FI109995B - Menetelmä (2R)-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiinin ja (R)-4-[5-(N-[4,4,4-trifluori-2-metyylibutyyli]karbamoyyli)-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli]-3-metoksi-N-o-tolyylisulfonyylibentsamidin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä (2R)-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiinin ja (R)-4-[5-(N-[4,4,4-trifluori-2-metyylibutyyli]karbamoyyli)-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli]-3-metoksi-N-o-tolyylisulfonyylibentsamidin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI109995B FI109995B FI915721A FI915721A FI109995B FI 109995 B FI109995 B FI 109995B FI 915721 A FI915721 A FI 915721A FI 915721 A FI915721 A FI 915721A FI 109995 B FI109995 B FI 109995B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- butyramide
- trifluorobutylamine
- diastereomeric
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
- C07C209/50—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of carboxylic acid amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C211/15—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
109995
Menetelmä (2R)-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiinin ja (R) -4- [5- (N-[4,4,4-trifluori-2-metyylibutyyli]karbamoyyli)- l-metyyli-indol-3-yylimetyyli]-3-metoksi-N-o-tolyylisul-fonyylibentsamidin valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee farmaseuttisen välituotteen valmistusta.
EP-patenttihakemuksessa 432 984, joka vaatii etuoikeutta GB-patenttihakemukselta 8 927 981, jätetty 10 11.12.1989, kuvataan yhdistettä 4-[5-(N-[4,4,4-trifluori-2- metyylibutyyli]karbamoyyli)-l-metyyli-indol-3-yylimetyy-li]-3-metoksi-N-o-tolyylisulfonyylibentsamidi. Tällä yhdisteellä on kaava CH,
15 N
Γ1 H i^T } och3 ^ 20 O CHj Tämä yhdisteen on todettu omaavan yhden tai useamman araki- • · · ” donihapon aineenvaihduntatuotteen, leukotrieeneinä tunnet- • *·· tujen, vastaista vaikutusta. Se on käyttökelpoinen milloin * · 5#j : 25 tahansa sellaista antagonismia vaaditaan, esimerkiksi hoi-·;··: dettaessa sairauksia, joissa leukotrieenit ovat osallisina, kuten hoidettaessa allergisia tai tulehduksellisia sairauk-siä, tai hajaantumismyrkytys- tai loukkautumissokkitiloja.
. Kaavan I mukaisen yhdisteen 4,4,4-trifluori-2- • · t 30 metyylibutyylisubstituentissa on kiraalinen keskus. Täten ·;* yhdisteellä on (R)- ja (S)-muoto. (R)-muoto on ensisijai- • * sempi kuin (S)-muoto. Sen mukaisesti kaavan (I) yhdiste on ensisijaisesti (R)-muodon rikastama.
* · ♦
Seuraavassa yhdiste, jossa on 4,4,4-trifluori-2-. . 35 metyylibutyylisubstituentti ja joka on (R)- tai (S)-muodon • * t • · 10999b 2 rikastama, identifioidaan prefiksin (R)- tai vastaavasti (S)-avulla. Kun yhdistettä ei ole identifioitu sellaisen prefiksin avulla, se voi olla mitä tahansa muotoa.
Kaavan I mukaista yhdistettä, joka on (R)-muodon 5 rikastama, voidaan valmistaa asyloimalla (2R)-metyyli- 4,4,4-trifluoributyyliamiinia tai sen happoadditiosuolaa, kuten hydrokloridia, karboksyylihapolla, jolla on kaava III, CHj 10 rr* och3 l JL (III) 15 O CHj jossa U on karboksi, tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella. Asylointi suoritetaan ensisijaisesti veden-20 poistoaineen, kuten 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyy- likarbodi-imidin läsnä ollessa, mahdollisesti yhdessä orgaanisen emäksen, esimerkiksi 4-dimetyyliaminopyridiinin ·,"· kanssa.
. Nyt on löydetty uusi menetelmä (2R)-metyyli-4,4,4- :25 trifluoributyyliamiinin tai sen happoadditiosuolan val- ·...: mistamiseksi.
Tämä keksintö koskee menetelmää (2R)-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiinin tai sen happoadditiosuolan val-. . mistamiseksi.
* * 30 Keksinnölle on tunnusomaista, että ···’ a) asyloidaan optisesti aktiivinen amiini, joka on :V: oi-Ci-6-alkyylibentsyyliamiini, 2-metyyli-4,4,4-trifluori- butaanihapolla tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella, ' , jolloin saadaan vastaava butyyriamidi; 35 b) erotetaan (R)-diastereomeerinen butyyriamidi ’· ” (S)-diastereomeerisesta butyyriamidista; ja 10999b 3 c) muutetaan (R)-diastereomeerinen butyyriamidi halutuksi (2R)-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiiniksi tai sen happoadditiosuolaksi pelkistämällä se vastaavaksi amiiniksi, jonka kaava on 5 R1
F OH
IO
jossa R1 on Ci-g-alkyyli, minkä jälkeen suoritetaan hydrogenolyysi a-Ci-6-alkyylibentsyyliryhmän poistamiseksi, jolloin saadaan (2R)-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiini. 15 Kuten edellä on mainittu, (2R)-metyyli-4,4,4- trifluoributyyliamiini tai sen happoadditiosuola on käyttökelpoinen välituotteena valmistettaessa (R)-3-metoksi-4-[l-metyyli-5-(2-metyyli-4,4,4-trifluoributyyli-karbamoyyli)indol-3-yylimetyyli]-N-(2-metyylifenyylisulfon-20 yyli)bentsamidia, joka on tehokas leukotrieeniantagonisti, joka on esitetty EP-patenttihakemuksessa 432 984.
Keksinnön ensisijaisen kohteen mukaisesti vaiheessa •f"j b) saatua (S)-diastereomeeristä butyyriamidia käsitellään vahvalla emäksellä ja muodostunut butyyriamidi kierrätetään • ·'· 25 takaisin vaiheeseen b) . Vahvan emäksen tehtävänä on · * i katalysoida inversiota rasemisoimalla butyyriamidin (S)-muodon molekyylit (R)-muotoon. Ensisijaisesti (S)- • » · diastereomeerinen buryyriamidi rasemisoidaan vahvalla . . emäksellä.
30 On ymmärrettävää, että 2-metyyli-4,4,4-tri- * · ···* fluoributaanihapon, koska se on fluorattu yhdiste, saanti tulee kalliiksi. Sen vuoksi on hyvin edullista, että tämän * · yhdisteen sekä (R)- että (S)-enantiomeerit kyettäisiin muuttamaan halutuksi 2-metyyli-4,4,4-trifluoributyy-35 liamiinin (R)-enantiomeeriksi.
* I · 10999b 4
Vahva emäs voi olla, esimerkiksi alkalimetal-lialkoholaatti, kuten natrium- tai kaliumetylaatti tai t-butylaatti, alkalimetalliamidi, kuten litiumiso- propyyliamidi, tai alkalimetallihydroksidi, kuten nat-5 riumhydridi.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävä optisesti aktiivinen amiini voi olla primaarinen tai sekundaarinen amiini. Esimerkkejä optisesti aktiivisista amiineista ovat α-substituoidut bentsyyliamiinit, kuten a-10 (1-6C) alkyylibentsyyliamiinit, esimerkiksi (S)-fenyyli- etyyliamiini; oksatsolidinonit, esimerkiksi (4R,5S)-( + )-4-metyyli-5-fenyyli-2-oksatsolidinoni tai (43)-(-)-4- isopropyyli-2-oksatsolidinoni; efedriini; norefedriini; aminohapot ja niiden esterit, kuten proliini, 15 proliiniesterit, glutamiinihappo ja väliini; glukoosiamiini ja 2-amino-l-butanoli. Erityisen hyviä tuloksia on saatu käyttämällä α-substituoitua bentsyyliamiinia.
Optisesti aktiivisen amiinin asylointi 2-metyyli- 4,4,4-trifluoributaanihapolla voidaan suorittaa käyttämällä 20 tavanomaista menetelmää. Täten optisesti aktiivinen amiini voidaan saattaa reagoimaan 2-metyyli-4,4,4-tri- ·"· fluoributaanihapon tai sen reaktiokykyisen johdannaisen • · · •/•'I kanssa, mahdollisesti emäksen ja/tai dehydratoivan aineen • · . läsnä ollessa.
• 25 Hapon reaktiokykyinen johdannainen voi olla • · · « esimerkiksi happohalogenidi, kuten -kloridi, -anhydridi tai -seka-anhydridi, kuten sellainen, jota on muodostettu • · · etikkahapon kanssa.
. . Asylointiin sopivia emäksiä ovat esimerkiksi 30 tertiaariset amiinit, kuten 4-dimetyyliaminopyridiini.
···* Esimerkkejä sopivista vedenpoistoaineista ovat : V: esimerkiksi karbodi-imidit, esimerkiksi disykloheksyyli- karbodi-imidi tai 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyyli-’ . karbodi-imidi, ja karbonyylidi-imidatsoli.
[ 35 Asylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti sopi- ’· van liuottimen, kuten aromaattisen hiilivedyn, esimerkiksi 10999b 5 tolueenin, halogenoidun hiilivedyn, esimerkiksi dikloo-rimetaanin, tai eetterin, esimerkiksi tetrahydrofuraanin tai t-butyylimetyylieetterin, läsnä ollessa.
Tarkoituksenmukaisesti asylointi suoritetaan 5 lämpötilan ollessa esimerkiksi 0 - 120 °C, ensisijaisesti 15 - 60 °C.
Keksinnön mukaisen menetelmän vaiheessa b) (R)-diastereomeerinen butyyriamidi voidaan erottaa (S)-diastereomeerisesta butyyriamidista tavallisen di- 10 astereomeerien erottamiseen käytettävän fysikaalisen menetelmän avulla, esimerkiksi kiteyttämällä tai kromatografoimalla. Ensisijaisesti se erotetaan kiteyttämällä. Riippuen tietystä optisesti aktiivisesta amiinista, jota on käytetty vaiheessa a) , ja 15 kiteytysliuottimesta, erilleen voi kiteytyä joko (R)- tai (S)-diastereomeerista butyyriamidia. Tämä voidaan määrittää rutiinikokeen avulla. Täten (R)-diastereomeerinen amidi voidaan identifioida mukavasti muuttamalla molemmat diastereomeerit 2-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiiniksi 20 ja vertaamalla näiden amiinituotteiden ominaisuuksia autenttisen (2R)-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamii- ·"· ninäytteen ominaisuuksiin.
•#dj Sopivia liuottimia kiteytyksiin ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten tolueeni, tyydytetyt ; 25 hiilivedyt, kuten petrolieetteri, alkoholit, kuten vesipitoiset teolliset metyloidut alkoholit, ja halogenoidut hiilivedyt.
* · ·
On todettu, että kun optisesti aktiivisena amiinina . . on käytetty α-substituoitua bentsyyliamiinia, esimerkiksi * · 30 (IS)-fenyylietyyliamiinia, (R)-diastereomeerinen butyyri- * i ··* amidi voidaan erottaa (S)-diastereomeerisesta butyy- riamidista kiteyttämällä.
(R)-diastereomeerinen butyyriamidi voidaan muuttaa •, halutuksi (2R)-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiiniksi tai > ti · » ' ' 35 sen happoadditiosuolaksi menetelmällä, joka on tunnettu ’· *.* tämäntyyppisen konversion suorittamiseksi.
6 10999b
Erään menetelmän mukaisesti (R)-diastereomeerinen butyyriamidi voidaan hydrolysoida esimerkiksi lämmittämällä hapon, kuten laimean kloorivetyhapon kanssa, tai heikon emäksen kanssa, jolloin saadaan (2R)-metyyli-4,4,4-5 trifluoributaanihappoa, joka voidaan sitten muuttaa (2R)-metyyli-4,4,4-trifluoributyyriamidiksi käsittelemällä ammoniakin kanssa. Vaihtoehtoisesti (R)-happo voidaan muuttaa reaktiiviseksi johdannaisekseen, esimerkiksi kloridiksi, ennen ammoniakilla käsittelyä. Tämä amidi 10 voidaan sitten pelkistää, jolloin saadaan haluttua amiinia. Tämän menetelmän etuna on se, että optisesti aktiivinen amiini voidaan saada takaisin hydrolyysin jälkeen.
Toisen menetelmän mukaisesti (R)-diastereomeerinen butyyriamidi, jota on saatu oksatsolidinonista, voidaan 15 pelkistää esimerkiksi litiumaluminiumhydridillä, jolloin saadaan (R)-2-metyyli-4,4,4-trifluoributan-l-olia; sitten tämä butanoli voidaan saattaa reagoimaan ftaali-imidin kanssa, jolloin saadaan isoindoli-1,3(2H)-dionia ja tämä dioni voidaan sitten saattaa reagoimaan hydrat-20 siinimonohydraatin kanssa, jolloin saadaan haluttua amiinia.
“· Vielä toisen menetelmän mukaisesti (R)- »» · ·/:: diastereomeerinen butyyriamidi, jota on saatu cx- substituoidusta bentsyyliamiinista, voidaan pelkistää : 25 vastaavaksi amiiniksi ja hydrogenolysoida sen jälkeen, « « » · jolloin saadaan haluttua (2R)-metyyli-4,4,4-trifluori- butyyliamiinia.
< · ·
Pelkistäminen voidaan suorittaa tarkoituksenmu-. , kaisesti käyttämällä hydridipelkistysainetta, kuten I * * '[’/ 30 boraania, litiumaluminiumhydridiä tai natriumboorihydridiä, ··«* mahdollisesti Lewis-hapon, kuten alumiinikloridin läsnä ollessa. Ensisijaisesti pelkistysaineena käytetään * » boraania.
> « ‘ t On todettu, että käytettäessä boraania saadun * ‘ » i · 35 tuotteen optinen puhtaus on poikkeuksellisen hyvä.
» * i 7 10999b
Pelkistäminen suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimen, kuten eetterin, esimerkiksi tetrahydrofuraanin, läsnä ollessa, lämpötilan ollessa esimerkiksi -10 - 100 °C, ensisijaisesti 0-80 °C.
5 Hydrogenolyysi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti käyttämällä siirtymämetallipohjaista hydrauskatalyyttiä, esimerkiksi palladium-, platina- tai rodiumpohjäistä katalyyttia, kuten puuhiilellä olevaa palladiumia. Paineen ylärajalla ei ole ratkaisevaa merkitystä. Tarkoi-10 tuksenmukaisesti paine on 1 - 10 baaria, ensisijaisesti 2 -5 baaria. Sopiva lämpötila on 0 - 120 °C, ensisijaisesti 30 - 100 °C.
Haluttaessa amiinituote voidaan muuttaa happoadditiosuolaksi käsittelemällä hapolla, esimerkiksi 15 kloorivetyhapolla.
Keksinnön toisen aspektin mukaisesti keksintö koskee menetelmää (R)-4-[5-(N-[4,4,4-trifluori-2-metyy- libutyyli]karbamoyyli)-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli]-3-metoksi-N-o-tolyyli-sulfonyylibentsamidin valmistamiseksi, 20 jolloin (2 R)-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiini tai sen happoadditiosuola valmistetaan edellä selostetulla • · . . menetelmällä ja sitten tämä asyloidaan karboksyylihapolla, • # # * jolla on kaava CH, 25 :T: °ch· (ui) 'ÖySöQ’ .···. 30 O CH3 *·'·* jossa U on karboksi, tai sen reaktiokykyisellä joh- '...· dannaisella.
Täten esimerkiksi kaavan III mukainen indoli- • · .·. : 35 karboksyylihappo voidaan saattaa reagoimaan sopivan vedenpoistoaineen, esimerkiksi 1-(3-dimetyyliamino- inoogk g I \/ s* y S v,y propyyli)-3-etyylikarbodi-imidin tai sen hydrokloridi- tai hydrobromidisuolan kanssa, mahdollisesti yhdessä orgaanisen emäksen, esimerkiksi 4-dimetyyliaminopyridiinin kanssa, ja 2-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiinin tai sen suolan 5 kanssa, erityisesti hydrokloridi- tai hydrobromidisuolan kanssa, mahdollisesti yhdessä orgaanisen emäksen, esimerkiksi 4-dimetyyliaminopyridiinin kanssa, sopivan liuottimen tai laimentimen, esimerkiksi tetrahydrofuraanin tai 1,2-dimetoksietaanin läsnä ollessa lämpötilan ollessa 10 esimerkiksi 10 - 85 °C, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa 67 °C:ssa tai lähellä sitä.
Vaihtoehtoisesti kaavan III mukaisen indolihapon reaktiokykyistä johdannaista, esimerkiksi happohalogenidia (kuten happokloridia), happoanhydridiä tai seka-15 happoanhydridiä (kuten sellaista, jota on muodostettu etyyliklooriformiaatin kanssa orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi trietyyliamiinin tai 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnä ollessa) tai alempaa alkyyliesteriä (kuten metyyliesteriä) voidaan käyttää asylointiaineena, 20 tarkoituksenmukaisesti yhdessä sopivan inertin liuottimen tai laimentimen, esimerkiksi dikloorimetaanin, tetra-. . hydrofuraanin tai 1,2-dimetoksietaanin kanssa.
' Kaavan III mukaista yhdistettä voidaan valmistaa *" seuraavasti: '·' ‘ 25 Yhdiste, jolla on kaava
H
X r/> {iv) .···. 30 u t jossa U merkitsee ryhmää COOR3, jossa R3 on tar- = koituksenmukaisesti poistettavissa oleva happosuoj aryhmä, ’...· esimerkiksi fenyyli, bentsyyli tai Ci-6-alkyyli, jossa on j mahdollisesti asetoksi-, Ci-4-alkoksi- tai C1-4-.·. : 35 alkyylitiosubstituentti, saatetaan reagoimaan yhdisteen, jolla on kaava
XX
9 10999b och3 5 jossa T merkitsee ryhmää COORh, jossa Rh on sopivasti poistettavissa oleva happosuojaryhmä, esimerkiksi fenyyli, bentsyyli tai Ci-e-alkyyli, jossa on mahdollisesti asetoksi-, Ci-4-alkoksi- tai Ci_4-alkyylitiosubstituentti, 10 jolloin saadaan yhdistettä, jolla on kaava
H
JOO
0CH3 (VI)
Kaavan VI mukainen yhdiste voidaan muuttaa vastaavaksi yhdisteeksi, jolla on kaava 20 CH3 (VII) ·:··: ί 25 || ·.· · saattamalla se reagoimaan tavanomaisen metylointiaineen, esimerkiksi metyylijodidin kanssa.
Kaavan VII mukainen yhdiste voidaan sitten muuttaa 30 toiseksi kaavan VII mukaiseksi yhdisteeksi, jossa T merkitsee karboksiryhmää, muuttamalla selektiivisesti ryhmä COORh, esimerkiksi käsittelemällä alkalimetalli- ***·' hydroksidilla kuten litiumhydroksidilla tai natrium- ·:*: hydroksidilla ja vedellä.
| 35 Kaavan VII mukainen yhdiste, jossa T merkitsee
karboksiryhmää, voidaan sitten muuttaa kaavan VII
| 1 f; O Q Q h
' V.V S O
mukaiseksi yhdisteeksi, jossa T merkitsee ryhmää C0C1, antamalla reaktion tapahtua klooraavaksi aineeksi, esimerkiksi tionyylikloridiksi.
Kaavan VII mukainen yhdiste, jossa T merkitsee 5 ryhmää C0C1, voidaan sitten saattaa reagoimaan 2-metyylibentseenisulfoniamidin kanssa, jolloin saadaan kaavan III mukaista yhdistettä, jossa U on COOR·’.
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa U on COORj, voidaan sitten muuttaa kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi, 10 jossa U on karboksiryhmä, hajottamalla esteriryhmä COORj, esimerkiksi käsittelemällä natriumhydroksidilla ja vedellä.
Kuten aikaisemmin on mainittu, kaavan I mukaisella yhdisteellä on leukotrieenin suhteen antagonistisia ominaisuuksia. Täten sillä on antagonistinen vaikutus 15 ainakin yhteen yhden tai useamman arakidonihapon aineenvaihduntatuotteen, jotka tunnetaan leukotrieenien nimellä, vaikutuksista, esimerkiksi leukotrieenin C4, D4 ja/tai E4 suhteen, joiden tiedetään olevan voimakkaita kouristuksia aiheuttavia aineita (erityisesti keuhkoissa), 20 lisäten verisuonien läpäisevyyttä ja ollessa osallisena astman ja tulehdustaudin syntyyn, samoin kuin • hajaantumismyrkytysshokkiin ja loukkaantumisshokkiin.
.! ‘ Kaavan I mukainen yhdiste on täten käyttökelpoinen hoidettaessa sairauksia, joihin leukotrieenit ovat : 25 osallisia ja joiden vaikutuksen vastainen antagonismi on ' ’ toivottavaa. Sellaisia sairauksia ovat, esimerkiksi ’·.· · allergiset keuhkosairaudet, kuten astma, heinäkuume ja allerginen nenäkatarri, ja tietyt tulehdussairaudet, kuten keuhkoputkentulehdus, synnynnäinen ja herkistysihottuma, ja ·“*. 30 hilsetystauti, samoin kuin verisuonia supistava sydänverisuonisairaus, ja ha j aantumismyrkytykselliset ja loukkaantumisen aiheuttamat sokki-tilat.
Kaavan I mukainen yhdiste on tehokas *:*· leukotrieeniantagonisti ja on käyttökelpoinen aina milloin : 35 sellainen vaikutus on toivottava. Esimerkiksi, kaavan I mukainen yhdiste on arvokas farmakologisena standardina 11 incooκ I V/ ./ S \,’i kehitettäessä ja standardisoitaessa uusia sairausmalleja ja kokeita käytettäväksi kehiteltäessä uusia terapeuttisia aineita sairauksien hoitamiseksi, joissa leukotrieenit ovat osallisina.
5 Käytettäessä yhden tai useamman edellä mainitun sairauden hoitamiseen kaavan I mukaista yhdistettä annetaan yleensä sopivan farmaseuttisen yhdistelmän muodossa, joka sisältää edellä määriteltyä kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hvyäksyttävän laimentimen tai 10 kantajan kanssa, joka yhdistelmä on sovitettu valittua erityistä antotietä vastaavaksi. Sitä voidaan saada käyttämällä tavanomaisia menetelmiä ja apuaineita ja sideaineita ja se voi olla erilaisissa annosmuodoissa.
Esimerkiksi se voi olla tablettien, kapselien, liuosten tai 15 suspensioiden muodossa suun kautta antoa varten; peräpuikkojen muodossa peräaukon kautta antoa varten; steriilien liuosten tai suspensioiden muodossa laskimonsisäisenä tai lihaksensisäisenä ruiskeena tai nesteruiskeena antoa varten; aerosolien tai sumuteliuosten 20 tai -suspensioiden muodossa sisäänhengitystietä antamista varten; ja jauheiden muodossa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien inerttien kiinteiden laimentimien, kuten " maitosokerin, kanssa sisäänpuhaltamalla antoa varten. Jos * · · kaavan I mukaista yhdistettä tarvitaan kiinteässä muodossa, * ♦ · '·· * 25 sitä voidaan käyttää ensisijaisesti amorfisessa muodossa, ’ ’ jota amorfista muotoa voidaan valmistaa lisäämällä
·,· · vesipitoista happoa, esimerkiksi kloorivetyhappoa, kaavan I
mukaisen yhdisteen natriumsuolan liuokseen alkoholi-vesiseoksesessa, esimerkiksi metanoli-vesiseoksessa, kaavan • · 30 I mukaisen yhdisteen saostamiseksi.
Suun kautta antoa varten tarkoituksenmukaisesti voidaan käyttää tablettia tai kapselia, joka sisältää • ·
enintään 250 mg (ja tyypillisesti 5 - 100 mg) kaavan I
·:··· mukaista yhdistettä. Samalla tavalla laskimonsisäistä tai j 35 lihaksensisäistä ruiskeena tai nesteruiskeena antoa varten » voidaan tarkoituksenmukaisesti käyttää steriiliä liuosta 12 1 ΠΟΟΟκ L/ -·' v y v./ tai suspensiota, joka sisältää 10 paino-% (ja tyypillisesti 0,05 - 5 paino-%) kaavan I mukaista yhdistettä.
Annettavaa kaavan I mukaisen yhdisteen annosta vaihdellaan alalla hyvin tunnettujen periaatteiden 5 mukaisesti ottamalla huomioon antotie ja hoidettavan tilan vakavuus ja potilaan koko ja ikä. Kutenkin yleensä kaavan I mukaista yhdistettä annetaan lämminveriselle eläimelle (kuten ihmiselle) siten, että annosta saadaan esimerkiksi 0,01 - 25 mg/kg (ja tavallisesti 0,1-5 mg/kg).
10 Kaavan I mukaisen yhdisteen leukotrieenin suhteen antagonistiset ominaisuudet voidaan osoittaa käyttämällä standardin mukaisia kokeita. Täten esimerkiksi ne voidaan osoittaa in vitro käyttämällä standardin mukaista marsun henkitorvisuikalepreparaattia, jota on selostanut Krell (J. 15 Pharmacol. Exp. Ther., 1979, 211, 436) ja jota on selostettu myös EP-patenttihakemusjulkaisussa 220 066 ja US-patentissa 4 859 692.
Yhdisteiden vaikutuksen selektiivisyys leukotri-eeniantagonisteina, vastakohtana epäspesifisille sileää 20 lihasta lamaannuttaville aineille, voidaan osoittaa suorittamalla edellinen in vitro -menetelmä käyttämällä . . epäspesifistä kouristusta aiheuttavaa bariumkloridia .* pitoisuutena 1,5 x 10 moolia, jälleen siten, että indometasiinia on läsnä 5 x 10”6 moolia.
• · * » » !·! : 25 Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaisen yhdisteen ’·’ : antagonistiset ominaisuudet voidaan osoittaa in vitro • tt V · reseptori-ligandia sitovan kokeen avulla, jota on selostanut Aharony (Fed. Proc., 1987, 46, 691).
·*·,: Yleensä testatut kaavan I mukaiset yhdisteet 30 osoittavat statistisesti merkittävää aktiivisuutta LTC4-, LTD4- ja/tai LTE4-antagonisteina yhdessä tai useammassa edellä mainituissa kokeissa pitoisuuden ollessa noin 10”8 I ♦ moolia tai paljon vähemmän. Esimerkiksi pKi-arvo 9,4 ·;··· määritettiin tyypillisesti kaavan I mukaisen yhdisteen : 35 osalta pääasiallisesti (R)-enantiomeerin muodossa.
i 13 10999b
Aktiivisuus leukotrieeniantagonistina voidaan osoittaa myös in vivo laboratorioeläimillä, esimerkiksi rutiininmukaisella marsuaerosoli-testillä, jota ovat selostaneet Snyder, ym. (J. Pharmacol. Methods, 1988, 19, 5 219). Tässä kokeessa voidaan osoittaa kaavan I mukaisen karbamoyylijohdannaisen erityisen käyttökelpoiset leuko-trieeniantagonistiominaisuudet. Tämän menetelmän mukaisesti, marsuille annetaan esiannoksena koeyhdistettä liuoksena polyetyleeniglykolissa (tavallisesti tunti) ennen 10 leukotrieeni LTD-j-aerosolialtistusta (aloittamalla 2 ml:sta liuosta, jossa 30 mikrogrammaa/ml liuosta) ja koeyhdisteen vaikutus leukotrieenin aiheuttaman hengityskäyttäytymisen muuttumiseen (kuten hengenahdistuksen alkuun) kulunut keskimääräinen aika merkitään muistiin ja verrataan aikaan, 15 joka on saatu annostamattomilla kontrollimarsuilla. Koeyhdisteellä saatu prosentuaalinen suojausvaikutus laskettiin hengenahdistuksen alkamisen viipymisajasta verrattuna kontrollieläimillä saatuun viipymisaikaan. Tyypillisesti EDso-arvoksi määriteltiin 1,1 mmoolia/kg 20 pääasiallisesti (R)-enantiomeerin muodossa olleen kaavan I ...j mukaisen yhdisteen osalta suun kautta antamisen jälkeen mikäänlaisten sivuvaikutusoireiden ilmaantumatta pienintä
* I
* tehoavaa annosta moninkertaisesti suurempina annoksia • * * , , annettuna. Vertailuna mainiten EP-patenttihakemusjulkaisun « * » *· | 25 numero 220 066 esimerkin 10 yhdisteen EDso-arvoksi mitattiin suun kautta annettuna 19,2 mmoolia/kg.
V * Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Huomautuksia: NMR-arvot ovat delta-arvojen muo- : ·,! dossa, jotka on ilmoitettu miljoonasosina suhteessa 30 sisäisenä standardina olleeseen tetrametyylisilaaniin. Kieselgel on E Merck'in tavaramerkki, Darmstadt, Saksa.
« i « » * ·
Saannot on esitetty ainoastaan kuvaamistarkoituksessa eikä i · niitä tule pitää tavanomaisen menetelmän kehittämisen *: * ’: jälkeen suurimpina saatavissa olevina. Ellei toisin 35 mainittu, menetelmät suoritettiin ympäristön lämpötilassa ja paineessa.
14 1G 999b
Esimerkki 1 a) (RS)-4,4,4-trifluori-2-metyyli-N-[(S)-1-fenyy-lietyyli]-butyyriamidi
Liuosta, jossa oli 2-metyyli-4,4,4-trifluo-5 ributaanihappoa (10,0 g, 0,064 moolia) dikloorimetaanissa (150 ml), käsiteltiin 4-(N,N-dimetyyliaminopyridiinillä) (7,8 g, 0,064 moolia) ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Lisättiin liuos, jossa oli (IS)-fenyylietyyliamiinia (7,8 g, 0,064 moolia) dikloorimetaanissa) (50 ml), seosta 10 sekoitettiin edelleen 15 minuuttia, ja sitten lisättiin liuos, jossa oli disykloheksyylikarbodi-imidiä (15,9 g, 0,077 moolia) dikloorimetaanissa (100 ml). Sekoittamista jatkettiin 15 tuntia, sitten saostunut disykloheksyyliurea poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin öljyksi 15 vakuumissa. Öljy jaettiin kloorivetyhapon vesiliuokseen (2-norm., 100 ml) ja eetteriin (100 ml) liukeneviin osiin ja kaksifaasinen seos suodatettiin disykloheksyyliurean lisäerän poistamiseksi. Kerrokset erotettiin ja eetterifraktio pestiin peräkkäin kloorivetyhapon 20 vesiliuoksella (2-norm., 100 ml), natriumhydroksidin f: vesiliuoksella (2-norm., 100 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (100 ml) . Liuos kuivattiin • * ”-tj magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin : vakuumissa öljyksi, joka muuttui kiinteäksi paikoillaan * · · • · · 25 ollessaan. Kiinteätä ainetta, joka sisälsi kahden ... diastereomeerisen butyyriamidin seosta, käytettiin suoraan I t i ’ seuraavassa vaiheessa.
b) (R) -4,4,4-trifluori-2-metyyli-N-[(S)-1-fenyyli- ’· “ etyyli]-butyyriamidi t · · '...· 30 Vaiheen a) tuote liuotettiin lämpimään tolueeniin (180 ml) ja lisättiin petrolieetteriä (kp. 100 - 120 °C, ,···, 180 ml) . Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia, ’·' jona aikana tapahtui kiteytymistä. Valkea kiteinen kiinteä * ’· aine suodattiin erilleen, pestiin petrolieetterillä (kp.
:.*·· 35 100 - 120 °C) ja kuivattiin 60 °C:ssa, jolloin saatiin epäpuhdasta otsikon yhdistettä (4,07 g), jossa oli 10999b 15 epäpuhtautena noin 3 % ei-toivottua diastereomeeria, HPLC-analyysin perusteella arvioituna.
Kiteytyksen emäliuokset, jotka olivat rikastuneet ei-toivotusta (S)-diastereomeerista, kierrätettiin uudel-5 leen seuraavasti:
Emäliuokset (joissa oli noin 14,0 g amidiseosta) konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä, joka liuotettiin uudelleen tetrahydrofuraaniin (150 ml) ja käsiteltiin kalium-tert.-butylaatilla (12,1 g, 2 10 mooliekvivalenttia). Väritön liuos muuttui keltaiseksi ja havaittiin lievää eksotermisyyttä. Seosta sekoitettiin tunnin ajan, jona aikana oli tapahtunut täydellinen diastereomeerien tasapainottuminen, HPLC-analyysin parusteella tarkkailtuna. Lisättiin vettä (100 ml), seosta 15 sekoitettiin 10 minuuttia, sitten uutettiin eetterillä (2 x 100 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä (2 x 100 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (100 ml) ja konsentroitiin sitten Öljyksi. Öljy liuotettiin tolueeniin (130 ml) ja lisättiin petrolieetteriä (kp. 100 - 120 °C, 20 130 ml). Liuos siemennettiin halutulla (R)-diaste- reomeerisellä butyyriamidilla ja sekoitettiin huo- neenlämpötilassa 15 tuntia. Valkea kiteinen sakka suodatettiin erilleen, pestiin petrolieetterillä (kp. 100 - : 120 °C) ja kuivattiin 60 °C:ssa, jolloin saatiin raakaa « · · · 25 otsikon yhdistettä (0,99 g), jossa oli epäpuhtautena noin t · 4,0 % ei-toivottua diastereomeeria HPLC-analyysin avulla * · · tarkkailtuna.
Yhdistetty raaka otsikon yhdiste kiteytettiin *· '♦ uudelleen petrolieetteristä (kp. 100 - 120 °C) , jolloin ’...* 30 saatiin ainetta, joka sisälsi vähemmän kuin 1,0 % ei- toivottua diastereomeeria, noin 95 %:n saannoin, j .···. yhdistetystä raaka-aineesta laskien NMR (δ, CDCI3) : 1,2 • · (3H, d, J = 7Hz), 1,5 (3H, d, J = 7Hz) , 2,0 - 2,3) (1H, m), 2,4 - 2,6 (1H, m), 2,6 - 2,9 (1H, m), 5,0 - 5,3 (1H, m) • · ·.'·· 35 5, 6 - 5, 9 (1H, br s) ja 7,2 - 7,5 (5H, m) ppm.
1Π Q Q Q K
16 ' u ^ c) (2R) -metyyli-4,4,4-trifluoributyyli-[(IS)-fen- yylietyyli] amiini
Liuos, jossa oli boraanitetrahydrofuraanikompleksia tetrahydrofuraanissa (1,0 M, 35 ml, 0,035 moolia) 5 jäähdytettiin < 5 °C:seen typpiatmosfäärin suojaamana ja tipottain lisättiin 20 minuutin aikana vaiheen b) tuotteen (3,5 g, 0,0135 moolia) liuosta tetrahydrofuraanissa (17,5 ml) pitämällä lämpötila koko aja 5 °C:n alapuolella. Sitten kiehutettiin 3 tuntia. Seos jäähdytettiin 10 huoneenlämpötilaan ja lisättiin liuos, jossa oli väkevää kloorivetyhappoa (5,25 ml) vedessä (20 ml). Seosta lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia, jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin kosteaa, valkeaa kiinteää ainetta. Kiinteä 15 aine suspendoitiin veteen (100 ml) ja lisättiin väkevää natriumhydroksidiliuosta, kunnes pH oli 12. Seos uutettiin eetterillä (3 x 75 ml), yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettu liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin (2R)~ 20 metyyli-4,4,4-trifluoributyyli-[(IS)-fenyylietyyli]amiinia (3,21 g) vahamaisena kiinteänä aineena. NMR (δ, CDCI3) : Λ:ί 1,05 (3H, d, J = 7Hz) , 1,35 (3H, d, J = 7Hz) , 1,5 - 2,6 (5H, m), 3,6 -3,8 (1H, m), ja 7,2 - 7,5 (5H, m) ppm.
: d) (2R)-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiinihyd- «ta a ....: 25 rokloridi • · ... Liuosta, jossa oli vaiheen c) tuotetta (3,21 g, 0,013 moolia) teknillisessä metyylialkoholissa (100 ml), käsiteltiin 10 % palladiumia sisältävän hiilen kanssa *· '· (50 %:sta) veden kostuttamaa pastaa, 400 mg) ja saatua * a a ...· 30 seosta hydrogenolysoitiin 65 °C:ssa 3 baarin paineessa 3 tuntia. Seos suodatettiin piimään läpi katalyytin .···, poistamiseksi, lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (7,5 ml) *·* ja seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös ' * kuivattiin tislaamalla atseotrooppisesti tolueenin 2 x 75 ·.*·; 35 ml) kanssa, jolloin saatiin nahanruskeaksi värjäytynyttä kiinteää ainetta (2,07 g).
lOQQQ^ i7 1 u - -
Erä kiinteästä aineesta (1,75 g) kiteytettiin uudelleen dikloorimetaanista (13 ml) ja eetteristä (13 ml), jolloin saatiin (2R)-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiini-hydrokloridia (1,21 g) valkeana kiinteänä aineena, sp.
5 223 - 225 °C. 19F NMR (500 MHz, protoni erotettu, CFCI3 vertailuna, 1 mg otsikon yhdistettä ja 50 mg (R)-(-)-2,2, 2-trifluori-l-(9-antryyli)etanoli CDCl3:ssa) -63,86 (s)ppm. NMR osoittaa läsnä olevan 3,6 % (S)-enantiomeeria kohdalla -63,83 (s)ppm.
10 Lähtöaineiden valmistus 1) Etyyli (2E)-2-metyyli-4,4,4-trifluoributenoaatti
Suspensiota, jossa oli (karbetoksietylideeni)-trifenyylifosforaania (400 g, 1,10 mooli) tetra-hydrofuraanissa (600 ml), käsiteltiin vesipitoisella 15 fluoraalihydraatilla (71,5 paino-%, 180 g, 1,10 moolia) neljän tunnin ajan. Lisäyksen aikana reaktiolämpötila kohosi 45 °C:seen ja kaikki kiinteä aine liukeni, jolloin saatiin kirkkaanruskeata liuosta. Seoksen annettiin olla paikoillaan 15 tuntia ja sitten sitä kuumennettiin 20 palautusjäähdyttäen 3,5 tuntia. Liuosta tislattiin 20 ·*"· mmHg:n vakuumissa, kunnes tislausastian lämpötila nousi ./:j 140 °C:seen, jolloin saatiin etyyli-(2E)-2-metyyli-4,4,4- trifluoributenoaattia liuoksena tetrahydrofuraanissa (Liuos
• ;*j (A), 0,75 litraa, jossa oli enintään 201 g alkeenia. NMR
25 (δ, CDCIs) : 1,3 (3H, t, J = 7Hz) , 2,1 (3H, br s), 4,3 (2H, q, J = 7Hz) ja 6,7 (1H, m) ppm (sekä tetrahydrofuraanista • · · johtuen signaalit).
. . 2) Etyyli-2-metyyli-4,4,4-trifluoributanoaatti ’* *· Liuosta (A) (0,75 litraa) käsiteltiin 10 % • · · 30 palladiumia sisältävällä hiilellä (20 g, 50 %: sta veden kostuttamaa pastaa) ja saatua seosta hydrattiin 2 baarin .·**. paineessa. Reaktio oli tapahtunut loppuun sen jälkeen kun vetyä oli sitoutunut 25,9 litraa. Katalyytti poistettiin suodattamalla piimään läpi, jolloin saatiin etyyli-2-: 35 metyyli-4,4,4-trif luoributanoaattia liuoksena tetrahyd- 10999b 18 rofuraanissa (liuos (B), noin 1 litra, jossa oli noin 200 g esteriä), jota käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
3) 2-metyyli-4,4,4-trifluoributaanihappo Liuosta (B) (noin 1 litra) käsiteltiin peräkkäin 5 vedellä (500 ml) ja litiumhydroksidimonohydraatilla (150 g, 3,6 moolia) ja sitten kuumennettiin palautusjäähdyttäen (70 °C) 2 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä huo neenlämpötilaan ja tetrahydrofuraani poistettiin tislaamalla 20 mmHg:n vakuumissa. Muodostunutta 10 vesipitoista lietettä käsiteltiin väkevän kloorivetyhapon kanssa, kunnes pH oli 2, jonka kohdalla kaikki kiinteä aine oli liuennut ja oli erottunut öljyä. Seoksen annettiin olla paikoillaan 4 päivää, minkä jälkeen vesikerros dekantoitiin erilleen ja uutettiin eetterillä (2 x 100 ml). Erottunut 15 öljy jaettiin veteen (500 ml) ja eetteriin (500 ml) liukeneviin osiin ja yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Suodattamalla ja haihduttamalla kuiviin vakuumissa huoneenlämpötilassa saatiin raakaa happoa (171,5 g). Tislaamalla 45 g:n näyte raakaa happoa 20 saatiin 2-metyyli-4,4,4-trifluoributaanihappoa (23,7 g) värittömänä öljynä, kp. 173 - 176 °C (760 mm Hg) , noin 95 %:isesti puhtaana GC-analyysin perusteella. NMR (δ, ."n. CDCI3) : 1,35 (3H, d, J = 7Hz) , 2,05 - 2,30 (1H, m); 2,55 - ; 2,95 (2H, m), ja 10,2 - 11,1 (1H, br, s) ppm.
* * « · 25 Esimerkki 2 (R) -3-metoksi-4- [l-metyyli-5- (2-metyyli-4,4,4- • · · trifluoributyylikarbamoyyli)indol-3-yylimetyyli]-. . N-(2-metyylifenyylisulfonyyli)bentsamidin valmis- *; ‘ · tus 30 Seokseen, jossa oli 4-(5-karboksi-l-metyyli-indol- 3-yy 1 imetyy 1 i) -3-metoksi-N- (2-metyylifenyylisulfonyyli) .*··. bentsamidia (103,5 g), 4-dimetyyliaminopyridiiniä (112,4 g) ·_ ja 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidi-hyd- rokloridia (51,8 g) tetrahydrofuraanissa (tislattu * a '. ·· 35 natriumbentsofenoniketyylistä) (2,9 litraa), jota oli sekoitettu 2 tuntia, lisättiin (R)-2-metyyli-4,4,4- 1 n Q g ο ΰ, 19 ]7 v,.
trifluoributyyliamiinihydrokloridia (42,6 g), ja reak- tioseosta sekoitettiin yön ajan (noin 18 tuntia, epätäydellinen reaktio) ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia (reaktio täydellinen). Jäähdytetty reaktioseos 5 laimennettiin etyyliasetaatilla (2 litralla), pestiin 1-norm. kloorivetyhapolla (kahdesti) ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös (138,6 g) yhdistettiin samanlaisista menetelmistä saadun epäpuhtaan tuotteen (28,0 g) kanssa ja puhdistettiin flash-10 kromatografoimalla eluoimalla metyylikloridi-etyyli- asetaattiseoksilla (perätysten, 1:0, 9:1 ja 3:1), jolloin saatiin kiinteää ainetta, jota trituroitiin kahdesta eetterin kanssa, jolloin saatiin raakaa otsikon yhdistettä (135,2 g), joka kiteytettiin uudelleen etanolista (1,2 15 litrasta) ja asetonista (0,3 litrasta) (konsentroitu kiehuttamalla noin 0,9 litraksi ja jäähdyttämällä) ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (117,1 g, saanto 65 %) valkeana, kiteisenä kiinteänä aineena; 20 sp. 141,5 - 143,5 °C; NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 1,01 (d, 3H, CH3) , 2,0 - 2,2 (m, 2H, CF3CH2) , 2,3 - 2,5 (m, 1H, /:: CHCH3) , 2,61 (s, 3H, ArCH3) , 3,23 (br t, 2H CH2N),3,76 (s, 3H, NCH3) , 3,91 (s, 3H, OCH3) , 4,07 (s, ArCH2Ar' ) , 7,13 (s, : 1H) , 7,17 (d, 2H) , 7,38 - 7,69 (m, 6H) , 7,72 (d, 1H) , 8,05 !!!.: 25 (d, 1H), 8,11 (s, 1H) , 8,46 (br t, 1H, NHCO) ; analyysi yhdisteelle C3iH32F3N30sS: laskettu: C, 60,48; H, 5,24; N, 6,83 %, saatu: C, 60,47; H, 5,27; N, 6,67 %.
'· ’· Lähtöainetta 5-karboksi-indolijohdannaista voidaan ...· 30 valmistaa seuraavasti: a. 4-(5-metoksikarbonyyli-l-metyyli-indol-3-yyli-. ". metyyli)-3-metoksibentsoehappo
Liuokseen, jossa oli metyyli-4-(5-metoksi- karbonyyli-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibents-·,'·· 35 oaattia (105,1 g) tetrahydrofuraanissa (1,4 litrassa), lisättiin metanolia (450 ml) ja deionisoitua vettä (450 ml)
IpOGQk 20 " ^ -7 ja sen jälkeen ekvimoolimäärä litiumhydroksidi-monohydraattia (12,00 g). Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu noin 20 tuntia, se tehtiin happamaksi pH-arvoon 2 lisäämällä β-norm. kloorivetyhappoa (60 ml) . Haih-5 duttamalla orgaaniset liuottimet seurauksena oli raa'an tuotteen saostuminen (104,2 g), joka suodatettiin erilleen ja kuivattiin vakuumissa ennen kiteyttämistä uudelleen liuottamalla kiehuvaan tetrahydrofuraaniin (600 ml), lisäämällä tolueenia (noin 1,2 litraa) ja konsentroimalla 10 noin yhdeksi litraksi. Jäähdyttämisen ja yön ajan sekoittamisen, suodattamisen ja vakuumissa kuivaamisen jälkeen saatiin ensimmäinen erä (71,1 g). Toinen tämän aineen samanlainen uusintakiteytys tetrahydrofuraanista (500 ml) ja tolueenista (1 litra) antoi 4 —(5— 15 metoksikarbonyyli-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksi-bentsoehappoa (58,3 g, 57,7 %) harmahtavan valkeana kiinteänä aineena; NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 3,78 (s, 3H, NCH3) , 3,83 (s, 3H, C02CH3) , 3,92 (s, 3H, OCH3) , 4,07 (s, ArCH2Ar' ) , 7,17 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,43 - 7,50 (m, 3H), 20 7,75 (dd, 1H) , 8,19 (d, 1H) ; samaa bentsoehappoa saatiin ft ·*" samanlaisella menetelmällä, mutta puhdistettiin flash- . kromatografoimalla, eluoimalla seoksella metyleeni- !*·,. kloridi/tetrahydrofuraani/etikkahappo (peräkkäin, suhteissa I;-. 1:0:0, 1:9:0 ja 0:400:1), minkä jälkeen eristämällä ja 25 kuivaamalla vakuumissa saatujen kiteiden, joita oli ,·;·. muodostunut ollessaan paikollaan metyleeniklori/- * · · tetrahydrofuraanitraktiossa, sulamispiste oli 228,0 - 229,5 °C. Lisäämällä bentsoehappoa (23,6 g, 23,3 %) samoin *· kuin talteen otettua diesteriä (11,5 g, 10,7 %) saatiin 30 konsentroimalla ja flash-kromatografoimalla emänesteitä, eluoimalla metyleenikloridi/tetrahydrofuraaniseoksille .**·. (peräkkäin suhteessa 1:0, 3:1, 2:1).
i · inoogn 21 ' - -· ·' > v b. 4-(5-metoksikarbonyyli-l-metyyli-indol-3-yyli-me tyyli) -3-metoksi-N- (2-metyylifenyylistilfonyyli) bents-amidi
Liuokseen, jossa oli 4-(5-metoksikarbonyyli-l-5 metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoehappoa (125,9 g) tetrahydrofuraanissa (3,0 litrassa, tislattu natriumbentsofenoniketyylistä) (valmistettu lämmittämllä 50 °C:ssa, kunnes liukeneminen oli päättynyt, jota seurasi jäähdyttäminen huoneenlämpötilaan jää-vesihauteen avulla) 10 lisättiin 4-dimetyyliaminopyridiiniä (56,6 g) ja 1— (3 — dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidi-hydrokloridia (102,4 g) ja seosta sekoitettiin tunnin ajan. Seokseen lisättiin 2-metyylibentseenisulfoniamidia (67,1 g) ja reaktioseosta sekoitettiin noin 3 päivää (mukavuussyistä). 15 Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (2,0 litralla) ja pestiin 1-norm. klorivetyhapolla (kahdesti) ja suolaliuoksella (3 kertaa, neutraaliksi) ja vesipitoiset uutteet pestiin takaisin etyyliasetaatilla. Yhdistetty etyyliasetaattiliuos kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin 20 osittain haihduttamalla, jolloin saatiin kiinteän aineen lietettä etyyliasetaatissa (noin 0,5 litraa), jota .*·.*: jäähdytettiin yön ajan. Keräämällä talteen kiinteä aine I*·.. saatiin raakaa tuotetta (158,5 g, 88 %, pääasiallisesti : puhdasta TLC:n perusteella) vaalean ruusunpunaisen 25 kiinteänä aineena. Kiteyttämällä uudelleen liuottamalla kuumaan tetrahydrofuraaniin (1,5 litraa), suodattamalla kuumana, laimentamalla etyyliasetaatilla (2,0 litralla) ja kiehuttamalla noin 2,5 litran lopputilavuuteen saatiin • · · *· "· ensimmäinen erä 4-(5-metoksikarbonyyli-l-metyyli-indol-3- ...* 30 yylimetyyli)-3-metoksi-N-(2-metyylifenyylisulfonyyli)- bentsamidia (105,5 g 59 %) valkeana kiinteänä aineena; sp. .···. 211 - 213 °C; NMR (250 MHz, DMSO-d6) : 2,60 (s, 3H, ArCH3) , ” 3,76 (s, 3H, NCH3) , 3,82 (s, 3H, CH2CH3) , 3,92 (s, 3H,
ArOCH3), 4,04 (s, 2H, ArCH2Ar' ) , 7,15 (d, 1H) , 7,22 (s, :.‘*i 35 1H) , 7,38 - 7,58 (m, 6H) , 7,75 (dd, 1H) , 8,03 (dd, 1H) ,
Ifiggoi.
22 " " ' w 8,17 (d, 1H). (Saatiin myös kaksi lisäerää (35,5 g, 20 %) ja raakatuotetta (39,5 g) konsentroimalla emäliuoksia): c. 4-(5-karboksi-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3- metoksi-N-(2-metyylifenyylisulfonyyli)bentsamidi 5 Seosta, jossa oli 4-(5-metoksikarbonyyli-l-metyyli- indol-3-yylimetyyli)-3-metoksi-N-(2-metyylifenyylisulfon-yyli)bentsamidia (130,0 g), tetrahydrofuraania (1,0 litraa) ja 1-norm. natriumhydroksidia (1,0 litraa), lämmitettiin noin 60 °C:ssa yön ajan, sitten käsiteltiin lisätyllä Ι-ΙΟ norm, natriumhydroksidilla (200 ml) ja lämmitettiin vielä 5 tuntia 60 °C:ssa (todennäköisesti tarpeettomasti). Jäähdytetty reaktioseos tehtiin happamaksi 6-norm. kloorivetyhapolla (250 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiliuos pestiin suolaliuoksella (kolme 15 kertaa), kuivattiin (MgSCu) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka kuivattiin 50 °C:ssa, jolloin saatiin 4-(5-karboksi-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksi-N-(2-metyylifenyyli-sulfonyyli)-bentsamidia (12,9 g, 100 % laskettua 0,45-hydraatiksi), sp. 20 255 - 257 °C; NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 2,60 (s, 3H ArCH3) , :··: 3,76 (s, 3H, NHC3) , 3,91 (s, 3H, OCH3) , 4,05 (s, 2H, /;: ArCH2Ar’), 7,15 (d, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 7,39 - 7,51 (m, 5H) , I*... 7,58 (br, t, 1H) , 7,72 (dd, 1H) , 8,03 (dd, 1H) , 8,14 (d, : .*. äHälyysi yhdisteelle C26H24N2O6S.OO, 45 H2O: 25 laskettu: C 62, 37; H, 5,01; N, 5,60 %, ... saatu: C 62,60; H 5,03; N 5,52 %.
Metyyli-4-(5-metoksikarbonyyli-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaattia, käytetty edellä vai-'· heessa a), voidaan saada metyyli-indoli-5-karboksylaatista ...* 30 ja metyyli-4-bromimetyyli-3-metoksibentsoaatista, esimer-kiksi suorittamalla reaktio kaliumjodidin läsnä ollessa ,··*. dimetyyliformamidissa, minkä jälkeen seuraa metylointi, ·’ esimerkiksi käsittelemällä natriumhydridillä dimetyyli- ' ‘ formamidissa ja sen jälkeen jodimetaanilla.
35 23 1 Ci 999b
Esimerkki 3 a) (4R, 5S)-4-metyyli-3-[(2R)-2-metyyli-4,4,4-tri-fluoributyryyli]-5-fenyyli-2-oksatsolidinoni
Seokseen, jossa oli (4R,5S)-(+)-4-metyyli-5-5 fenyyli-2-oksatsolidinonia (3,22 g) ja tetrahydrofuraania (35 ml) -70 °C:ssa typen suojaamana, lisättiin 1,625 M n-butyylilitiumia (12,31 ml) ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin 2-metyyli-4,4,4-trifluoributyryylikloridia (3,5 g), ja seosta sekoitettiin 10 15 minuuttia -70 °C:ssa ja sitten tunnin ajan 0 °C:ssa.
Reaktioseokseen lisättiin ammoniumkloridia ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin (kyllästetyllä NaHC03:lla, suolaliuoksella) ja kuivattiin (MgS04) . Haihduttamalla kuiviin ja flash-kromatografoimalla 15 eluoimalla seoksilla etyyliasetaatti/petrolieetteri suhteessa 5:95 ja sitten 1:9, saatiin kahta di-astereomeerista tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen heksaanista 20 °C:ssa saatiin (4R,5S)-4-metyyli-3-[(2R)-2-metyyli-4,4,4-frifluoributyryyli]-5-fenyyli-2-oksatsoli-20 dinonia (2,376 g 42 %) värittöminä neulasina; sp. 72,5 -"" 73,5 °C; TLC, Rf = 0,43, etyyliasetaatti/petrolieetteri suhteessa 1:9; MS (CI): 316 (M + H) .
b) (R) -2-metyyli-4,4,4-trifluoributan-l-oli : .·. Litiumaluminiumhydridiä (10,26 g) lisättiin 25 sekoitettuun liuokseen, jossa oli (4R, 5S) -4-metyyli-3- « « [ (2R) -2-metyyli-4,4,4-t rif luoributyryyli] -5-fenyyli-2-oks- * ♦ · atsolidinonia (28 g) kuivassa dietyylieetterissä (200 ml) -20 °C:ssa inertin atmosfäärin suojaamana, sitten seos
I > I
’•H lämmitettiin 0 °C:seen. Kahden tunnin ajan 0 °C:ssa olon 30 jälkeen lisättiin vettä (10,27 ml), 10-%:ista O.'. (paino/tilavuus natriumhydroksidia (10,27 ml) ja vettä ,. (31 ml), ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Suolat ' suodatettiin erilleen ja pestiin tislatulla di- ' ' etyylieetterillä. Dietyylieetteriliuos kuivattiin (K2CO3) 1 t ·.·; 35 ja laimennettiin pentaanilla. Tämä johti talteen saadun (4R,5S)-(+)-4-metyyli-5-fenyyli-2-oksatsolidinonin saos- 24 1G999b tumiseen, joka eristettiin suodattamalla. Konsentroimalla suodosta tislaamalla saatiin useita fraktioita. Ensimmäiset fraktiot (hauteen lämpötila 60 °C:seen asti) olivat pentaania ja dietyylieetteriä; toinen fraktioiden sarja 5 (hauteen lämpötila 60 - 100 °C) oli 12 g öljyä, joka oli (R)-2-metyyli-4,4,4-trifluoributan-l-olin (laskettuna 4,8 g:ksi alkoholia) ja dietyylieetterin seosta suhteessa 40:60 NMR:n perusteella. Lämmittämällä jäljellä jäänyttä tervaista jäännöstä (hauteen lämpötila 85 °C) vakuumissa 10 (13,330 Pa) saatiin lisäksi 7,2 g (R)-2-metyyli-4,4,4- trifluoributan-l-olia (kokonaissaanto, 12,0 g 94 %) ; osittain NMR (300 MHz), CDCI3 - D2O ravistus; 1,06 (d, 3H, CH3), 1,41 (br t, 1H, OH), 1,86 - 2,07 (m, 2H, CH(CH3) sekä yksi CF3CH2) , 2,31 -2,42 (m, 1H, yksi CF3CH2) , 3,49 15 (dd, 1H yksi CH2OH), 3,58 (dd, 1H yksi CH2OH).
c) (R)-2-(2-metyyli-4,4,4-trifluoributyyli)-lH-iso-indoli-1,3(2H)-dioni
Dietyyliatsodikarboksylaattia (15,4 ml) lisättiin 0 °C:ssa olleseen sekoitettuun lietteeseen, jossa oli (R) - 20 2-metyyli-4,4,4-trifluoributan-l-olia (noin 12,0 g), ftaali-imidiä (13,4 g) ja trifenyylifosfiinia (23,7 g) dietyylieetterissä (noin 6,5 g, katso edellä) ja kuvaa tetrahydrofuraania (110 ml) , seos lämmitettiin : .·. huoneenlämpötilaan yön aikana ja sekoitettiin vielä 8 • * · #ti>; 25 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin, jäännökseen lisättiin ... metyleenikloridia ja liete suodatettiin. Suodos « * · • · • puhdistettiin flash-kromatografoimalla eluoimalla metyleenikloridi/heksaanien seoksella 1:1, jolloin saatiin (R) -2- (metyyli-4,4,4-trifluoributyyli)-lH-isoindoli-1,3-30 (2H)-dionia (17,1 g 75 %) valkeana kiinteänä aineena; sp. .V. 45 - 47 °C; osittain NMR (400 MHz, CDCI3) : 1,08 (d, 3H, 1 1 »
CH3), 1, 94 - 2, 04 (m, 1H, CF3CH2) , 2,14 - 2,31 (m, 1H
* · " CF3CH2) , 2,36 - 2,50 (m, 1H, CHCH3) , 3,58 (dd, 1H, CH2N) ; 3,64 (dd, 1H, CH2N) : 1 · * * » i 1 f; Q Q o κ 25 1 ' · 7 ' d) (R) -2-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiinihydro- kloridi
Hydratsiinimonohydraattia (3,1 ml) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli (R)-2-(2-metyyli-4,4,4-5 trifluoributyyli)-lH-isoindoli-1,3(2H)-dionia (17,1 g) vedettömässä etanolissa (85 ml) , kuumentamalla palautusjäähdyttäen. Kolmen tunnin palautusjäähdytyksen jälkeen liuos jäähdytettiin, lisättiin etanolia (40 ml), ja liuos tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 lisäämällä väkevää 10 kloorivetyhappoa ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin sublimoimalla (hauteen lämpötila 170 °C, 6,6 Pa:n paineessa), jolloin saatiin (R)-2-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiinihydrokloridia valkeana kiinteänä aineena (9,89 g, 88 %) ; sp. 187 - 191 °C; 15 osittain NMR (300 MHz, DMSO-d6~D2) ravistus): 1,05 (d, 3H, CH3) , 2,06 - 2,36 (m, 2H CF3CH2) , 2,36 - 2,54 (m, 1H, CHCH3) , 2,73 (dd, 1H, CH2N) , 2,87 (dd, 1H, CH2N) , 8,20 (br s, 2H, NH2) .
Esimerkki 4 20 a) Epäpuhdas (R) -4,4,4-trifluori-2-metyyli-N-[(S)- ί**: 1-fenyylietyyli]-butyyriamidi
Karbonyylidi-imidatsolia (22,85 g) sekoitettiin typen suojaamana tolueenissa (80 ml) ympäristön :.·. lämpötilassa. Sitten lisättiin tipoittain tiputussuppilosta • « · · ,f,.; 25 2-metyyli-4,4,4-trif luoributaanihappoa (20,0 g) pitämällä lämpötila noin 25 °C:ssa ja tiputussuppilo pestiin * * * ’ perusteellisesti tolueenilla (20 ml) . Sitten seosta sekoitettiin typen suojaamana 1,5 tuntia. Sitten lisättiin tipoittain (IS)-fenyylietyyliamiinia (15,53 g) ja 30 tiputussuppilo pestiin sitten perusteellisesti tolueenilla (20 ml). Sitten seos lämmitettiin 80 °C:seen ja sekoittamista jatkettiin tunnin ajan. Sitten lisättiin '·’ kloorivetyhappoa (2 M, 60 ml) , ja seosta sekoitettiin ’· ‘ 80 °C:ssa 15 minuuttia. Orgaaninen kerros erotettiin sen 35 jälkeen ja pestiin kloorivetyhapolla (2 M, 80 ml) pitämällä 26 10999b lämpötila 80 °C:ssa. Sitten lisättiin lisää tolueenia (175 ml) ja seos konsentroitiin 265 ml:n tilavuiseksi tislaamalla ilmakehän paineessa. Sitten lisättiin petrolieetteriä (kp. 100 - 120 °C, 265 ml), pitämällä 5 lämpötila 80 °C:n yläpuolella. Seoksen annettiin jäähtyä 42 °C:seen ja siemennettiin sitten (R)-4,4,4-trifluori-2-metyyli-N-[(S)-1-fenyylietyyli]-butyyriamidilla ja pidettiin sitten 40 °C:ssa tunnin ajan. Seoksen annettiin sitten jäähtyä 30 °C:seen ja sitä sekoitettiin 30 °C:ssa yön ajan. 10 Sen jälkeen kiteinen tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin 65 °C:ssa, jolloin saatiin (R)-4,4,4-trifluori-2-metyyli-N-[(S)-1-fenyylietyyli]butyyriamidia (25 - 29 %), jossa oli epäpuhtautena noin 5 % ei-toivottua (S)-diastereomeeria.
15 b) (R)-4,4,4-trifluori-2-metyyli-N-[(S)-1-fenyyli etyyli ] butyyriamidi
Epäpuhdasta 4,4,4-trifluori-2-metyyli-N-[(S)-fen- yylietyyli]butyyriamidia [94(R):6(S)] (5,0 g), jota oli valmistettu samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu 20 edellä vaiheessa a) , liuotettiin teknilliseen metyy- lialkoholiin (18,75 ml) kuumentamalla palautusjäähdyttäen.
/*:: Sitten lisättiin hitaasti vettä (18,75 ml) ja kuumentamista * * palautusjäähdyttäen jatkettiin. Sitten seosta kuumennettiin I palautusjäähdyttäen vielä 45 minuuttia, minkä jälkeen sen * * * t ,,,,,· 25 annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, jatkamalla • * ... sekoittamista yön ajan. Sitten seos suodatettiin ja • · · kiteinen tuote pestiin vedellä (10 ml) ja kuivattiin 65 °C:ssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 4,45 g (89 • · · *· "· %) . Tuote sisälsi ainoastaan 0,3 % ei-toivottua (S)- ...* 30 diastereomeeria.
E.'. c) (S)-4,4,4-trifluori-2-metyyli-N-[ (S)-1-fenyyli- • » ,5”, etyyli]butyyriamidin talteenotto emäliuoksista ·" Emäliuokset (740 ml, jotka sisälsivät enintään ' " 30,45 g 4,4,4-trifluori-2-metyyli-N-[(S)-1-fenyylietyyli] • * ·/*: 35 butyyriamidia), jota oli saatu samanlaisella menetelmällä, 27 10999b jota on selostettu edellä vaiheessa a), konsentroitiin 100 ml:ksi tislaamalla ilmakehän paineessa. Sitten lisättiin petrolieetteriä (kp. 100 - 120 °C) (100 ml) ja seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan yön ajan sekoittaen. 5 Sitten seosta jäähdytettiin välillä 0 - 5 °C:ssa kolme tuntia ja suodatettiin. Kiteinen tuote pestiin sitten petrolieetterillä (kp. 100 - 120 °C) (30 ml :11a, kahdesti) ja kuivattiin 65 °C:ssa, jolloin saatiin 24,8 g (81,4 %) 4.4.4- trifluori-2-metyyli-N-[(S)-1-fenyylietyyli]-butyyri-10 amidia. (S)- ja (R)-diastereomeerien suhde tuotteessa oli 2:1.
d) Talteen saadun (S)-4,4,4-trifluori-2-metyyli-N-[(S)-1-fenyylietyyli]butyyriamidin epimerointi.
10 g 4,4,4-trifluori-2-metyyli-N-[(S)-1-fenyy-15 lietyyli]butyyriamidia (diastereomeerisuhde 2(S):1(R), valmistettu samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu edellä vaiheessa c) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (25 ml) sekoittaen. Sitten lisättiin kalium-t-butylaattia (2,2 g) yhdessä tetrahydrofuraanin (5 ml) kanssa. Muodostunutta 20 liuosta sekoitettiin sitten tunnin ajan, jona aikana tapahtui täydellinen diastereomeerien tasapainottuminen, HPLC-analyysin perusteella tarkkailemalla. Sitten lisättiin s i vettä jäähdyttäen lämpötilan pitämiseksi 20 - 25 °C:ssa.
; Sitten liuosta sekoitettiin 10 minuuttia, ja sitten
III
25 lisättiin tolueenia (25 ml) ja sekoittamista jatkettiin I | ,,, edelleen 15 minuuttia. Sitten orgaaninen kerros erotettiin, ti· pestiin vedellä (12,5 ml) ja konsentroitiin tislaamalla ilmakehän paineessa 110 °C:n lämpötilaan. Tilavuus • · säädettiin 80 ml:ksi lisäämällä tolueenia ja seosta iti *,,,· 30 kuumennettiin palautusjäähdyttäen. Sitten lisättiin ,V, petrolieetteriä (kp. 100 - 120 °C, 80 ml). Liuoksen ti» '>‘>t annettiin sitten jäähtyä 40 °C:seen, siemennettiin (R) - i » 4.4.4- tri-fluori-2-metyyli-N-[(S)-fenyylietyyli]butyyri- > amidilla ja pidettiin 40 °C:ssa kaksi tuntia. Sitten 35 seoksen annettiin jäähtyä 30 °C:seen ja sekoitettiin yön i » inoooκ 2 8 ° ajan. Kiteinen tuote suodatettiin sitten erilleen, pestiin petrolieetterillä (kp. 100 - 120 °C) ja kuivattiin 65 °C:ssa, jolloin saatiin 3,20 g (32 %) (R)-4,4,4- trifluori-2-metyyli-N-[(S)-1-fenyylietyyli]butyyriamidia, 5 jossa oli epäpuhtautena noin 6 % ei-toivottua (S)-diastereomeeria.
• · · · • · • · • · · ♦ f · • · • · • · · | · · · • · · · » « ♦ · · * · · • · * 1 1 • · ·
Claims (5)
1. Q Q 9 h R1 f^V^H_ch~0
1. Menetelmä (2R)-metyyli-4,4,4-trifluoributyy-liamiinin tai sen happoadditiosuolan valmistamiseksi, 5 tunnettu siitä, että a) asyloidaan optisesti aktiivinen amiini, joka on oi-Ci-6-alkyylibentsyyliamiini, 2-metyyli-4,4,4-trifluori-butaanihapolla tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella, jolloin saadaan vastaava butyyriamidi; 10 b) erotetaan (R)-diastereomeerinen butyyriamidi (S)-diastereomeerisesta butyyriamidista; ja c) muutetaan (R)-diastereomeerinen butyyriamidi halutuksi (2R)-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiiniksi tai sen happoadditiosuolaksi pelkistämällä se vastaavaksi 15 amiiniksi, jonka kaava on R1 20 ^H3 t · « · Φ « jossa R1 on Ci-6-alkyyli, minkä jälkeen suoritetaan ··. hydrogenolyysi a-Ci-6-alkyylibentsyyliryhmän poistamiseksi, • » · : jolloin saadaan (2R)-metyyli-4,4,4-trif luoributyyliamiini . • · · ! 25
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa b) saatua (S)- * · · * diastereomeerista butyyriamidia käsitellään vahvalla emäksellä, ja muodostunut butyyriamidi kierrätetään ·.’· takaisin vaiheeseen b) . * : 30
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, _·]·_ tunnettu siitä, että vahva emäs on alkali- !,! metallialkoksidi. i · 30 IpQCQh
1 f; Q g g k 29 ' " ^ ~ v,.·
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (R)-diastereomeerinen butyyriamidi erotetaan (S)-diastereomeerisesta butyyri-amidista kiteyttämällä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (R)-diastereomeerinen butyyriamidi pelkistetään käyttämällä boraania. 6. 4,4,4-trifluori-2-metyyli-N-[(S)-1-fenyylietyy- li]butyyriamidi. 10 7. (2R)-metyyli-4,4,4-trifluoributyyli-[(S)-fenyy- lietyyli]amiini.
8. Menetelmä (R)-4-[5-(N-[4,4,4-trifluori-2-met-yylibutyyli]karbamoyyli)-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli]-3-metoksi-N-o-tolyylisulfonyylibentsamidin valmistamiseksi, 15 jonka kaava on CH3 / 3 F 9H3 f^Y'N OMe 20 il l 1 :··: Π H rg * o ch3 • · · • · * » · t I I ·· * 25 tunnettu siitä, että a) asyloidaan optisesti aktiivinen amiini, joka on • · · • « · ·.' · a-Ci-6-alkyylibentsyyliamiini, 2-metyyli-4,4 , 4-trif luori- butaanihapolla tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella, • >*>· jolloin saadaan vastaava butyyriamidi; 30 b) erotetaan (R)-diastereomeerinen butyyriamidi (S)-diastereomeerisesta butyyriamidista; c) muutetaan (R)-diastereomeerinen butyyriamidi ’;·* halutuksi (2R)-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiiniksi tai ·.'·; sen happoadditiosuolaksi pelkistämällä se vastaavaksi :*·.· 35 amiiniksi, jonka kaava on j 31
5. CH3 jossa R1 on Ci-6-alkyyli, minkä jälkeen suoritetaan hydrogenolyysi oi-Ci-6-alkyylibentsyyliryhmän poistamiseksi, jolloin saadaan (2R)-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiini; 10 ja d) asyloidaan (2R)-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiini tai sen happoadditiosuola karboksyylihapolla, jonka kaava on ch3 15 r^VN 20 O CH3 • · jossa U on karboksi, tai sen reaktiokykyisellä joh-.! ’ dannaisella. * · * * · · • · * * · • · · » • i · 32 inqqcH,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9026425 | 1990-12-05 | ||
| GB909026425A GB9026425D0 (en) | 1990-12-05 | 1990-12-05 | Process |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI915721A0 FI915721A0 (fi) | 1991-12-04 |
| FI915721A FI915721A (fi) | 1992-06-06 |
| FI109995B true FI109995B (fi) | 2002-11-15 |
Family
ID=10686507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI915721A FI109995B (fi) | 1990-12-05 | 1991-12-04 | Menetelmä (2R)-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiinin ja (R)-4-[5-(N-[4,4,4-trifluori-2-metyylibutyyli]karbamoyyli)-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli]-3-metoksi-N-o-tolyylisulfonyylibentsamidin valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5274118A (fi) |
| EP (1) | EP0489548B1 (fi) |
| JP (1) | JP3160041B2 (fi) |
| AT (1) | ATE115543T1 (fi) |
| AU (1) | AU649498B2 (fi) |
| CA (1) | CA2056068C (fi) |
| CZ (1) | CZ281659B6 (fi) |
| DE (1) | DE69105931T2 (fi) |
| DK (1) | DK0489548T3 (fi) |
| ES (1) | ES2066373T3 (fi) |
| FI (1) | FI109995B (fi) |
| GB (1) | GB9026425D0 (fi) |
| HU (1) | HU212936B (fi) |
| IE (1) | IE65663B1 (fi) |
| IL (1) | IL100092A (fi) |
| NO (1) | NO176516C (fi) |
| NZ (1) | NZ240857A (fi) |
| PT (1) | PT99684B (fi) |
| SK (1) | SK280473B6 (fi) |
| ZA (1) | ZA919572B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8927981D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Ici Plc | Carbamoyl derivative |
| GB9026427D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Chemical process |
| GB9119001D0 (en) * | 1991-09-05 | 1991-10-23 | Ici Plc | Pharmaceutical agents |
| JPWO2005005648A1 (ja) * | 2003-07-11 | 2007-09-20 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 新規な光学活性カルボン酸の製造法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2243977A (en) * | 1938-07-18 | 1941-06-03 | Sandoz Ltd | Process for the preparation of amino-alcohols |
| GB8927981D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Ici Plc | Carbamoyl derivative |
| US5105014A (en) * | 1991-08-06 | 1992-04-14 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Synthesis of vicinal diamines |
-
1990
- 1990-12-05 GB GB909026425A patent/GB9026425D0/en active Pending
-
1991
- 1991-11-19 IL IL10009291A patent/IL100092A/en active IP Right Grant
- 1991-11-22 CA CA002056068A patent/CA2056068C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-29 DE DE69105931T patent/DE69105931T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-29 EP EP91311073A patent/EP0489548B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-29 AT AT91311073T patent/ATE115543T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-29 DK DK91311073.0T patent/DK0489548T3/da active
- 1991-11-29 ES ES91311073T patent/ES2066373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-02 HU HU913758A patent/HU212936B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 NZ NZ240857A patent/NZ240857A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 IE IE421991A patent/IE65663B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 ZA ZA919572A patent/ZA919572B/xx unknown
- 1991-12-04 FI FI915721A patent/FI109995B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 SK SK3687-91A patent/SK280473B6/sk unknown
- 1991-12-04 AU AU88385/91A patent/AU649498B2/en not_active Ceased
- 1991-12-04 PT PT99684A patent/PT99684B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 US US07/803,291 patent/US5274118A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-04 NO NO914776A patent/NO176516C/no unknown
- 1991-12-04 CZ CS913687A patent/CZ281659B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-05 JP JP32180191A patent/JP3160041B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5274118A (en) | 1993-12-28 |
| CS368791A3 (en) | 1992-09-16 |
| CA2056068C (en) | 2003-05-06 |
| ATE115543T1 (de) | 1994-12-15 |
| IE914219A1 (en) | 1992-06-17 |
| PT99684B (pt) | 1999-05-31 |
| HU212936B (en) | 1996-12-30 |
| DE69105931T2 (de) | 1995-05-04 |
| DE69105931D1 (de) | 1995-01-26 |
| ES2066373T3 (es) | 1995-03-01 |
| NZ240857A (en) | 1994-05-26 |
| GB9026425D0 (en) | 1991-01-23 |
| AU8838591A (en) | 1992-06-11 |
| NO176516B (no) | 1995-01-09 |
| JPH04290870A (ja) | 1992-10-15 |
| NO914776L (no) | 1992-06-09 |
| EP0489548B1 (en) | 1994-12-14 |
| ZA919572B (en) | 1992-10-28 |
| FI915721A (fi) | 1992-06-06 |
| IL100092A (en) | 1996-10-16 |
| DK0489548T3 (da) | 1995-05-08 |
| EP0489548A1 (en) | 1992-06-10 |
| CA2056068A1 (en) | 1992-06-06 |
| JP3160041B2 (ja) | 2001-04-23 |
| HU913758D0 (en) | 1992-02-28 |
| AU649498B2 (en) | 1994-05-26 |
| SK280473B6 (sk) | 2000-02-14 |
| HUT61964A (en) | 1993-03-29 |
| CZ281659B6 (cs) | 1996-12-11 |
| NO914776D0 (no) | 1991-12-04 |
| NO176516C (no) | 1995-04-19 |
| FI915721A0 (fi) | 1991-12-04 |
| IE65663B1 (en) | 1995-11-15 |
| IL100092A0 (en) | 1992-08-18 |
| PT99684A (pt) | 1992-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2036876C (fr) | Derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2692575A1 (fr) | Nouveaux dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| FR2568571A1 (fr) | Derive d'indole | |
| AU2002358585A1 (en) | Acetylene derivatives having mglur 5 antagonistic activity | |
| JPH03246258A (ja) | ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法 | |
| CH667454A5 (fr) | Derives d'indoles. | |
| CA2055326A1 (fr) | Derives de la n-benzoyl proline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FI109995B (fi) | Menetelmä (2R)-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiinin ja (R)-4-[5-(N-[4,4,4-trifluori-2-metyylibutyyli]karbamoyyli)-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli]-3-metoksi-N-o-tolyylisulfonyylibentsamidin valmistamiseksi | |
| FR2461703A1 (fr) | Procede pour preparer des composes de type methylenecycloamines | |
| FR2584713A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| JPH09506885A (ja) | ５ｈｔ▲下１ｄ▼（抗うつ作用）活性を有するインドール、インドリンおよびキノリン誘導体 | |
| JP2000516634A (ja) | カッパアゴニストとしてのピロリジニルおよびピロリニルエチルアミン化合物 | |
| KR100228328B1 (ko) | (2r)-메틸-4,4,4-트리플루오로부틸아민 또는 이것의 산부가염을 제조하는 방법 | |
| CH658786A5 (fr) | Medicaments qui contiennent d'alpha-(n-pyrrolyl)-acides ou de leurs sels ou esters. | |
| RU2055069C1 (ru) | Способ получения (2r)-метил-4,4,4-трифторбутиламина или его кислотно-аддитивной соли, 4,4,4-трифтор-2-метил-n[(s)-1-фенилэтил]-бутирамид и (2r)-метил-4,4,4-трифторбутил[(1s)-фенилэтил]амин или его кислотно-аддитивная соль и способ получения (r)-4-[5-(n-[4,4,4-tpифtop-2-metилбуtил]-kapбamoил)-1-metилиhдoл-3-ил-metил]-3-metokcи-n-ортотолилсульфонилбензамида | |
| US5286740A (en) | Carbamoyl derivatives | |
| EP0929525B1 (fr) | Heteroaryloxyethylamines comme ligands du recepteur 5-ht1a | |
| KR100228327B1 (ko) | 3-알킬화 인돌의 제조방법 | |
| BE882223A (fr) | Derives d'amine-3 (1h, 3) quinazolinedione-2,4, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| JPH0450301B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: ZENECA LIMITED |
|
| MA | Patent expired |