbonil-l-metilindol-3-il-metil)-3-metoxi-N-(2-metilíenilsulfonil)benza®ida (130,0 g), tetra-hidrofurano (1,0 1) e hidróxido de sódio 1K (1,0 1) © depois tratou-se goes hidróxido de sódio !U adicional (200 ©1) e aqu©ceu-se durante sais 5 horas a õG°G (aparontemente desnecessário). Acidificou-se a mistura de rsaeçSo arrefecida com ácido clorídrico 6N (250 nl) o extraíu-se con acetato de etilo® Lavou-se a solução de acetato de etilo coe solução salina (três veses), sôcou-sg (MgSO^) s evaporou-se para produsir um sólido que sg secou a 50°G sob vácuo para produzir 4-(5-oarboxi-!-netilindol-3-il-raetil)-3-iaetoxi-M-<2-&etilf@nilsulfonil)benzaraida (12,9 g, 100% quando calculado como hidratado a 0,45), p.f. 255-257°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg): 2.60 (s, 3H, ArCHg), 3.76 (ε, 3H, NCH3), 3-91 (s, 3H, OCHg), 4.05 (s, 2H, ArCí^Ar»),
7.15 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.39-7.51 (a, 5H), 7.58 (t Ig, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.14 (d, 10); análise para c2õH24H2°6s,G,i‘'5 h20í calculado: 0, 62.37? H, 5.01; H, 5.60% Verificado: 0, 62.60; H, 5.03? H, 5.52/,
4-(5-metoxicarbonil-l-metilindol-3-il-metil)-3-metoxibensoato de metilo, utilizado no passo a., anterior pode ser obtido a partir do indol-5-earboxilafe© de metilo e 4-bromometil-3-metoxibenzoato de aetilo, por exesiplo, por reacção na presença do iodeto de potássio ©a dimetilformamida, seguida de instilação, per exemplo, por tratamento cora hidreto de sódio em dimetilformamida seguida de iodoaetano.
Exemplo 3
a) ( >53 )-^-aetil-3- (,( 2£)-2-metll-4,4,4-trlfluorobatirli-5-fenll-S-oxasolidlnoaa.
A uma mistura de (4R,5S)-(+)-4-metil-5-fenil-2-oxazo19 -
iidinona (3 »22 g) Q tetra-hidrofuraao (35 xi) a -7G°G ssb aaoto adioioacu-so n-butil=iític 1,62511 (32,31 si) © agitou-s© s. sistuí-a durante 15 sinutos. Mieicnou-sG eloroto de 2-setil-ft,i,2-triíluorofeutipilo (3 »5 g5 à laistara do rsaegSo a qual se agitou durante 15 minutos a -70°C e depois a 0°C durante 1 hora. Termiaon-se a reacção eos eloreto <3s amónio e estraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica (soluçSo salina saturada llaHCOg) g secou-se CKgSO;s), Δ evaporação e cromatograf ia intermitente eluída com 5:95 e depois 1:9 de acetato de etilo: éter de petróleo, proporcionou os dois produtos diastersonéricos. Δ recristalisaçSo a partir de hesano a 20°C produziu (4B,5S)-4-netil-3M ,¾ ^-fcrifluorobutirill-S-fenil.
-2-oxasolidinona (2,375 g, 42)5} ooso agulhas incolores? p.f. 72,5-73,5°G5 TLC, R^s0,43? 1?9 acetato de etilo: ©ter de petróleo? liS Ceib 3 3β (Π...Η).
b) (B) -2-oetil-4,4, 4-trifluorobutan-1 -ol.
Adioionou-se hidreto de alumínio e lítio (10,25 g) a uma soluçSo agitada de (4B,5S5-4-E<etil-3({2B)-2-iaetil-4,4,4-trifluGrohutiril)-5-íenil-2-oxazôXicUrena (28 g) em éter dietílico seco (200 al) a -20°C sob «ma atmosfera inerte e depois açueceu-se a mistura a Q°C. Depois de 2 horas a 0°e, adicioncu—se água (10,27 al5? hidróxido de sódio a 19)5 p/v (19,27 ml) e água (31 ml) e agitou-se a mistura durante 20 minutos. Filtraram-se e lavaras-se os sais coe éter dietílico destilado. Seoou-se a solução de éter dietílico (Kpco^) e diluíu-se coe pentano. Disto resultou a precipitação da (4P.,5S)-(4-)-4-metil-5-fenil-2-oxasolidinona recuperada que se isolou por filtração, â concentração do filtrado por destilação proporcionou várias frasgões, £s primeiras fracçOss (temperatura do banho 60°C) eram pentano e éter dietílico? uma segunda série de fracçÇes (temperatura do banho 60°G a 109°C) eras 12 g dua óleo que era uma mistura 40:60 de (B)-2-Eetil-4s4,4-trifluorobutan-l-ol (calculado como 4,8 g de álcool) e éter dietílico por ΠΜ0. 0 aquecimento do resíduo d® alcatrão remanescente (teccsrafura do • banho 85°C) soh vácuo (13»330 Pa) proporcionou maia 7,2 g de
Cn)-2-Eefcii-íj ,4,tetrífiyopobutâí>>teQi (produção tifal $2,0 g, 94$) g ΠΠΪ parsial C30G tels, CSGl^-DgO agitado)j $.06 (d,3H,GíI3) 1»M(b lg, Ui ,0—) > 1«ύδ«2.01ιπ,Ξϊ }C1C Clig ) siais us Ca^GSg), 2.3l— -2.42(a,l”, v.m 05^¾), 3.49(dd,m, us G^OH), 3.50(dd,m, um GH2OH5.
o) (B) -2- (2-metil-4, -’', 4-trif luorobutíl )-_1 H-isoindol- 1,3 (2H) -dlona.
Adicionou-se azodicarfcoxilato de dietilo (15,4 ml) a uma pasta agitada a 0°C de <n)-2-E®til-4?4,4-triíluorobut&n-I—ol (12,0 g aproirimadamente), ftalicída (13,4 q) , e trifenilfosfina (23,7 g) ea éter diGtílieo (6,5 g GproziEsdaoGnfce, ver anterior) e tetra-hidrofurano seco ($10 l)s acueccu-se a tenpcratura anbieste durante a noite e agitou-se durante mais 8 horas. Evaporou-se a mistura, adicionou-se cloreto do retileno ao resíduo, e filtrou-se a pasta. J?urifi©ou-se o filtrado por cromatografia intermitente, eluído com 1?I de cloreto de metileno* hexanos para produzir (P)-2-(2-netil-4,4,4-trifluorobutil)-lH-isoindol-l,3(2H)-diona ($7,1 g, 75$) como um sólido brancoj p.f. 45-47°C§ PKH parcial (400 KBs, CDClg)j $.O8(d,3H, CH3), $.94-2.07 Cm,lH,CF3CH3), 2.l4-2.31(m,1H, 05^¾), 2.36-2.50(e,1H,GHCH3), 3.58CGÚ, ?H,CE2O)s 3.64-Cdd, $S,GH2H).
d) Cloridrato de (E)-2-aetíl-4,4,4-trífluorobutilanina.
Adícíonou-se mono-hidrato cie hidrasina (3,1 ml) a uma solução agitada de C P)-2-(2-Eetil-4,4,4-trifluorobutil)- 5 E-iso-indol-1,3(2H)-diona C57,1 g) se etanol anidro (85 ml) e aqueceu-se ao refluxoo Depois de três horas ao refluxo, arrefeeeu-se a solução; adicionou-se etanol (40 ml) e acidificou-se a solução para pE 1 por sdieS© de áoido clorídrico concentrado e filtrou-se. Svaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por sublimação (temperatura do tenho $70°C a 6,6 Pa) para produzir cloridrato d© (F^-S-mctíl-^jftph-trífluorobutilaEÍna como us sólido branco (9,89 g, 88$); p„f. 187-I91°C« PM? parcial (3Õn !’Fs DMSO-d£-D2) agitado)* 1.05 (d,3^,(¾), 2.06-2.36Cm52S,CP3Cn2)
(s
EáBI-íPLO 4
a) (3)-4,4,4-tririuGro-2-B<5tll-H-[(S)-i-feniletil3-butlramida impura
Agitou-se carbonildi-ísiidazol (22,85 g), sob atmosfera de azoto, em tolueno (80 sal) à temperatura ambiente. Adicionou-se depois ácido 2-metil-4,4,4-trifluorobutanóico (20,0 g), gota a gota, a partir dum funil de gefcâ a gota enquanto se mantinha a temperatura a 25°C aprozisadament© e depois lavou-se o de gota a gota eom tolueno (20 sl). Agítou-se, em seguida, a mistura sob atmosfera de azoto durante 1,5 horas. Em seguida adicionou-se, gota a gota, (lS)-feailetilamina ¢15,53 g) e depois lavou-se o funil d© gota a gota com tolueno (20 ml), Aqueceu-se, em seguida, a mistura a 80'C, e continuou-se a agitação durante I hora. Adicicncu-ss ácido clorídrico (2M, 60 ml) e agitou-se a mistura a 80°0 durante 15 minutos. Separou-se depois a camada orgânica e lavou-se com áoido clorídrico (2K, SO ml) enquanto se manteve a temperatura a 80°C. âdisionou-se então mais tolueno (175 ml) © eoacentrou-s© a mistura a um volume de 265 ml por destilação à pressão atmosférica. Adicionou-se éter de petróleo (p.e. WQ-Í20°G, 255 ml), mantendo a temperatura superior a 80°C. Permitiu-se que a mistura arrefecesse a 42°C e depois semeou-se com (R)-4,4,4-trifluoro-2-metil-íJ-[(S)-l-feniletil]-butiramida e manteve-se a 40°G durante 1 hora. Permitiu-se então que a mistura arrefecesse a 30°C e agitou-se a 30°C durante a noite. Filtrou-se o produto cristalino ·© secou-se a 65C‘G para proporcionar (P)-4,4,4-trifluoro-2-aetil-K-[(S)-l-feniletil3butirasida (25-2955), contaminada com aproximadamente 5$ do diastereómero (S) indesejado.
b) (3)-4,4,4-trifluoro-2-Eetll-n-[ (S)- 1-A<5r'«ll®tli]butiraaida
Dissolveu-se 4 Ji P4-trifluoro-2-meti2.-?!-[(«)-’-fer.il- 22 mstedo seaslhants &t
©tiljbufciraaida impura (94 Cn)sS(S)) (5,0 g), preparada por ud iílo gOXsíí descrito no passe a) anterior, ‘,3iâ Ci.
atilados industriais í1C,75 sl) por aguscisento sob refluxo com agitação. Adicionou-se depois água (18,75 ml), lentamente, enquanto s© continuou a aqueoer a solução sob refluxo. Aqusoeu-se a mistura sob refluxo durante mais 45 minutos e permitiu-se depois que arrefecesse â temperatura ambiente, com agitação contínua durante a noite. Filtrou«s@ a nsístura e lavou-se o produto cristalino com águs, (10 ml) ® secou-se a 65°C para produzir o composto qe epígrafe 4,45 g (895)· θ produto continha apenas 0,35 do diastereós-er© (S) indesejado.
o) Recuperando da (S)-4,4,4-trífluoro-2-Eetil-H-[(S)-l-fenil-etillbutirataida a partir dos licores mãe
Concentraram-se os licores sãe (740 sl, contendo quando muito 30,45 g de 4,4,4-trifluorc-2-'jetil-H-C(S)-l-feniletillbutiramida) obtidos por us processo sesolliante aquele descrito no passo a) anterior, ©ei 100 ml, por destilação à pressão atmosférica. Adicionou-se depois éter de petróleo (p.e. 100-120 °C) (100 ml) e permitiu-se que a mistura arrefecesse â temperatura ambiente com agitação durante a noite. Arreféoeu-s© a mistura a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C durante 3 horas q depois filtrou-se. Lavou-se o produto cristalino eom éter de petróleo (p.e. W0-I2G°C) (30 ml, duas vezes) © secou-se a G5°C para proporcionar 24,8 g-(81,45) de 4,4,4-trifluoro-2-astil-N-[(S)-I-f©nil9til]butira®ida. A proporção entre os diastereómeros (S) e (S) no produto era cie 2sl.
d) gpiaerisagão da (S)-4,4,4°trlfiuoro^2-aotil°óI-[(S)-i«f©niletlllbutiramlda recuperada
Dissolveram-s® 10 g de 4,4,4-trifl”©ro-2-metil-n-[(S)-1-f©níle’;illbutiramida (proporção entro os diastereómeros
2CS)s1(R), preparada por um método semelhante ao descrito no passo c) anterior) em tetm-hidro?urano (25, ml) com agitação.
Adíoíonou-se depois t-fcutóxido de potássio (2,(52 g), jurtagente
- 23 GCí.i 'cec-ra·
=eidrcfurano (5 ml). Agitcu-se a solução resultante durante ara nora fende eeeaaide ae fia desse terpc o eauilxbrio completo dos diastereórneros, como controlado por análise por
EFLC. âêieiôLou-se depois agua êoe arrefeciseato para manter a temperatura a 20-25°C. âgitou-se a solução durante 10 minutos e adicionou-se tolueno (25 ml) e continuou-se a agitação durante mais 13 minutos. Separou-se depois a camada orgânica, lavou-se com água (12,5 ml) e concentrou-se por destilação à pressão atmosférica a uma temperatura de 11G°C* Âjustou-se o volume em ml por*adição de -tolueno e aGuecev^se a mistura sob refluxo. Adicionou-se então éter de petróleo (p.e. 1C0-12G°C) (80 ml). Permitiu-se oue a solução arrefecesse a 4C°C, ssmoou-s© ecm (E)-4,4,4-trifluorc-2-Eietil-K-E(S)- 1-feniletiljt-utiramida e manteve-se a 4G°C durante 2 horas. Permitiu-se então tura arrefecesse a 30°G e agitou-se durante a noite.
CU© a I:Í£Fíltrou-se © produto cristalino, lavou-se coe éter de petróleo (p.s. 1C-G-l‘20°G) e secou-se a 65°G para preeereienar 3,20 g (32f) de (E)-4,4,4-trifluoro-2-metíl-H-[(S)-1-feníletíl]butiramída contaminada coei aproximadamente 62 do diastereomero (S) indesejado.
gOmiis
Claims (1)
- fiMlVIHDlCâÇOBg- ?£ Processo para a preparação de (2R)-mefil-4,4,4-trifluoro-butil-amína ou dos seus sais de adição de áoi do caracterizado por:a) se efectuar a acilação de usa amina opticamente activa com áoido 2-metil-4,4,4— trifiuoro-butanóioo ou com um seu deri vado reactivo para proporcionar usa butiraiaidajb) se efectuar a separação da butiraí?.ida diastereomerica (E) tía butiramida diastereosérica (3)? eg) se efectuar ε conversão da butíramida diastereonéi’ica CR) em (2R)-metil-4,4,4-trifluoro-butii-amida ou b® seu sai por adição de ácido.Processo de acordo oom a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de a butíraaida diastersomérica (S) obtida no passe fe) ser tratada com uma base forte e por se reciclar ne passo b) a butíramida resultante.... 3Q »Processo de acordo com a reivindicação 2 ca- 26 - forte ser aa alecridc de aa atai alcalino ca aa hidróxido ractsrisadc pele facto de a fcaaa retal alaalâac, vaa aaâoa da r.s : cie us netal alcalino.|«p.Processo de acGrtío coe qualquer cias reivindicações anteriores oaraeteriaado pelo facto dê a amina opticamente aetiva ser bensil-SEira substituída em alfa.« ga Prooesso de secado eom qualquer das reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de a butiramida diastercorórica (E) ser separada da batiranida diastereonérica (S) por cristalização.- 6c Processo de acordo cosi as reivindicações 4 ou 5 caracterizado pelo facto de se converter a butiramida diast-ereoméríca CF) na desejada (2R)«=mefcíl-4,4 ,4-trifluoro-butil-amine ou eue seu sal por adição do áeido, por reduoEo da amica correspondente e ss submeter depois a hidrogenólise para propor cíonar a desejada (2R)«ESfcil~4,4,4-trifluoro-butil-amina.- ye =Processo de acordo coe a reivindicação β caraeterizado pelo facto de a butirauida diastoreonérioa CS) ser reduzida utilizando borano»8'iG3Prooesso para a preparação de CE)-4-[5-(H-[4,4 ? 4-trífluoro-2-metí1-butílJcarbaroí1)-1-metil-indol-3-il-setíll-S-sistoxi-n-o-tolil-sulfonil-bensaraida, — 27 » <»· k caraeterizado por:a) se efectuar a acilacíio de usa amina ópticamente activa com ácido 2-metil-4?4j^-trifluoro-butanoico ou com um seu derivado rsactívo para proporcionar uma butiramida;b) se efectuar a separação da butiramida diastereomérica (R) da butiramida diastereomérica (S);c) se efectuar a conversão da butiramida dias ter,eomér ica (R) na desejada (2R)-metil-4,H ,4-trifluoro-butil-amina ou num seu sal por adição de ácido; ed) se efectuar a acilação da (2K)-s©til-4,4,4-trifluoro-butil-aaina ou ds um seu sal por adição de áeido, oom um ácido carboxílico de fórmula estrutural ΪΙΣ:em que o símbolo 0 representa um grupo earboxi, on com um seu derivado reactivo.1. requerente reivindica a prioridade do pedi do britânico apresentado em 5 de Dezembro de 1990, sob o 112. 9026425.0.
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