JPS61171443A - １‐フエニル‐シクロプロパン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬理的に毒性のないその塩によって例示される。

但し、フェニル基は置換されないか、或いは、ノ・ロゲ
ン、直鎖の自−０６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
トリフルオルメチル、ニトロ、アミン、アセトアミド及
びオキシからなる群から一置換または二置換され、Ｘは
水素、直鎖のＣ１−ｃ８アルキル及び二人からなる群か
ら選ばれる。

但し、ｎは１乃至３の整数であり、Ｒ１はフェニル及び
ｐ−フルオルベンゾイルからなる群から選ばれる。

第１番目の実施の態様の一つの好ましい例はフェニル基
がハロゲン、直鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、ｃｌ−Ｃ６ア
ルコキシ、トリフルオルメチル、ニトロ、アミン、アセ
トアミド及びオキシからなる群から選ばれたものにより
二置換され、Ｘが前述のごとくであるような化合物であ
る。

もう一つの好ましい例はフェニル基が置換されないか、
または、／・ロゲン、直鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ□
−Ｃ６アルコキシ、トリフルオルメチル、ニトロ、アミ
ノ、アセトアミド及びオキシからなる群から一置換され
、Ｘが前述のごとくであるような化合物である０ さらに、もつと好ましい例はＸが水素及び直鎖のＣ１−
Ｃ８アルキルからなる群から選ばれる化合物である。

この好ましいものの中でなお好ましい例はフエ二に基−
１ｊＥ直鎖の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ノ１０ゲン及びト
リフルオルメチルからなる群でパラまたはメタ置換され
、Ｘが前述のごとくである゛ような化合物である。

これらよりもさらに好ましい例はフェニル基がメチル、
エチル、クロル、フルオル、ブロム及びトリフルオルメ
チルからなる群からパラまたはメタ置換され、Ｘが前述
のごとくであるような化合物である０ さらに好ましい例はフェニル基が前述のごとぐであり、
Ｘが水素及びメチルからなる群から選ばれる化合物であ
る。

薬理的に毒性のないその塩によって例示される。

匡 但シ、フェニル基ハフェニル、ハロフェニル、Ｃ１−Ｃ
６アルコキシメチル及びＣ３−０６シクロアルキルから
なる群から一置換または二置換され、Ｘは水素、直鎖の
Ｃ□−０８アルキル及びＣｎＨ２ｎＲ１式からなる群か
ら選ばれる０但し、ｎは１乃至ＩＩ′ ３　ノ］ｌ［でｈ　リ、Ｒ１はハロフェニル、ビス＾ハ
ロフェニル及びアミノフェニルからなる群カラ選ばれる
◇ ２番目の実施の態様の一つの好ましい例はフェニル基カ
フェニル、ハロフェニル１．　ＣＩ　−Ｃｓフルコキシ
メチル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群で二置
換され、Ｘが前述のごとくであるような化合物である。

もう一つの好ましい例はフェニル基がフェニル、ハロフ
ェニル、ｃ、　−ｃ、アルコキシメチル及びＣ３−Ｃ６
シクロアルキルからなる群で一置換され、Ｘが前述のご
とくであるような化合物である。２番目の実施の態様の
もつとも好ましい例はＸが水素及び直鎖のＣ１−Ｃａア
ルキルからなる群から選ばれる化合物である。

さらに好ましい例はフェニル基がフェニル、ハロフェニ
ル及Ｕ　Ｃ１−Ｃａアルコキシメチルカラなる群でパラ
またはメタ置換され、Ｘが前述のごとくであるような化
合物である。

この中でもなお好ましい例はフェニル基がフェニル、モ
ノ−クロルフェニル、ジ−クロルフェニル、メトキシメ
チル及びエトキシメチルからなる群でパラまたはメタ置
換され、Ｘが前述のどとぐであるような化合物である０ さら如もつと好ましい例はフェニル基が前述のどとく置
換され、Ｘが水素及びメチルからなる群から選ばれる化
合物である。

薬理的毒性のないその塩によって例示する。

但シ、フェニル基は）・ロゲン、直鎖のｑ−Ｃａアルキ
ル、Ｃ１−０６アルコキシ、トリフルオルメチル、ニト
ロ、アミン、アセトアミド及びオキシからなる群で一置
換または二置換され、ＸはＣ３−０６シクロアルキルメ
チル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル及びＣ３−Ｃ，アルキニル
からなる群から選ばれる。

第３番目の実施の態様の一つの例はフェニル基がノ・ロ
ゲン、直鎖状Ｃ，−Ｃ６アルキル、Ｃ□−０６アルコキ
シ、トリフルオルメチル、ニトロ、アミノ、アセトアミ
ド及びオキシからなる群で二置換され、Ｘが前述のごと
くであるような化合物である。

第３番目の実施の態様のもう一つの例はフェニル基が置
換されないか、またはノ・ロゲン、直鎖状Ｃ□−９アル
キル、ａ、−Ｃ，、アルコキシ、トリフルオルメチル、
ニトロ、アミン、アセトアミド及びオキシからなる群で
一置換され、Ｘが前述のごとくであるような化合物であ
る◇この例の中で最も好ましいものはＸがシクロプロピ
ルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル
、アリル、ブテニル、ジメチルアリル及びグロパルギル
からなる群から選ばれる化合物である。

さらになお好ましい例はフェニル基が直鎖状Ｃ１−Ｃ，
アルキル、ハロゲン及びトリフルオルメチルからなる群
でパラまたはメタ置換され、Ｘが前述のごとくであるよ
うな化合物である。

これらの中で特に好ましい例はフェニル基がメチル、エ
チル、クロル、フルオル、ブロム及びトリフルオルメチ
ルからなる群でパラまたはメタ置換され、Ｘが前述のご
とくであるような化合物である。

さらにもつとも好ましい例はフェニル基が前述のごとく
置換され、Ｘがシクロプロピルメチル、アリル及びグロ
パルギルからなる群から選ばれる化合物である。

薬理的毒性のないその塩によって例示される。

但し、フェニル基は置換くれないかまたは・・ロゲン、
直鎖状Ｃ，−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ，アルコキシ、ト
リフルオルメチル、ニトロ、アミン、ア２，７゜）’　
Ａ　＃　＃オフ９１．．カ□アー□、え　　１は二置換
され、Ｘは水素、直鎖状Ｃ，−Ｃ８アルキル、Ｃ３−０
６シクロアルキルメチル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３
−Ｃ６アルキニル及びＣｎ　Ｈ２ｎＲ１式からなる群か
ら選ばれる。（但し、ｎは１乃至３の整数テアリ、Ｒ１
ハフェニル及びｐ−フル第１・ルベンゾイルからなる群
から選ばれる。）Ｒは少な素及びＣ１−Ｃ５アルキルか
らなる群から選ばれる。

第４番目の実施の態様の一つの例はフェニル基がハロゲ
ン、直鎖状Ｃ１−Ｃ，アルキル、Ｃ１−０６アルコキシ
、トリフルオルメチル、ニトロ、アミン、アセトアミド
及びオキシからなる群で二置換され、Ｒ及びＸが前述の
ごとくであるような化合物である。

第４番目の実施の態様のもう一つの例はフェニル基が置
換されないか、またはノ・ロゲン、直鎖状ｃ１−ｃ６ア
ルキル、Ｃ１−Ｃ，アルコキシ、トリフルオルメチル、
ニトロ、アミン、アセトアミド及びオキシからなる群で
一置換され、Ｒ及びＸが前述のごとくであるような化合
物であるＯこの例の中で最も好ましい例はＸが水素及び
直鎖状Ｃ□−０８アルキルからなる群から選ばれ、Ｒが
前述のごとくであるような化合物である。

さらに好ましい例はフェニル基が直鎖状Ｃ１−Ｃ６アル
キル、ハロゲン及びトリフルオルメチルからなる群でパ
ラまたはメタ置換され、Ｒ及びＸが前述のごとくである
ような化合物である。

また特に好ましい例はフェニル基がメチル、エチル、ク
ロル、フルオル、フロム及ヒドリフルオルメチルからな
る群でパラまたはメタ置換さ九、Ｘが前述のごとくであ
り、Ｒが炭素２位または炭素４位で一置換された化合物
である。

さらにもつと好ましい例はフェニル基が前述のごとくで
あり、Ｘが水素及びメチルからなる群から選ばれ、Ｒが
前述のごとくであるような化合物である。

本発明の第５番目の実施の態様は次式の光学活性化合物
によって例示される。

一置換され、Ｘは水素及びＣ□−０８アルキルからなる
群から選ばれる。

第５番目の実施の態様の一つの例はフェニル基がＣｌ−
Ｃｌアルキルからなる群で一置換され、Ｘが水素及びＣ
□−０３アルキルからなる群から選ばれる化合物である
。

その好ましい例はフェニル基がメチル及びニーチルから
なる群から選ばれた基によりパラ位で一置換され、Ｘが
水素及びメチルからなる群から選ばれる化合物である。

本発明の第６番目の実施の態様は次式の光学活性化合物
によって例示される〇 但シ、フェニル基はＣ□−０６アルキルからなる群で一
置換され、Ｒ□は水素及びＣ□−０６アルキルからなる
群から選ばれる〇 第６番目の実施の態様の一つの例はフェニル基がＣ１−
Ｃ５アルキルからなる群で一置換され、Ｘが水素及びＣ
１−Ｃ３アルキルからなる群から選ばれる化合物である
。

置換され、Ｘが水素及びメチルからなる群から選ばれる
化否物である。

本発明の第７番目の実施の態様は次式の光学活性化合物
によって示される。

但し、フェニルはハロゲン、直鎖状Ｃ□−０６アルキル
、ＣＩ”−Ｃ６アルコキシ、トリフルオルメチル、ニト
ロ、アミン、アセトアミド及びオキシからなる群で一置
換され、Ｗは電気陰性残基からなる群から選ばれる。

第７番目の実施の態様の一つの例はフェニル基が前述の
ごとぐ一置換され、Ｗがメタンスルホニル、トルエンス
ルホニル、塩素、ヨウ素、臭素からなる群から選ばれる
化合物である◇この最も好ましい例はフェニル基がメチ
ル、エチル、クロル、フルオル、ブロム及ヒドリフルオ
ルメチルからなる群でパラ位で一置換され、Ｘがメタン
スルホニルであるような化合物である。

塩類というのは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩
、コハク酸塩等であり得る。

本発明の化合物は次の反応によって作ることができる〇 但し、Ｒ及びＸは上述の通りである。（１）式の化合物
ハベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン
及び類似物のような溶媒に溶解し、１乃至４時間の間、
約ＯＣ乃至１２５Ｃ，好ましくは、２５Ｃ乃至約８００
の温度で還元剤、例えば水素化ビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムナトリウムと反応させる。その反応
混合物を冷却し、水酸化カリウムのような強塩基を添加
する。有機層を濃縮し、その生成物をＦ遇して集める。

上記の化合物（１）として示される出発物質は次のよう
に作ることができるＯ 但し、Ｒ及びＸは上述の通りである。

反応成分を６乃至２４時間の間、非陽子性溶媒、例えば
キシレン中で加熱し、その生成物を溶媒を蒸発させるこ
とによって回収する。

（ＩＩ）式の化合物を作るに当って、異った広範囲の還
元剤、例えばジボランまたは水素化アルミニウムリチウ
ムを用いることができる。この例においては、（■）式
の化合物をテトラヒドロフラン中に懸濁させ、還元剤を
添加し、１乃至４時間、ＯＣ乃至８０ｐで反応を行う。

反応混合物を冷却し、塩酸のような酸で酸性にし、水層
を分離し、水酸化カリウムのような強塩基を添加してそ
の生成物を遊離させる。

別法として、（■）式の本発明の化合物は１乃至６時間
、ＯＣ乃至８０Ｃの温度で非陽子性溶媒、例えばエーテ
ル、ベンゼンまたはテトラヒドロフラン中で適当な還元
剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、ジボラン、水
素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリ
ウムと次式のいずれかのラクタムを反応させることたよ
って作ることができる。

但し、Ｒ及びＸは上述の通りである。

（１）式の対応するイミドを還元するために上述した如
り（■）式の化合物を単離する。

上述の還元は限られた量の上述の還元剤で行うと、Ｒが
上述の通りであり、Ｘが水素である場合には、次式の中
間物質も得ることができまたＸが水素でないという条件
つきでＲ及びＸが上述の通りである場合には、次式の中
間物質を得ることができる。

次いで、これらの化合物は上述の方法で（ｆｆ）式の本
発明の化合物に還元することができる。

さらに別法として、次式の化合物から同一のＣ２０ 但し、Ｒは上述の通りであり、Ｒ５はＣ，−Ｃ，アルキ
ル、水素、Ｃ３−Ｃ，シクロアルキル及びフエニＣの温
度でエタノールまたはメタノールのような溶媒中でＲが
水素である場合はソーダアミドでまたはＸが上述の通り
である場合はＸＮＨ２式の化合物により次式の化合物の
環化によっても作ることかできる。

但し、Ｒは上述の通りであり、Ｗは適当な残基例、ｔは
臭素、塩素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはｐ
−１ルエンスルホニルオキシ基である。通常、炭酸ナト
リウム、エチルジイソプロピルアミン等のような酸結合
剤を使用する。

（Ｉｌｌ）式の化合物は五臭化りん、臭化水素、ヨウ化
水素、塩化水素−塩化亜鉛、塩化チオニル、五塩化りん
、メタスルホニルクロライドまたはｐ−）ルエンスルホ
ニ、ルクロライドト次式のジオールの反応によって作る
ことができる。

但し、Ｒは上述の通りである。

一チル、ベンゼンまたはテトラヒドロフラン中でジボラ
ン、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムと反応さ
せることによって次式の化合物から作ることができるＯ 但し、Ｒは上述の通りであり、Ｒ３は水素及びＣ１−Ｃ
６アルキルからなる群から選ばれる。反応混合物を冷却
し、この分野で熟達した人にとって既知の方法で酸また
は塩基を用いる反応生成物の加水分解によって生成物を
遊離させる。

これらのシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸エステ
ルはまた、本発明の化合物の他の工程にとって、有効な
中間物質である。例えばシクロプロパン−１，２−ジカ
ルボン酸にケン化する場合、それらは上述の通り、シク
ロプロパン−１，２−ジカルボキシイミド（１）に有用
であり、シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸はまた
分割工程（後述）で有用である。

Ｒ３がＣ□−０６アルキルである上記のジエステルはア
メルカ特許第３，３４４，０２６号に記述されるごとく
、適当な非陽子性溶媒、例えばエーテル、ベンゼンまた
はテトラヒドロフラン中で適当な塩基、例えば水素化リ
チウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、
またはカリウムｔ−ブトキサイドを用いて、Ｒ及びＲ３
が上述の通りである次式のアクリル酸エステル ＲＣＨ＝ＣＲＣ００Ｒ３ トＲ３が上述の通りである次式のブロムエステルの反応
によって作ることができるＯ Ｒが上述の通りである次式のある種のシスージは約３乃
至約１８時間、約３００乃至約１００Ｃの温度で適当な
溶媒、例えばメタノール、エタノールまたは水中で適当
な塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
と次式の化合物を加熱し続いて、適当な鉱酸、例えば塩
酸または硫酸で遊離のジ酸を遊離させることによって作
ることができる。

阻し、Ｒは上述の通りであり、Ｕ及びＶは同じまたは異
なり、−ＣＯ□Ｒ４からなる群から選ばれ、このＲ４は
Ｃ□−０６アルキル及びシアンからなる群から選ばれる
。

前述の構造のものでＵがシアノでＶが−ＣＯ２Ｒ３であ
る化合物はジエステルを作る上述の通りの方法でＲ４が
上述の通りである次式のブロムニス５ｒ 及ヒＲＨＣ＝＝ＣＲＣＮ　（Ｄアクリロニトリルの反応
によアクリル壬ステルと次式のブロムフェニルアセトニ
トリルの反応によって作ることができる。

Ｒが上述の通りである次式のラクタムはＲ及びＲ３が上
述の通りである次式の上述のシアを約１乃至約３時間の
間、約ＯＣ乃至約６０Ｃでテトラヒドロフランのような
溶媒中でジポランで還元し、続いて、６Ｎ塩化水素酸の
ような鉱酸で中間還元生成物を還元することＫよって作
ることができる。同様にして、Ｒが上述の通りである次
式のラクタムは 前述通りの方法で還元することによって、Ｒ及びＲ３が
前述通りである次式のシアンエステルから作ることがで
きる。

もう１つの別の経路に従って、Ｒが水素である本発明の
（ＩＦ）式の化合物はＮ°カワプトン（Ｋａｗａｂｕｔ
ｏｎ）等、ジャーナル・アメリカン・ケミカル・ソサイ
アテイ９８．２６７６（１９７６）に記載されるシモン
ズースミス（Ｓｉｍｍｏｎｓ−８ｍｉ　ｔｈ）の反応の
条件下でＣＨ２Ｉ２式の化合物とＲ及びＸが上述通りの
次式の３−フェニル−５−ピロリンを反応させることに
よって作ることができる。

以上の外建、次式の本発明の新規な化合物（但し、フェ
ニル基がオキシ、アセトアミドまたはアミノで置換され
てはいけないという条件つきで、Ｒ及びＸが上述の通り
であり、Ｒ７カＣ□−０３アルキルからなる群から選ば
れる）はＲ及びＸが上述の通りである次式のラクタムメ
チルリチウムのような有機金属化合物と反応させ、続い
て、中間体のエナミンを水素化はう素ナトリウムと反応
させることによって作ることができる 〔Ｍ、タケダ等、ケミカル・ファーマコロジー・ブレタ
ン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）　、　２
土２３１２（１９７６））。

同様な方法で、Ｒ及びＸが上述の通りである！ からＲ、Ｒ７及びＸが前述通りの次式の化合物を作るこ
とができる。

Ｘが水素ではなく、上述の通りである上記のラクタムは
対応するイミドのアルキル化のため如上述された如くラ
クタムの結合のアルキル化によって、Ｘが水素である対
応するラクタムから作ることができる。

別法として、また上述の（１）式の化合物は約１乃至約
１８時間、約ＯＣ乃至約２５Ｃで非陽子性溶媒、例えば
エーテル、ベンゼンまたはテトラヒドロフラン中でグリ
ニヤール試等即ち１．二′Ｒ’Ｍｇ　　ハロゲン例えば
ヨウ化メチルマグネシウムまたは臭化エチルマグネシウ
ムと反応させ、続いて、反応生成物を水で加水分解して
次式のオキシラクタムを得ることができる。

但し、Ｒ，Ｒ，及びＸは上述の通りである。上記のオキ
シラクタムは上述の通常の方法で（ｆＶ）式の本発明の
化合物に還元することができる〇約５０分間乃至約１８
時間の間、約ＯＣ乃至約８００で適当な溶媒、例えばピ
リジン、水またはベンゼン中、酸結合剤、例えば水酸化
ナトリウム、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムを
用いて、穐が上述の通りでありＸが塩素、臭素またはイ
ミダゾリル基であるＲ５Ｃ０Ｘ式の酸ノ・ロゲン化物或
いは（Ｒ５Ｃｏ）２０　　式の酸無水物と反応させるこ
とｋよって、Ｒが水素である上記の（ｆｆ）式の化合物
から作ることができる。

別法としてまた、Ｒが上述の通りで水素ではない（Ｉｆ
）式の本発明の新規な化合物は約１乃至約１８時間の間
、約２５０乃至約８００で炭酸ナトリウムのような酸結
合剤を用い、溶媒、例えばメタノール、エタノールまタ
ハエーテル中でＲ５が上述の通りであるＲ５ＣＨ２Ｗ式
の化合物またはｐ−フルオルベンゾイルエチル基または
４゜４−ビス（ｐ−フルオルフェニル）プロピル基とア
ルキル化反応させることによって作られる。

また、Ｒが水素である（１）式のイミドはＮ、Ｎ　−ジ
メチルホルムアミドのような溶媒中で強力な非求核塩基
、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキサ
イドとイミドの反応、続くアルキル化剤との結合によっ
て、上述のＲ５ＣＨ２Ｗ式の化合物でアルキル化するこ
とができる。アルキル化剤はＲ５及びＷが上述の通りで
あり、Ｒ６がＣ−Ｃアルキルからなる群から選ばれるＲ
５ＣＨ２Ｗ式式の化合物であってもよい◎本発明の新規
な化合物はラセミ右旋性及び左旋性型からなる光学異性
体として存在する′。本発明はすべて上記の異性型を意
図する。本発明の化合物の光学異性体は種々の分割操作
で作ることができる。

１つの方法はＲが上述の通シである次式のシス−ジ酸 が適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセト
ン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル中で（→
−α−（１−ナフチル）エチルアミンのような光学活性
アミンと結合して１分子当量の（＋）−ジ酸及び１分子
当量の上述の（→−アミンからなる塩を得ることができ
る。いくつかの場合、及び特にフェニル基が１つ以上の
アル　　　１キル基で置換され、またアリール基がｐ−
ト’）ル基であり、２つのＲが水素である場合には、溶
媒としてテトラヒドロフラン−エーテル混合物を用いる
のが好都合である。

上述のラセミジ酸はまた、前述の適当な溶媒中で（−）
−２−アミノ−１−ブタノールと結合して、酸基が（＋
）−ジ酸である塩を得ることもできる。上述の塩は適当
な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化アンモニウムまたは炭酸カリウムと上述の塩を結合
させ、続いて、適当な酸、例えば塩化水素酸または硫酸
で水溶液を酸性化することによって、対応する（＋）−
ジ酸に変えることができる。（−）−ジ酸については、
Ｒが上述の通りである次式のシス−ジ酸 Ｃｏ、ＨＣｏ２Ｈ を上述の通りの適当な溶媒中で光学活性アミン例えばプ
ルシン、（＋３−α−（１−ナフチル）−エチルアミン
または（＋）−２−アミノ−１−ブタノールと結合させ
酸基が（−）−ジ酸である塩を得ることかできる。

これらの塩は上述の方法で対応する（−）−ジ酸に変え
ることができる。上述の（＋）または＜＄；酸は上述の
方法でＲ及びＸが上述の通９である次式の化合物に変え
ることができる。

（＋）または（−） これらのイミドを上述の方法で還元して、Ｒ及びＸが上
述の通りである本発明の化合物の光学活性型を得ること
ができる。

上法に代って、Ｒ及びＸが上述の通りである次式のラセ
ミ化合物 Ｘ は適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセト
ン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン中で光学
活性酸、例えば（＋）または（−）−マンデル酸、（＋
）または（−）酒石酸、（＋）または（−）−ジー〇−
ベンゾイル酒石酸、或いは（＋）または（−）−ジー０
−（ｐ−トルオイル）酒石酸と結合させるとその塩を得
る。

適当な酸、例えば塩化水素酸または硫酸と上記の塩の結
合及びそれに続いて、塩基、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化アンモニウムまたは炭酸ナトリ
ウムで水溶液を塩基性化すると光学活性型でＲ及びＸが
上述の通りである次式の本発明の化合物を得る。

本発明の範囲に入るアザビシクロヘキサンの中には次の
ようなものがある。

１−（ｐ−クロルフェニル）−３−アザビシクロ（３，
１，０１へキサン １−フェニル−３−アザビシクロ（ｓ、１．ｏ　）ヘキ
サン ５−メチル−１−フェニル−３−アザビシクロ［３，１
，０］ヘキサン １−（ｍ−クロルフェニル）−３−アザビシクロ（：　
３．１．０　）へキサン １−（ｍ−フルオルフェニル）−３−アザビシクロ［１
１，０”］へキサン １−（ｐ−クロルフェニル）−３−メチル−３−アザビ
シクロ（１１，０）ヘキサン３−ベンジル−１−フェニ
ル−３−アザビシクロ［：　３．１．０　］］ヘキサ ン３−シクロプロピルメチル１−７エニルー３−７ザビ
シクロ［３，１，０）ヘキサン３−７エネチルー１−フ
ェニル−５−７ザビシクロ（１１，０）ヘキサン ３−インプロピル−１−フェニル−３−７ｆビシクロ（
３，１，０）ヘキサン １−　（’ｐ　−ト！Ｊフルオルメチルフェニル）−３
−アザビシクロ（１１−，０）ヘキサン３−（ｐ−クロ
ルベンジル）−１−（ｐ−クロルフェニル）−３−アザ
ビシクロ−（３，１，０）ヘキサン ３−７’Ｊルー１−７二二ルー３−アザビシクロ（３，
１，０）ヘキサン ３−エチル−１−フェニル−３−アザビシクロ（！１．
１．０　：ｌヘキサン ３−シクロヘキシルメチル−１−フェニル−３−アザビ
シクロ−（！１．１．０　）ヘキサン１−（ｐ−メトキ
シフェニル）−３−アザビシクロ（ｓ、１．０　）ヘキ
サン １−（ｐ−クロルフェニル）−３−（ＣＯ−フルオルベ
ンジル）−３−アザビシクロｊ：　３．１．０）ヘキサ
ン １−フェニル−５−メチル−３−アザビシクロ〔３，１
，０）ヘキサン ３−メチル−１−（３，４，，５−トリメトキシフェニ
ル）−３−アザビシクロｌ：　１１．０　）ヘキサン １　（ｐ−トリル−３，６−ジメチＡ））−５−アザビ
シクロ［Ｓ、１．ａ　］ヘキサン ３−（２−ナフチルメチル）−１−（ｐ−りｏルフェニ
ル）−３−７ｆビシクロ［：　３．１．０　：］ヘキサ
ン ３−（５−ノルボルネン−２−イルメチル）−１−（ｐ
−クロルフェニル）−５−アザビシクロ（Ｓ、１．ａ　
）ヘキサン ３−エチル−１−（ｐ−アミノフェニル）−３−アザビ
シクロ［：　！１．１．０　）ヘキサン、１−（ｐ−ク
ロルフェニル）−３−７”ロバルギルー３−７ザビシク
ロＣ３，１，０）ヘキサン３−Ｃｐ−フルオルベンゾイ
ル）−１−７二二ルー３〜アザビシクロ（３，１，０）
ヘキサン３−（ｍ−フルオルベンゾイル）−１−フェニ
ル−３−アザビシクロ〔３，１，０〕ヘキサンｓ、４−
ジｐロルフェニル−３−アザビシク０（１１，０）ヘキ
サン １−（ｍ−メトキシフェニル）−３−メチル−３−アザ
ビシクロ（ｓ、１．ｏ　：ｌヘキサン（＋）−フェニル
−３−メチル−３−アザビシクロ（３，１，０）ヘキサ
ン １−（４−クロル−α、α、α−トリフルオルーｍ＝）
リル）−３−アザビシクロ−≠啼［３，１，０］ヘキサ
ン ３．６−ジメｆルー１−フェニル−３−アザビシクロ（
３，１，Ｏ］ヘキサン １−（ｐ−アセトアミドフェニル）−３−エチル−３−
アザビシクロ（３，１，０）ヘキサン１−（ｍ−オキシ
フェニル）−３−メチル−３−アザビシクロ（３，１，
０）ヘキサン１−（ｐ−ニトロフェニル）−３−アザビ
シクロ（３，１，０）ヘキサン １−（ｐ−トリル）−５−アザビシクロ（３，１，０）
ヘキサンの塩酸塩 １−（ｏ−クロルフェニル）−３−７ザビシクロ（３，
１，０）へキサン 本発明の化合物はいくつかの方法による試験から明らか
なように温血動物の鎮痛剤として有効である。１つの方
法はランダル（Ｒａｎｄａｌｌ）及びセリノｌ’　（Ｓ
ｅｔｉｔｔｏ）の方法の変法である〔インターナショナ
ル・アルカイグズ・ド・ファーマコダイナミックス（Ａ
ｒｃｈ、Ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ）、、　１１
１　、　４０９（１９５７））この試験は左後方の足の
裏ヘビール酵母の２０％懸濁水溶液０．１　Ｈ４を注射
して圧力に敏感なようにしたねずみの痛みの域値を測定
するものである、痛覚針ユーゴパジール（Ｕｇ。

Ｂａ５ｉｌｅ　）　　を用いて、一定の比率が増加する
力（１６？／秒）をはれ上った足に加える。（突然、も
がいたり、声を出したりする）応答がない場合、圧を２
５０２の力で中断する。殿粉主剤で処理された対照のね
ずみは約３０２の圧拠応答する０経口的に２００Ｉｎ９
／ＸＩ以内の量で（最高の効果を見積った時間に）試験
化合物を服用後、圧−痛みの域値を１乃至数時間記録す
る。痛み　　　１１の域値の測定２時間前に、ビール酵
母を服用させる。被験（Ｔ）／対照（Ｃ）の比を計算し
、適格基準活性を決めるため、また服用量対応答の実験
による効能を評価するため及びまたは、鎮痛効果を測定
するため（即ち、Ｔ／Ｃ比が高ければ鎮痛効果が大きい
）に用いる。例えば、被検化合物が痛みの域値を１００
％高めさせる場合（Ｔ／Ｃ≧２．０　）　、被検化合物
を有効（同列の対照に対して有意）と考えることができ
る下記の実験、すなわち当該技術者には周知の実験的常
法に従って同一服用量で反復試験によシ確認すること、
服用量対応答の試験によシ効能を推定すること、効能の
最高値（Ｔ／Ｃの極大値）を決定すること、などから被
検化合物の適不適を活発に追及することができる。

本発明の代表的な化合物はまたり、Ｃ，アトキンラン（
Ａｔｋｉｎｓｏｎ）　　及びＡ・カワン（Ｃｏｗａｎ）
　、ジャーナルファーマシーアンドファーマコロジー（
Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｐ″ｈａｒｍａａｏｊ）旦、７２７（１
９７４）の方法の変法によって測定される場合、鎮痛作
用を示す。

この試験において、重さが１２０−１５０ｙ−のロイヤ
ルハー）　（ＲｏｙＬｔｈａｒｔ）飼育場から得た雄で
ウィスター（Ｗｌｓｔａｒ）変種の白ねずみを約２０時
間の間、絶食させる。ビール酵母の生理的食塩水の４０
％懸濁液を各ねずみの左後足の裏面にねずみ一匹当、ｊ
）　０．２５　ｍｌの濃度で°注射する。

３時間後に、その時すでに注射された足の炎症が進んで
きているので、薬の服用前の歩き方の評価が次に掲げる
点数のきめ方に従って、各々のねずみに対して行われる
。

０＝足にひどい炎症をもったま＼で正常な歩き方。足の
裏の柔軟部を連続して使 用している。

０．５＝上述と同様だが時々軽いびっこをひく。

１．０＝絶えずびっこをひく。しかし足の裏の柔軟部を
連続して使っている。

１、５−　（１本の足を歩行面から離して）三本足で歩
くか、または時々４本目の足の 指先きと足の裏の柔軟部を併用してび っこをひく。

２．０−たえず三本足で歩くか、または時々４本目の足
の指先き及びまただけを歩行 面につけて歩く。

ねずみの９５％以上は被検化合物を与える前に２点の歩
き方を示す。、適当な賦形剤中の化合物を体重１００ｙ
−当ｔ）　Ｑ、　５　ｒｎｌの容量で強制的に経口投与
する。１及ｙもしくは２時間後に、薬の服用後の歩き方
の評価が前述の通りに行われる。次いで、処理後の点数
を測定し、処理前の点数と比較する。その結果は活性の
適格基準の決定、服用量対応答の試験による効能の推定
、などのために用いられる。例えば、活性実験が同じ服
用量毎に３匹の動物を用いて行われる場合、処理前の点
数は６　（２，ＯＸ　５　）であり、処理後の点数が４
（３つの動物に対して）であるということは同列の対照
物に対して有意義な活性があるものと考えることができ
る。効能を推定するには処理前の点数（２，０）から、
歩き方の異常性が５０％以上回復（処理後の点数で１．
０以下になる）した場合に、個々の動物は鎮痛効果を示
したものと考えることができる。

本発明の化合物の活性を測定するもう１つの方法はシー
グマンド（Ｓｉｅｇｍｕｎｄ）　等、プロシープインク
・オプ・ソサイアテイ・オプ・エクスベリメンタル・バ
イオロジー・アンド・メデイシン（Ｐｒｏｅ。

Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｔ、　ａｎｄ　Ｍｅｄ、）
、　９５　、７２９　（１９５７）に記載されるような
鎮痛作用の苦悶症候群テスト（“％ｉｔｈｉｎｇ　Ｓｙ
ｎｄｒｏｍｅ”　ｔｅａ（、）及び変法である。拳法は
体重が１８−２５ｆの雄のスイス白はっかねすみにフェ
ニル−ｐ−キノンを体重の−当シ１８９を腹膜内部に注
射すると苦悶するーｊ数が減ることに基いている。この
症候群はフェニル−ｐ−キノンの注射後３乃至５分間し
て起る、下腹部の断続的な収縮、胴体のねじり及び回転
並びに後足の伸展を特徴としている。被検化合物はフェ
ニル−ｐ−キノンの注射の３０分前に２匹のはつかねず
み毎のグループに示されたような服用量を経口的に服用
させる。フェニル−ｐ−キ″の注射後゛分間経・て・は
９かねず　　　　１みの各グループ毎に表われる苦悶の
全体の数を３分間、記録する。２つの被検はっかねずみ
の苦悶の総数が対当り約３０の対照値から１８またはそ
れ以下の値に減少する場合、化合物は活性であると考え
られる。

本発明の代表的な化合物を上述の鎮痛操作の１つまたは
それ以上によって試験した場合の結果を次表（Ｉ及び■
）に総括する。

表　　　　Ｉ 本発明のアザビシクロへキサンを、例えば不活性な希釈
剤または同化できる食用担体と共に経口投与することが
でき、或いはそれを硬質または軟質のゼラチンカプセル
に封入することができ、或いはそれを錠剤に圧縮するこ
とができ或いはそれを直接に食物と混合することができ
る。経口投与のために、本発明の活性な化合物を賦形剤
と混合することができ、錠剤、トローチ、カプセル、エ
リキシル剤、懸濁液、シロップ、オブラート等の形態で
用いることができる。

か＼る組成物及び調合剤は少なくとも０．１チの　　　
□活性化合物を含むべきである。もちろん、組成物及び
調合剤の百分率は変えることができ、単位の重量の約５
チ乃至７５チまたはそれ以上であるのが好都合である。

かかる治療上有効な組成物または調合剤中の活性組成物
の量は適当な投与が得られるであろうような量である。

本発明に従って好ましい組成物または調合剤は経口投与
の単位型が１０乃至４００　Ｑの活性化合物を含むよう
に作られたものである。最も好ましい組成物は経口投与
の単位型が約５０乃至２５０ｍｇの活性化合物を含むも
のである。

錠剤、トローチ、実刑、カプセル等は次に掲げるもの、
即ち、結合剤、例えばトラガントガム、アラビアゴム、
コーンスターチ、またはゼラチン；賦形剤、例えばリン
酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ばれ
いしょ殿粉、アルギン酸等；潤滑剤、例えばステアリン
酸マグネシウム及び甘味剤、例えばしよ糖、乳糖、また
はサッカリン或いは風味剤、例えばペパーミント、ウィ
ンターグリーン油またはチェリー風味を含むこともでき
る。投与単位型がカプセルである場合、上述の型の材料
に脂肪油のような液状担体を含むことができる。種々の
他の材料を被覆剤として用いてもよいし、あるいは投与
単位の物理的形状を変えるために用いてもよい、例えば
錠剤、実刑またはカプセルは活性化合物、甘味剤として
しょ糖、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、チ
ェリーまたはオレンジの風味のような着色及び風味剤を
含むことができる。もちろん、投与単位型を作るに当っ
て用いられるどの材料も薬物的に純粋であり、その分量
は本質的に無毒であるべきである。

非経口的使用に望ましい透明性、安定性及び適応性を有
している組成物は水及び有機溶媒の両者に可溶で分子量
が約２００乃至１５００　の不揮発性で、通常液状のポ
リエチレングリコールの混合物からなる基礎剤中に０．
１０重量％乃至１０．０重Ｉｋ％のアザビシクロヘキサ
ンを溶かすことによって得られる。かかるポリエチレン
グリールの混合物は市場で手に入シ、通常、酸化エチレ
ンとグリコールを縮合して得られる。

上述の賦形剤に溶かされるアザビシクロへキサンの量は
０．１重量％乃至１０．０重量％に変えることができる
とはいえ、使用量が約３．０重量％乃至９０重量％であ
るのが好ましい。上述の不揮発性ポリエチレングリコー
ルの種々の混合物を用いることができるとはいえ、平均
分子量が約４００の不揮発性ポリエチレングリコールの
混合物を用いるのが好ましい。このような混合物は通常
「ポリエチレングリコール４００」と呼ばれている。好
ましい具体例はポリエチレングリコール４００の水溶液
に約３．０重量％乃至約９０重量％のアザビシクロへキ
サンを溶かした澄明な溶液である。アザビシクロヘキサ
ンに加うるに、非経口的溶液は細菌及び真菌類の汚染ま
たは化学的分解を防ぐのに用いることができる種々の防
腐剤をも含むことができる。

次に掲げる特定な実施例は本発明の代表的な化合物の製
法を詳細に記述する。

実施例１ 製法 エタノール２５ｍＡ！中にジエチル１−（ｐ−クロルフ
ェニル）−シス−１，２−シクロプロパンジカルボキシ
レート（アメリカ特許３，３４４，０２６゜ＥＸ、　１
　）　２　ｙ−の溶液を１Ｎ水酸化カリウム溶液１３、
５　ｍｌで処理する。反応混合物を３．５時間、還流し
、次いで一晩中、室温に放置する。減圧の下でエタノー
ルを除去し、水溶液をエーテルで抽出して、少量の鉱油
を除去する。水溶液を１Ｎ塩化水素酸１３．５　ｎｔｌ
及び６Ｎ塩化水素酸２ｍｌで処理する。油性水様混合物
をクロロホルムで４回抽出する。クロロホルム溶液を乾
燥し、脱色し、減圧の下で濃縮すると黄色の固形物を生
じる。酢酸エチル−石油エーテルから２回再結晶すると
白色の固形物、即ち、１−（ｐ−クロルフェニル）−シ
ス−１，２−シクロプロパンジカルボン酸、融点１６２
−１６！ｉＣを０．８５？生じる。

上述の酸５．７１及び尿素２．０２９−をキシレン　　
　　１２００−中で２２時間、還流し、冷却し、ベンゼ
ンで希釈し、水で洗浄する。有機層をクロロホルムで希
釈し、乾燥し、減圧の下で濃縮し、酢酸エチル及び石油
エーテルから再結晶させて１−（ｐ−クロルフェニル）
−１，２−シクロプロパンジカルボキシイミドを与える
。

水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナト
リウム（７０ｆｉベンゼン溶液）３０ｍｌの攪拌溶液へ
窒素気流中、室温で３０分間にわたってベンゼン１００
１！Ｌｌ中に１−（ｐ−クロルフェニル）　−１，２−
シクロプロパンジカルボキシイミド２．２ｙ−の溶液を
満願する。溶液状態を保持するために、反応容器をわず
かに加温する。次いで、澄明な黄色溶液を加熱し、１時
間窒素気流中で還流させる。その溶液を冷却し、過剰な
試薬を５Ｎ〜水猷化ナトリウムで分解する。混合物に水
を添加し、ベンゼン相を分離する。水相をエーテルで抽
出し、エーテル抽出液をベンゼン相と合し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。この有機相を減圧の下で蒸発させる
と強粘液を生じ、それはラセミ塩基１−（ｐ−クロルフ
ェニル）−３−アザビシクロ［３，１，０）ヘキサンか
らなる粘着性のある灰白色の固型物に結晶する。この固
体をエタノールに溶かし、エタノール性塩化水素で酸性
にし、エーテルを添加して灰白色の塩酸塩の結晶を得る
。これをエタノールから再結晶すると融点２１５°−２
１７０の灰白色の結晶を生ずる。

同様な方法で、水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）
アルミニウムナトリウムを用いて次に掲げるイミドを還
元すると対応する還元生成物を生ずる。

１−フェニル−２−メチル−１−フェニル−５−メチル
−１，２−シクロプロパンジカル　　３−アザビシクロ
〔３，１，０〕ポキシイミド　　　　　　　　　ヘキサ
ン塩酸塩（アメリか特許１１６６．５７１−　　　融点
１６１°−１６５Ｃ実施例１５） Ｎ−メチル−１−（３，４，５−３−メチル−１−（３
，４，５−トリメトキシフェニル）−１，）リメトキシ
フェニル）−３２−シクロプロパンシカルポ　　−アザ
ビシクロ（３，１，０］ヘキシイミド　　　　　　　　
　キサン塩酸塩（アメリカ特許５１，１６６．５７１−
　　　融点２４３°−２４５Ｃ実施例４） １−（ｐ−）リル）−３ｔＮ　　１−（ｐ−ｔ’ゾリル
　−５，６−−ジメチル−１，２−シクロプ　ジメチル
−３−アザビジクロロパンジカルボキシイミド　　　［
３，１，０）ヘキサン（アメリカ特許へ１６６．５７１
一 実施例１１） 実施例２ 水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナト
リウム（７０％ベンゼン溶液）３０ゴの攪拌溶液へ窒素
気流中、室温で３時間にわたって、ベンゼン５００ゴ中
に゛（−）　−１−（ｐ　−クロルフェニル）　−１，
２−シクロプロパンジカルボキシイミド（アメリカ特許
＆８９２．７７２）６．６Ｆの溶液を滴加する。澄明な
黄色溶液を窒素気流中９０分間還流して加熱し、次いで
、室温で一夜貯える。５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍ１の
注意深い添加によって、過剰な水素化物試薬を分解する
。次いで、混合物を水２００ｒｎｌで希釈する。ベンゼ
ン相を分離し、水相をクロロホルムで抽出する。合した
ベンゼン及びクロロホルム相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧の下で濃縮すると黄色固形物の（−）−１−（
ｐ−クロルフェニル）−３−アザビシクロ（３，１，０
、Ｉヘキサンを生ずる。この固体をエタノールに溶かし
、２．３Ｎ工タノール性塩化水素１ｏｍｔで酸性にする
。エーテルを添加するとこの塩基の塩酸塩が固体として
沈殿し、それを集め、乾燥するト白色結晶、融点１９７
−２００Ｃ１〔α〕ｃＨ３０Ｈ−−６７＠　　を生ずる
。

実施例３ アセトン１６００ｍＡ！中ラセミ５、ゝシスー１−（ｐ
−クロルフェニル）　−１，２−シクロプロパンジカル
ボン酸（アメリカ特許４８９２．７７２）１９２、５９
−及び（−）−２−アミノブタノール１４２？を４８時
間放置し、濾過し、アセトンで洗浄すると固型物を生ず
る。この固体を温水４６０ｍ１に溶かし、酸性にする。

固体を濾過し、空気乾燥する。この粗製（＋）−ジ酸１
０７．５５４及び（−）−２−アミノブタノール７９３
１をアセトン８９２ｍ１中で数時間放置する。固体を濾
過し、乾燥し温水２００ゴに溶かし、濃塩酸で酸性にし
、冷却し、ｒ遇する。この固体をアセトニトリルから再
結晶すると（＋）−シス−１−（ｐ−クロルフェニル）
　−１，２−シクロプロパンジカルボン酸〔α〕ＣＨ３
０Ｈ＝　＋１８０°を生ずる。

この（＋）−ジ酸１０．５７及び尿素五９？をキシレン
３２５　ｒｎｌ中で攪拌し、次いで、７．５時間還流し
、次に一夜放置する。キシレンを留去、冷却及び濾過を
すると白色の固型物を生じ、それをエタノールから再結
晶すると（＋）　−１−（ｐ　−クロルフェニル）　−
１，２−シクロプロパンシカＨ３０Ｈ ルポキシイミド、〔α］　　　！＋６３°を生ずる。

水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナト
リウム（７０チベンゼン溶液）３０ｍ／の攪拌溶液へ窒
素気流中、室温で攪拌しながら４５分間の間、ベンゼン
ａ　ｏ　ｏ　ｍｌ中Ｋ（＋３−１−（ｐ−クロルフェニ
ル）　−１，２−シクロプロパンジカルボキシイミド４
．５１の溶液を滴加する。澄明な黄色溶液を窒素気流中
９０分間還流加熱し、室温で一夜貯える。過剰な水素化
物試薬を５Ｎ−水酸化ナトリウム２５ｒＩＬｌの注意深
い添加によって分解する。混合物を水２００ｍＡ！で希
釈し、ベンゼン相を除去する。水相をクロロホルムで抽
出する。合したベンゼン及びクロロホルム相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧の下で濃縮すると粘着性で黄色
の固型物として（＋）−１−（ｐ−クロルフェニル）−
３−アザビシクロ（３，１，０）へキサンを生ずる！こ
の固体をエタノールに溶かし、２．５Ｎエタノール性塩
化水素で酸性にする。エーテル２００ｍ１を添加し結晶
ができる。アセトニトリルから再結晶すると融点１９０
−１９２Ｃで〔α〕ＣＨｓＯＨ＝＋　、ｓ　５　ｑ、゛
のＤ 白色結晶の塩酸塩を生ずる。

実施例４ 水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナト
リウム（７０％ベンゼン溶ｉ）３０ｍｌの攪拌溶液へ窒
素気流中、室温で１時間の間ベンゼン４００Ｔｎｌ中に
１−フェニル−１，２−シクロプロパンジカルボキシイ
ミド（アメリカ特許３，１６６．５７１　　実施例８　
）　６．６９−の溶液を滴加する。次いで反応混合物を
９０分間、窒素気流中で還流加熱する。過剰な水素化物
試薬を１ＯＮ水酸化ナトリウム２５ゴの注意深い添加に
よって分解する。混合物を水２００ゴで希釈し、ベンゼ
ン相を分離する。水相をクロロホルムで抽出し、合した
有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥する。その溶液を
減圧の下で濃縮すると褐色の液体を生じ、それをエタノ
ールに溶かし２．３Ｎエタノール性塩化水素５　ｍｌで
酸性にする。

エーテルを添加すると固型物を析出し、それをアセトニ
トリルから再結晶すると融点１６６°−１６８Ｃの白色
結晶を生じる。

実施例５ 水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナト
リウム（７０％ベンゼン溶液）３０ｍｌの攪拌溶液へ窒
素気流中、室温で１時間にわたって、ベンゼン４００１
ｎＪ！中にＮ−メチル−１−フェニル−１，２−シクロ
プロパンジカルボキシイミド（アメリカ特許１６６．５
７１　　実施例１）５．５１の溶液を滴加する。混合物
を９０分間、窒素気流中、還流加熱する。過剰な水素化
物試薬を１ＯＮ水酸化ナトリウム２５Ｍの注意深い添加
によって分解し、次いで、水で２００ｍＡ！に希釈する
。ベンゼン相を分離し、水相をクロロオ／Ｌ’４ｆゎヵ
オ、。８１え有、、オフつ７７え　　　　１シウムで乾
燥し、減圧の下で濃縮すると液体を生ずる。その液体を
エタノールに溶かし、２．３Ｎエタノール性塩化水素１
５ｒｎｌで酸性にする。

エーテルを添加すると固型物が生成し、それをイソプロ
ピルアルコール−ヘキサンから再結晶すると融点１５８
°−１６ＤＣの白色結晶を生ずる。

実施例６ 四塩化炭素１．２５４中のｍ−クロルフェニル酢酸エチ
ル（対応する酸のエステル化によって作られる）５３．
６％、Ｎ−プロムサクシンイミド５１．５　Ｆ及び過酸
化ベンゾイル１？をニクロム（Ｎｉｃｈｒｏｍｅ）　　
の金属攪拌器で攪拌し、２０時間還流する。その混合物
を冷却し、ｒ過し、オレンジ色の油に濃縮する。真空蒸
留すると、α−ブロム−ｍ−クロルフェニル酢酸エチル
生成物を生ずる。

窒素気流の下で、エーテル５００ｄ中に水素化ナトリウ
ム４．４ｙ−の攪拌懸濁液へエタノール０、５１ｎｔを
添加する。上述のエステル２７．８　ｙ−、アクリル酸
エチル１０？及びエタノール１Ｍの混合物を滴加し、そ
の混合物を一夜、室温で攪拌する。エタノールを添加し
て未反応の水素化ナトリウムを分解し、混合物を水１０
０ｍ１．ＩＮ−塩化水素酸５０−で洗浄し、炭酸水素ナ
トリウム希釈液で３回、最後に水１００ｍ７で洗浄する
。その生成物を乾燥し、減圧の下で濃縮すると、黄色液
体、１−（ｍ−クロルフェニル）−１，２−シクロプロ
パンジカルボン酸ジエチルエステルを得る。

エタノール１５０ｍ１及び１Ｎ−水酸化カリウム１５０
ｄ中、とのジエステル２２９−を３．５時間還流し、次
いで、−夜室温に放置する。この混合物を濃縮し、エー
テルで抽出する。水相を１Ｎ−塩化水素酸で酸性にし、
クロロホルムで３回抽出し、乾燥し、減圧の下で濃縮し
て黄色油状物を得、それを酢酸エチル−石油エーテルか
ら結晶させると白色固体のシス−１−（ｍ−クロルフェ
ニル）　−１，２−シクロプロパンジカルボン酸を生ず
る。

この酸５．７ｙ−及び尿素２０２１をキシレン２００ｍ
１中で２２時間還流し、冷却し、ベンゼンで希釈し、水
で洗浄する。有機層をクロロホルムで希釈し、乾燥し、
減圧の下で濃縮し、酢酸エチル及び石油エーテルから再
結晶すると、１−（ｍ−クロルフェニル）　−１，２−
シクロプロパンジカルボキシイミドを生ずる。

水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナト
リウム（７０チベンゼン溶液）３０ｒＩＬｌの攪拌溶液
へ窒素気流中、室温で１時間の間ベンゼン４００Ｍ中１
−（ｍ−クロルフェニル）−１，２−シクロプロパンジ
カルボキシイミド４．０１の溶液を滴加する。反応混合
物を９０分間、窒素気流中で還流加熱する。過剰な水素
化物試薬をＩＯＮ水酸化ナトリウム２５ゴで分解し、混
合物を水２００ゴで希釈する。ベンゼン相を除去し、水
相をクロロホルムで抽出する。

合した有機相を硫酸°マグネシウムで乾燥し、減圧の下
で濃縮すると粘性のある橙黄褐色の液体を得る。この液
体をエタノールに溶かし、２．３Ｎ−エタノール性塩化
水素で酸性にする。エーテルを添加すると固型物が析出
し、それをインプロパツールから再結晶すると白色結晶
で融点１８２−１８４Ｃの１−（ｍ−り０／ｌｚフエニ
ル）＝３−アザビシクロ［：　３．１．０　］へキサン
の塩酸塩を生ずる。

実施例７ １−（ｍ−フルオルフェニル）酢酸４６．２７をエタノ
ール１２０ｍ１に溶かす。硫酸１２ｍ１を添加し、混合
物を４．５時間還流し、次いで、−夜室温で放置する。

水４００ｍ１を添加し、混合物をエーテルで３回抽出し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧の下で液状物に濃縮
する。真空蒸留スると１−（ｍ−フルオルフェニル）−
酢酸エチルを生ずる。

ｔ； １−（ｍ−フルオルフェニル）−酢酸エチル　　　□：
４’　９．５　ｙ−１Ｎ−プロムサクシンイミド５３５
１−及び過酸化ベンゾイル０．９５　％の混合物を四塩
化炭素１．６２中で還流し、２４時間ニクロムの金属攪
拌器で攪拌し、橙黄色の油状物に濃縮し、真空蒸留する
とα−ブロム−１−（ｍ−フルオルフェニル）酢酸エチ
ルを生スる。

窒素気流の下でエーテル１２中に鉱油に水素化ナトリウ
ム１１５Ｊ−が懸濁している溶液にα−ブロム−１−（
ｍ−フルオルフェニル）酢酸エチル６５ｙ−、アクリル
酸エチル２５９−及びエタノール２ｗｔ１の混合物を攪
拌しながら滴加する。

−晩中攪拌しながら温度を２５°−２９ｃに維持する。

混合物を冷却し、エタノール数ｄを添加して未反応の水
素化ナトリウムを分解し、混合物を続けて、水、ＩＮ−
塩化水素酸、炭酸水素ナトリウム希釈液及び塩化ナトリ
ウム飽和溶液で洗浄し、次いで、液状物に濃縮し、それ
を真空Ｍ留ｆると１−（ｍ−フルオルフェニル）−１，
２−シクロプロパンジカルボン酸のジエチルエステルを
生ずる。

上述のジエ°ステル２０．５　ｆ及び１Ｎ−水酸化カリ
ウム１６Ｑｒｎｌの混合物をエタノール１５０ｙｎｌ中
で３．５時間還流し、濃縮する。その混合物を１Ｎ−塩
化水素酸で酸性にし、クロロホルムで３回抽出し、乾燥
し、減圧の下で固型物に濃縮する。その固型物を酢酸エ
チル−石油エーテルから２回再結晶するとシス−１−（
ｍ−フルオルフェニル）　−１，２−シクロプロパンジ
カルボン酸を生ずる。

上述のジ酸８．０１及び尿素２．６１をキシレン５００
ｍＡ！に攪拌混合し、２２時間還流加熱する。

その溶液をベンゼンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。有機層を減圧の下で濃縮すると灰白
色の固体として１−（ｍ−フルオルフェニル）　−１，
２−シクロプロパンジカルボキシイミドを生ずる。

水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナト
リウム３０ｍＡ’の攪拌溶液へ室温で窒素気流中、９０
分間ベンゼン４００ｍ１中に１−（ｍ−フルオルフェニ
ル）　−１，２−シクロプロパンジカルボキシイミド５
．６ｙ−の溶液を滴加する。反応混合物を９０分間窒素
気流中で還流加熱する。過剰な水素化物試薬は１．ＯＮ
水酸化ナトリウム２５ｎｔｌを注意深く添加することに
よって分解され、次いで、その混合物を水２００’ｙｔ
ｌで希釈する。ベンゼン相を除去し、水相をクロロホル
ムで抽出する。合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧の下で濃縮すると油状固型物及び粘性のある
液状物の混合物を生ずる。この混合物をエタノールに溶
かし、エタノール性塩化水素で酸性にする。エーテルを
添加すると沈殿物を生じ、それをアセトニトリルから再
結晶すると灰色結晶で融点１４０’−１４６０の１−（
ｍ−フルオルフェニル）−３−アザビシクロ（３，１，
０）ヘキサンの塩酸塩を生スる。

実施例８ ヘキサンの塩酸塩の製法 窒素気流中、ベンゼン５００ｄ中に（→−１−フェニル
ー１，２−シクロプロパンジカルボキシイミド１８．７
　％を入れ攪拌したスラリーに１０分間にわたって水素
化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウ
ム（７０％ベンゼン溶液）１５０−を添加する。その混
合物を２時間室温で攪拌し、４時間還流し、次いで２０
時間室温で放置する。１ＯＮ水酸化ナトリウム１ｓｏｍ
ｇを攪拌しながら注意深く添加する。有機層を水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下、蒸発させて黄色
油状物を得る。この油状物をエーテル３００ｍＡ！に溶
かす。乾燥塩化水素ガスを沈殿が終るまでずっと導入し
、混合物をＰ遇すると無色の結晶を得る。アセトニトリ
ルから再結晶すると融点１７０°−１７２Ｃの淡黄褐色
の結晶を生ずる。

実施例９ 塩化水素ガスを導入しないで、１−フェニル−１，２−
シクロプロパンジカルボキシイミド（アメリカ特許３，
１６６．５７１　　実施例８）を用い　　　　忙ると沸
点が１３０’−１５３Ｃ（１５ｍ）のラセミ１−フェニ
ル−３−アザビシクロ（３，１，０）ヘキサンを生ずる
。

無水ジメチルホルムアミド１００ｄ中に（−）−１−フ
ェニル−１，２−シクロプロノ（ンジカルボキシイミド
１８．７　ｆの溶液へ１５分間にわたって水素化ナトリ
ウム（鉱油中ｓ　４　％　）　ｓ、　０９−を添加する
。その混合物を３０分間攪拌し、次いで、ヨードメタン
１０１ｎｌを５分間にわたって添加する。その混合物を
１５分間放置し、蒸気浴上で１５分間加熱し、冷却し、
水２５０　ｍｌ中へ注ぎ入れる。混合物をｒ過し、結晶
を石油エーテルで洗浄し、空気乾燥すると←）−Ｎ−メ
チル−１−フェニル−１，２−シクロブロノくンシカル
ボキシイミドを生ずる。

窒素気流の下で、ベンゼン１２５ｍ１中に（−）−Ｎ−
メチル−１−フェニル−１，２−シクロプロパンジカル
ボキシイミドｓ、　ｏ　ｇＬ−を入れ攪拌した溶液へ１
０分間にわたって水素化ビス（２−メトキシエトキシ）
−アルミニウムナトリウム（７０％ベンゼン溶液）３０
ｍＡ！を添加する。その混合物を５時間還流し、冷却し
、１ＯＮ水酸化ナトリウム６０ｍ１を注意深く添加する
。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧の下で蒸発させると、こはく色の油状物を得る。この
油状物をエーテル２５０ゴに溶かし塩化水素で飽和し、
沢過すると無色の結晶を生する。この結晶をアセトニト
リルから再結晶すルト〔α〕ｃＨ３０Ｈ＝−７３°で融
点１９４−１９６Ｃの無色の結晶を得る。

（−）−１−（ｐ−クロルフェニル）−３−メチ塩酸塩
の製法 無水ジメチルホルムアミド１００ｍ１中に（＝）−１−
（ｐ−クロルフェニル）　−１，２−シクロプロパンジ
カルボキシイミド２２．１９−の溶液へ１５分間にわた
って水素化ナトリウム（鉱油中５４％）　ｓ、　ｏ　Ｐ
を添加する。その混合物を３０分間攪拌し、次いで、ヨ
ードメタン１０−を５分間にわたって添加する。この混
合物を１５分間放置し、蒸気浴上で１５分間加熱し、冷
却し水２５０ｄ中へ注ぐ。結晶を濾過し、石油ニーチル
で洗浄し、空気乾燥すると（−３−Ｎ−メチル−１−（
ｐ−クロルフェニル）　−１，２−シクロプロパンジカ
ルボキシイミドの無色の結晶を生する。

窒素気流中、上述の生成物１１．８９−をベンゼン２５
０プへ入れ攪拌した溶液へ１０分間にわたって水素化ビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（
７０％ベンゼン溶液）６０ｍｌを添加する。その混合物
を５時間還流し冷却し、１ＯＮ水酸化ナトリウム６０ゴ
を注意深く添加する。有機層を水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧の下で蒸発させて、こはく色の油状物
を得る。油状物をエーテル２５０１ｎｌに溶かし、塩化
水素で飽和し、Ｐ遇すると無色の結晶を生ずる。アセト
ニトリルから再結晶すＨ３０Ｈ ると、〔α）　　　−−６８Ｑで融点２１１’−２１２
０Ｃの無色の結晶を得る。

実施例１２ 塩酸塩の製法 無水ジメチルホルムアルデヒド５０ｄ中に（＋）−１−
（ｐ−クロルフェニル−１，２−シクロプロパンジカル
ボキシイミド１　ｔ　Ｏ８ｐを入れ攪拌した３液へ窒素
気流中、１５分間にわたって水素化ナトリウム（鉱油中
５４　％　）　２．５　Ｆ！−を添加する。その混合物
を３０分間攪拌し、ヨードメタン５　ｍｌを５分間にわ
たって添加する。混合物を１５分間放置し、蒸気浴上で
１５分間加熱し冷却し、水１２５Ｍの中へ注ぐ。混合物
を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥して（＋）　−
Ｎ　−メチル−１−（ｐ−クロルフェニル）　−１，２
−シクロプロパンジカルボキシイミドの無色の結　　　
、１晶を得る。

窒素気流の下で、ベンゼン１ｏ　ｏ　ｍ１４：＋（＋ｉ
　Ｎ−メチル−１−（ｐ−クロルフェニル）　−１，２
−シクロプロパンジカルポキシイミド３．９２　％の攪
拌溶液へ１０分間に水素化ビス（２−メトキシエトキシ
）アルミニウムナトリウム（７０チベンゼン溶液）２０
ｄを添加する。その混合物を室温で２時間攪拌し、次い
で、２時間還流する。１ＯＮ水酸化ナトリウム２０ゴを
注意深く添加する。ベンゼン層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧の下で蒸発させると油状物を得る。

油状物をエーテル２００ｍ１に溶かし乾燥塩化水素で飽
和すると無色の結晶性ケーキを生じ、それをアセトニト
リルから再結晶するＨ３０Ｈ と、〔α）　　　−＋６７°で融点２０９°−２１０Ｃ
サンの塩酸塩を得る。

実施例１３ の塩酸塩の製法 無水ジメチルホルムアミド２００ｍ１中にラセミ１−（
ｐ−クロルフェニル）　−１，２−シクロプロパンジカ
ルボキシイミド４４．２９−を入れ攪拌した溶液へ５分
間にわたって水素化ナトリウム（鉱油中５０％）　１ｏ
、　ｏ　ｙ−を添加する。ヨードメタン２０ｍＡ’を５
分間にわたって攪拌しなから徐々に添加する。次いで、
混合物を３０分間蒸気浴上で加熱し、冷却し、水５００
ｍＡ’の中へ注ぐ。固型物を濾過により集め、ヘプタン
−酢酸エチルから再結晶させると２セミＮ−メチル−１
−（ｐ−クロルフェニル）　−１，２−シクロプロパン
ジカルボキシイミドの無色の結晶ヲ得−る。

窒素気流の下でベン４フ２５０ｍＡ’中に上述の生成物
１１．８９−を入れ攪拌した溶液へ１０分間にわたって
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナト
リウム（７０％ベンゼン溶液）６０ｍｌを添加する。１
６時間経過後、混合物を４時間還流し、冷却し、１ＯＮ
水酸化ナトリウム６０ｒＩＬｌを注意深く添加する。有
機層を硫酸ナトリウム次いで、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧の下で蒸発させると淡黄色の油状物と
して遊離の塩基を生ずる。この油状物をエーテル２００
ｍＡ！に溶かし、乾燥塩化水素ガスで飽和する。固型物
を回収し、アセトニトリルから晶出させると融点１８０
°−１８２Ｃの淡黄褐色の板状結晶を得る。

実施例１４ 無水ジメチルホルムアミド２００ｍ１！中の１−フェニ
ル−１，２−シクロプロパンジカルボキシイミド３７．
４　Ｆへ攪拌しながら水素化ナトリウム（鉱油中５０％
）１０ｆＦを添加する。塩化ベンジル２５．４　Ｍを満
願する。ヨウ化カリウム２ａｘｇを添加する。その混合
物を２時間室温で攪拌し、ついで、水１！の中へ注ぐと
ゴム状の残留物を生じ、それを石油エーテルで処理する
と淡黄色の結晶としてＮ−ベンジル−１−７二二ルー１
，２−シクロプロパンジカルボキシイミドを得る。

窒素気流の下で、ベンゼン２５’ａｍｉ中上述の生成物
１３．８７５４の攪拌溶液へ１０分間にわたって水素化
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム
（７０チベンゼン溶液）６０ｍｌを添加する。その混合
物を５時間還流し、冷却し、１ＯＮ水酸化ナトリウム６
０′Ｉｎｌを注意深く添加する。ベンゼン層を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧の下で蒸発させるとこ
はく色の油状物を得る。油状物をエーテルに溶かし、乾
燥塩化水素ガスを導入し、固型物を回収し、イソプロピ
ルアルコールから再結晶させると融点１９４°−１９６
Ｃの無色の結晶を得る。

３−シクロプロピルメチル−１−フェニル−３−アザビ
シクロＣ３，１，［＋　］ヘキサンの塩酸塩の製法 ベンゼン２！中に１−フェニル−１，２−シクロプロパ
ンジカルボキシイミド（アメリカ特許へ１６６．５７１
　　実施例■）　６１．２　％を入れ攪拌したスラリー
へ窒素気流の下で水素化ビス（２−メトキシエトキシ）
−アルミニウムナトリウム（ベンゼンの７０％溶液）４
ｏｏｍＡ！を添加する。

混合物を２時間室温で攪拌し、４時間還流し、次いで２
０時間室温で攪拌する。１ＯＮ水酸化ナトリウムａ００
ｒｎｌを攪拌しながら注意深く添加する。有機層を希水
酸化ナトリウムで２回洗浄し、次いで水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発させると、こはく色の油状物を
生じる。

この油状物を希塩酸に溶かし、水洗し、ｒ過しＰ液を水
酸化ナトリウムで塩基性にする。塩基性のＰ液をベンゼ
ンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ｒ過し、蒸発
させると、こはく色の油状物として１−フェニル−３−
アザビシク０　（５，１，０）ヘキサンヲ得る。ベンゼ
ン１００ｍ１及びトリエチルアミン２０ｍ１中１−フェ
ニル−３−アザビシクロ（３，１，０３ヘキサン１５．
９ｚの溶液へ、ベンゼンｚａｒｔｔｔ中シクロプロパン
カルボン酸の塩化物１１．０５１Ｌを５分間にわたって
添加する。混合物を３０分間攪拌し、水５０ｍ１を添加
する。ベンゼン層を着炭酸水素ナトリウム、希塩酸、次
いで水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
ると褐色油状物として５−シクロプロピルカルボニル−
１−フェニル−３−アザビシクロ（３，１，０）ヘキサ
ンを生ずる。

ベンゼン１００１ｎｌ！中に３−シクロプロピルカルボ
ニル−１−フェニル−３−アザビシクロ（３，１，０）
ヘキサン（上記調製）１１．３５５１−の溶液へ水素化
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム
（７０チベンゼン溶液）２５ｍｌを攪拌しながら添加す
る。混合物を１８時間放置し、２時間還流し、冷却し、
１ＯＮ水酸化ナトリウム２５−を徐々に添加する。有機
層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させると褐色の油状物になる。この油状物
をエーテルに溶かし、乾燥塩化水素ガスを導入すると桃
色の結晶を生ずる。

この結晶をイソプロピルアルコールから再結晶すると融
点１６４°−１６５ｉＣの桃色の結晶を得る。

同様な方法で、１−（ｐ−）リル）−３−アザビシクロ
（３，１，０）ヘキサン（実施例３６）はシクロプロパ
ンカルボニルクロライドと反応させると（３−シクロプ
ロパンカルボニル−１−（ｐ−）リル）−３−アザビシ
クロ（！ｉ、１．０　：１ヘキサンを生じ、それを上述
のように還元すると、融点１８０−１８２Ｃの無色の結
晶として３−シクロプロピルメチル−１−（ｐ−）！Ｊ
ル）−３−アザビシクロ（３，１，０）ヘキサンの塩酸
塩を得る。

ジメチルホルムアミド５０ｄ中に１−７二二ルー１，２
−シクロプロパンジカルボキシイミド９３５ｆを入れ攪
拌した溶液へ水素化ナトリウム２．５５１−　（鉱油中
５０％）を５分間にわたって添加する。この混合物を加
温し、十時間攪拌しヨウ化カリウム０，１ｙ−を添加−
し、次いで臭化フェネチル９２５Ｆを添加する。この混
合物を１時間攪拌し、蒸気浴上で１５分間加熱し、室温
で１５分間攪拌し、ついで酢酸酸性の水１ぷの中へ注ぐ
。混合物を塩化メチレンで抽出し、この溶液を５０１の
ケイ酸マグネシウムと合し、減圧の下で蒸発させる。残
留粉末をケイ酸マグネシウムカラムに充当して石油エー
テル１．、ｅ１塩化メチレン５００１ｎ１１　クロロホ
ルム１Ｊで溶離し、蒸発させると無色の油状物としてＮ
−フェネチル−１−フェニル−１，２−シクロプロパン
ジカルボキシイミドを生ずる。

ベンゼン５ｏＷＬｌ中の上述の化合物ｓ、　ａ　ｏ　Ｐ
の溶液へ、水素化（２−メトキシエトキシ）−アルミニ
ウムナトリウム（７０チベンゼン溶液）１０ｍｌを攪拌
しながら添加する。この混合物を１８時間放置し、２時
間還流し、冷却し、実施例１５に記述されるように１Ｏ
Ｎ水酸化ナトリウム１０−で処理して融点２０７°−２
０９ｃの　　　ｉ結晶性生成物を得る。

実施例１７ ３−インプロピル−１−フェニル−３−アザビシクロ［
：　３．１．０　］へキサンの塩酸塩の製法キシレン５
００ｍ１中に１−７！二／Ｉｚ−１，２−シクロプロパ
ンジカルボン酸２０．６　ｙ−及ヒ１＋３−ジインプロ
ピル尿素１５？の混合物を６時間還流し、ｒ過し、溶媒
を減圧の下で除去すると油状物を得る。油状物を塩化メ
チフッ５００ｍｊ中でケイ酸マグネシウムに吸収させる
。溶媒を蒸発させると粉末が残る。粉末をプフナー漏斗
のケイ酸マグネシウムに添加し、石油エーテル５００１
ｎｌ、次いで、塩化メチレン１！で溶離させる。塩化メ
チレンを蒸発させると無色の油状物としてＮ−インプロ
ビル−１−フェニル−１゜２−シクロプロパンジカルボ
キシイミドを生スる。

ベンゼンｊＯｏｍ／中の上述の生成物ｑ、　１７　ｙ−
の溶液へ、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミ
ニウムナトリウム（ベンゼン中７０％）２０ｍｌを攪拌
しながら添加する。この混合物を１８時間放置し、２時
間還流し、冷却し、１ＯＮ水酸化ナトリウム２０ｍＡ！
、次に５Ｎ水酸化ナトリウム５０１６を徐々に添加する
。有機層を希塩酸で抽出する。水性抽出液を水酸化ナト
リウムで塩基性にし、エーテルで抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、乾燥塩化水素ガスを導入するとゴム状固
型物を生じ、それをエーテルを加えてつぶし、アセトン
から晶出させると融点１４１°−１４４Ｃの黄褐色の結
晶を生ずる。

同様な方法で、１−（ｐ−クロルフェニル）−１，２−
シクロプロパンジカルボン酸及ヒ１，３↓ 一シフｘニル尿−ｉｔ；ａｈＮ−１−ジフェニル−１，
２−シクロプロパンジカルボキシイミドを生じ、次いで
それを水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ムナトリウム（ベンゼン中７０チ）で還元すると１，３
−ジフェニル−３−アザビシクロ（３，１，０）ヘキサ
ンを得る。

塩の製法 実施例乙の方法を用いてｓ　　ｐ−（ト’）フルオルメ
チル）フェニル酢酸エチルをα−ブロム−ｐ−（）リフ
ルオルメチル）フェニル酢酸エチル〔沸点９２°−９ｓ
Ｃ（ｏ、４ｍ）：ｌに変え、これをアクリル酸エチル−
水素化ナトリウムと反応させると、ジエチル−１−（ｐ
−）クロルオルメチルフェニル）　−１，２−シクロプ
ロノくンジカルボキシレート〔沸点１０８°−１１０Ｃ
（０，２ｍ　）　）を生ずる。１Ｎ−水酸化カリウムで
加水分解すると、融点１６１’　−１６２Ｃで無色の結
晶としてシス−１−（ｐ−）クロルオルメチルフェニル
）　−１，２−シクロプロノくンシカルポン酸を得る。

次いで、このジ酸は尿素と反応させると融点１６４°−
１６５０で無色の結晶の１−（ｐ−ト！Ｊフルオルメチ
ルフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボキシイ
ミドを生ずる。

ベンゼン７５−中のとのイミド３．５ｙ−の溶液へ水素
化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウ
ム（７０％ベンゼン溶液）２０ｄを添加する。これを１
時間還流し、室温に冷却し、過剰な水素化物試薬を２０
ｒｎｌの１ＯＮ水酸化ナトリウムで分解する。ベンゼン
層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧の下で蒸
発させると、こはく色の油状物を生ずる。この油状物を
エーテルに溶かし、この溶液へ乾燥塩化水素ガスを導入
する。その結果生じた沈殿物をｒ過して集め、イソプロ
ピルアルコールカラ再結晶させると融点２４９°−２５
ＩＣの生成物を得る。

実施例１９ １−ｐ−クロルフェニル−３−７ｆビシクロ［３，１，
０：ｌヘキサン１９．５５　ｙ−を炭酸ナトリウムＩＱ
、５９ｐ及び塩化ｐ−クロルベンゾイル１７５１をベン
ゼン中で反応させる。ベンゼンを蒸発させ、暗紫色の残
留物をクロロホルム２００ｍ１　　　　　ｌに溶かし、
引続いて、５％炭酸す）　ＩＪウム、０．５Ｎ塩酵で洗
浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると
暗紫色の油状物を得る。

エーテルを添加すると、融点９８°−１００Ｃで灰色の
結晶として３−ρ−クロルベンシイルー１−（ｐ−クロ
ルフェニル）−３−アザビシクロ（３，１，ｏ　〕ヘキ
サンを生ずる。

３−（ｐ−クロルベンゾイル）−１−（ｐ−クロルフェ
ニル）−３−アザビシクロＣ３，１，０）ヘキサン（上
記調製されたもの）１６．６０ｆをベンゼン１６０−に
溶かし、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムナトリウム（７０チベンゼン溶液）　ｓ　ｓ、　ｓ
　ｙを満願する。

この混合物を２時間還流し、冷却し、１ＯＮ水酸化ナト
リウムで静かに急冷する。水を添加し有機層を分離し、
３回水洗し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒
を除去すると融点８８°−９２Ｃで灰白色の固型物を生
ずる。

同様な方法で、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）ア
ルミニウムナトリウムと次に掲げるアミドを還元すると
対応する還元生成物を生ずる。

ア　ミ　ド　　　　　　還元生成物 ３−（２−ナフチル力ルボニ　５−（２−ナフチルメチ
ル）ル）ｌ−（ｐ−クロルフェ　−１−（ｐ−クロルフ
ェニル）ニル）−３−アザビシクロ　　　−３−アザビ
シクロ（３，１，０）（３，１，０）ヘキサン　　　　
　ヘキサン３−（５−ノルボルネン−２３−（５−ノル
ボルネン−２＝イルカルボニル）−１−−イルメチル）
−１−（ｐ−（ｐ−クロルフェニル）−３クロルフェニ
ル）−３−アザ−アザビシクロ［ｓ、１．ｏ　）ヘ　ビ
シクロｌ：　３．１．０　）ヘキサンキサン ３−アセチル−１−（ｐ−７３−エチル−１−（ｐ−ア
ミミノフェニル）−３−アザビ　ノフェニル）−３−ア
ザビシシクロ［３，１，０３ヘキサン　　クロ（：　ｓ
、１．ｏ　）へキサン１（ｐ−クロルフェニル）　　　
１−（ｐ−クロルフェニル）−５−’７’ロビオリルー
３−ア　−３−プロパルキル−５−７ザビシクロ（３，
１，０１へキサ　ザビシクロ［１１，０：ｌヘキサン　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　ン上述の中間体
Ａ、Ｂ及びＤは実施例１９に記載される通り、適当な酸
塩化物による対応する３−アザビシクロ（３，１，０）
へキサンのアシル化によって作られる。

３−アセチル−１−（ｐ−アミノフェニル）−３−アザ
ビシクロ（３，１，０）ヘキサンは実施例１９のよ’）
Ｋ１−　（ｐ−二トロフェニル）−３−アザビシクロ（
３，１，０）ヘキサン（実施例３４）のアセチル化、そ
れに続いてテトラヒドロフラン中でのパラジウム木炭に
よる還元によって作ることができる。

（１１，０）ヘキサンの製法 １−ｐ−クロルフェニル−３−アザビシクロ（３，１，
ａ　］−ヘキサン１９．３５　Ｐ、炭酸ナトリウム１０
．５９　ｆＰ及び１−アダマンタンカルボン酸クロライ
ド１９．８７９−を実施例３６に従って反応させると融
点１６３°−１６５Ｃで白色固型物として３−　（１−
アダマンチルカルボニル）−１−（ｐ−クロルフェニル
）−３−アザビシクロ［：　５．１．０　］ヘキサンを
生ずる。

３−（１−７ダマンチルカルボニル）−１−（ｐ−クロ
ルフェニル）−３−７ｆ　ヒシク０（３，１，０）ヘキ
サン１７：７７ｙ−を実施例１９に記載されるように処
理すると黄色油状物を生じ、それは放置しておくと融点
７２°−７５Ｃの白色固型物を晶出する。

実施例２１ ジメチルホルムアミド１ａａｍｌ中に１−７エ二ルー１
，２−シクロプロパンジカルボキシイミド１８．７　％
へ水素化ナトリウム（鉱油中５０％）５？を添加する。

この混合物を蒸気浴上で加温り、−、Ｊ％（ｔニア　！
ｊ　ｚ　ｑ　ｍ１ｌｌｎ　Ｌ−：ｅ７５”ｌ；　ｓ　５
’＋ＭＫｂ　　　。

たって添加する。この混合物をＡ時間蒸気浴上　　　゛
で加熱し、次いで２時間室温においてから、水１！の中
へ注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層をケイ酸マグ
ネシウム５０？と混合し、ロータリー蒸発器で蒸発させ
る。次いでこの混合物をプラナ−漏斗中のケイ酸マグネ
シウム２００１へ添加し、石油エーテル１２次いでクロ
ロホルム１）で溶離させる。クロロホルム留分を減圧の
下で蒸発させると、無色の油状物としてＮ−７クルー１
−フェニル−１，２−シクロプロノくンジカルポキシイ
ミドを得る。

ベンゼン７０ｍ１中の上述の生成物８，０？の溶液へ水
素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリ
ウム（７０チベンゼン溶液）１７、５　ｍｌを添加する
。この混合物を２時間還流し、次いで２時間室温で攪拌
する。実施例１９に記載されるように処理すると融点１
２４−１２８Ｃの所望の生成物を生ずる。

同様な方法で、１−（ｐ−トリル）　−１，２−シクロ
プロパンジカルボキシイミド（実施例３６）は臭化アリ
ルと反応させるとＮ−アリル−１−（ｐ−トリル）　−
１，２−シクロプロノくンジカルボキシイミドを生じ、
次いで、それを上述のように還元すると融点１６５°−
１６７Ｃで無色の結晶として３−アリル−１−（ｐ−ト
リル）−３−アザビシクロ［３，１，Ｏ］ヘキサンの塩
酸塩を得る。

同様な方法で、１−（ｐ−）リル）　−１，２−シクロ
プロパンジカルボキシイミド（実施例３６）は臭化プロ
パルギルと反応させるとＮ−次いで、それを上述のよう
に還元すると３−プロパルギル−１（ｐ−）リル）−３
−アザビシクロ（３，１，０）ヘキサンの塩酸塩を得る
。

実施例２２゛ ピリジン２０ｄ中の１−フェニル−３−アザビシクロ（
３，ＬＯ）ヘキサン１５．９５１−へ無水酢酸２０ｍを
添加する。この混合物を室温で一晩放置し、次いで、蒸
発させると油状物を生ずる。

この油状物をエーテル及び塩化メチレンの混合物に溶か
し、希塩酸及び次いで炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると淡いこはく色の
液体を得る。この液体をヘキサンから晶出させると融点
６３°−６５０の３−アセチル−１−フェニル−３−ア
ザビシクロ（３，ｊ、ａ　）ヘキサンを得る。

ベンゼン１００ゴ中、上で作られた３−アセチル−１−
フェニル−３−アザビシクロ（５，１，０）ヘキサン１
０．　Ｏｆを実施例１９に記載されるように水素化ビス
（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（７
０％ベンゼン溶液）２５ｍｌで処理すると融点１４８°
−１５２Ｃの黄褐色の結晶を生ずる。

の製法 １−フェニル−３−アザビシクロ（３，１，０）へ＋＋
７６．４１−ｔベンゼン６０ｒｎｌへ添加スル。

水４０ｄ中の炭酸ナトリウム４．２？を攪拌しながら添
加する。ベンゼンａａｍｌ中の塩化シクロヘキシルカル
ボニル５．９ｙ−を添加し、混合物を一晩中、攪拌する
。水層中の油性固型物をクロロホルムで抽出する。抽出
物を水及び希塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、ｒ過し、蒸発させる。油性残留物をエーテルで抽出す
ると生成物として融点８１°−８２０の３−シクロヘキ
シルカルボニル−１−フェニル−３−７ｆビシクロ［３
，１，０１ヘキサンの白色固型物を得る。

ベンゼン５０ｒＩＬｌ中の、上で作られた３−シクロヘ
キシルカルボニル−１−フェニル−３−アザビシクロ（
１１，０）ヘキサンＺＯ？を実施例１９に記載されるよ
うに水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ナトリウム（７０チベンゼン溶液）１３ｍ／及びＩＯＮ
水酸化ナトリウム１ｓｍｔと処理すると融点２１５°−
２１８０で無色の結晶としてその塩酸塩を生じる。

シクロ（３，１，０）ヘキサンの塩酸塩の製法ジエチル
１（ｐ−メ）キシフェニル）　−’ｔ２−シクロプロパ
ンジカルボキシレー）（ｐ−メトキシフェニル酢酸エチ
ルから実施例６の方法によって作られたもの）２．６ｐ
、ＩＮ水酸化カリウム２０ｍ１及びエタノール２０１１
Ｌｌの混合物を３．５時間還流し、エタノールを濃縮す
ることによって除去する。１Ｎ塩酸２０ゴを添加し、次
いでｐＨが１になるまで酸を何回かに分けて添加する。

混合物をクロロホルムで３回抽出し、乾燥し、濃縮する
と黄色の固型物を得る。この固型物を酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶すると淡黄色の固型物としてシス−１−
（ｐ−メトキシフェニル）　−１，２−シクロプロパン
ジカルボン酸を生ずる。

とのジ酸６．６ｙ−、尿素２．４ｙ−及びキシレン３０
０１ｎｌを還流し、２４時間攪拌する。混合物を冷却し
、ベンゼン２５１１１１で希釈し、水洗し、乾燥し、減
圧の下で濃縮すると固型物を生じ、これを酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶すると１−（ｐ−メトキシフェニル
）　−１，２−シクロプロパンジカルボキシイミドを得
る。

上述の生成物３．０１をベンゼン７０ｍＡ！と混合し、
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナト
リウム（７０チベンゼン溶液）２０ｍＡ’を攪拌しなが
ら５分間にわたって添加する。Ａ時間攪拌及び１時間還
流後、混合物を冷却し、１ＯＮ水酸化ナトリウム２０ゴ
を添加し続いて飽和塩化ナトリウムを添加する。有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ｒ過し、蒸発させると
油状物を得る。この油状物をエーテルに溶かし、塩化水
素ガスを導入する。生成する・固型物をインプロピルア
ルコールから再結晶すると、融点１７４°−１７５Ｃの
淡い桃色のプレートを生ずる。

実施例２５ 窒素気流の下で、ベンゼン３００　＋＋＋Ａ’中Ｋ（＋
）　−１−フェニル−１，２−シクロプロパンジカルボ
キシイミド１０ｙ−を入れ攪拌したスラリーへ水素化ビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（
７０％ベンゼン溶液）８０ｍｌを添加する。混合物を室
温で２時間攪拌し、４時間還流し、室温で２０時間攪拌
し、次いで１ＯＮ水酸化ナトリウム８０ｍ１を攪拌しな
がら徐々に添加する。有機層を飽和塩化ナトリウム、水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、Ｐ遇する。ｆ
液を蒸発させ、エーテルを添加し、乾燥塩化水素ガスを
導入する。生成物をｒ過により回収し、アセトニトリル
から再結晶すると融Ｈ３０Ｈ 点１６９°−１７１Ｃ１〔α］　　　　ｘ＋ｓａ°′　
で蕪り 色の針状結晶を得る。

ヘキサンの塩酸塩の製法 １−Ｃｐ−クロルフェニル）−３−アザビシクロ（３，
１，０）ヘキサン１９．５３　％、炭酸ナトリウム１０
．５９９−及び塩化０−フルオルベンゾイル１５．８　
％の試料を反応させると褐色のゴム状面型物トシて３−
（ｏ−フルオルベンゾイル）−１−（ｐ−クロルフェニ
ル）−３−アザビシクロ（３，１，ａ　］ヘキサンを生
ずる。

３−（ｏ−フルオルベンゾイル）−１−（ｐ−クロルフ
ェニル）−３−アザビシクロ（Ｓ、１．Ｏ）ヘキサン１
５．９５１−は水素化ビス（２−メトキシエトキシ）ア
ルミニウムナトリウム（７０％ベンゼン溶液）５０ｄと
実施例１９に記載されるように反応させると明るい黄色
の油状物を生ずる。この塩基をエタノール性塩酸及びエ
ーテルで処理すると融点２０４−２０６ｃの白色固型物
として塩酸塩を得る。

同様な方法でｓ　　３−（ｐ−フルオルベンゾイル）−
１−フェニル−３−アザビシクロ（３，１，０：１ヘキ
サンは水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ムナトリウムによって還元すると、５−　（ｐ　−７＃
オｙ＜ｙ　、Ａ／　）　−１−７：ｘ　＝　／Ｉ／　　
　ｊ−３−アザビシクロ（３，ＬＯ：ｌヘキサンを生ず
る。

同様ｖｃ、３−　（ｍ−フルオルベンゾイル）−１−フ
ェニル−３−アザビシクロ（１１，０）ヘキサンｔｄ　
５−　（ｍ−フルオルベンジル）−１−フェニル−３−
アザビシクロ（３，１，０）ヘキサンになる。

無水エタノール５００ｍ／中３，４−ジクロルフェニル
酢酸５９５１の溶液を無水塩化水素で飽和し、次いで２
時間還流しながら加熱する。この混合物を減圧の下で２
００ｄに濃縮し、水２００ｍ１で希釈し、濃水酸化アン
モニウムで中和する。この水性混合物をクロロホルムで
３回抽出する。クロロホルム抽出物を濃縮及び脱色する
と黄色油状物として３，４−ジクロルフェニル酢酸エチ
ルを生ずる。

ニクロム攪拌器及び還流冷却器を備えた三つ首フラスコ
へｓ、４−　ジクロルフェニル酢酸エチルｌＱ’ｉ、Ｎ
−プロムサクシンイミド５．９１、過酸化ベンゾイル０
．１ｙ−及び四塩化炭素１５０ｍ／を入れる。反応混合
物を１８時間還流しながら加熱し、冷却し、Ｐ遇する。

四塩化炭素Ｐ液を減圧の下で濃縮すると濃い橙色の液体
を生ずる。１１５°−１２０Ｃ（０，５ｍ）で真空蒸留
すると淡黄色の液体としてα−ブロム−３，４−ジクロ
ルフェニル酢酸エチルを生スル。

この生成物はＬルマコイ（ＭｃＣｏｙ）　、　Ｊ、Ａ、
Ｃ，Ｓ、。

１工、６５６８（１９５８）の方法によって、ジエチル
−シス−１−（３，４−シクロルフェニＡ／）−１，２
−シクロプロパンジカルボキシレートになる。

とのジエステル１５０Ｐ及び水５００ｍＡ！とエタノー
ル５００ｍ１中の８５　％　ＫＯＨＡ　６９−との混合
物を６時間還流し、次いで水中で冷却する。

油状物質をエーテルに抽出し、水層を１２Ｎ塩酸１ｏａ
ｍｌで酸性にする。下部の・油層は徐々に晶出して無色
の結晶性ケーキを生ずる。これをエタノール及び酢酸エ
チルの混合物から再結晶すると１−　（３，４−ジクロ
ルフェニル）　−１，２−シクロプロパンジカルボン酸
の無色の結晶を生ずる。

キシレン１−ｅ中忙このジ酸３０．３　％及び尿素１２
、６　ｆの混合物を６時間還流する。溶媒を減圧の下で
除去し、結晶性残留物を水でスラリー化する。無色の結
晶を濾過によって集め、水洗し、空気乾燥すると１−　
（３，ａ−ジクロルフェニル）　−１，２−シクロプロ
パンジカルボキシイミドを生ずる。

１モルのボラン−テトラヒドロフラン４０ｍ／へ１５分
間にわたって、テトラヒドロフラン５０ｄ中のこのイミ
ド２．５６９−の溶液をＯＣで窒素気流の下で攪拌しな
がら添加する。この溶液を１時間蒸気浴中で加温し、次
いで水中で冷却し、次に、６Ｎ塩酸２０ｍ１を添加し、
テトラヒドロフランを減圧の下で除去する。残留物を５
Ｎ−水酸化ナトリウム７５ｍ１で塩基性にし、これをエ
ーテルで抽出する。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、ｒ液を塩化水素で飽和する。沈殿した結晶
を濾過によって集めイソグロビルアルコールから再結晶
すると、融点１８０−１８ＩＣで無色の結晶として１−
（３，４−ジクロルフェニル）−３−アザビシクロ（３
，１，０１へキサンの塩酸塩１．７０７を生ずる。

上記の方法で作られた次に掲げるイミドは同様に還元す
ることによシ対応する３−アザビシクロ［”　３．１．
０　〕ヘキサンを得る。

１−（ｐ−エチルフェニル）　　　１−（ρ−エチルフ
ェニル）−１，２−シクロプロパンシカ　　−３−アザ
ビシクロＣ３，１，０：１ルポキシイミド　　　　　　
　へキサンの塩酸塩融点１０２−１０４ｔ：’　　　　
　融点２０７°−２０９ＣＩ−（ｐ−へキシルフェニル
）　　１−（ｐ−へキシルフェニル）−１，２−シクロ
プロパンシカ　　−５−アザビシクロ［３，１，０：］
ルポキシイミド　　　　　　　　ヘキサンの塩酸塩融点
１１５−１１７Ｃ融点１８１°−１８３ｃ１−（ｍ−ト
リル）　−１，２−１−（ｍ−トリル）−３−アシクロ
プロパンジカルボキシ　　ザビシクロ（３Ａ、０　）ヘ
キサイミド　　　　　　　　　　　　ンの塩酸塩融点１
６４°−１６６Ｃ融点１２９°−１５１１：ｌ’１−（
ｐ−ブロムフェニル）　　　１−（ｐ−ブロムフェニル
）−１，２−シクロプロパンシカ　　−３−アザビシク
ロ（３，１，０）ルポキシイミド　　　　　　　　へキ
サンの塩酸塩融点１５０°〜１５１Ｃ融点２５１’−２
５５Ｃｊｉｐ−フルオルフェニル）　　１−（ｐ−フル
オルフェニル）−１，２−シクロプロパンシカ　　−３
−アザビシクロ（３，１，０）ルポキシイミド　　　　
　　　　へキサンの塩酸塩融点１４６°−１４８Ｃ融点
１７０°−１７２Ｃ上述の方法で、実施例１４における
ように、塩化ヘンシルと１−（ｐ−ブロムフェニル）−
１，２−シクロプロパンジカルボキシイミドの反応によ
って作られたＮ−ベンゾイル−１−（ｐ−プロムフェニ
ル）　−１，２−シクロプロパンジカルボキシイミドは
融点６９°−７００の３−ベンジル−１−（ｐ−７”ロ
ムフェニル）　−３−７ザピシクロ（１１，０〕ヘキサ
ンに転換古れる〇実施例２８ 酸塩の製法 ｍ−アニシジｙ　９２．３　ｆを濃塩酸２２５ｒｎｌ。

水１５０ｍＡ’及び氷１５０ｙ−に溶かし、Ｏｃに冷却
する。この混合物を水１２０ｍ／中の亜硝酸ナトリウム
５２．５５４と共に０Ｏ−５ｃで激しく攪拌しながら注
意深くジアゾ化する。次いで、この混合物をＯＣでアセ
トン２２５ｍ１中のＮ−メチルマレイミド８３．２５　
％へ添加する。声を５．０に調整し、塩化第一銅の二水
塩２５．５　％をアセトンの一部分へ続いて、２００ｍ
１中へ添加する。

アセトンを蒸発させ水層を傾斜すると黒色の残留物が残
り、それをベンゼン１２と煮沸してから、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、５０９−の活性ケイ酸マグネシウム充
填のプフナー漏斗でｒ遇する。この残留物をベンゼン１
２と沸騰させ活性ケイ酸マグネシウムを通してｒ遇する
。暗素酸化を確実にするために２，６−ルチジン１００
１ｎｌと１０分間加熱する。この溶液を水ｓ　ａ　ｏ　
ｍｇ及びピリジン４０口ｄと合し、Ｆ遇する。この結晶
性ケーキを圧縮して暗色の油状物を除き次いで９０チ工
タノール５００ｍ／と煮沸する。これを冷却し、ｒ過す
ると融点１３８°−１４６Ｃで橙色の結晶として２−（
ｍ−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルマレイミドを生ず
る。

この生成物はＰ、Ｔ、イゾ（Ｉｚｚｏ）　、ジャーナル
オプオルガニツクケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）ユ、１７１３（１９６３）の方
法によって１−（ｍ−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル
−１，２−シクロプロパンジカルボキシイミドに変る。

ベンゼン７０ｒＩＬｌ中のこのイミド３，０？の混合物
へ窒素気流の下で５分間にわたって水素化ビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（７０チベン
ゼン溶液）２０ゴを攪拌しながら添加する。この混合物
を３０分間攪拌し１時間還流し、冷却し、１ＯＮ水酸化
ナトリウム２０ｍ１．次いで飽和塩化ナトリウムを添加
する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ｒ過し、
蒸発させると結晶を生じ、それをエーテルから再結晶さ
せる。塩化水素ガスと反応させイソプロピルアルコール
から再結晶させるト融点１４８°−１５００の結晶性生
成物、即ち、１−（ｒｎ−）トキシフェニル）−ｓ−メ
チル−ｓ−アザビシクロ（３，１，Ｏ：］ヘキサンの塩
酸塩を生ずる。

実施例２９ （＋）−１−フェニル−３−メチル−３−アザピ（＋１
１−フェニル−１，２−シクロプロパンジカルボキシイ
ミド１０ｐ、水素化ナトリウム（鉱油中５０％）２．６
７ｆ、ジメチルホルムアミド５０ＷＬｌ及びヨウ化メチ
ル５ゴの混合物を反応させ、水５００ｍ／の中へ注ぐ。

この混合物を　　　！塩化メチレンで抽出し、水洗し、
硫酸マグネジ　　　−ラム上で乾燥させ蒸発させる。残
留物をプラナ−漏斗中の活性ケイ酸マグネシウムに吸着
させベンゼン２５０　ｒｔｔｌで洗浄する。溶離液を塩
化メチレフ５００ばで洗浄し、蒸発させると（＋）−１
−フェニル−Ｎ−メチル−１，２−シクロプロパンジカ
ルボキシイミドの緑色の結晶を生ずる。

乾燥ベンゼン７０ｒｕｌ中のこのイミド３．Ｏｙ−を水
素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリ
ウム（７０チベンゼン溶液）２０ｍＡ！と反応させる。

混合物を室温で１５分間、次いで蒸気浴上１５分間攪拌
する。冷却後、反応混合物を実施例１２に記載されるよ
うに処理するＨ３０Ｈ と〔α）　　　＝＋７２°、融点１８８°−１９００の
結晶として（＋３−１−フェニル−３−メチル−３−ア
ザビシクロ（Ｓ、１．Ｏ）へキサンの塩酸塩を生ずる。

ｍ−）リル）−３−アザビシクロ（３，１，０：１ヘキ
サンの塩酸塩の製法 実施例６の方法を用いて、メチル（４−クロルα、α、
α−トリフルオル−ｍ−トリル）アセテートヲメチルプ
ロム（４−クロル−α、α、α−トリフルオルーｍ−ト
リル）アセテートに変え、これをアクリル酸メチル−水
素化ナトリウムと反応させてジメチル−１−（４−クロ
ル−α、α。

α−トリフルオル−ｍ−）リル）シクロプロパンジカル
ボキシレートを得る。１Ｎ水酸化カリウムで加水分解す
ると融点１６７°−１６９Ｃで無色の結晶としてシス−
１−（４−クロル−α。

α、α−トリフルオルーｍ−）リル）　−１，２−シク
ロプロパンジカルボン酸を生じ、次いでこのジ酸を尿素
と反応させると融点１２３°−１２４Ｃで無色の結晶と
して１−（４−クロル−α、α。

α−トリフルオル−ｍ−トリル−１，２−シクロプロパ
ンジカルボキシイミドを生ずる。

ベンゼン１０１ｒＬｌ中の１−（４−クロル−α、α。

α−トリフルオル−ｍ、−）リル）シクロプロパンジカ
ルボキシイミド０．２８９−の溶液へ水素化ビス（２−
メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（７０％ベ
ンゼン溶液）　ｔ　ｏ　ｍｌを添加する。これを１時間
還流し、室温に冷却し、過剰な水素化物試薬を１ＯＮ水
酸化ナトリウム１ｒｕｌで分解する。ベンゼン層を水洗
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧の下で蒸発させ
るとこはく色の油状物を得る。これをエーテルに溶かし
、この溶液へ乾燥塩化水素を導入する。その結果生じた
沈殿物をｒ過により集め、イノプロピルアルコールから
再結晶させると、１−（４−クロル−α、α、α−トリ
フルオルーｍ−トリル）−３−アザビシクロ（３，ＬＯ
）ヘキサンの塩酸塩を生ずる。アセトニトリルからの再
結晶によって塩酸塩を精製すると、融点１６４°−１６
６０の無色の結晶を得る。

ベンゼンを溶媒として攪拌されたＮ−５−ジメチルシク
ロプロパン−１，２−ジカルボキシイミド（アメリカ特
許３，１６６．５７１　　実施例２）の溶液へ水素化ビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（
７０チベンゼン溶液）を数分間の間に添加する。この溶
液を数時間室温で攪拌し、１時間還流し、次いで冷却し
、水酸化ナトリウムと化合させ、実施例１１に記載され
るように塩酸塩に作り変えると表題の生成物を得る。

実施例３２ の製法 酢酸ナトリウム水溶液に３−エチル−１−（ｐ−７ミノ
フエニル）−３−アザビシクロ（３，１，０）へキサン
（実施例１９）を懸濁させた溶液へ無水酢酸を添加する
。これを蒸気浴上で数分間加熱し、ｒ遇すると得られる
。

実施例３５ ４８％臭化水素酸を溶媒とする１−（ｍ−メトキシフェ
ニル）−３−メチル−３−アザビシクロ（Ｓ、１．ａ　
）へキサンの溶液を数時間還流しこの溶液を炭酸水素ナ
トリウムで塩基性にする。

所望のフェノールをｒ過によって集める。

ＯＣで濃硫酸２５ｍＪ中に攪拌された１−フェニルシク
ロプロパン−１，２−ジカルボン酸２０．６？のスラリ
ーへ３０分間にわたって濃硝酸１５ｍ１を添加する。そ
の結果生じた溶液を次いで３０分間室温で攪拌し、氷の
中へ注ぐ。結晶性生成物をヘキサン−酢酸エチルから再
結晶させると融点１３８°−１４４Ｃで無色の結晶とし
て１−（ｐ−ニトロフェニル）−シクロプロノぐノー１
，２−ジカルボン酸を生ずる。

上述のジ酸は実施例６に記載される方法によって融点１
７１°−１７−３０の１−（ｐ−ニトロフェニル）　−
１，２−シクロプロパン−ジカルボキシイミドに変化す
る。

テトラヒドロフランを溶媒とする上述のイミドの溶液を
窒素気流下にＯＣでボラン−テトラヒドロフランの１Ｍ
溶液へ添加する。この溶液を１時間還流し、ＯＣに冷却
し、次いで６Ｎ塩化水素酸を添加する。テトラヒドロフ
ランを減圧の下で除去し、残留物質をエーテル及び水酸
化ナトリウムの間に分配させる。ｊ−Ｃｐ−二トロフェ
ニル）−３−アザビシクロ（３，１，０）ヘキサンを含
んでいるエーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
ｒ過し、ｒ液に塩化水素を添加すると融点２１５＠−２
１７Ｃの褐色の固型物として生成物として得られる。

実施例３５ 四塩化炭素５００ｍ／中にＯ−クロルフェニル酢酸メチ
ル３６．９　ｆ　、　Ｎ−プロムサクシンイミド３６．
Ｏｆ及び４８チ臭化水素酸２滴をまぜた混合物を２０時
間還流し、次いでケイ酸マグネシウムを通して濾過する
。減圧の下で蒸発させると麦わら色の液体としてα−ブ
ロム−Ｏ−クロルフェニル酢酸メチルを生ずる０ ベンゼン−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）１
００ｍ／中に水素化ナトリウム（鉱油中５０チ）　４，
８　Ｐをまぜた懸濁液へ１７２時間にわたって上述のブ
ロムエステル２６．５　？及びアクリル酸メチル８．６
９１の混合物を添加する。この混合物を４時間室温で攪
拌し、過剰な水素化ナトリウムを次いでメタノール２Ｍ
で分解し、この混合物を水５００−の中へ注ぐ。有機層
を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させると
褐色油状物としてジメチル−１−（０−クロルフェニル
）　−１，２−シクロプロパンカルボキシレートを生ず
る０ エタノール５０ｒｆＬｌ中の上述のジエステル（（１７
，３５ｙ　）及び１Ｎ水酸化力リウム２００ｒｕｇを６
時間還流する０この溶液を減圧の下で半分に容量を減少
させ、酸性にすると褐色の油状物トシて１−（ｏ−クロ
ルフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボン酸を
生ずる〇 キシレンｓｏｏｍｚ中の上述のジ酸１０．Ｏ５’及び尿
素３．４１の混合物を６時間還流する。この溶液を水及
び炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸マグネシウ
ム上で乾燥すると黄褐色の固型物を生ずる。二乏ノニル
から再結晶すると融点１５４Ｃ−１５６Ｃで無色の結晶
として１−（ｏ−クロルフェニル）　−１，２−シクロ
プロパンジカルボキシイミドを得る。

ベンゼン３０プを溶媒として上述のイミド１．３５９ｚ
攪拌しながら２分間にわたって水素　　　′１化ビス（
２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム９ゴを
添加する。この溶液を１５分間室温で攪拌し、次いで３
０分間還流する。冷やした溶液へ１ＯＮ水酸化ナトリウ
ム１０ゴを添加し、ベンゼン層を水洗し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過する。Ｆ液を減圧の下で蒸発させ
、残留した油状物をエーテルに溶かし、この溶液へ無水
塩化水素ガスを添加するＯ沈殿生成物をイングロビルア
ルコールから再結晶すると融点１８８Ｃ−１９０Ｃの無
色の結晶として１−（ｏ−クロルフェニル）−３−アザ
ビシクロ〔３，１，０〕へキサンの塩酸塩を生ずるＯ実
施例３６ ｐ−）リル酢酸１２０２へ塩化チオニル２３０ｖｔｌを
添加し、この溶液を２時間室温建放置し、その後、それ
を１時間６０Ｃに加温する。この溶液へＮ−プロムサク
シンイミド２８５２及び４８％臭化水素酸１０滴を添加
し、次いでこの混合物を１時間９０Ｃの油浴上で還流す
る。塩化チオニルの追加の９０ｍ１を添加し、４５分間
還流を続ける。混合物を減圧の下で蒸留して、塩化チオ
ニル２５０Ｍを除去し、残留液体を攪拌しながら冷メタ
ノール５００ｉＡ！の中へ注ぎ、１５分間にわたって氷
冷する。この溶液を減圧の下で蒸発させると暗色の油状
物を生じ、これをクロロホルム１００ｍＡ’に溶かす。

この溶液を水５００ばで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過する。Ｐ液を減圧の下で蒸発させると暗色
の油状物を生じ、これを蒸留すると沸点１１５７：　−
１２，ＯＣ（０，０５ｒｎｍ）で淡黄色の液体としてブ
ロムエステル９４２を得る。次いでこの淡黄色の液体は
（実施例６Ｖｃ記載されるように）エーテル中のアクリ
ル酸メチル水素化ナトリウムと反応させると融点５８Ｃ
−５９０のジメチルシス−１−（ｐ−トリル）−１，２
−シクロプロパンジカルボキシレートを生ずる。

１Ｎ水酸化カリウムを用いて加水分解、続いて塩化水素
酸を用いて酸性化すると（実施例６におけるように）融
点１８８Ｃ−１９０Ｃ’で無色の結晶としてシス−１−
（ｐ−）リル）　−１，２−シクロプロパンジカルボン
酸を生ずる０次いでこのジ酸を尿素と反応させる融点８
２Ｃ−８５Ｃで淡黄色の結晶としてｊ−（ｐ−ト！Ｊル
）−１，２−シクロプロパンジカルボキシイミドを生ず
る。

ベンゼン６００ｄのこのイミド２０．ｊ　ｆの混合物へ
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナト
リウム１６０Ｍを添加し、実施例８に記載されるように
反応を行い、次いで過剰な試薬をＩＯＮ水酸化ナトリウ
ム１６０Ｍで分解する。ベンゼン層を水洗し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過するＯＦ液を減圧の下で蒸発
させると暗色の油状物を生じ、これをエーテルに溶かし
、次いで乾燥塩化水素を溶液へ導入する。その結果生じ
た沈殿物を濾過により集め、アセトニトリルメタノール
から再結晶すると融点２０７Ｃ−２０８Ｃで淡黄褐色の
板状結晶として１−（ｐ−）リル）−３−アザビシクロ
（３，１，０）へキサンの塩酸塩１２．１　ｆを生ずる
。

上述の実施例に記載されたのと同じ方法で、融点１４７
Ｃ−１４８Ｃの１−（ｐ−クミル）−１２−シクロプロ
パンジカルボキシイミドは融点２３ＩＣ−２３２０の１
−（ｐ−クミル）＝３−アザビシクロ〔３，ｔ　Ｏ］へ
キサンの塩酸塩を生ずる。

次だ掲げるイミドは上記の方法で還元すると対応するア
ミンの塩酸塩を生ずる。

−トリル）−１，２−シクロプロパ　　−トリル）−３
−アザビシクロ［３，１，０］ンジ力ルボキシイミド融
点９４　　ヘキサンの塩酸塩融点１４６Ｃ−Ｃ−９５，
５Ｃ１４８Ｃ ロパン力ルボキシーイミド融点　サンの塩酸塩　融点１
０８Ｃ−１８４Ｃ−１８６Ｃ２１１Ｃ １−（ｏ−）リル）−１，２−シフ　　１−（ｏ−トリ
ル）−３−アザビシクロ　　　　　　　１０プロパン−
ジカルボキシイミド　　［３，ｔＯ］−ヘキサンの塩酸
塩１−（ｐ−シクロへキシルフエニ　　１−（ｐ−シク
ロヘキシルフェニル）−ル）−１，２−シクロプロパン
シカ　　３−アザビシクロ〔３，ｔ　Ｏ〕ヘキサンルポ
キシイミド １−（４−ビフェニル）−１，２−１−（４−ピフェニ
ル）−３−アザビシシクロプロバンージカルボキシイ　
　クロー［：３．　ｉ、　ｏ〕ヘキサンミド 実施例３７ テトラヒドロフラン５００ｍ１中のラセミ−１−（ｐ−
トリル）　−１，２−シクロプロパくンジカルポン酸（
実施例３６　’Ｊ　９４．８　？及び（−）−α−（１
−ナフチル）エチルアミン７３．Ｂｔの溶ａをエチルエ
ーテル３００ｒｎｌで希釈し、晶出が完成するまで室温
に放置する。この混合物を濾過し、集められる結晶を冷
テトラヒドロフランで洗浄すると、（＋）　−１−（ｐ
−）リル）−１゜２−シクロプロパンジカルボン酸１モ
ル等量及び（−）−α−（１−ナフチル）エチルアミン
１モル等量からなる塩４．９５２を生ずる０この塩を水
酸化ナトリウム溶液及びエーテルと振盪する０水層を１
２Ｎ塩化水素酸で酸性にし、生成ＨＯＨ 物を濾過によって集めると〔α〕Ｄ３　　＝＋１９２゜
で無色の結晶として（十）　−１−（ｐ　−）リル）−
１，２−シクロプロパンジカルボン酸２６．Ｏｆを生ず
る。

（＋）　−１−（ｐ　−トリル）　−１，２−シクロプ
ロパンジカルボン酸ｉ　ｓ、ｏ　ｒ、尿素６．６２及び
キシレン５００Ｍを５時間還流攪拌する。次いで、反応
混合物を熱時済過し、Ｆ液を減圧の下で蒸発させると融
点１４８Ｃ−１５５Ｃで無色の結晶として（＋）　−１
−（ｐ　−）リル）　−１，２−シクロプロパンジカル
ボキシイミドを生ずる。

上記あ生成物１４２をベンゼン４２０　ｍｌと混合し、
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナト
リウム（７０チベンゼン溶液）１ＯＮ水酸化ナトリウム
１６０プを添加する。

有機層を硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、濾過し、蒸発
させると油状物を得る。この油状物をエーテルに溶かし
、塩化水素ガスを導入する。生成する固型物をアセトニ
トリルから再結晶するとＣＨＯＨ 融点２０８Ｃ−２１０，５０，（α）Ｄ３　　＝＋６４
．５゜で無色の結晶として（十）　−１−（ｐ　−）リ
ル）−３−アザビシクロ（ｓ、　ｔ　Ｏ）へキサンの塩
酸塩を生する。上述のラセミ　ジ酸はエタノール中のプ
ルシン等モル量と化合して〔αす３°Ｈ＝−４６°の（
−）　−１−（ｐ−）リル）　−１，２−シクロプロパ
ンジカルボン酸１モルｓｔ及びフ゛ルシン１モル等量か
らなる塩を生ずるＯ上述のよ上述の方法で、（−）　−
′ｖ７′ｐ　−トリル）　−１，２−シクロプロパンジ
カルボン酸は融点１４５ｔｌｌ’−１４８Ｃ，［αｌＣ
Ｈ３０Ｈ＝　　、　４°の（−）−１−（ｐ−）　ＩＪ
ル）　−１，２−シクロプロノくンジカルボキシイミド
に変化し、次いでこれを上述のようにＣＨＯＨ 還元すると融点２ａ４Ｃ−２ａ７ｃ、Ｃα〕Ｄ３＝−６
４°で無色の結晶として（−）−１−（ｐ−トリル）−
３−アザビシクロ（３，１，０）へキサンの塩酸塩を生
ずる０ 去１−ＬＬ１ １−（ｐ−）リル）−３−アザビシクロ〔３゜１．０〕
ヘキサンの塩酸塩４．１９ｆ及び水２０ｍ１の混合物を
水酸化ナトリウムで塩基性にし、この混合物をエーテル
で抽出し、このエーテルを蒸発させると油状物を得る０
この油状物を９７チギ酸４０ｍ１及び３７％ホルムアル
デヒド３５ｍ１と合せて、この溶液を２時間蒸気浴上で
加熱する。この溶液を冷却し、水酸化ナトリウムで塩基
性にし、エーテルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、Ｆ液を塩化水素で飽和する０沈
殿した結晶を集め、イングロビルアルコールから再結晶
すると融点１９７１ニー　１９８Ｃで無色の結晶として
３−メチル−５−アｆｅ、、ｏ　−［：　ｓ、　ｔ。］
　”、　Ｑ　ｆ　７゜ヨウ１塩を生ずる。

次に掲げるアミンもまた、上述の方法でＮ−メチル誘導
体に変えることができる〇 ア　ミ　ン　　　　　Ｎ−メチル誘導体（＋）−１−（
ｐ−）リル）−３−アヂピ　（＋）−３−メチル−１−
（ｐ−）リル）シクロ−［：３．１．０　〕ヘキサン　
　　　−３−アザビシクロ［：３．ｔｏ］へキサン（−
）−１−（ｐＪグリル−３−ア　　（−）−３〜メチル
−１−（ｐ−）リル）−５ザビシクロ−（３，１，０）
ヘキサン　　−アザビシクロ（３，ｌ）ヘキサン実施例
３９ ｆ　（Ｑ、　１５モル）のスラリーへＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド８５ｍＪ中のエタンチオール１０．１ｍｌ
の溶液を１５分間忙わたって添加する０水素化ナトリウ
ムを追加して３．ｉ６Ｓ’、続いて１−（ｐ−メトキシ
フェニル）−３−アザビシクロ（ｓ、　ｔ　Ｏ）ヘキサ
ンの塩酸塩１４．４　Ｆを添加する。Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド４Ｑｄの添加後、この混合物を４時間還流
し、次いで溶媒を除去する。残留物を水１５０ゴに溶か
し、鉱油をエーテルで抽出する。水溶液を酢酸で酸性に
し、沈殿した結晶を濾過によって集めると融点１６６°
−１６７°で黄褐色の結晶として３−ホルミル−１−（
ｐ−オキシフェニル）−５−７ザビシクロＩ：　３．１
．０　）ヘキサン９．８２を化スル。

１．２５　Ｎ水酸化ナトリウム４０プ中の上述のＮ−ホ
ルミル誘導体４．５０９の溶液を窒素気流の下で３時間
蒸気浴上で加熱する。冷却溶液を酢酸で中和し、濾過す
ると融点１７４°−１７７°で黄褐色の粉末としてアミ
ンｓ、ｓａｙを生ずる。

これを無水エタノール２０ｍ／に溶かし、塩化水素ガス
をこの溶液へ導入する。この液状物を蒸発させると融点
１９５°−１９６°で黄褐色の結晶として（ｐ−オキシ
フェニル）−３−アザビシクロ［”　３．　ｔ　ｏ　：
ｌヘキサンの塩酸塩３・７８２を得を得る。

実施例４０ 実施例３９の方法で、１−（ｍ−メトキシフエニル）−
３−アザビシクロｌ：　３．１．０　）ヘキサ／の塩酸
塩は融点１２９°＋　１３　ＤＣ（Ｄ５−ホにミル−１
−（ｍ−オキシフェニル）−１−７ｆビシクロ（３，１
，０）ヘキサンに変化する◎これ・を上述のように、水
酸化ナトリウムで加水分解すると融点２０９Ｃ−２１０
ｃで淡黄幅の結晶トシて１−（ｙｙ）−オキシフェニル
）−３−７ザビシクロ［３，１，０］ヘキサンの塩酸塩
を生ずる。

実施例４１ 無水エタノール２５７１１／中に１，３Ｓ−ホルミル−
１−（ｐ−オキシフェニル）−３−アザビシクロ［３，
１，０）ヘキサン１．０２及び炭酸カリウムＱ、７２を
まぜた混合物へ無水エタノール１０ｄ中のヨウ化エチル
３２２の溶液を添加する。この混合物を２時間還流し、
次いで濾過し、蒸発させる。結晶及び液体の残留混合物
を水と合せて、これをクロロホルムで抽出し、抽出液を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させると無色の強粘
液１．０２を生じ、これは放置すると晶出する〇ヘキサ
ンから再結晶すると融点４８７：：−５１ｃで無色の結
晶として３−ホルミル−ｊ−（ｐ−エトキシフェニル）
−３−アザビシクロ［３，１゜０〕へキサン０．３１９
を生ずる。

エタノール５０．１及び５Ｎ−水酸化ナトリウム２０ゴ
中のこの化合物２，０２の溶液を３０分間蒸気浴上で加
熱し、次いでエタノールを減圧の下で除去する。残留物
をエーテルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、次いで蒸発させると融点４８ｃｍ４９０
で無色の結晶トして１−（ｐ−エトキシフェニル）−３
−アザビシクロ［３，１，０］へキサンを生ずる。

これをエタノール性塩化水素と混ぜると融点１９２Ｃ−
１９３０で無色の結晶として１−（ｐ−エトキシフェニ
ル）−３−アザビシクロ〔３、１，Ｏ］ヘキサンの塩酸
塩を生ずる。　　　　　　　　　（実施例４２ テトラヒドロフラン１００ｄ中のシス−１−フェニル−
１，２−シクロプロパンジカルボン酸９．００Ｐの溶液
を窒素気流の下でＯＣで１５分間にわたって、ＩＭ−ボ
ランテトラヒドロフラン１８０ｄへ添加する。この溶液
を３０分間室温で放置し、次いで４時間還流する。反応
混合物を水中で冷却後、６Ｎ−塩化水素酸を添加し、テ
トラヒドロフランを減圧の下で除去する。水性残留物を
水酸化ナトリウムで塩基性忙し、エーテルで抽出する。

この抽出液を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過した溶液を
蒸発させるとシス−１−フェニル−１，２−シクロプロ
パンジメタノール７．７ｆを生ずる。

ジクロルメタン３３５Ｍ及びトリエチルアミン１４／、
ｇ中の上述のジオール６．００９の溶液を一１００Ｖｃ
冷却し、これに１５分間にわたって塩化メタンスルホニ
ル８．４５１添加する。これを３０分間室温で攪拌し、
次に冷希塩酸、次いで冷水、最後に１０係炭酸水素す）
　ＩＪウム溶液で洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、Ｆ遇した溶液を蒸発させると淡黄色の油
状物としてジメタンスルホネート８．４÷キ１２テトラ
ヒドロフラン１００　ａｔ中のこの油状物の゛溶液をソ
ーダアミド１．０２と合し、この混合物を還流し、濾過
する。この溶液を蒸発させると無色の液体として１−フ
ェニル−３−アザビシクロ（３，１，０）ヘキサンを生
ずる。エタノール性塩化水素でこのアミンを塩酸塩に変
えると１−フェニル−３−アザビシクロ［３，１，０］
−ヘキサンの塩酸塩を生ずる。アセトニトリルから再結
晶すると融点１６６ｃｍ１６７ｃの無色の結晶として得
られる。

実施例４３ の製法 実施例１０の方法によって、１−（ｍ−クロルフェニル
）　−１，２−シクロプロパンジカルボキシイミド（実
施例６）及びヨウ化メチルから作られた融点７２ｃｍ７
３０の１−（ｍ−クロルフェニル）−Ｎ−メチル−１，
２−シクロプロパンジカルボキシイミドは融点１８０Ｃ
−１８２Ｃの無色の結晶として１−（ｍ−クロルフェニ
ル）−６−メチル−３−アザビシクロ［：　３．１．０
　］ヘキサンの塩酸塩を生ずる０ 実施例１９の方法を用いて、１−（ｐ−クロルフェニル
）−３−アザビシクロｔ：　３．１．　Ｏ］　ヘキサン
（実施例１）を塩化アセチルと反応させると３−７セｆ
ルー１−（ｐ−クロルフェニル）−３−アザビシクロ［
３，１，０、）へキサンを生シ、次いテ１−（ｐ−クロ
ルフェニル）−３−エチル−３−アザビシクロ［：　３
．１．０　］ヘキサンに変えると褐色の油状物として得
られる０ 実施例４５ ３、１．０　］ヘキサンフマレートの製法乾燥Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム及び１−フ
ェニル−１，２−シクロプロパンジカルボキシイミド（
アメリカ特許４１６６．５７１）の混合物を水素の発生
がやむまで攪拌する。これに１−クロル−４，４−ビス
（４−フルオルフェニル）ブタンを添加シ、コの混合物
を室温で２０時間攪拌し、次いで１００Ｃで短時間加熱
する。この混合物を水と合わせ、エーテルで抽出し、抽
出液を蒸発させると無色のガラス状物としてＮ　−（４
，４−ビス（ｐ−フルオルフェニル）フチル〕−１−フ
ェニル−１゜２−シクロプロパンジカルボキシイミドを
生スる。

実施例１０のようだ、上述の化合物を還元し、フマル酸
で塩基を結合させると融点１．５：５）Ｃ−１５５Ｃの
無色の結晶として３−　（４，４−ビス（ｐ−フルオル
フェニル）ブチル〕−１−フエ　　　ボニル−３−アザ
ビシクロ（３，１，０〕ヘキサンフマレートを生ずる。

上述Ｏ方法で１−（ｐ−クロルフェニル）−１，２−シ
クロプロパンジカルボキシイミド（アメリカ特許３，３
４４，０２６）は融点９８Ｃ−９９ＣのＮ　−（４，４
−ビス（ｐ−フルオルフェニル）−ブチル）−１−（ｐ
−クロルフェニル）−１゜２−シクロプロパンジカルボ
キシイミドを生ずる。この化合物を実施例２７のように
還元し、この塩基をフマル酸と化合させると融点１５２
Ｃ−１５４Ｃの無色の結晶として５−　（’　４．４−
ビス（ｐ−フルオルフェニル）ブチル］−１−（ｐ−ク
ロルフェニル）−３−アザビシクロ〔５、１，０］ヘキ
サンフマレートを生ずる。

実施例４６ トルエン１００ｍ中の１−フェニル−３−アザビシクロ
［：　３．１．０　］へキサン（実施例９）１５．９５
’、　　γ−クロルーｐ−フルオルフチロフエノン２　
Ｑ、１　ｆ及びヨウ化カリウム１０〜の混合物を２４時
間還流する０濾過をすると融点１６６Ｃ−１６７７：の
１−フェニル−３−アザビシクロ〔３，１，０〕へキサ
ンの塩酸塩１１．６９を生ずる。ν液を蒸発させると褐
色の油状物を生じ、それを２Ｎ塩酸及びクロロホルムと
混ぜる。クロロホルム層に生成する結晶を濾過によって
集め、エタノールから再結晶すると融点１５１Ｃ−１５
３Ｃで淡黄褐色の結晶として３−［３−ｐ−フルオルベ
ンソイル）フロビルクー１−フェニル−３−アザビシク
ロ［３，ｔ　Ｏ］ヘキサンの塩酸塩５．１０５’を生ず
る。

実施例４７ メチル−ｍ−メトキシマンデレートラ１．Ｐ、ベレツカ
ヤ（Ｂｅｌｅｔｓｋａｙａ）、’（Ｚｈ、　０ｂｓｈ、
ｃｈ　Ｋｈｉｍ、）３４　、　３２１（１９６４）の方
法忙よって三臭化リンと反応させて淡黄色の液体として
ブロム−（ｍ−メトキシフェニル）酢酸メチルをつくり
（更に精製することなしに）以下で用いる。

同様な方法で、次に掲げるマンプレートエステルを対応
するブロムエステルに変えることができる。

ト　　　　　　　　　　　　　　　　　ニル）−アセテ
ートエチル（ｐ−イソプロピル）マンデ　エチルブロム
−（ｐ−クミル）アセレート　　　　　　　　　　　　
　　　　　　テートメチル（ｍ−メチル）マンプレート
　　メチルブロム−（ｍ−トリル）アセテート メチル（０−メチル）マンプレート　　メチルブロム−
（０−）リル）アセテート 〔メチルブロム−（ｍ−メトキシフェニル）アセテート
及びアクリル酸メチルから実施例６の方法によって作ら
れた〕ジメチル１−（ｍ−メトキシフェニル−１，２−
シクロプロパンジカルボキシレート３７．０５’、水酸
化カリウム２０９及び１：１の水−メタノール混合物２
００−の混合物を１６時間還流し、濃縮によってメタノ
ールを除去する。ｐＨが１になるまで濃塩酸を何回かに
分けて添加する。この混合物をエーテルで３回抽出し、
乾燥し、濃縮すると淡黄色のゴム状固型物としてシス−
１−（ｍ−メトキシフェニル）　−１，２−シクロプロ
パンジカルボン酸を生ずる。

このジ酸３４．７ｆ、尿素１２２及びキシレン７００　
ｍｌを還流し、５時間攪拌する。混合物を冷却し、上澄
み液を傾斜し、ケイ酸マグネシウム全通して濾過し、Ｆ
液を減圧の下で濃縮すると固型物を生じ、それをエタノ
ールから再結晶すると融点１２５Ｃ−１２７Ｃの１−（
ｍ−メトキシフェニル）　−１，２−シクロプロパンカ
ルボキシイミドを生ずる。

上述の生成物３．０７をぺ／ゼン７５ｒｎｌト混合シ、
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナト
リウム（７０チベンゼン溶液）軽２０７Ｍを攪拌しなが
ら５分間釦わたって添加する。１／２時間攪拌及び１時
間還流後、混合物を冷却し、２０ｍ１の１ＯＮ水酸化ナ
トリウム、続いて飽和塩化す）　ＩＪウムを添加する。

有機層を水洗し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、蒸発させると油状物を生ずる。この油状物をエ
ーテル忙溶かし、塩化水素ガスを導入する。生成する固
型物をアセトニトリルから再結晶すると融点１５０Ｃ−
１５２Ｃの無色の結晶トシて１−（ｍ−メトキシフェニ
ル）−５−アザビシクロ［３，１，０］へキサンの塩酸
塩を生ずる。

実施例４８ の製法 １−（ｍ−メトキシフェニル）−３−メチル−３−アザ
ビシクロ〔３，１，０〕へキサンの塩酸塩は実施例４０
におけるようにＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素
化ナトリウム及びエタンチオールと合すると１−（ｍ−
オキシフェニル）−３−メチル−３−アザビシクロ（３
，１，０）ヘキサンの塩酸塩を生ずる◎ 」Ｌ墓１しＬＬ の製法 シス−ジメチル−１−（Ｊ）−）リル）　−１，２−シ
クロプロパン、ジカルボキシレート（実施例３６　）　
２．４８９並びに四塩化炭素５０１ｎｌ中のＮ−プロム
サクシンイミド１．７８１及びアザビスイソブチロニト
リル５ｒｎ９の混合物が５００ワツトのタングステンラ
ンプで２時間照射される。

ろ液を濾過し、蒸発させると黄褐色の結晶としてシス−
ジメチル−１−（α−ブロム−ｐ−トリル）　−１，２
−シクロプロパンジカルボキシレートを生じ、それは更
に精製しないで爾後の反応に用いられる。

上述の臭化ベンジル（ｂｅｎｚｙｌｉｃ　ｂｒｏｍｉｄ
ｅ　）をナトリウムメトキシドのメタノール性溶液と２
時間攪拌し、次いで３時間還流し、メタノールを蒸発さ
せる。残留物を水及びジクロルメタン両層に分離し、有
機層を蒸発させると暗色の油状物としてシス−ジメチル
−１−（（ｐ−メトキシメチル）フェニル）−１，２−
シクロ７’　Ｏ／＜ンジカルボキシレートを生じ、それ
は更に精製しないで爾後の製法に用いられる。

先のジエステルを実施例６におけるように、エタノール
性水酸化カリウムで加水分解すると褐色の油状物として
シス−１−ＣＣｐ−メトキシメチル）フェニル］　−１
，２−シクロプロＩくンジカルボン酸を生ずる。

先のジカルボン酸を実施例６におけるようにキシレン中
の尿素と還流すると融点１２２Ｃ−１２４Ｃの無色の結
晶として１−（（ｐ−メトキシメチル）フェニル］　−
１，２−シクロプロノくンジカルボキシイミドを生ずる
０ 先のイミドを実施例２７におけるようにボラン−テトラ
ヒドロフランで還元すると１〔（ｐ−メトキシメチル〕
フェニル〕−３−アザピシクｏ　（３，１，０）ヘキサ
ンの塩酸塩を生ずる。

−３−アザビシクロ（３，１，０〕へキサンの製法Ｇ、
Ｗ、グリプル（Ｇｒｉｂｂｌｅ）等、シンセシス（Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ）　、　　７０２　（１９７５）によっ
て記述された還元アルキル化工程とを用いて、水素化は
う素ナトリウム及びヘキサン酸と１−（ｐ−トリル）−
５−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン（実施例３６
）を反応させると融点１８２℃−１８４１：の３−（ｎ
−ヘキシル）−１−（ｐ−トリル）−３−アザビシクロ
［５，１，０］へキサンの塩酸塩を生ずる。

実施例５１ エーテル３５０ｄ及びメタノール０．５１ｎｌ中の水素
化ナトリウム（５０チ鉱油分散状態）５．０２のスラリ
ーへ１／２時間忙わたって２０Ｃ−２８Ｃでメチルブロ
ム−ｐ−トリルアセテート　　　３２４、Ｏｆ、アクリ
ロニトリル８．０２及びメタノール１．０コの溶液を添
加する。更に１時間攪拌後、メタノール１０ｍ／を添加
し、エーテル溶液を水洗する０有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過した溶液を蒸発させると黄色の結晶５
．５ｆを生ずる。エタノールから再結晶すると融点８８
Ｃ−９ＩＣで無色の結晶としてシス−２−シアノ−１−
メトキシカルボニル−１−（ｐ−）リル）シクロプロパ
ン５．５　Ｏｆを生ずる〇〇Ｃで乾燥テトラヒドロフラ
ン１００ｄ中のシアノエステル２．１５９の溶液へ１Ｍ
ボラン−テトラヒドロフラン７．５４を添加する。この
溶液を３０分間還流し、次いで２時間室温に保存する。

この冷溶液へ６Ｎ塩化水素酸ｊｏｍｌを添加し、この溶
液を１５分間蒸気浴上で加温し、次いで蒸発させる。残
留物をジクロルメタンで抽出し、この溶液を蒸発させる
とｉ、ｒ、５．９０ミクロンの無色の油状物として１−
（ｐ−）リル）−３−アザビシクロ（３，ｔ　ｏ　）ヘ
キサン−２−オンを生ずる。

実施例５２ ２−メチル−１−（ｐ−）リル）−３−アザビシクロ［
３，１，０］ヘキサンの塩　塩の製法Ｍ、タケダ等、ケ
ミカル・ファーマコロジー・ブレタン（Ｃｈｅｍ−Ｐｈ
ａｒｍ、　Ｂｕｌｌ＠）　、　　２４．　２５１２（１
９７６）の方法を用いて、１−（ｐ−トリル）−３−ア
ザビシクロｌ：　３．　ｔ　Ｏ）ヘキサン−２−オンを
メチルリチウム、続いて水素化はう素ナトリウムと反応
させる０過剰な試薬はメタノール、続いて１Ｎ塩化水素
酸次いで１Ｎ水酸化す）　ＩＪウムで分解し、次いで溶
液を蒸発させると残留物を生じ、これをエーテルに溶か
す。

この溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ろ液に
乾燥塩化水素を添加する０この懸濁液を濾過すると２−
メチル−１−（ｐ−）リル）−３−アザビシクロ［３，
ｔ　Ｏ］ヘキサンの塩酸塩を生ずる。

実施例５３ エーテル１００ｍ１中の１−（ｐ−クロルフェニル）　
−１，２−シクロプロパンジカルボキシイミド４．４５
９へ２Ｍ臭化エチルマグネシウム１６、４　ｍｌを添加
する。この混合物を１８時間室温で放置し、次いで水と
合する。エーテル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発させると桃色の半固体４．０５９を生ずる。エーテル
ヘキサンから晶出させると融点１５４Ｃ−１５７Ｃで無
色の結晶として１−（ｐ−クロルフェニル）−４−エチ
ル−４−オキシ−３−°ｒザビシクロ［５，１，０］］
ヘキサンー２−オを生ずる〇上述の晶出の母液を蒸発さ
せると融点１１７Ｃ−１２４Ｃで無色の結晶として１−
（ｐ−クロルフェニル）−４−エチル−４−オ＊’／−
３−アザビシクロ〔３，１，Ｏ］］ヘキサンー２−オを
生ずる。

メタノール中の水素化はう素ナトリウムで融点１１７Ｃ
−１２４Ｃ及び１５４Ｃ−１５７Ｃのオキシラクタムを
還元するとエビ化１−（ｐ−クロルフェニル）−４−エ
チル−３−アザビシクロ〔ｓ、　ｔ　Ｏ］ヘキサンを生
ずる。

実施例５４ ｔＯ）ヘキサンの塩酸塩の製法 モル比が１：２：４の３−（ｐ−トリル）−３−ピロリ
ン、ヨウ化メチレン及び粉末鋼の混合物を約５０時間ベ
ンゼン中で加熱するＯこの溶液を濾過し、蒸発させると
１−（ｐ−トリル）−３−アザビシクロ［３，１，０］
ヘキサンを生ずる０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、フェニル基はハロゲン、直鎖のＣ＿１−Ｃ＿６
   アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、トリフルオルメ
   チル、ニトロ、アミノ、アセトアミド及びヒドロキシか
   らなる群から一置換され、Ｘは電気陰性残基からなる群
   から選ばれる］ の光学活性化合物。