JPS6129341B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明の第１番目の実施の態様は次式の光学活
性化合物、そのラセミ混合物、その鏡像体及び薬
理的に毒性のないその塩によつて例示される。 但し、Ｒは水素であり、フエニル基は置換され
ないか、或いは、ハロゲン、直鎖のC₁−C₆アル
キル、C₁−C₆アルコキシ、トリフルオルメチ
ル、ニトロ、及びヒドロオキシからなる群から一
置換または二置換され、Ｘは水素、直鎖のC₁−
C₈アルキル及びCnH₂nR₁式からなる群から選ば
れる。但し、ｎは１乃至３の整数であり、R₁は
フエニル及びｐ−フルオルベンゾイルからなる群
から選ばれる。 第１番目の実施の態様の一つの好ましい例はフ
エニル基がハロゲン、直鎖のC₁−C₆アルキル、
C₁−C₆アルコキシ、トリフルオルメチル、ニト
ロ、及びヒドロオキシからなる群から選ばれたも
のにより二置換され、Ｘが前述のごとくであるよ
うな化合物である。 もう一つの好ましい例はフエニル基が置換され
ないか、または、ハロゲン、直鎖のC₁−C₆アル
キル、C₁−C₆アルコキシ、トリフルオルメチ
ル、ニトロ、及びヒドロオキシからなる群から一
置換され、Ｘが前述のごとくであるような化合物
である。 さらに、もつと好ましい例はＸが水素及び直鎖
のC₁−C₈アルキルからなる群から選ばれる化合
物である。 この好ましいものの中でなお好ましい例はフエ
ニル基が直鎖のC₁−C₆アルキル、ハロゲン及び
トリフルオルメチルからなる群でパラまたはメタ
置換され、Ｘが前述のごとくであるような化合物
である。 これらよりもさらに好ましい例はフエニル基が
メチル、エチル、クロル、フルオル、ブロム及び
トリフルオルメチルからなる群からパラまたはメ
タ置換され、Ｘが前述のごとくであるような化合
物である。 さらに好ましい例はフエニル基が前述のごとく
であり、Ｘが水素及びメチルからなる群から選ば
れる化合物である。 本発明の第２番目の実施の態様は次式の光学活
性化合物、そのラセミ混合物、その鏡像体及び薬
理的に毒性のないその塩によつて例示される。 但し、Ｒは水素であり、フエニル基は置換され
ていないか或いはハロゲンで一置換または二置換
され、ＸはCnH₂nR₁（但し、R₁はハロフエニル
及びビスハロフエニルメチルからなる群より選ば
れ、ｎは１乃至３の整数である）の基である。 本発明の第３番目の実施の態様を次式の光学活
性化合物、そのラセミ混合物、その鏡像体及び薬
理的毒性のないその塩によつて例示する。 但し、フエニル基は置換されておらず、Ｘは
C₃−C₆シクロアルキル及びC₃−C₆アルケニルか
らなる群から選ばれる。 本発明の第４番目の実施の態様は次式の光学活
性化合物、そのラセミ混合物、その鏡像体及び薬
理的毒性のないその塩によつて例示される。 但し、フエニル基は、置換されてないかまたは
ハロゲン及び直鎖状C₁−C₆アルキルからなる群
から一置換または二置換され、Ｘは水素である。
Ｒは少なくともその１つがC₁−C₃アルキルから
なる群から選ばれなくてはならないという条件つ
きで、水素及びC₁−C₃アルキルからなる群から
選ばれる。 また特に好ましい例はフエニル基がメチル、エ
チル、クロル、フルオル、ブロムからなる群でパ
ラまたはメタ置換され、Ｘが前述のごとくであ
り、Ｒが炭素２位または炭素４位で一置換された
化合物である。 さらにもつと好ましい例はフエニル基が前述の
ごとくであり、Ｘが水素及びメチルからなる群か
ら選ばれ、Ｒが前述のごとくであるような化合物
である。 塩類というのは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸
塩、マレイン酸塩、コハク酸塩等であり得る。 本発明の化合物は次の反応によつて作ることが
できる。 但し、Ｒ及びＸは上述の通りである。（）式
の化合物はベンゼン、トルエン、エーテル、テト
ラヒドロフラン及び類似物のような溶媒に溶解
し、１乃至４時間の間、約０℃乃至125℃、好ま
しくは、25℃乃至約80℃の温度で還元剤、例えば
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ムナトリウムと反応させる。その反応混合物を冷
却し、水酸化カリウムのような強塩基を添加す
る。有機層を濃縮し、その生成物を過して集め
る。 上記の化合物（）として示される出発物質は
次のように作ることができる。 但し、Ｒ及びＸは上述の通りである。 反応成分を６乃至24時間の間、非陽子性溶媒、
例えばキシレン中で加熱し、その生成物を溶媒を
蒸発させることによつて回収する。 （）式の化合物を作るに当つて、異つた広範
囲の還元剤、例えばジボランまたは水素化アルミ
ニウムリチウムを用いることができる。この例に
おいては、（）式の化合物をテトラヒドロフラ
ン中に懸濁させ、還元剤を添加し、１乃至４時
間、０℃乃至80℃で反応を行う。反応混合物を冷
却し、塩酸のような酸で酸性にし、水層を分離
し、水酸化カリウムのような強塩基を添加してそ
の生成物を遊離させる。 別法として、（）式の本発明の化合物は１乃
至６時間、０℃乃至80℃の温度で非陽子性溶媒、
例えばエーテル、ベンゼンまたはテトラヒドロフ
ラン中で適当な還元剤、例えば水素化アルミニウ
ムリチウム、ジボラン、水素化ビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムナトリウムと次式のい
ずれかのラクタムを反応させることによつて作る
ことができる。

【式】または

【式】 但し、Ｒ及びＸは上述の通りである。 （）式の対応するイミドを還元するために上
述した如く（）式の化合物を単離する。 上述の還元は限られた量の上述の還元剤で行う
と、Ｒが上述の通りであり、Ｘが水素である場合
には、次式の中間物質も得ることができ

【式】または

【式】 またＸが水素でないという条件つきでＲ及びＸが
上述の通りである場合には、次式の中間物質を得
ることができる。

【式】または

【式】 次いで、これらの化合物は上述の方法で（）
式の本発明の化合物に還元することができる。 さらに別法として、次式の化合物から同一の条
件を用いて（）式の化合物を作ることができ
る。 但し、Ｒは上述の通りであり、R₅はC₁−C₆ア
ルキル、水素、C₃−C₆シクロルアルキル及びフ
エニルからなる群から選ばれる。 上の（）式の化合物はまた、約０℃乃至約
150℃の温度でエタノールまたはメタノールのよ
うな溶媒中でＲが水素である場合はソーダアミド
でまたはＸが上述の通りである場合はXNH₂式の
化合物により次式の化合物の環化によつても作る
ことができる。 但し、Ｒは上述の通りであり、Ｗは適当な残基
例えば臭素、塩素、ヨウ素、メタンスルホニルオ
キシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基であ
る。通常、炭酸ナトリウム、エチルジイソプロピ
ルアミン等のような酸結合剤を使用する。 （）式の化合物は五臭化りん、臭化水素、ヨ
ウ化水素、塩化水素−塩化亜鉛、塩化チオニル、
五塩化りん、メタンスルホニルクロライドまたは
ｐ−トルエンスルホニルクロライドと次式のジオ
ールの反応によつて作ることができる。 但し、Ｒは上述の通りである。 上記のジオールは約１乃至６時間の間、約０℃
乃至約80℃の温度で非陽子性溶媒、例えばエーテ
ル、ベンゼンまたはテトラヒドロフラン中でジボ
ラン、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナト
リウムと反応させることによつて次式の化合物か
ら作ることができる。 但し、Ｒは上述の通りであり、R₃は水素及び
C₁−C₆アルキルからなる群から選ばれる。反応
混合物を冷却し、この分野で熟達した人にとつて
既知の方法で酸または塩基を用いる反応生成物の
加水分解によつて生成物を遊離させる。 これらのシクロプロパン−１・２−ジカルボン
酸エステルはまた、本発明の化合物の他の工程に
とつて、有効な中間物質である。例えばシクロプ
ロパン−１・２−ジカルボン酸にケン化する場
合、それらは上述の通り、シクロプロパン−１・
２−ジカルボキシイミド（）に有用であり、シ
クロプロパン−１・２−ジカルボン酸はまた分割
工程（後述）で有用である。 R₃がC₁−C₆アルキルである上記のジエステル
はアメルカ特許第3344026号に記述されるごと
く、適当な非陽子性溶媒、例えばエーテル、ベン
ゼンまたはテトラヒドロフラン中で適当な塩基、
例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、ナト
リウムメトキサイド、またはカリウムｔ−ブトキ
サイドを用いて、Ｒ及びR₃が上述の通りである
次式のアクリル酸エステル RCH＝CRCOOR₃ とR₃が上述の通りである次式のブロムエステル
の反応によつて作ることができる。 所望のシス−異性体が本反応の主生成物であ
る。Ｒが上述の通りである次式のある種のシス−
ジ酸 は約３乃至約18時間、約30℃乃至約100℃の温度
で適当な溶媒、例えばメタノール、エタノールま
たは水中で適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム
または水酸化カリウムと次式の化合物を加熱し続
いて、適当な鉱酸、例えば塩酸または硫酸で遊離
のジ酸を遊離させることによつて作ることができ
る。 但し、Ｒは上述の通りであり、Ｕ及びＶは同じ
または異なり、−CO₂R₄からなる群から選ばれ、
このR₄はC₁−C₆アルキル及びシアノからなる群
から選ばれる。 前述の構造のものでＵがシアノでＶが−CO₂R₃
である化合物はジエステルを作る上述の通りの方
法でR₄が上述の通りである次式のブロムエステ
ル 及びRHC＝CRCNのアクリロニトリルの反応に
よつて作ることができる。 Ｕが−CO₂R₄であり、Ｖがシアノである前述の
構造の化合物は前述のアクリルエステルと次式の
ブロムフエニルアセトニトリルの反応によつて作
ることができる。 Ｒが上述の通りである次式のラクタムは Ｒ及びR₃が上述の通りである次式の上述のシア
ノエステル を約１乃至約３時間の間、約０℃乃至約60℃でテ
トラヒドロフランのような溶媒中でジボランで還
元し、続いて、6N塩化水素酸のような鉱酸で中
間還元生成物を還元することによつて作ることが
できる。同様にして、Ｒが上述の通りである次式
のラクタムは 前述通りの方法で還元することによつて、Ｒ及び
R₃が前述通りである次式のシアノエステルから
作ることができる。 もう１つの別の経路に従つて、Ｒが水素である
本発明の（）式の化合物はＮ・カワブトン
（Kawabuton）等、ジヤーナル・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイアテイ98、2676（1976）に記載さ
れるシモンズ−スミス（Simmons−Smith）の反
応の条件下でCH₂I₂式の化合物とＲ及びＸが上述
通りの次式の３−フエニル−３−ピロリンを反応
させることによつて作ることができる。 以上の外に、次式の本発明の新規な化合物 （但し、フエニル基がオキシ、アセトアミドまた
はアミノで置換されてはいけないという条件つき
で、Ｒ及びＸが上述の通りであり、R₇がC₁−C₃
アルキルからなる群から選ばれる）はＲ及びＸが
上述の通りである次式のラクタムを メチルリチウムのような有機金属化合物と反応さ
せ、続いて、中間体のエナミンを水素化ほう素ナ
トリウムと反応させることによつて作ることがで
きる 〔M.タケダ等、ケミカル・フアーマコロジー・ブ
レタン（Chem.Pharm.Bull.）、242312（1976）〕。 同様な方法で、Ｒ及びＸが上述の通りである次
式の化合物 からＲ、R₇及びＸが前述通りの次式の化合物を
作ることができる。 Ｘが水素ではなく、上述の通りである上記のラ
クタムは対応するイミドのアルキル化のために上
述された如くラクタムの結合のアルキル化によつ
て、Ｘが水素である対応するラクタムから作るこ
とができる。 別法として、また上述の（）式の化合物は約
１乃至約18時間、約０℃乃至約25℃で非陽子性溶
媒、例えばエーテル、ベンゼンまたはテトラヒド
ロフラン中でグリニヤール試等即ち、R′Mgハロ
ゲン例えばヨウ化メチルマグネシウムまたは臭化
エチルマグネシウムと反応させ、続いて、反応生
成物を水で加水分解して次式のヒドロオキシラク
タムを得ることができる。 但し、Ｒ、R₇及びＸは上述の通りである。上
記のヒドロオキシラクタムは上述の通常の方法で
（）式の本発明の化合物に還元することができ
る。 次式のアミドは、 約30分間乃至約18時間の間、約０℃乃至約80℃で
適当な溶媒、例えばピリジン、水またはベンゼン
中、酸結合剤、例えば水酸化ナトリウム、トリエ
チルアミンまたは炭酸ナトリウムを用いて、R₅
が上述の通りでありＸが塩素、臭素またはイミダ
ゾリル基であるR₅COX式の酸ハロゲン化物或い
は（R₅CO）₂O式の酸無水物と反応させることに
よつて、Ｒが水素である上記の（）式の化合物
から作ることができる。 別法としてまた、Ｒが上述の通りで水素ではな
い（）式の本発明の新規な化合物は約１乃至約
18時間の間、約25℃乃至約80℃で炭酸ナトリウム
のような酸結合剤を用い、溶媒、例えばメタノー
ル、エタノールまたはエーテル中でR₅が上述の
通りであるR₅CH₂W式の化合物またはｐ−フルオ
ルベンゾイルエチル基または４・４−ビス（ｐ−
フルオルフエニル）プロピル基とアルキル化反応
させることによつてＲが水素である式（）の化
合物から作られる。 また、Ｒが水素である（）式のイミドはＮ・
Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で強力
な非求核塩基、例えば水酸化ナトリウムまたはカ
リウムｔ−ブトキサイドとイミドの反応、続くア
ルキル化剤との結合によつて、上述のR₅CH₂W式
の化合物でアルキル化することができる。アルキ
ル化剤はR₅及びＷが上述の通りであり、R₆がC₁
−C₆アルキルからなる群から選ばれるR₅CHWR₆
式の化合物であつてもよい。 本発明の新規な化合物はラセミ右旋性及び左旋
性型からなる光学異性体として存在する。本発明
はすべて上記の異性型を意図する。本発明の化合
物の光学異性体は種々の分割操作で作ることがで
きる。 １つの方法はＲが上述の通りである次式のシス
−ジ酸 が適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、
アセトン、テトラヒドロフランまたはアセトニト
リル中で（−）−α−（１−ナフチル）エチルアミ
ンのような光学活性アミンと結合して１分子当量
の（＋）−ジ酸及び１分子当量の上述の（−）−ア
ミンからなる塩を得ることができる。いくつかの
場合、及び特にフエニル基が１つ以上のアルキル
基で置換され、またアリール基がｐ−トリル基で
あり、２つのＲが水素である場合には、溶媒とし
てテトラヒドロフラン−エーテル混合物を用いる
のが好都合である。 上述のラセミジ酸はまた、前述の適当な溶媒中
で（−）−２−アミノ−１−ブタノールと結合し
て、酸基が（＋）−ジ酸である塩を得ることもで
きる。上述の塩は適当な塩基、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムま
たは炭酸カリウムと上述の塩を結合させ、続い
て、適当な酸、例えば塩化水素酸または硫酸で水
溶液を酸性化することによつて、対応する（＋）
−ジ酸に変えることができる。（−）−ジ酸につい
ては、Ｒが上述の通りである次式のシス−ジ酸 を上述の通りの適当な溶媒中で光学活性アミン例
えばブルシン、（＋）−α−（１−ナフチル）−エチ
ルアミンまたは（＋）−２−アミノ−１−ブタノ
ールと結合させ酸基が（−）−ジ酸である塩を得
ることができる。 これらの塩は上述の方法で対応する（−）−ジ
酸に変えることができる。上述の（＋）または
（−）−ジ酸は上述の方法でＲ及びＸが上述の通り
である次式の化合物に変えることができる。 これらのイミドを上述の方法で還元して、Ｒ及
びＸが上述の通りである本発明の化合物の光学活
性型を得ることができる。 上法に代つて、Ｒ及びＸが上述の通りである次
式のラセミ化合物 は適当な溶媒、えばメタノール、エタノール、ア
セトン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラ
ン中で光学活性酸、例えば（＋）または（−）−
マンデル酸、（＋）または（−）酒石酸、（＋）ま
たは（−）−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、或いは
（＋）または（−）−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）
酒石酸と結合させるとその塩を得る。 適当な酸、例えば塩化水素酸または硫酸と上記
の塩の結合及びそれに続いて、塩基、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニ
ウムまたは炭酸ナトリウムで水溶液を塩基性化す
ると光学活性型でＲ及びＸが上述の通りである次
式の本発明の化合物を得る。 本発明の範囲に入るアザビシクロヘキサンの中
には次のようなものがある。 １−（ｐ−クロルフエニル）−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサン １−フエニル−３−アザビシクロ〔３・１・
０〕ヘキサン ３−メチル−１−フエニル−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサン １−（ｍ−クロルフエニル）−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサン １−（ｍ−フルオルフエニル）−３−アザビシク
ロ〔３・１・０〕ヘキサン １−（ｐ−クロルフエニル）−３−メチル−３−
アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン ３−ベンジル−１−フエニル−３−アザビシク
ロ〔３・１・０〕ヘキサン ３−シクロプロピルメチル−１−フエニル−３
−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン ３−フエネチル−１−フエニル−３−アザビシ
クロ〔３・１・０〕ヘキサン １−（ｐ−トリフルオルメチルフエニル）−３−
アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン ３−（ｐ−クロルベンジル）−１−（ｐ−クロル
フエニル）−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘ
キサン ３−アリル−１−フエニル−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサン ３−エチル−１−フエニル−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサン ３−シクロヘキシルメチル−１−フエニル−３
−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン １−（ｐ−メトキシフエニル）−３−アザビシク
ロ〔３・１・０〕ヘキサン １−（ｐ−クロルフエニル）−３−（ｏ−フルオ
ルベンジル）−３−アザビシクロ〔３・１・０〕
ヘキサン １−フエニル−５−メチル−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサン ３−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル−１
−フエニル−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘ
キサン ３−（ｍ−フルオルベンゾイル）プロピル−１
−フエニル−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘ
キサン １−（ｍ−メトキシフエニル）−３−メチル−３
−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン （＋）−フエニル−３−メチル−３−アザビシ
クロ〔３・１・０〕ヘキサン １−（４−クロル−α・α・α−トリフルオル
−ｍ−トリル）−３−アザビシクロ〔３・１・
０〕ヘキサン １−（ｍ−ヒドロオキシフエニル）−３−メチル
−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン １−（ｐ−ニトロフエニル）−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサン １−（ｐ−トリル）−３−アザビシクロ〔３・
１・０〕ヘキサンの塩酸塩 １−（ｏ−クロルフエニル）−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサン 本発明の化合物はいくつかの方法による試験か
ら明らかなように温血動物の鎮痛剤として有効で
ある。１つの方法はランダル（Randall）及びセ
リツト（Selitto）の方法の変法である〔インター
ナシヨナル・アルカイヴズ・フアーマコダイナミ
ツクス（Arch.Int.Pharmacodyn）．、111、409
（1975）〕。この試験は左後方の足の裏ヘビール酵
母の20％懸濁水溶液0.1mlを注射して圧力に敏感
なようにしたねずみの痛みの域値を測定するもの
である、痛覚計ユーゴバジール（Ugo Basile）
を用いて、一定の比率が増加する力（16ｇ／秒）
をはれ上つた足に加える。（突然、もがいたり、
声を出したりする）応答がない場合、圧を250ｇ
の力で中断する。殿粉主剤で処理された対照のね
ずみは約30ｇの圧に応答する。経口的に200mg/Kg
以内の量で（最高の効果を見積つた時間に）試験
化合物を服用後、圧−痛みの域値を１乃至数時間
記録する。痛みの域値の測定２時間前に、ビール
酵母を服用させる。被験（Ｔ）／対照(C)の比を計
算し、 連格基準活性を決めるため、また服用量対応答
の実験による効能を評価するため及び／または、
鎮痛効果を測定するため（即ち、Ｔ／Ｃ比が高け
れば鎮痛効果が大きい）に用いる。例えば、被検
化合物が痛みの域値を100％高めさせる場合
（Ｔ／Ｃ≧2.0）、被検化合物を有効（同列の対照
に対して有意）と考えることができる。下記の実
験、すなわち当該技術者には周知の実験的常法に
従つて同一服用量で反復試験により確認するこ
と、服用量対応答の試験により効能を推定するこ
と、効能の最高値（Ｔ／Ｃの極大値）を決定する
こと、などから被検化合物の適、不適を活発に追
及することができる。 本発明の代表的な化合物はまたD.C.アトキン
ソン（Atkinson）及びＡ・カワン（Cowan）、ジ
ヤーナルフアーマシーアンドフアーマコロジー
（J.Pharm.Pharmacol）26、727（1974）の方法の
変法によつて測定される場合、鎮痛作用を示す。 この試験において、重さが120−150ｇのロイヤ
ルハート（Royalhart）飼育場から得た雄でウイ
スター（Wistar）変種の白ねずみを約20時間の
間、絶食させる。ビール酵母の生理的食塩水の40
％懸濁液を各ねずみの左後足の裏面にねずみ一匹
当り0.25mlの濃度で注射する。３時間後に、その
時すでに注射された足の炎症が進んできているの
で、薬の服用前の歩き方の評価が次に掲げる点数
のきめ方に従つて、各々のねずみに対して行われ
る。 ０＝足にひどい炎症をもつたまゝで正常な歩き
方。足の裏の柔軟部を連続して使用している。 0.5＝上述と同様だが時々軽いびつこをひく。 1.0＝絶えずびつこをひく。しかし足の裏の柔軟
部を連続して使つている。 1.5＝（１本の足を歩行面から離して）三本足で歩
くか、または時々４本目の足の指先きと足の裏
の柔軟部を併用してびつこをひく。 2.0＝たえず三本足で歩くか、または時々４本目
の足の指先き及びまただけを歩行面につけて歩
く。 ねずみの95％以上は被検化合物を与える前に２
点の歩き方を示す。適当な賦形剤中の化合物を体
重100ｇ当り0.5mlの容量で強制的に経口投与す
る。１及び／もしくは２時間後に、薬の服用後の
歩き方の評価が前述の通りに行われる。次いで、
処理後の点数を測定し、処理前の点数と比較す
る。その結果は活性の適格基準の決定、服用量対
応答の試験による効能の推定、などのために用い
られる。例えば、活性実験が同じ服用量毎に３匹
の動物を用いて行われる場合、処理前の点数は６
（2.0×３）であり、処理後の点数が４（３つの動
物に対して）であるということは同列の対照物に
対して有意義な活性があるものと考えることがで
きる。効能を推定するには処理前の点数（2.0）
から、歩き方の異常性が50％以上回復（処理後の
点数で1.0以下になる）した場合に、個々の動物
は鎮痛効果を示したものと考えることができる。 本発明の化合物の活性を測定するもう１つの方
法はシーグマンド（Siegmund）等、プロシーデ
イング・オブ・ソサイアテイ・オブ・エクスペリ
メンタル・バイオロジー・アンド・メデイシン
（Proc.Soc.Exp.Biol.and Med.）、95、729
（1957）に記載されるような鎮痛作用の苦悶症候
群テスト（“Writhing Syndrome”test）及び変
法である。本法は体重が18−25ｇの雄のスイス白
はつかねずみにフエニル−ｐ−キノンを体重のKg
当り１mgを腹膜内部に注射すると苦悶する数が減
ることに基いている。この症候群はフエニル−ｐ
−キノンの注射後３乃至５分間して起る、下腹部
の断続的な収縮、胴体のねじり及び回転並びに後
足の伸展を特徴としている。被検化合物はフエニ
ル−ｐ−キノンの注射の30分前に２匹のはつかね
ずみ毎のグループに示されたような服用量を経口
的に服用させる。フエニル−ｐ−キノンの注射後
15分間経つて、はつかねずみの各グループ毎に表
わされる苦悶の全体の数を３分間、記録する。２
つの被検はつかねずみの苦悶の総数が対当り約30
の対照値から18またはそれ以下の値に減少する場
合、化合物は活性であると考えられる。 本発明の代表的な化合物を上述の鎮痛操作の１
つまたはそれ以上によつて試験した場合の結果を
次表（及び）に総括する。

【表】

【表】

【表】 本発明のアザビシクロヘキサンを、例えば不活
性な希釈剤または同化できる食用担体と共に経口
投与することができ、或いはそれを硬質または軟
質のゼラチンカプセルに封入することができ、或
いはそれを錠剤に圧縮することができ或いはそれ
を直接に食物と混合することができる。経口投与
のために、本発明の活性な化合物を賦形剤と混合
することができ、錠剤、トローチ、カプセル、エ
リキシル剤、懸濁液、シロツプ、オブラート等の
形態で用いることができる。かゝる組成物及び調
合剤は少なくとも0.1％の活性化合物を含むべき
である。もちろん、組成物及び調合剤の百分率は
変えることができ、単位の重量の約５％乃至75％
またはそれ以上であるのが好都合である。かかる
治療上有効な組成物または調合剤中の活性組成物
の量は適当な投与が得られるであろうような量で
ある。本発明に従つて好ましい組成物または調合
剤は経口投与の単位型が10乃至400mgの活性化合
物を含むように作られたものである。最も好まし
い組成物は経口投与の単位型が約50乃至250mgの
活性化合物を含むものである。 錠剤、トローチ、丸剤、カプセル等は次に掲げ
るもの、即ち、結合剤、例えばトラガントガム、
アラビアゴム、コーンスターチ、またはゼラチ
ン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊
剤、例えばコーンスターチ、ばれいしよ殿粉、ア
ルギン酸等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネ
シウム及び甘味剤、例えばしよ糖、乳糖、または
サツカリン或いは風味剤、例えばペパーミント、
ウインターグリーン油またはチエリー風味を含む
こともできる。投与単位型がカプセルである場
合、上述の型の材料に脂肪油のような液状担体を
含むことができる。種々の他の材料を被覆剤とし
て用いてもよいし、あるいは投与単位の物理的形
状を変えるために用いてもよい、例えば錠剤、丸
剤またはカプセルは活性化合物、甘味剤としてし
よ糖、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベ
ン、チエリーまたはオレンジの風味のような着色
及び風味剤を含むことができる。もちろん、投与
単位型を作るに当つて用いられるなどの材料も薬
物的に純粋であり、その分量は本質的に無毒であ
るべきである。 非経口的使用に望ましい透明性、安定性及び適
応性を有している組成物は水及び有機溶媒の両者
に可溶で分子量が約200乃至1500の不揮発性で、
通常液状のポリエチレングリコールの混合物から
なる基礎剤中に0.10重量％乃至10.0重量％のアザ
ビシクロヘキサンを溶かすことによつて得られ
る。かかるポリエチレングリールの混合物は市場
で手に入り、通常、酸化エチレンとグリコールを
縮合して得られる。上述の賦形剤に溶かされるア
ザビシクロヘキサンの量は0.1重量％乃至10.0重
量％に変えることができるとはいえ、使用量が約
3.0重量％乃至9.0重量％であるのが好ましい。上
述の不揮発性ポリエチレングリコールの種々の混
合物を用いることができるとはいえ、平均分子量
が約400の不揮発性ポリエチレングリコールの混
合物を用いるのが好ましい。このような混合物は
通常「ポリエチレングリコール400」と呼ばれて
いる。好ましい具体例はポリエチレングリコール
400の水溶液に約3.0重量％乃至約9.0重量％のア
ザビシクロヘキサンを溶かした澄明な溶液であ
る。アザビシクロヘキサンに加うるに、非経口的
溶液は細菌及び真菌類の汚染または化学的分解を
防ぐのに用いることができる種々の防腐剤をも含
むことができる。 次に掲げる特定な実施例は本発明の代表的な化
合物の製法を詳細に記述する。 実施例 １ ラセミ１−（ｐ−クロルフエニル）−３−アザビ
シクロ〔３・１・０〕−ヘキサンの塩酸塩の製
法 エタノール25ml中にジエチル１−（ｐ−クロル
フエニル）−シス−１・２−シクロプロパンジカ
ルボキシレート（アメリカ特許3344026、Ex.1）
２ｇの溶液を1N水酸化カリウム溶液13.5mlで処
理する。反応混合物を3.5時間、還流し、次いで
一晩中、室温に放置する。減圧の下でエタノール
を除去し、水溶液をエーテルで抽出して、少量の
鉱油を除去する。水溶液を1N塩化水素酸13.5ml
及び6N塩化水素酸２mlで処理する。油性水様混
合物をクロロホルムで４回抽出する。クロロホル
ム溶液を乾燥し、脱色し、減圧の下で濃縮すると
黄色の固形物を生じる。酢酸エチル−石油エーテ
ルから２回再結晶すると白色の固形物、即ち、１
−（ｐ−クロルフエニル）−シス−１・２−シクロ
プロパンジカルボン酸、融点162−163℃を0.85ｇ
生じる。 上述の酸5.7ｇ及び尿素2.02ｇをキシレン200ml
中で22時間、還流し、冷却し、ベンゼンで希釈
し、水で洗浄する。有機層をクロロホルムで希釈
し、乾燥し、減圧の下で濃縮し、酢酸エチル及び
石油エーテルから再結晶させて１−（ｐ−クロル
フエニル）−１・２−シクロプロパンジカルボキ
シイミドを与える。 水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムナトリウム（70％ベンゼン溶液）30mlの撹拌
溶液へ窒素気流中、室温で30分間にわたつてベン
ゼン100ml中に１−（ｐ−クロルフエニル）−１・
２−シクロプロパンジカルボキシイミド2.2ｇの
溶液を滴加する。溶液状態を保持するために、反
応容器をわずかに加温する。次いで、澄明な黄色
溶液を加熱し、１時間窒素気流中で還流させる。
その溶液を冷却し、過剰な試薬を5N−水酸化ナ
トリウムで分解する。混合物に水を添加し、ベン
ゼン相を分離する。水相をエーテルで抽出し、エ
ーテル抽出液をベンゼン相と合し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。この有機相を減圧の下で蒸発さ
せると強粘液を生じ、それはラセミ塩基１−（ｐ
−クロルフエニル）−３−アザビシクロ〔３・
１・０〕ヘキサンからなる粘着性のある灰白色の
固型物に結晶する。この固体をエタノールに溶か
し、エタノール性塩化水素で酸性にし、エーテル
を添加して灰白色の塩酸塩の結晶を得る。これを
エタノールから再結晶すると融点215゜−217℃の
灰白色の結晶を生ずる。 同様な方法で、水素化ビス−（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムナトリウムを用いて次に掲
げるイミドを還元すると対応する還元生成物を生
ずる。

【表】 実施例 ２ （−）−１−（ｐ−クロルフエニル）−３−アザビ
シクロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムナトリウム（70％ベンゼン溶液）30mlの撹拌
溶液へ窒素気流中、室温で３時間にわたつて、ベ
ンゼン500ml中に（−）−１−（ｐ−クロルフエニ
ル）−１・２−シクロプロパンジカルボキシイミ
ド（アメリカ特許3892772）6.6ｇの溶液を滴加す
る。澄明な黄色溶液を窒素気流中90分間還流して
加熱し、次いで、室温で一夜貯える。5N水酸化
ナトリウム25mlの注意深い添加によつて、過剰な
水素化物試薬を分解する。次いで、混合物を水
200mlで希釈する。ベンゼン相を分離し、水相を
クロロホルムで抽出する。合したベンゼン及びク
ロロホルム相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
の下で濃縮すると黄色固形物の（−）−１−（ｐ−
クロルフエニル）−３−アザビシクロ〔３・１・
０〕ヘキサンを生ずる。この固体をエタノールに
溶かし、２・3Nエタノール性塩化水素10mlで酸
性にする。エーテルを添加するとこの塩基の塩酸
塩が固体として沈殿し、それを集め、乾燥すると
白色結晶、融点197−200℃、〔α〕^{ＣＨ３ＯＨ} _Ｄ＝−67
゜
を生ずる。 実施例 ３ （＋）−１−（ｐ−クロルフエニル）−３−アザビ
シクロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 アセトン1600ml中ラセミシス−１−（ｐ−クロ
ルフエニル）−１・２−シクロプロパンジカルボ
ン酸（アメリカ特許3892772）192.5ｇ及び（−）
−２−アミノブタノール142ｇを48時間放置し、
過し、アセトンで洗浄すると固型物を生ずる。
この固体を温水460mlに溶かし、酸性にする。固
体を過し、空気乾燥する。この粗製（＋）−ジ
酸107.5ｇ及び（−）−２−アミノブタノール79.3
ｇをアセトン892ml中で数時間放置する。固体を
過し、乾燥し温水200mlに溶かし、濃塩酸で酸
性にし、冷却し、過する。この固体をアセトニ
トリルから再結晶すると（＋）−シス−１−（ｐ−
クロルフエニル）−１・２−シクロプロパンジカ
ルボン酸〔α〕^{ＣＨ３ＯＨ} _Ｄ＝＋180゜を生ずる。 この（＋）−ジ酸10.5ｇ及び尿素3.9ｇをキシレ
ン325ml中で撹拌し、次いで、7.5時間還流し、次
に一夜放置する。キシレンを留去、冷却及び過
をすると白色の固型物を生じ、それをエタノール
から再結晶すると（＋）−１−（ｐ−クロルフエニ
ル）−１・２−シクロプロパンジカルボキシイミ
ド、〔α〕^{ＣＨ３ＯＨ} _Ｄ＝＋63゜を生ずる。 水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムナトリウム（70％ベンゼン溶液）30mlの撹拌
溶液へ窒素気流中、室温で撹拌しながら45分間の
間、ベンゼン400ml中に（＋）−１−（ｐ−クロル
フエニル）−１・２−シクロプロパンジカルボキ
シイミド4.5ｇの溶液を滴加する。澄明な黄色溶
液を窒素気流中90分間還流加熱し、室温で一夜貯
える。過剰な水素化物試薬を5N−水酸化ナトリ
ウム2.5mlの注意深い添加によつて分解する。混
合物を水200mlで希釈し、ベンゼン相を除去す
る。水相をクロロホルムで抽出する。合したベン
ゼン及びクロロホルム相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧の下で濃縮すると粘着性で黄色の固型
物として（＋）−１−（ｐ−クロルフエニル）−３
−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンを生ず
る。この固体をエタノールに溶かし、2.3Nエタ
ノール性塩化水素で酸性にする。エーテル200ml
を添加し結晶ができる。アセトニトリルから再結
晶すると融点190−192℃で〔α〕^{ＣＨ３ＯＨ} _Ｄ＝＋63゜
の
白色結晶の塩酸塩を生ずる。 実施例 ４ ラセミ１−フエニル−３−アザビシクロ〔３・
１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムナトリウム（70％ベンゼン溶液）30mlの撹拌
溶液へ窒素気流中、室温で１時間の間ベンゼン
400ml中に１−フエニル−１・２−シクロプロパ
ンジカルボキシイミド（アメリカ特許3166571実
施例８）6.6ｇの溶液を滴加する。次いで反応混
合物を90分間、窒素気流中で還流加熱する。過剰
な水素化物試薬を10N水酸化ナトリウム25mlの注
意深い添加によつて分解する。混合物を水200ml
で希釈し、ベンゼン相を分離する。水相をクロロ
ホルムで抽出し、合した有機抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥する。その溶液を減圧の下で濃縮す
ると褐色の液体を生じ、それをエタノールに溶か
し2.3Nエタノール性塩化水素５mlで酸性にす
る。エーテルを添加すると固型物を析出し、それ
をアセトニトリルから再結晶すると融点166゜−
168℃の白色結晶を生じる。 実施例 ５ ラセミ３−メチル−１−フエニル−３−アザビ
シクロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムナトリウム（70％ベンゼン溶液）30mlの撹拌
溶液へ窒素気流中、室温で１時間にわたつて、ベ
ンゼン400ml中にＮ−メチル−１−フエニル−
１・２−シクロプロパンジカルボキシイミド（ア
メリカ特許3166571実施例１）5.5ｇの溶液を滴加
する。混合物を90分間、窒素気流中、還流加熱す
る。過剰な水素化物試薬を10N水酸化ナトリウム
25mlの注意深い添加によつて分解し、次いで、水
で200mlに希釈する。ベンゼン相を分離し、水相
をクロロホルムで抽出する。合した有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧の下で濃縮すると液
体を生ずる。その液体をエタノールに溶かし、
2.3Nエタノール性塩化水素15mlで酸性にする。
エーテルを添加すると固型物が生成し、それをイ
ソプロピルアルコール−ヘキサンから再結晶する
と融点158゜−160℃の白色結晶を生ずる。 実施例 ６ １−（ｍ−クロルフエニル）−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 四塩化炭素1.25中のｍ−クロルフエニル酢酸
エチル（対応する酸のエステル化によつて作られ
る）53.6ｇ、Ｎ−ブロムサクシンイミド51.5ｇ及
び過酸化ベンゾイル１ｇをニクロム
（Nichrome）の金属撹拌器で撹拌し、20時間還流
する。その混合物を冷却し、過し、オレンジ色
の油に濃縮する。真空蒸留すると、α−ブロム−
ｍ−クロルフエニル酢酸エチル生成物を生ずる。 窒素気流の下で、エーテル500ml中に水素化ナ
トリウム4.4ｇの撹拌懸濁液へエタノール0.5mlを
添加する。上述のエステル27.8ｇ、アクリル酸エ
チル10ｇ及びエタノール１mlの混合物を滴加し、
その混合物を一夜、室温で撹拌する。エタノール
を添加して未反応の水素化ナトリウムを分解し、
混合物を水100ml、1N−塩化水素酸50mlで洗浄
し、炭酸水素ナトリウム希釈液で３回、最後に水
100mlで洗浄する。その生成物を乾燥し、減圧の
下で濃縮すると、黄色液体、１−（ｍ−クロルフ
エニル）−１・２−シクロプロパンジカルボン酸
ジエチルエステルを得る。 エタノール150ml及び1N−水酸化カリウム150
ml中、このジエステル22ｇを3.5時間還流し、次
いで、一夜室温に放置する。この混合物を濃縮
し、エーテルで抽出する。水相を1N−塩化水素
酸で酸性にし、クロロホルムで３回抽出し、乾燥
し、減圧の下で濃縮して黄色油状物を得、それを
酢酸エチル−石油エーテルから結晶させると白色
固体のシス−１−（ｍ−クロルフエニル）−１・２
−シクロプロパンジカルボン酸を生ずる。 この酸5.7ｇ及び尿素2.02ｇをキシレン200ml中
で22時間還流し、冷却し、ベンゼンで希釈し、水
で洗浄する。有機層をクロロホルムで希釈し、乾
燥し、減圧の下で濃縮し、酢酸エチル及び石油エ
ーテルから再結晶すると、１−（ｍ−クロルフエ
ニル）−１・２−シクロプロパンジカルボキシイ
ミドを生ずる。 水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムナトリウム（70％ベンゼン溶液）30mlの撹拌
溶液へ窒素気流中、室温で１時間の間ベンゼン
400ml中１−（ｍ−クロルフエニル）−１・２−シ
クロプロパンジカルボキシイミド4.0ｇの溶液を
滴加する。反応混合物を90分間、窒素気流中で還
流加熱する。過剰な水素化物試薬を10N水酸化ナ
トリウム25mlで分解し、混合物を水200mlで希釈
する。ベンゼン相を除去し、水相をクロロホルム
で抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧の下で濃縮すると粘性のある橙黄褐
色の液体を得る。この液体をエタノールに溶か
し、2.3N−エタノール性塩化水素で酸性にす
る。エーテルを添加すると固型物が析出し、それ
をイソプロパノールから再結晶すると白色結晶で
融点182−184℃の１−（ｍ−クロルフエニル）−３
−アザビシクロ〔３・１・０〕−ヘキサンの塩酸
塩を生ずる。 実施例 ７ １−（ｍ−フルオルフエニル）−３−アザビシク
ロ〔３・１・０〕−ヘキサンの塩酸塩の製法 １−（ｍ−フルオルフエニル）酢酸46.2ｇをエ
タノール120mlに溶かす。硫酸12mlを添加し、混
合物を4.5時間還流し、次いで、一夜室温で放置
する。水400mlを添加し、混合物をエーテルで３
回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧の下
で液状物に濃縮する。真空蒸留すると１−（ｍ−
フルオルフエニル）−酢酸エチルを生ずる。 １−（ｍ−フルオルフエニル）−酢酸エチル49.3
ｇ、Ｎ−ブロムサクシンイミド53ｇ及び過酸化ベ
ンゾイル0.95ｇの混合物を四塩化炭素1.6中で
還流し、24時間ニクロムの金属撹拌器で撹拌し、
橙黄色の油状物に濃縮し、真空蒸留するとα−ブ
ロム−１−（ｍ−フルオルフエニル）酢酸エチル
を生ずる。 窒素気流の下でエーテル１中に鉱油に水素化
ナトリウム11ｇが懸濁している溶液にα−ブロム
−１−（ｍ−フルオルフエニル）酢酸エチル65
ｇ、アクリル酸エチル25ｇ及びエタノール２mlの
混合物を撹拌しながら滴加する。一晩中撹拌しな
がら温度を25゜−29℃に維持する。混合物を冷却
し、エタノール数mlを添加して未反応の水素化ナ
トリウムを分解し、混合物を続けて、水、1N−
塩化水素酸、炭酸水素ナトリウム希釈液及び塩化
ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次いで、液状物に
濃縮し、それを真空蒸留すると１−（ｍ−フルオ
ルフエニル）−１・２−シクロプロパンジカルボ
ン酸のジエチルエステルを生ずる。 上述のジエステル20.5ｇ及び1N−水酸化カリ
ウム160mlの混合物をエタノール150ml中で3.5時
間還流し、濃縮する。その混合物を1N−塩化水
素酸で酸性にし、クロロホルムで３回抽出し、乾
燥し、減圧の下で固型物に濃縮する。その固型物
を酢酸エチル−石油エーテルから２回再結晶する
とシス−１−（ｍ−フルオルフエニル）−１・２−
シクロプロパンジカルボン酸を生ずる。 上述のジ酸8.0ｇ及び尿素2.6ｇをキシレン500
mlに撹拌混合し、22時間還流加熱する。その溶液
をベンゼンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。有機層を減圧の下で濃縮すると
灰白色の固体として１−（ｍ−フルオルフエニ
ル）−１・２−シクロプロパンジカルボキシイミ
ドを生ずる。 水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムナトリウム30mlの撹拌溶液へ室温で窒素気流
中、90分間ベンゼン400ml中に１−（ｍ−フルオル
フエニル）−１・２−シクロプロパンジカルボキ
シイミド5.6ｇの溶液を滴加する。反応混合物を
90分間窒素気流中で還流加熱する。過剰な水素化
物試薬は10N水酸化ナトリウム25mlを注意深く添
加することによつて分解され、次いで、その混合
物を水200mlで希釈する。ベンゼン相を除去し、
水相をクロロホルムで抽出する。合した有機溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧の下で濃縮す
ると油状固型物及び粘性のある液状物の混合物を
生ずる。この混合物をエタノールに溶かし、エタ
ノール性塩化水素で酸性にする。エーテルを添加
すると沈殿物を生じ、それをアセトニトリルから
再結晶すると灰色結晶で融点140゜−146℃の１−
（ｍ−フルオルフエニル）−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩を生ずる。 実施例 ８ （−）−１−フエニル−３−アザビシクロ〔３・
１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 窒素気流中、ベンゼン500ml中に（−）−１−フ
エニル−１・２−シクロプロパンジカルボキシイ
ミド18.7ｇを入れ撹拌したスラリーに10分間にわ
たつて水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムナトリウム（70％ベンゼン溶液）150ml
を添加する。その混合物を２時間室温で撹拌し、
４時間還流し、次いで20時間室温で放置する。
10N水酸化ナトリウム150mlを撹拌しながら注意
深く添加する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し減圧下、蒸発させて黄色油状物を
得る。この油状物をエーテル300mlに溶かす。乾
燥塩化水素ガスを沈殿が終るまでずつと導入し、
混合物を過すると無色の結晶を得る。アセトニ
トリルから再結晶すると融点170゜−172℃の淡黄
褐色の結晶を生ずる。 実施例 ９ ラセミ１−フエニル−３−アザビシクロ〔３・
１・０〕−ヘキサンの製法 塩化水素ガスを導入しないで、１−フエニル−
１・２−シクロプロパンジカルボキシイミド（ア
メリカ特許3166571実施例８）を用いると沸点が
130゜−133℃（15mm）のラセミ１−フエニル−３
−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンを生ず
る。 実施例 10 （−）−３−メチル−１−フエニル−３−アザビ
シクロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 無水ジメチルホルムアミド100ml中に（−）−１
−フエニル−１・２−シクロプロパンジカルボキ
シイミド18.7ｇの溶液へ15分間にわたつて水素化
ナトリウム（鉱油中54％）5.0ｇを添加する。そ
の混合物を30分間撹拌し、次いで、ヨードメタン
10mlを５分間にわたつて添加する。その混合物を
15分間放置し、蒸気浴上で15分間加熱し、冷却
し、水250ml中へ注ぎ入れる。混合物を過し、
結晶を石油エーテルで洗浄し、空気乾燥すると
（−）−Ｎ−メチル−１−フエニル−１・２−シク
ロプロパンジカルボキシイミドを生ずる。 窒素気流の下で、ベンゼン125ml中に（−）−Ｎ
−メチル−１−フエニル−１・２−シクロプロパ
ンジカルボキシイミド5.0ｇを入れ撹拌した溶液
へ10分間にわたつて水素化ビス（２−メトキシエ
トキシ）−アルミニウムナトリウム（70％ベンゼ
ン溶液）30mlを添加する。その混合物を５時間還
流し、冷却し、10N水酸化ナトリウム60mlを注意
深く添加する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧の下で蒸発させると、こは
く色の油状物を得る。この油状物をエーテル250
mlに溶かし塩化水素で飽和し、過すると無色の
結晶を生ずる。この結果をアセトニトリルから再
結晶すると〔α〕^{ＣＨ３ＯＨ} _Ｄ＝−73゜で融点194−196
℃
の無色の結晶を得る。 実施例 11 （−）−１−（ｐ−クロルフエニル）−３−メチル
−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンの
塩酸塩の製法 無水ジメチルホルムアミド100ml中に（−）−１
−（ｐ−クロルフエニル）−１・２−シクロプロパ
ンジカルボキシイミド22.1ｇの溶液へ15分間にわ
たつて水素化ナトリウム（鉱油中54％）5.0ｇを
添加する。その混合物を30分間撹拌し、次いで、
ヨードメタン10mlを５分間にわたつて添加する。
この混合物を15分間放置し、蒸気浴上で15分間加
熱し、冷却し水250ml中へ注ぐ。結晶を過し、
石油エーテルで洗浄し、空気乾燥すると（−）−
Ｎ−メチル−１−（ｐ−クロルフエニル）−１・２
−シクロプロパンジカルボキシイミドの無色の結
晶を生ずる。 窒素気流中、上述の生成物11.8ｇをベンゼン
250mlへ入れ撹拌した溶液へ10分間にわたつて水
素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ナトリウム（70％ベンゼン溶液）60mlを添加す
る。その混合物を５時間還流し冷却し、10N水酸
化ナトリウム60mlを注意深く添加する。有機相を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧の下で
蒸発させて、こはく色の油状物を得る。油状物を
エーテル250mlに溶かし、塩化水素で飽和し、
過すると無色の結晶を生ずる。アセトニトリルか
ら再結晶すると、〔α〕^{ＣＨ３ＯＨ} _Ｄ＝−68゜で融点21
1゜
−212℃の無色の結晶を得る。 実施例 12 （＋）−１−（ｐ−クロルフエニル）−３−メチル
−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンの
塩酸塩の製法 無水ジメチルホルムアルデヒド50ml中に（＋）
−１−（ｐ−クロルフエニル−１・２−シクロプ
ロパンジカルボキシイミド11.08ｇを入れ撹拌し
た溶液へ窒素気流中、15分間にわたつて水素化ナ
トリウム（鉱油中54％）2.5ｇを添加する。その
混合物を30分間撹拌し、ヨードメタン５mlを５分
間にわたつて添加する。混合物を15分間放置し、
蒸気浴上で15分間加熱し冷却し、水125mlの中へ
注ぐ。混合物を過し、石油エーテルで洗浄し、
乾燥して（＋）−Ｎ−メチル−１−（ｐ−クロルフ
エニル）−１・２−シクロプロパンジカルボキシ
イミドの無色の結晶を得る。 窒素気流の下で、ベンゼン100ml中（＋）−Ｎ−
メチル−１−（ｐ−クロルフエニル）−１・２−シ
クロプロパンジカルボキシイミド3.92ｇの撹拌溶
液へ10分間に水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウム（70％ベンゼン溶
液）20mlを添加する。その混合を室温で２時間撹
拌し、次いで、２時間還流する。10N水酸化ナト
リウム20mlを注意深く添加する。ベンゼン層を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧の下で蒸
発させると油状物を得る。油状物をエーテル200
mlに溶かし乾燥塩化水素で飽和すると無色の結晶
性ケーキを生じ、それをアセトニトリルから再結
晶すると、〔α〕^{ＣＨ３ＯＨ} _Ｄ＝＋67゜で融点209゜−2
10
℃の淡黄褐色の結晶として（＋）−１−（ｐ−クロ
ルフエニル）−３−メチル−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩を得る。 実施例 13 ラセミ１−（ｐ−クロルフエニル）−３−メチル
−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンの
塩酸塩の製法 無水ジメチルホルムアミド200ml中にラセミ１
−（ｐ−クロルフエニル）−１・２−シクロプロパ
ンジカルボキシイミド44.2ｇを入れ撹拌した溶液
へ５分間にわたつて水素化ナトリウム（鉱油中50
％）10.0ｇを添加する。ヨードメタン20mlを５分
間にわたつて撹拌しながら徐々に添加する。次い
で、混合物を30分間蒸気浴上で加熱し、冷却し、
水500mlの中へ注ぐ。固型物を過により集め、
ヘプタン−酢酸エチルから再結晶させるとラセミ
Ｎ−メチル−１−（ｐ−クロルフエニル）−１・２
−シクロプロパンジカルボキシイミドの無色の結
晶を得る。 窒素気流の下でベンゼン250ml中に上述の生成
物11.8ｇを入れ撹拌した溶液へ10分間にわたつて
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ムナトリウム（70％ベンゼン溶液）60mlを添加す
る。16時間経過後、混合物を４時間還流し、冷却
し、10N水酸化ナトリウム60mlを注意深く添加す
る。有機層を硫酸ナトリウム次いで、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、過し、減圧の下で蒸発させる
と淡黄色の油状物として遊離の塩基を生ずる。こ
の油状物をエーテル200mlに溶かし、乾燥塩化水
素ガスで飽和する。固型物を回収し、アセトニト
リルから晶出させると融点180゜−182℃の淡黄褐
色の板状結晶を得る。 実施例 14 ３−ベンジル−１−フエニル−３−アザビシク
ロ〔３・１・０〕−ヘキサンの塩酸塩の製法 無水ジメチルホルムアミド200ml中の１−フエ
ニル−１・２−シクロプロパンジカルボキシイミ
ド37.4ｇへ撹拌しながら水素化ナトリウム（鉱油
中50％）10ｇを添加する。塩化ベンジル25.4mlを
滴加する。ヨウ化カリウム20mgを添加する。その
混合物を２時間室温で撹拌し、ついで、水１の
中へ注ぐとゴム状の残留物を生じ、それを石油エ
ーテルで処理すると淡黄色の結晶としてＮ−ベン
ジル−１−フエニル−１・２−シクロプロパンジ
カルボキシイミドを得る。 窒素気流の下で、ベンゼン250ml中上述の生成
物13.87ｇの撹拌溶液へ10分間にわたつて水素化
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナト
リウム（70％ベンゼン溶液）60mlを添加する。そ
の混合物を５時間還流し、冷却し、10N水酸化ナ
トリウム60mlを注意深く添加する。ベンゼン層を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧の下で
蒸発させるとこはく色の油状物を得る。油状物を
エーテルに溶かし、乾燥塩化水素ガスを導入し、
固型物を回収し、イソプロピルアルコールから再
結晶させると融点194゜−196℃の無色の結晶を得
る。 実施例 15 ３−シクロプロピルメチル−１−フエニル−３
−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸
塩の製法 ベンゼン２中に１−フエニル−１・２−シク
ロプロパンジカルボキシイミド（アメリカ特許
3166571実施例）61.2ｇを入れ撹拌したスラリ
ーへ窒素気流の下で水素化ビス（２−メトキシエ
トキシ）−アルミニウムナトリウム（ベンゼンの
70％溶液）400mlを添加する。混合物を２時間室
温で撹拌し、４時間還流し、次いで20時間室温で
撹拌する。10N水酸化ナトリウム400mlを撹拌し
ながら注意深く添加する。有機層を希水酸化ナト
リウムで２回洗浄し、次いで水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させると、こはく色の油状
物を生じる。この油状物を希塩酸に溶かし、水洗
し、過し液を水酸化ナトリウムで塩基性にす
る。塩基性の液をベンゼンで抽出し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、過し、蒸発させると、こは
く色の油状物として１−フエニル−３−アザビシ
クロ〔３・１・０〕ヘキサンを得る。ベンゼン
100ml及びトリエチルアミン20ml中１−フエニル
−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン15.9
ｇの溶液へ、ベンゼン20ml中シクロプロパンカル
ボン酸の塩化物11.0ｇを５分間にわたつて添加す
る。混合物を30分間撹拌し、水50mlを添加する。
ベンゼン層を希炭酸水素ナトリウム、希塩酸、次
いで水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させると褐色油状物として３−シクロプロピル
カルボニル−１−フエニル−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサンを生ずる。 ベンゼン100ml中に３−シクロプロピルカルボ
ニル−１−フエニル−３−アザビシクロ〔３・
１・０〕ヘキサン（上記調製）11.35ｇ溶液へ水
素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ナトリウム（70％ベンゼン溶液）25mlを撹拌しな
がら添加する。混合物を18時間放置し、２時間還
流し、冷却し、10N水酸化ナトリウム25mlを徐々
に添加する。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると褐
色の油状物になる。この油状物をエーテルに溶か
し、乾燥塩化水素ガスを導入すると桃色の結晶を
生ずる。この結晶をイソプロピルアルコールから
再結晶すると融点164゜−165℃の桃色の結晶を得
る。 同様な方法で、１−（ｐ−トリル）−３−アザビ
シクロ〔３・１・０〕ヘキサン（実施例36）はシ
クロプロパンカルボニルクロライドと反応させる
と（３−シクロプロパンカルボニル−１−（ｐ−
トリル）−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキ
サンを生じ、それを上述のように還元すると、融
点180−182℃の無色の結晶として３−シクロプロ
ピルメチル−１−（ｐ−トリル）−３−アザビシク
ロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩を得る。 実施例 16 ３−フエネチル−１−フエニル−３−アザビシ
クロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 ジメチルホルムアミド50ml中に１−フエニル−
１・２−シクロプロパンジカルボキシイミド9.35
ｇを入れ撹拌した溶液へ水素化ナトリウム2.5ｇ
（鉱油中50％）を５分間にわたつて添加する。こ
の混合物を加温し、1/2時間撹拌しヨウ化カリウ
ム0.1ｇを添加し、次いで臭化フエネチル9.25ｇ
を添加する。この混合物を1/2時間撹拌し、蒸気
浴上で15分間加熱し、室温で15分間撹拌し、つい
で酢酸酸性の水１の中へ注ぐ。混合物を塩化メ
チレンで抽出し、この溶液を50ｇのケイ酸マグネ
シウムと合し、減圧の下で蒸発させる。残留粉末
をケイ酸マグネシウムカラムに充当して石油エー
テル１、塩化メチレン500ml、クロロホルム１
で溶離し、蒸発させると無色の油状物としてＮ
−フエネチル−１−フエニル−１・２−シクロプ
ロパンジカルボキシイミドを生ずる。 ベンゼン50ml中の上述の化合物5.80ｇの溶液
へ、水素化（２−メトキシエトキシ）−アルミニ
ウムナトリウム（70％ベンゼン溶液）10mlを撹拌
しながら添加する。この混合物を18時間放置し、
２時間還流し、冷却し、実施例15に記述されるよ
うに10N水酸化ナトリウム10mlで処理して融点
207゜−209℃の結晶性生成物を得る。 実施例 17（本発明外の参考例） ３−イソプロピル−１−フエニル−３−アザビ
シクロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 キシレン500ml中に１−フエニル−１・２−シ
クロプロパンジカルボン酸20.6ｇ及び１・３−ジ
イソプロピル尿素15ｇの混合物を６時間還流し、
過し、溶媒を減圧の下で除去すると油状物を
得。油状物を塩化メチレン500ml中でケイ酸マグ
ネシウムに吸収させる。溶媒を蒸発させると粉末
が残る。粉末をブフナー漏斗のケイ酸マグネシウ
ムに添加し、石油エーテル500ml、次いで、塩化
メチレン１で溶離させる。塩化メチレンを蒸発
させると無色の油状物としてＮ−イソプロピル−
１−フエニル−１・２−シクロプロパンジカルボ
キシイミドを生ずる。 ベンゼン100ml中の上述の生成物9.17ｇの溶液
へ、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミ
ニウムナトリウム（ベンゼン中70％）20mlを撹拌
しながら添加する。この混合物を18時間放置し、
２時間還流し、冷却し、10N水酸化ナトリウム20
ml、次に5N水酸化ナトリウム30mlを徐々に添加
する。有機層を希塩酸で抽出する。水性油出液を
水酸化ナトリウムで塩基性にし、エーテルで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥塩化水素ガ
スを導入するとゴム状固型物を生じ、それをエー
テルを加えてつぶし、アセトンから晶出させると
融点141゜−144℃の黄褐色の結晶を生ずる。 同様な方法で、１−（ｐ−クロルフエニル）−
１・２−シクロプロパンジカルボン酸及び１・３
−ジフエニル尿素からＮ−１−ジフエニル−１・
２−シクロプロパンジカルボキシイミドを生じ、
次いでそれを水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウム（ベンゼン中70％）
で還元すると１・３−ジフエニル−３−アザビシ
クロ〔３・１・０〕ヘキサンを得る。 実施例 18 １−（ｐ−トリフルオルメチルフエニル）−３−
アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩
の製法 実施例６の方法を用いて、ｐ−（トリフルオル
メチル）フエニル酢酸エチルをα−ブロム−ｐ−
（トリフルオルメチル）フエニル酢酸エチル〔沸
点92゜−95℃（0.4mm）〕に変え、これをアクリル
酸エチル−水素化ナトリウムと反応させると、ジ
エチル−１−（ｐ−トリフルオルメチルフエニ
ル）−１・２−シクロプロパンジカルボキシレー
ト〔沸点108゜−110℃（0.2mm）〕を生ずる。1N
−水酸化カリウムで加水分解すると、融点161゜
−162℃で無色の結晶としてシス−１−（ｐ−トリ
フルオルメチルフエニル）−１・２−シクロプロ
パンジカルボン酸を得る。次いで、このジ酸は尿
素と反応させると融点164゜−165℃で無色の結晶
の１−（ｐ−トリフルオルメチルフエニル）−１・
２−シクロプロパンジカルボキシイミドを生ず
る。 ベンゼン75ml中のこのイミド3.5ｇの溶液へ水
素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ナトリウム（70％ベンゼン溶液）20mlを添加す
る。これを１時間還流し、室温に冷却し、過剰な
水素化物試薬を20mlの10N水酸化ナトリウムで分
解する。ベンゼン層を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧の下で蒸発させると、こはく色の
油状物を生ずる。この油状物をエーテルに溶か
し、この溶液へ乾燥塩化水素ガスを導入する。そ
の結果生じた沈殿物を過して集め、イソプロピ
ルアルコールから再結晶させると融点249゜−251
℃の生成物を得る。 実施例 19（本発明外の参考例） ３−（ｐ−クロルペンジル）−１−（ｐ−クロル
フエニル）−３−アザビシクロ〔３・１・０〕
ヘキサンの製法 １−ｐ−クロルフエニル−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサン19.35ｇ、炭酸ナトリウム
10.59ｇ及び塩化ｐ−クロルベンゾイル17.5ｇを
ベンゼン中で反応させる。ベンゼンを蒸発させ、
暗紫色の残留物をクロロホルム200mlに溶かし、
引続いて、５％炭酸ナトリウム、0.5N塩酸で洗
浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せると暗紫色の油状物を得る。エーテルを添加す
ると、融点98゜−100℃で灰色の結晶として３−
ｐ−クロルベンゾイル−１−（ｐ−クロルフエニ
ル）−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン
を生ずる。 ３−（ｐ−クロルベンゾイル）−１−（ｐ−クロ
ルフエニル）−３−アザビシクロ〔３・１・０〕
ヘキサン（上記調製されたもの）16.60ｇをベン
ゼン160mlに溶かし、水素化ビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムナトリウム（70％ベンゼ
ン溶液）55.5ｇを滴加する。この混合物を２時間
還流し、冷却し、10N水酸化ナトリウムで静かに
急冷する。水を添加し有機層を分離し、３回水洗
し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を
除去すると融点88゜−92℃で灰白色の固型物を生
ずる。 同様な方法で、水素化ビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムナトリウムと次に掲げるアミ
ドを還元すると対応する還元生成物を生ずる。

【表】 キサン キサン
上述の中間体Ａ、Ｂ及びＤは実施例19に記載さ
れる通り、適当な酸塩化物による対応する３−ア
ザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンのアシル化に
よつて作られる。 ３−アセチル−１−（ｐ−アミノフエニル）−３
−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンは実施例
19のように１−（ｐ−ニトロフエニル）−３−アザ
ビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン（実施例34）の
アセチル化、それに続いてテトラヒドロフラン中
でのパラジウム木炭による還元によつて作ること
ができる。 実施例 20（本発明外の参考例） ３−（１−アダマンチルメタル）−１−（ｐ−ク
ロルフエニル）−３−アザビシクロ〔３・１・
０〕ヘキサンの製法 １−ｐ−クロルフエニル−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕 ヘキサン19.35ｇ、炭酸ナトリウ
ム10.59ｇ及び１−アダマンタンカルボン酸クロ
ライド19.87ｇを実施例36に従つて反応させると
融点163゜−165℃で白色固型物として３−（１−
アダマンチルカルボニル）−１−（ｐ−クロルフエ
ニル）−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサ
ンを生ずる。 ３−（１−アダマンチルカルボニル）−１−（ｐ
−クロルフエニル）−３−アザビシクロ〔３・
１・０〕ヘキサン17.77ｇを実施例19に記載され
るように処理すると黄色油状物を生じ、それは放
置しておくと融点72゜−75℃の白色固型物を晶出
する。 実施例 21 ３−アリル−１−フエニル−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 ジメチルホルムアミド100ml中に１−フエニル
−１・２−シクロプロパンジカルボキシイミド
18.7ｇへ水素化ナトリウム（鉱油中50％）５ｇを
添加する。この混合物を蒸気浴上で加温し、臭化
アリル９mlを撹拌しながら５分間にわたつて添加
する。この混合物を1/2時間蒸気浴上で加熱し、
次いで２時間室温においてから、水１の中へ注
ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層をケイ酸マ
グネシウム50ｇと混合し、ロータリー蒸発器で蒸
発させる。次いでこの混合物をプフナー漏斗中の
ケイ酸マグネシウム200ｇへ添加し、石油エーテ
ル１次いでクロロホルム１で溶離させる。ク
ロロホルム留分を減圧の下で蒸発させると、無色
の油状物としてＮ−アリル−１−フエニル−１・
２−シクロプロパンジカルボキシイミドを得る。 ベンゼン70ml中の上述の生成物8.0ｇの溶液へ
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ムナトリウム（70％ベンゼン溶液）17.5mlを添加
する。この混合物を２時間還流し、次いで２時間
室温で撹拌する。実施例19に記載されるように処
理すると融点124−128℃の所望の生成物を生ず
る。 同様な方法で、１−（ｐ−トリル）−１・２−シ
クロプロパンジカルボキシイミド（実施例36）は
臭化アリルと反応させるとＮ−アリル−１−（ｐ
−トリル）−１・２−シクロプロパンジカルボキ
シイミドを生じ、次いで、それを上述のように還
元すると融点165゜−167℃で無色の結晶として３
−アリル−１−（ｐ−トリル）−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩を得る。 同様な方法で、１−（ｐ−トリル）−１・２−シ
クロプロパンジカルボキシイミド（実施例36）は
臭化プロパルギルと反応させるとＮ−プロパルギ
ル−１−（ｐ−トリル）−１・２−アザビシクロプ
ロパンジカルボキシイミドを生じ、次いで、それ
を上述のように還元すると３−プロパルギル−１
−（ｐ−トリル）−３−アザビシクロ〔３・１・
０〕ヘキサンの塩酸塩（本発明外の参考例）を得
る。 実施例 22 ３−エチル−１−フエニル−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 ピリジン20ml中の１−フエニル−３−アザビシ
クロ〔３・１・０〕ヘキサン15.9ｇへ無水酢酸20
mlを添加する。この混合物を室温で一晩放置し、
次いで、蒸発させると油状物を生ずる。この油状
物をエーテル及び塩化メチレンの混合物に溶か
し、希塩酸及び次いで炭酸水素ナトリウムで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると淡
いこはく色の液体を得る。この液体をヘキサンか
ら晶出させると融点63゜−65℃の−アセチル−１
−フエニル−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘ
キサンを得る。 ベンゼン100ml中、上で作られた３−アセチル
−１−フエニル−３−アザビシクロ〔３・１・
０〕ヘキサン10.0ｇを実施例19に記載されるよう
に水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムナトリウム（70％ベンゼン溶液）25mlで処理
すると融点148゜−152℃の黄褐色の結晶を生ず
る。 実施例 23 ３−（シクロヘキシルメチル）−１−フエニルア
ザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩の
製法 １−フエニル−３−アザビシクロ〔３・１・
０〕ヘキサン6.4ｇをベンゼン60mlへ添加する。
水40ml中の炭酸ナトリウム4.2ｇを撹拌しながら
添加する。ベンゼン40ml中の塩化シクロヘキシル
カルボニル5.9ｇを添加し、混合物を一晩中、撹
拌する。水層中の油性固型物をクロロホルムで抽
出する。油出物を水及び希塩酸で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過し、蒸発させる。油性
残留物をエーテルで抽出すると生成物として融点
81゜−82℃の３−シクロヘキシルカルボニル−１
−フエニル−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘ
キサンの白色固型物を得る。 ベンゼン50ml中の、上で作られた３−シクロヘ
キシルカルボニル−１−フエニル−３−アザビシ
クロ〔３・１・０〕ヘキサン7.0ｇを実施例19に
記載されるように水素化ビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムナトリウム（70％ベンゼン溶
液）13ml及び10N水酸化ナトリウム13mlと処理す
ると融点215゜−218℃で無色の結晶としてその塩
酸塩を生じる。 実施例 24 １−（ｐ−メトキシフエニル）−３−アザビシク
ロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 ジエチル１−（ｐ−メトキシフエニル）−１・２
−シクロプロパンジカルボキシレート（ｐ−メト
キシフエニル酢酸エチルから実施例６の方法によ
つて作られたもの）2.6ｇ、1N水酸化カリウム20
ml及びエタノール20mlの混合物を3.5時間還流
し、エタノールを濃縮することによつて除去す
る。1N塩酸20mlを添加し、次いでPHが１になる
まで酸を何回かに分けて添加する。混合物をクロ
ロホルムで３回抽出し、乾燥し、濃縮すると黄色
の固型物を得る。この固型物を酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶すると淡黄色の固型物としてシス
−１−（ｐ−メトキシフエニル）−１・２−シクロ
プロパンジカルボン酸を生ずる。 このジ酸6.6ｇ、尿素2.4ｇ及びキシレン300ml
を還流し、24時間撹拌する。混合物を冷却し、ベ
ンゼン25mlで希釈し、水洗し、乾燥し、減圧の下
で濃縮すると固型物を生じ、これを酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶すると１−（ｐ−メトキシフ
エニル）−１・２−シクロプロパンジカルボキシ
イミドを得る。 上述の生成物3.0ｇをベンゼン70mlと混合し、
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ムナトリウム（70％ベンゼン溶液）20mlを撹拌し
ながら５分間にわたつて添加する。1/2時間撹拌
及び１時間還流後、混合物を冷却し、10N水酸化
ナトリウム20mlを添加し続いて飽和塩化ナトリウ
ムを添加する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、PH過し、蒸発させると油状物を得る。この
油状物をエーテルに溶かし、塩化水素ガスを導入
する。生成する固型物をインプロピルアルコール
から再結晶すると、融点174°−175℃の淡い桃色
のプレートを生ずる。 実施例 25 （＋）−１−フエニル−３−アザヒシクロ
〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 窒素気流の下で、ベンゼン300ml中に（＋）−１
−フエニル−１・２−シクロプロパンジカルボキ
シイミド10ｇを入れ撹拌したスラリーへ水素化ビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリ
ウム（70％ベンゼン溶液）80mlを添加する。混合
物を室温で２時間撹拌し、４時間還流し、室温で
20時間撹拌し、次いで10N水酸化ナトリウム80ml
を撹拌しながら徐々に添加する。有機層を飽和塩
化ナトリウム、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、過する。液を蒸発させ、エーテル
を添加し、乾燥塩化水素ガスを導入する。生成物
を過により回収し、アセトニトリルから再結晶
すると融点169−171℃、〔α〕^{ＣＨ３ＯＨ} _Ｄ＝＋68で無
色
の針状結晶を得る。 実施例 26 １−（ｐ−クロルフエニル）−３−（ｏ−フルオ
ルベンジル）−３−アザビシクロ〔３・１・
０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 １−（ｐ−クロルフエニル）−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサン19.53ｇ、炭酸ナトリウム
10.59ｇ及び塩化ｏ−フルオルベンゾイル15.8ｇ
の試料を反応させると褐色のゴム状固型物として
３−（ｏ−フルオルベンゾイル）−１−（ｐ−クロ
ルフエニル）−３−アザビシクロ〔３・１・０〕
ヘキサンを生ずる。 ３−（ｏ−フルオルベンゾイル）−１−（ｐ−ク
ロルフエニル）−３−アザビシクロ〔３・１・
０〕ヘキサン13.9ｇは水素化ビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムナトリウム（70％ベンゼ
ン溶液）50mlと実施例19に記載されるように反応
させると明るい黄色の油状物を生ずる。この塩基
をエタノール性塩酸及びエーテルで処理すると融
点204−206℃の白色固型物として塩酸塩を得る。 同様な方法で、３−（ｐ−フルオルベンゾイ
ル）−１−フエニル−３−アザビシクロ〔３・
１・０〕ヘキサンは水素化ビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムナトリウムによつて還元す
ると、３−（ｐ−フルオルベンジル）−１−フエニ
ル−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンを
生ずる。 同様に、３−（ｍ−フルオルベンゾイル）−１−
フエニル−３−アザビシクロ〔３・１・０〕へキ
サンは３−（ｍ−フルオルベンジル）−１−フエニ
ル−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンに
なる。 実施例 27 １−（３・４−ジクロルフエニル）−３−アザビ
シクロ〔３・１・０〕ヘキサンの製法 無水エタノール500ml中３・４−ジクロルフエ
ニル酢酸59.5ｇの溶液を無水塩化水素で飽和し、
次いで２時間還流しながら加熱する。この混合物
を減圧の下で200mlに濃縮し、水200mlで希釈し、
濃水酸化アンモニウムで中和する。この水性混合
物をクロロホルムで３回抽出する。クロロホルム
抽出物を濃縮及び脱色すると黄色油状物として
３・４−ジクロフエニル酢酸エチルを生ずる。 ニクロム撹拌器及び還流冷却器を備えた三つ首
フラスコへ３・４−ジクロルフエニル酢酸エチル
7.0ｇ、Ｎ−ブロムサクシンイミド5.9ｇ、過酸化
ベンゾイル0.1ｇ及び四塩化炭素150mlを入れる。
反応混合物を18時間還流しながら加熱し、冷却
し、過する。四塩化炭素液を減圧の下で濃縮
すると濃い橙色の液体を生ずる。115゜−120℃
（0.5mm）で真空蒸留すると淡黄色の液体としてα
−プロム−３・４−ジクロルフエニル酢酸エチル
を生ずる。 この生成物はL.Lマコイ（McCoy）、J.A.C.S.
、80、6568（1958）の方法によつて、ジエチル−
シス−１−（３・４−ジクロルフエニル）−１・２
−シクロプロパンジカルボキシレートになる。 このジエステル150ｇ及び水500mlとエタノール
500ml中の85％KOH66ｇとの混合物を６時間還流
し、次いで氷中で冷却する。油状物質をエーテル
に抽出し、水層を12N塩酸100mlで酸性にする。
下部の油層は徐々に晶出して無色の結晶性ケーキ
を生ずる。これをエタノール及び酢酸エチルの混
合物から再結晶すると１−（３・４−ジクロルフ
エニル）−１・２−シクロプロパンジカルボン酸
の無色の結晶を生ずる。 キシレン１中にこのジ酸30.3ｇ及び尿素12.6
ｇの混合物を６時間還流する。溶媒を減圧の下で
除去し、結晶性残留物を水でスラリー化する。無
色の結晶を過によつて集め、水洗し、空気乾燥
すると１−（３・４−ジクロルフエニル）−１・２
−シクロプロパンジカルボキシイミドを生ずる。 １モルのボラン−テトラヒドロフラン40mlへ15
分間にわたつて、テトラヒドロフラン50ml中のこ
のイミド2.56ｇの溶液を０℃で窒素気流の下で撹
拌しながら添加する。この溶液を１時間蒸気浴中
で加温し、次いで氷中で冷却し、次に、6N塩酸
20mlを添加し、テトラヒドロフランを減圧の下で
除去する。残留物を5N−水酸化ナトリウム75ml
で塩基性にし、これをエーテルで抽出する。抽出
物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、液
を塩化水素で飽和する。沈澱した結晶を過によ
つて集めイソプロピルアルコールから再結晶する
と、融点180−181℃で無色の結晶として１−
（３・４−ジクロルフエニル）−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩1.70ｇを生ず
る。 上記の方法で作られた次に掲げるイミドは同様
に還元することにより対応する３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサンを得る。

【表】 上述の方法で、実施例14におけるように、塩化
ベンジルと１−（ｐ−プロムフエニル）−１・２−
シクロプロパンジカルボキシイミドの反応によつ
て作られたＮ−ベンジル−１−（ｐ−ブロムフエ
ニル）−１・２−シクロプロパンジカルボキシイ
ミドは融点69゜−70℃の３−ベンジル−１−（ｐ
−プロムフエニル）−３−アザビシクロ〔３・
１・０〕ヘキサンに転換される。 実施例 28 １−（ｍ−メトキシフエニル）−３−メチル−３
−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸
塩の製法 ｍ−アニシジン92.3ｇを濃塩酸225ml、水150ml
及び氷150ｇに溶かし、０℃に冷却する。この混
合物を水120ml中の亜硝酸ナトリウム52.5ｇと共
に０゜−５℃で激しく撹拌しながら注意深くジア
ゾ化する。次いで、この混合物を０℃でアセトン
225ml中のＮ−メチルマレイミド83.25ｇへ添加す
る。PHを3.0に調整し、塩化第一銅の二水塩25.5
ｇをアセトンの一部分へ続いて、200ml中へ添加
する。アセトンを蒸発させ水層を傾斜すると黒色
の残留物が残り、それをベンゼン１と煮沸して
から、硫酸マグネシウム上で乾燥し、50ｇの活性
ケイ酸マグネシウム充填のブフナー漏斗で過す
る。この残留物をベンゼン１と沸騰させ活性ケ
酸マグネシウムを通して過する。暗色の液を
減圧の下で蒸発させ、次いで脱塩化水素酸化を確
実にするために２・６−ルチジン100mlと10分間
加熱する。この溶液を水500ml及びピリジン400ml
と合し、過する。この結晶性ケーキを圧縮して
暗色の油状物を除き次いで90％エタノール500ml
と煮沸する。これを冷却し、過すると融点138
゜−146℃で橙色の結晶として２−（ｍ−メトキシ
フエニル）−Ｎ−メチルマレイミドを生ずる。 この生成物はＰ・Ｔ・イゾ（Izzo）、ジヤーナ
ルオブオルガニツクケミストリー（J.Organic
Chemistry）28、1713（1963）の方法によつて１
−（ｍ−メトキシフエニル）−Ｎ−メチル−１・２
−シクロプロパンジカルボキシイミドに変る。 ベンゼン70ml中のこのイミド3.0ｇの混合物へ
窒素気流の下で５分間にわたつて水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム
（70％ベンゼン溶液）20mlを撹拌しながら添加す
る。この混合物を30分間撹拌し１時間還流し、冷
却し、10N水酸化ナトリウム20ml、次いで飽和塩
化ナトリウムを添加する。有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、過し、蒸発させると結晶が生
じ、それをエーテルから再結晶させる。塩化水素
ガスと反応させイソプロピルアルコールから再結
晶させると融点148゜−150℃の結晶性生成物、即
ち、１−（ｍ−メトキシフエニル）−３−メチル−
３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸
塩を生ずる。 実施例 29 （＋）−１−フエニル−３−メチル−３−アザビ
シクロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 （＋）−１−フエニル−１・２−シクロプロパ
ンジカルボキシイミド10ｇ、水素化ナトリウム
（鉱油中50％）2.67ｇ、ジメチルホルムアミド50
ml及びヨウ化メチル５mlの混合物を反応させ、水
500mlの中へ注ぐ。この混合物を塩化メチレンで
抽出し、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
蒸発させる。残留物をブフナー漏斗中の活性ケイ
酸マグネシウムに吸着させベンゼン250mlで洗浄
する。溶離液を塩化メチレン500mlで洗浄し、蒸
発させると（＋）−１−フエニル−Ｎ−メチル−
１・２−シクロプロパンジカルボキシイミドの緑
色の結晶を生ずる。 乾燥ベンゼン70ml中のこのイミド3.0ｇを水素
化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナ
トリウム（70％ベンゼン溶液）20mlと反応させ
る。混合物を室温で15分間、次いで蒸気浴上15分
間撹拌する。冷却後、反応混合物を実施例12に記
載されるように処理すると〔α〕^{ＣＨ３ＯＨ} _Ｄ＝＋72、
融
点188゜−190℃の結晶として（＋）−１−フエニ
ル−３−メチル−３−アザビシクロ〔３・１・
０〕ヘキサンの塩酸塩を生ずる。 実施例 30 １−（４−クロル−α・α・α−トリフルオル
−ｍ−トリル）−３−アザビシクロ〔３・１・
０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 実施例６の方法を用いて、メチル（４−クロル
α・α・α−トリフルオル−ｍ−トリル）アセテ
ートをメチルブロム（４−クロル−α・α・α−
トリフルオル−ｍ−トリル）アセテートに変え、
これをアクリル酸メチル−水素化ナトリウムと反
応させてジメチル−１−（４−クロル−α・α・
α−トリフルオル−ｍ−トリル）シクロプロパン
ジカルボキシレートを得る。1N水酸化カリウム
で加水分解すると融点167゜−169℃で無色の結晶
としてシス−１−（４−クロル−α・α・α−ト
リフルオル−ｍ−トリル）−１・２−シクロプロ
パンジカルボン酸を生じ、次いでこのジ酸を尿素
と反応させると融点123゜−124℃で無色の結晶と
して１−（４−クロル−α・α・α−トリフルオ
ル−ｍ−トリル−１・２−シクロプロパンジカル
ボキシイミドを生ずる。 ベンゼン10ml中の１−（４−クロル−α・α・
α−トリフルオル−ｍ−トリル）シクロプロパン
ジカルボキシイミド0.28ｇの溶液へ水素化ビス
（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウ
ム（70％ベンゼン溶液）1.0mlを添加する。これ
を１時間還流し、室温に冷却し、過剰な水素化物
試薬を10N水酸化ナトリウム１mlで分解する。ベ
ンゼン層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧の下で蒸発させるとこはく色の油状物を
得る。これをエーテルに溶かし、この溶液へ乾燥
塩化水素を導入する。その結果生じた沈殿物を
過により集め、イソプロピルアルコールから再結
晶させると、１−（４−クロル−α・α・α−ト
リフルオル−ｍ−トリル）−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩を生ずる。アセ
トニトリルからの再結晶によつて塩酸塩を精製す
ると、融点164゜−166℃の無色の結晶を得る。 実施例 31（本発明外の参考例） ３・６−ジメチル−１−フエニル−３−アザビ
シクロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 ベンゼンを溶媒として撹拌されたＮ−３−ジメ
チルシクロプロパン−１・２−ジカルボキシイミ
ド（アメリカ特許3166571実施例２）の溶液へ水
素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ナトリウム（70％ベンゼン溶液）を数分間の間に
添加する。この溶液を数時間室温で撹拌し、１時
間還流し、次いで冷却し、水酸化ナトリウムと化
合させ、実施例11に記載されるように塩酸塩に作
り変えると表題の生成物を得る。 実施例 32（本発明外の参考例） １−（ｐ−アセトアミドフエニル）−３−エチル
−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンの
製法 酢酸ナトリウム水溶液に３−エチル−１−（ｐ
−アミノフエニル）−３−アザビシクロ〔３・
１・０〕ヘキサン（実施例19）を懸濁させた溶液
へ無水酢酸を添加する。これを蒸気浴上で数分間
加熱し、過すると得られる。 実施例 33 １−（ｍ−ヒドロオキシフエニル）−３−メチル
−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンの
製法 48％臭化水素酸を溶媒すると１−（ｍ−メトキ
シフエニル）−３−メチル−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサンの溶液を数時間還流しこ
の溶液を炭酸水素ナトリウムで塩基性にする。所
望のフエノールを過によつて集める。 実施例 34 １−（ｐ−ニトロフエニル）−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 ０℃で濃硫酸25ml中に撹拌された１−フエニル
シクロプロパン−１・２−ジカルボン酸20.6ｇの
スラリーへ30分間にわたつて濃硝酸15mlを添加す
る。その結果生じた溶液を次いで30分間室温で撹
拌し、氷の中へ注ぐ。結晶性生成物をヘキサン−
酢酸エチルから再結晶させると融点138゜−144℃
で無色の結晶として１−（ｐ−ニトロフエニル）−
シクロプロパン−１・２−ジカルボン酸を生ず
る。 上述のジ酸は実施例６に記載される方法によつ
て融点171゜−173℃の１−（ｐ−ニトロフエニ
ル）−１・２−シクロプロパン−ジカルボキシイ
ミドに変化する。 テトラヒドロフランを溶媒とする上述のイミド
の溶液を窒素気流下に０℃でボラン−テトラヒド
ロフランの1M溶液へ添加する。この溶液を１時
間還流し、０℃に冷却し、次いで6N塩化水素酸
を添加する。テトラヒドロフランを減圧の下で除
去し、残留物質をエーテル及び水酸化ナトリウム
の間に分配させる。１−（ｐ−ニトロフエニル）−
３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンを含ん
でいるエーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、液に塩化水素を添加すると融点
215゜−217℃の褐色の固型物として生成物として
得られる。 実施例 35 １−（ｏ−クロルフエニル）−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 四塩化炭素500ml中にｏ−クロルフエニル酢酸
メチル36.9ｇ、Ｎ−ブロムサクシンイミド36.0ｇ
及び48％臭化水素酸２滴をまぜた混合物を20時間
還流し、次いでケイ酸マグネシウムを通して過
する。減圧の下で蒸発させると麦わら色の液体と
してα−ブロム−ｏ−クロルフエニル酢酸メチル
を生ずる。 ベンゼン−Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１：１）100ml中に水素化ナトリウム（鉱油中50
％）4.8ｇをまぜた懸濁液へ1/2時間にわたつて上
述のブロムエステル26.3ｇ及びアクリル酸メチル
8.69ｇの混合物を添加する。この混合物を４時間
室温で撹拌し、過剰な水素化ナトリウムを次いで
メタノール２mlで分解し、この混合物を水500ml
の中へ注ぐ。有機層を水洗し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発させると褐色油状物としてジメ
チル−１−（ｏ−クロルフエニル）−１・２−シク
ロプロパンジカルボキシレートを生ずる。 エタノール50ml中の上述のジエステル（（17.35
ｇ）及び1N水酸化カリウム200mlを６時間還流す
る。この溶液を減圧の下で半分に容量を減少さ
せ、酸性にすると褐色の油状物として１−（ｏ−
クロルフエニル）−１・２−シクロプロパンジカ
ルボン酸を生ずる。 キシレン500mlの上述のジ酸10.0ｇ及び尿素3.4
ｇの混合物を６時間還流する。この溶液を水及び
炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸マグネ
シウム上で乾燥すると黄褐色の固型物を生ずる。
エタノールから再結晶すると融点154℃−156℃の
無色の結晶として１−（ｏ−クロルフエニル）−
１・２−シクロプロパンジカルボキシイミドを得
る。 ベンゼン30mlを溶媒として上述のイミド1.35ｇ
へ撹拌しながら２分間にわたつて水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム９
mlを添加する。この溶液を15分間室温で撹拌し、
次いで30分間還流する。冷やした溶液へ10N水酸
化ナトリウム10mlを添加し、ベンゼン層を水洗
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過する。
液を減圧の下で蒸発させ、残留した油状物をエー
テルに溶かし、この溶液へ無水塩化水素ガスを添
加する。沈殿生成物をイソプロピルアルコールか
ら再結晶すると融点188℃−190℃の無色の結晶と
して１−（ｏ−クロルフエニル）−３−アザビシク
ロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩を生ずる。 実施例 36 １−（ｐ−トリル）−３−アザビシクロ〔３・
１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 ｐ−トリル酢酸120ｇへ塩化チオニル230mlを添
加し、この溶液を２時間室温に放置し、その後、
それを１時間60℃に加温する。この溶液へＮ−ブ
ロムサクシンイミド285ｇ及び48％臭化水素酸10
滴を添加し、次いでこの混合物を１時間90℃の油
浴上で還流する。塩化チオニルの追加の90mlを添
加し、45分間還流を続ける。混合物を減圧の下で
蒸留して、塩化チオニル250mlを除去し、残留液
体を撹拌しながら冷メタノール500mlの中へ注
ぎ、15分間にわたつて氷冷する。この溶液を減圧
の下で蒸発させると暗色の油状物を生じ、これを
クロロホルム100mlに溶かす。この溶液を水500ml
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過す
る。液を減圧の下で蒸発させると暗色の油状物
を生じ、これを蒸留すると沸点115℃−120℃
（0.05mm）で淡黄色の液体としてブロムエステル
94ｇを得る。次いでこの淡黄色の液体は（実施例
６に記載されるように）エーテル中のアクリル酸
メチル水素化ナトリウムと反応させると融点58℃
−59℃のジメチルシス−１−（ｐ−トリル）−１・
２−シクロプロパンジカルボキシレートを生ず
る。1N水酸化カリウムを用いて加水分解、続い
て塩化水素酸を用いて酸性化すると（実施例６に
おけるように）融点188℃−190℃で無色の結晶と
してシス−１−（ｐ−トリル）−１・２−シクロプ
ロパンジカルボン酸を生ずる。次いてこのジ酸を
尿素と反応させる融点82℃−85℃で淡黄色の結晶
として１−（ｐ−トリル）−１・２−シクロプロパ
ンジカルボキシイミドを生ずる。 ベンゼン600mlのこのイミド20.1ｇの混合物へ
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ムナトリウム160mlを添加し、実施例８に記載さ
れるように反応を行い、次いで過剰な試薬を10N
水酸化ナトリウム160mlで分解する。ベンゼン層
を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過す
る。液を減圧の下で蒸発させると暗色の油状物
を生じ、これをエーテルに溶かし、次いで乾燥塩
化水素を溶液へ導入する。その結果生じた沈殿物
を過により集め、アセトニトリルメタノールか
ら再結晶すると融点207℃−208℃で淡黄褐色の板
状結晶として１−（ｐ−トリル）−３−アザビシク
ロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩12.1ｇを生ず
る。 上述の実施例に記載されたのと同じ方法で、融
点147℃−148℃の１−（ｐ−クミル）−１・２−シ
クロプロパンジカルボキシイミドは融点231℃−
232℃の１−（ｐ−クミル）−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩を生ずる。 次に掲げるイミドは上記の方法で還元すると対
応するアミンの塩酸塩を生ずる。

【表】 実施例 37 （＋）−１−（ｐ−トリル）−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 テトラヒドロフラン300ml中のラセミ１−（ｐ−
トリル）−１・２−シクロプロパンジカルボン酸
（実施例36）94.8ｇ及び（−）−α−（１−ナフチ
ル）エチルアミン73.8ｇの溶液をエチルエーテル
300mlで希釈し、晶出が完成するまで室温に放置
する。この混合物を過し、集められる結晶を冷
テトラヒドロフランで洗浄すると、（＋）−１−
（ｐ−トリル）−１・２−シクロプロパンジカルボ
ン酸１モル等量及び（−）−α−（１−ナフチル）
エチルアミン１モル等量からなる塩4.95ｇを生ず
る。この塩を水酸化ナトリウム溶液及びエーテル
と振盪する。水層を12N塩化水素酸で酸性にし、
生成物を過によつて集めると〔α〕^{ＣＨ３ＯＨ} _Ｄ＝＋
192゜で無色の結晶として（＋）−１−（ｐ−トリ
ル）−１・２−シクロプロパンジカルボン酸26.0
ｇを生ずる。 （＋）−１−（ｐ−トリル）−１・２−シクロプ
ロパンジカルボン酸15.0ｇ、尿素6.6ｇ及びキシ
レン500mlを５時間還流撹拌する。次いで、反応
混合物を熱時過し、液を減圧の下で蒸発させ
ると融点148℃−155℃で無色の結晶として（＋）
−１−（ｐ−トリル）−１・２−シクロプロパンジ
カルボキシイミドを生ずる。 上記の生成物14ｇをベンゼン420mlと混合し、
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ムナトリウム（70％ベンゼン溶液）112mlを撹拌
しながら15分間にわたつて添加する。1.5時間還
流後、混合物を冷却し、10N水酸化ナトリウム
160mlを添加する。有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、過し、蒸発させると油状物を得る。こ
の油状物をエーテルに溶かし、塩化水素ガスを導
入する。生成する固型物をアセトニトリルから再
結晶すると融点208℃−210.5℃、〔α〕^{ＣＥ３ＯＨ} _Ｄ＝
＋
64.5゜で無色の結晶として（＋）−１−（ｐ−トリ
ル）−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン
の塩酸塩を生する。上述のラセミ ジ酸はエタノ
ール中のブルシン等モル量と化合して〔α〕^{ＣＨ３ＯＨ}
_Ｄ
＝−46゜の（−）−１−（ｐ−トリル）−１・２−
シクロプロパンジカルボン酸１モル等量及びブル
シン１モル等量からなる塩を生ずる。上述のよう
にこの塩を処理すると〔α〕^{ＣＨ３ＯＨ} _Ｄ＝−189゜で
無
色の結晶として（−）−１−（ｐ−トリル）−１・
２−シクロプロパンジカルボン酸を生ずる。 上述の方法で、（−）−１−（ｐ−トリル）−１・
２−シクロプロパンジカルボン酸は融点145℃−
148℃、〔α〕^{ＣＨ３ＯＨ} _Ｄ＝−74゜の（−）−１−（
ｐ−ト
リル）−１・２−シクロプロパンジカルボキシイ
ミドに変化し、次いでこれを上述のように還元す
ると融点204℃−207℃、〔α〕^{ＣＨ３ＯＨ} _Ｄ＝−64゜で
無
色の結晶として（−）−１−（ｐ−トリル）−３−
アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩を
生ずる。 実施例 38 ３−メチル−１−（ｐ−トリル）−３−アザビシ
クロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 １−（ｐ−トリル）−３−アザビシクロ〔３・
１・０〕ヘキサンの塩酸塩4.19ｇ及び水20mlの混
合物を水酸化ナトリウムで塩基性にし、この混合
物をエーテルで抽出し、このエーテルを蒸発させ
ると油状物を得る。この油状物を97％ギ酸40ml及
び37％ホルムアルデヒド35mlと合せて、この溶液
を２時間蒸気浴上で加熱する。この溶液を冷却
し、水酸化ナトリウムで塩基性にし、エーテルで
抽出する。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、液を塩化水素で飽和する。沈澱し
た結晶を集め、イソプロピルアルコールから再結
晶すると融点197℃−198℃で無色の結晶として３
−メチル−３−アザビシクロ−〔３・１・０〕ヘ
キサンの塩酸塩を生ずる。 次に掲げるアミンもまた、上述の方法でＮ−メ
チル誘導体に変えることができる。

【表】 実施例 39 １−（ｐ−ヒドロオキシフエニル）−３−アザビ
シクロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 ０゜−５゜でＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド
170ml中の水素化ナトリウム（50％油中分散）7.2
ｇ（0.15モル）のスラリーへＮ・Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド85ml中のエタンチオール10.1mlの溶液
を15分間にわたつて添加する。水素化ナトリウム
を追加して3.16ｇ、続いて１−（ｐ−メトキシフ
エニル）−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキ
サンの塩酸塩14.4ｇを添加する。Ｎ・Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド40mlの添加後、この混合物を４時
間還流し、次いで溶媒を除去する。残留物を水
150mlに溶かし、鉱油をエーテルで抽出する。水
溶液を酢酸で酸性にし、沈澱した結晶を過によ
つて集めると融点166゜−167゜で黄褐色の結晶と
して３−ホルミル−１−（ｐ−ヒドロオキシフエ
ニル）−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサ
ン9.8ｇを生ずる。1.25N水酸化ナトリウム40ml中
の上述のＮ−ホルミル誘導体4.50ｇの溶液を窒素
気流の下で３時間蒸気浴上で加熱する。冷却溶液
を酢酸で中和し、過すると融点174゜−177゜で
黄褐色の粉末としてアミン3.30ｇを生ずる。これ
を無水エタノール20mlに溶かし、塩化水素ガスを
この溶液へ導入する。この液状物を蒸発させると
融点195゜−196゜で黄褐色の結晶として（ｐ−ヒ
ドロオキシフエニル）−３−アザビシクロ〔３・
１・０〕ヘキサンの塩酸塩3.78ｇを得を得る。 実施例 40 １−（ｍ−ヒドロオキシフエニル）−３−アザビ
シクロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 実施例39の方法で、１−（ｍ−メトキシフエニ
ル）−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン
の塩酸塩は融点129゜−130℃の３−ホルミル−１
−（ｍ−ヒドロオキシフエニル）−３−アザビシク
ロ〔３・１・０〕ヘキサンに変化する。これを上
述のように、水酸化ナトリウムで加水分解すると
融点209℃−210℃で淡黄褐の結晶として１−（ｍ
−ヒドロオキシフエニル）−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩を生ずる。 実施例 41 １−（ｐ−エトキシフエニル）−３−アザビシク
ロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 無水エタノール25ml中に３−ホルミル−１−
（ｐ−ヒドロオキシフエニル）−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサン1.0ｇ及び炭酸カリウム
0.7ｇをまぜた混合物へ無水エタノール10ml中の
ヨウ化エチル32ｇの溶液を添加する。この混合物
を２時間還流し、次いで過し、蒸発させる。結
晶及び液体の残留混合物を水と合せて、これをク
ロロホルムで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発させると無色の強粘液1.0ｇを
生じ、これは放置すると晶出する。ヘキサンから
再結晶すると融点48℃−51℃で無色の結晶として
３−ホルミル−１−（ｐ−エトキシフエニル）−３
−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン0.31ｇを
生ずる。 エタノール50ml及び5N−水酸化ナトリウム20
ml中のこの化合物2.0ｇの溶液を30分間蒸気浴上
で加熱し、次いでエタノールを減圧の下で除去す
る。残留物をエーテルで抽出し、抽出液を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、過し、次いで蒸発させ
ると融点48℃−49℃で無色の結晶として１−（ｐ
−エトキシフエニル）−３−アザビシクロ〔３・
１・０〕ヘキサンを生ずる。これをエタノール性
塩化水素と混ぜると融点192℃−193℃で無色の結
晶として１−（ｐ−エトキシフエニル）−３−アザ
ビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩を生ず
る。 実施例 42 １−フエニル−３−アザビシクロ〔３・１・
０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 テトラヒドロフラン100ml中のシス−１−フエ
ニル−１・２−シクロプロパンジカルボン酸9.00
ｇの溶液を窒素気流の下で０℃で15分間にわたつ
て、1M−ボランテトラヒドロフラン180mlへ添加
する。この溶液を30分間室温で放置し、次いで４
時間還流する。反応混合物を氷中で冷却後、6N
−塩化水素酸を添加し、テトラヒドロフランを減
圧の下で除去する。水性残留物を水酸化ナトリウ
ムで塩基性にし、エーテルで抽出する。この抽出
液を炭酸カリウム上で乾燥し、過した溶液を蒸
発させるとシス−１−フエニル−１・２−シクロ
プロパンジメタノール7.7ｇを生ずる。 ジクロルメタン335ml及びトリエチルアミン14
ml中の上述のジオール6.00ｇの溶液を−10℃に冷
却し、これに15分間にわたつて塩化メタンスルホ
ニル8.45ｇを添加する。これを30分間室温で撹拌
し、次に冷希塩酸、次いで冷水、最後に10％炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機溶液を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、過した溶液を蒸発さ
せると淡黄色の油状物としてジメタンスルホネー
ト8.40ｇを生ずる。テトラヒドロフラン100ml中
のこの油状物の溶液をソーダアミド1.0ｇと合
し、この混合物を還流し、過する。この溶液を
蒸発させると無色の液体として１−フエニル−３
−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンを生ず
る。エタノール性塩化水素でこのアミンを塩酸塩
に変えると１−フエニル−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕−ヘキサンの塩酸塩を生ずる。アセ
トニトリルから再結晶すると融点166℃−167℃の
無色の結晶として得られる。 実施例 43 １−（ｍ−クロルフエニル）−３−メチル−３−
アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩
の製法 実施例10の方法によつて、１−（ｍ−クロルフ
エニル）−１・２−シクロプロパンジカルボキシ
イミド（実施例６）及びヨウ化メチルから作られ
た融点72℃−73℃の１−（ｍ−クロルフエニル）−
Ｎ−メチル−１・２−シクロプロパンジカルボキ
シイミドは融点180℃−182℃の無色の結晶として
１−（ｍ−クロルフエニル）−３−メチル−３−ア
ザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩を生
ずる。 実施例 44 １−（ｐ−クロルフエニル）−３−エチル−３−
アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンの製法 実施例19の方法を用いて、１−（ｐ−クロルフ
エニル）−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキ
サン（実施例１）を塩化アセチルと反応させると
３−アセチル−１−（ｐ−クロルフエニル）−３−
アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンを生じ、次
いで１−（ｐ−クロルフエニル）−３−エチル−３
−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンに変える
と褐色の油状物として得られる。 実施例 45 ３−〔４・４−ビス（ｐ−フルオルフエニル）
ブチル〕−１−フエニル−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサンフマレートの製法 乾燥Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化
ナトリウム及び１−フエニル−１・２−シクロプ
ロパンジカルボキシイミド（アメリカ特許
3166571）の混合物を水素の発生がやむまで撹拌
する。これに１−クロル−４・４−ビス（４−フ
ルオルフエニル）ブタンを添加し、この混合物を
室温で20時間撹拌し、次いで100℃で短時間加熱
する。この混合物を水と合わせ、エーテルで抽出
し、抽出液を蒸発させると無色のガラス状物とし
てＮ−〔４・４−ビス（ｐ−フルオルフエニル）
ブチル〕−１−フエニル−１・２−シクロプロパ
ンジカルボキシイミドを生ずる。 実施例10のように、上述の化合物を還元し、フ
マル酸で塩基を結合させると融点153℃−155℃の
無色の結晶として３−〔４・４−ビス（ｐ−フル
オルフエニル）ブチル〕−１−フエニル−３−ア
ザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンフマレートを
生ずる。 上述の方法で１−（ｐ−クロルフエニル）−１・
２−シクロプロパンジカルボキシイミド（アメリ
カ特許3344026）は融点98℃−99℃のＮ−〔４・４
−ビス（ｐ−フルオルフエニル）−ブチル〕−１−
（ｐ−クロルフエニル）−１・２−シクロプロパン
ジカルボキシイミドを生ずる。この化合物を実施
例27のように還元し、この塩基をフマル酸と化合
させると融点152℃−154℃の無色の結晶として３
−〔４・４−ビス（ｐ−フルオルフエニル）ブチ
ル−１−（ｐ−クロルフエニル）−３−アザビシク
ロ〔３・１・０〕ヘキサンフマレートを生ずる。 実施例 46 ３−〔３−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピ
ル〕−１−フエニル−３−アザビシクロ〔３・
１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 トルエン100ml中の１−フエニル−３−アザビ
シクロ〔３・１・０〕ヘキサン（実施例９）15.9
ｇ、γ−クロル−ｐ−フルオルプチロフエノン
20.1ｇ及びヨウ化カリウム10mgの混合物を24時間
還流する。過をすると融点166℃−167℃の１−
フエニル−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキ
サンの塩酸塩11.6ｇを生ずる。液を蒸発させる
と褐色の油状物を生じ、それを2N塩酸及びクロ
ロホルムと混ぜる。クロロホルム層に生成する結
晶を過によつて集め、エタノールから再結晶す
ると融点151℃−153℃で淡黄褐色の結晶として３
−〔３−ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル〕−１
−フエニル−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘ
キサンの塩酸塩3.10ｇを生ずる。 実施例 47 １−（ｍ−メトキシフエニル）−３−アザビシク
ロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 メチル−ｍ−メトキシマンデレートをＩ・Ｐ・
ベレツカヤ（Beletskaya）、 （Zh・Obshch Khim。）34、321（1964）の方
法によつて三臭化リンと反応させて淡黄色の液体
としてブロム−（ｍ−メトキシフエニル）酢酸メ
チルをつくり（更に精製することなしに）以下で
用いる。 同様な方法で、次に掲げるマンデレートエステ
ルを対応するブロムエステルに変えることができ
る。

【表】 マンデレート トリル）アセテート
〔メチルブロム−（ｍ−メトキシフエニル）ア
セテート及びアクリル酸メチルから実施例６の方
法によつて作られた〕ジメチル１−（ｍ−メトキ
シフエニル−１・２−シクロプロパンジカルボキ
シレート37.0ｇ、水酸化カリウム20ｇ及び１：１
の水−メタノール混合物200mlの混合物を16時間
還流し、濃縮によつてメタノールを除去する。PH
が１になるまで濃塩酸を何回かに分けて添加す
る。この混合物をエーテルで３回抽出し、乾燥
し、濃縮すると淡黄色のゴム状固型物としてシス
−１−（ｍ−メトキシフエニル）−１・２−シクロ
プロパンジカルボン酸を生ずる。 このジ酸34.7ｇ、尿素12ｇ及びキシレン700ml
を還流し、５時間撹拌する。混合物を冷却し、上
澄み液を傾斜し、ケイ酸マグネシウムを通して
過し、液を減圧の下で濃縮すると固型物を生
じ、それをエタノールから再結晶すると融点125
℃−127℃の１−（ｍ−メトキシフエニル）−１・
２−シクロプロパンジカルボキシイミドを生ず
る。 上述の生成物3.0ｇをベンゼン75mlと混合し、
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ムナトリウム（70％ベンゼン溶液）20mlを撹拌し
ながら５分間にわたつて添加する。1/2時間撹拌
及び１時間還流後、混合物を冷却し、20mlの10N
水酸化ナトリウム、続いて飽和塩化ナトリウムを
添加する。有機層を水洗し、次いで硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、過し、蒸発させると油状物を
生ずる。この油状物をエーテルに溶かし、塩化水
素ガスを導入する。生成する固型物をアセトニト
リルから再結晶すると融点150℃−152℃の無色の
結晶として１−（ｍ−メトキシフエニル）−３−ア
ザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩を生
ずる。 実施例 48 １−（ｍ−ヒドロオキシフエニル）−３−メチル
−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンの
塩酸塩の製法 １−（ｍ−メトキシフエニル）−３−メチル−３
−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩
は実施例40におけるようにＮ・Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中の水素化ナトリウム及びエタンチオー
ルと合すると１−（ｍ−ヒドロオキシフエニル）−
３−メチル−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘ
キサンの塩酸塩を生ずる。 実施例 49（本発明外の参考例） １−〔（ｐ−メトキシメチル）フエニル〕−３−
アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩
の製法 シス−ジメチル−１−（ｐ−トリル）−１・２−
シクロプロパンジカルボキシレート（実施例36）
2.48ｇ並びに四塩化炭素50ml中のＮ−ブロムサク
シンイミド1.78ｇ及びアザビスイソブチロニトリ
ル５mgの混合物が500ワツトのタングステンラン
プで２時間照射される。液を過し、蒸発させ
ると黄褐色の結晶としてシス−ジメチル−１−
（α−ブロム−ｐ−トリル）−１・２−シクロプロ
パンジカルボキシレートを生じ、それは更に精製
しないで爾後の反応に用いられる。 上述の臭化ベンジル（benzylic bromide）を
ナトリウムメトキシドのメタノール性溶液と２時
間撹拌し、次いで３時間還流し、メタノールを蒸
発させる。残留物を水及びジクロルメタン両層に
分離し、有機層を蒸発させると暗色の油状物とし
てシス−ジメチル−１−〔（ｐ−メトキシメチル）
フエニル〕−１・２−シクロプロパンジカルボキ
シレートを生じ、それは更に精製しないで爾後の
製法に用いられる。 先のジエステルを実施例６におけるように、エ
タノール性水酸化カリウムで加水分解すると褐色
の油状物としてシス−１−〔（ｐ−メトキシメチ
ル）フエニル〕−１・２−シクロプロパンジカル
ボン酸を生ずる。 先のジカルボン酸を実施例６におけるようにキ
シレン中の尿素と還流すると融点122℃−124℃の
無色の結晶として１−〔（ｐ−メトキシメチル）フ
エニル〕−１・２−シクロプロパンジカルボキシ
イミドを生ずる。 先のイミドを実施例27におけるようにボラン−
テトラヒドロフランで還元すると１〔（ｐ−メト
キシメチル）フエニル〕−３−アザビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩を生ずる。 実施例 50 ３−（ｎ−ヘキシル）−１−（ｐ−トリル）−３−
アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンの製法 Ｇ・Ｗ・グリブル（Gribble）等、シンセシス
（Synthesis）、702（1975）によつて記述された還
元アルキル化工程とを用いて、水素化ほう素ナト
リウム及びヘキサン酸と１−（ｐ−トリル）−３−
アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン（実施例
36）を反応させると融点182℃−184℃の３−（ｎ
−ヘキシル）−１−（ｐ−トリル）−３−アザビシ
クロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩を生ずる。 実施例 51（中間体の製造に関する参考例） １−（ｐ−トリル）−３−アザビシクロ〔３・
１・０〕ヘキサン−２−オンの製法 エーテル350ml及びメタノール0.5ml中の水素化
ナトリウム（50％鉱油分散状態）5.0ｇのスラリ
ーへ1/2時間にわたつて20℃−28℃でメチルブロ
ム−ｐ−トリルアセテート24.0ｇ、アクリロニト
リル8.0ｇ及びメタノール1.0mlの溶液を添加す
る。更に１時間撹拌後、メタノール10mlを添加
し、エーテル溶液を水洗いする。有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、過した溶液を蒸発させる
と黄色の結晶5.5ｇを生ずる。エタノールから再
結晶すると融点88℃−91℃で無色の結晶としてシ
ス−２−シアノ−１−メトキシカルボニル−１−
（ｐ−トリル）シクロプロパン3.50ｇを生ずる。 ０℃で乾燥テトラヒドロフラン100ml中のシア
ノエステル2.15ｇの溶液へ1Mボラン−テトラヒ
ドロフラン7.5mlを添加する。この溶液を30分間
還流し、次いで２時間室温に保存する。この冷溶
液へ6N塩化水素酸10mlを添加し、この溶液を15
分間蒸気浴上で加温し、次いで蒸発させる。残留
物をジクロルメタンで抽出し、この溶液を蒸発さ
せるとｉ・ｒ・590ミクロンの無色の油状物とし
て１−（ｐ−トリル）−３−アザビシクロ〔３・
１・０〕ヘキサン−２−オンを生ずる。 実施例 52 ２−メチル−１−（ｐ−トリル）−３−アザビシ
クロ〔３・１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 Ｍ・タケダ等、ケミカル・フアーマコロジー・
ブレタン（Chem.Pharm.Bull.）、24、2312
（1976）の方法を用いて、１−（ｐ−トリル）−３
−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン−２−オ
ンをメチルリチウム、続いて水素化ほう素ナトリ
ウムと反応させる。過剰な試薬はメタノール、続
いて1N塩化水素酸次いで1N水酸化ナトリウムで
分解し、次いで溶液を蒸発させると残留物を生
じ、これをエーテルに溶かす。この溶液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、過し、液に乾燥塩化水
素を添加する。この懸濁液を過すると２−メチ
ル−１−（ｐ−トリル）−３−アザビシクロ〔３・
１・０〕ヘキサンの塩酸塩を生ずる。 実施例 53 １−（ｐ−クロルフエニル）−４−エチル−３−
アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンの製法 エーテル100ml中の１−（ｐ−クロルフエニル）
−１・２−シクロプロパンジカルボキシイミド
4.43ｇへ2M臭化エチルマグネシウム16.4mlを添
加する。この混合物を18時間室温で放置し、次い
で水と合する。エーテル溶液を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発させると桃色の半固体4.05ｇを生
ずる。エーテルヘキサンから晶出させると融点
154℃−157℃で無色の結晶として１−（ｐ−クロ
ルフエニル）−４−エチル−４−ヒドロオキシ−
３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン−２−
オンを生ずる。 上述の晶出の母液を蒸発させると融点117℃−
124℃で無色の結晶として１−（ｐ−クロルフエニ
ル）−４−エチル−４−ヒドロオキシ−３−アザ
ビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン−２−オンを生
ずる。 メタノール中の水素化ほう素ナトリウムで融点
117℃−124℃及び154℃−157℃のオキシラクタム
を還元するとエピ化１−（ｐ−クロルフエニル）−
４−エチル−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘ
キサンを生ずる。 実施例 54 １−（ｐ−トリル）−３−アザビシクロ〔３・
１・０〕ヘキサンの塩酸塩の製法 モル比が１：２：４の３−（ｐ−トリル）−３−
ピロリン、ヨウ化メチレン及び粉末銅の混合物を
約50時間ベンゼン中で加熱する。この溶液を過
し、蒸発させると１−（ｐ−トリル）−３−アザビ
シクロ〔３・１・０〕ヘキサンを生ずる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔こゝで、 () Ｒは水素であり、 フエニルは置換されていないか、或いはハロ
   ゲン、直鎖及び単一分岐のC₁−C₆アルキル、
   C₁−C₆アルコキシ、トリフルオルメチル、ニ
   トロ、及びヒドロキシからなる群から一置換ま
   たは二置換され、 Ｘは水素、直鎖のC₁−C₈アルキル及び
   CnH₂nR₁式からなる群から選ばれる（但し、
   ｎは１乃至３の整数であり、R₁はフエニル及
   びｐ−フルオルベンゾイルからなる群から選ば
   れる）、或いは () Ｒは水素であり、 フエニル基は置換されていないか或いはハロ
   ゲンで一置換または二置換され、 ＸはCnH₂nR₁式（但し、ｎは１乃至３の整
   数であり、R₁はハロフエニル及びビスハロフ
   エニルメチルからなる群から選ばれる）の基で
   あり、或いは () Ｒは水素であり、 フエニル基は置換されておらず、 ＸはC₃−C₆シクロアルキルメチル及びC₃−
   C₆アルケニルからなる群から選ばれるか、或
   いは () Ｒは少なくともその１つがC₁−C₃アルキル
   からなる群から選ばれるという条件つきで、水
   素及びC₁−C₃アルキルからなる群から選ば
   れ、 フエニル基は置換されないか或いは、ハロゲ
   ン及び直鎖のC₁−C₆アルキルからなる群から
   一置換または二置換され、Ｘは水素である〕 の光学活性化合物、そのラセミ混合物、その鏡像
   体及び薬理的毒性のないその塩。 ２ 約−70℃乃至約125℃の温度で不活性な非陽
   子性溶媒中で水素化物還元剤と次式の化合物： 〔但し、フエニル基は置換されないか或いはハロ
   ゲン、直鎖及び単一分岐のC₁−C₆アルキル、C₁
   −C₆アルコキシ、トリフルオルメチル、ニト
   ロ、及びヒドロキシからなる群から一置換または
   二置換され、Ｘは水素、直鎖のC₁−C₈アルキル
   及びCnH₂nR₁式から選ばれ（但し、ｎは１乃至
   ３の整数であり、R₁はフエニル及びｐ−フルオ
   ルベンゾイルからなる群から選ばれる）、R¹は少
   なくともその１つが酸素でなくてはならないとい
   う条件つきで水素及び酸素からなる群から選ばれ
   る。〕 を反応させることからなる次式 〔但し、フエニル基は置換されないか或いはハロ
   ゲン、直鎖及び単一分岐のC₁−C₆アルキル、C₁
   −C₆アルコキシ、トリフルオルメチル、ニト
   ロ、及びヒドロキシからなる群から一置換または
   二置換され、Ｘは水素、直鎖のC₁−C₈アルキル
   及びCnH₂nR₁式から選ばれる（但しｎは１乃至
   ３の整数であり、R₁はフエニル及びｐ−フルオ
   ルベンゾイルからなる群から選ばれる）。〕 の光学活性化合物の製法。 ３ 該水素化物還元剤が水素化ビス（２−メトキ
   シエトキシ）アルミニウムナトリウム水素化アル
   ミニウムリチウム及びジボランからなる群から選
   ばれ、該不活性非陽子性溶媒がベンゼン、テトラ
   ヒドロフラン、エーテル及びトルエンからなる群
   から選ばれ、該温度が約０℃乃至約120℃である
   特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ 該水素化物還元剤が水素化ビス−（２−メト
   キシエトキシ）アルミニウムナトリウムであり、
   該不活性非陽子性溶媒がベンゼンであり、該温度
   が約25℃乃至約80℃である特許請求の範囲第３項
   記載の方法。 ５ 該光学活性化合物が（＋）−１−（ｐ−トリ
   ル）−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン
   である特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６ 該光学活性化合物が（−）−１−（ｐ−トリ
   ル）−３−アザビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン
   である特許請求の範囲第４項記載の方法。 ７ 約−70℃乃至約125℃の温度で不活性な非陽
   子性溶媒中で水素化物還元剤と次式の化合物： 〔但し、フエニル基は置換されないか或いはハロ
   ゲン、直鎖及び単一分岐のC₁−C₆アルキル、C₁
   −C₆アルコキシ、トリフルオルメチル、ニトロ
   及びヒドロキシからなる群から一置換または二置
   換され、Ｘは水素、直鎖のC₁−C₈アルキル及び
   CnH₂nR₁式から選ばれ、（但し、ｎは１乃至３の
   整数であり、R₁はフエニル及びｐ−フルオルベ
   ンゾイルからなる群から選ばれる）、R″は少なく
   ともその１つがヒドロオキシでなくてはならない
   という条件つきで水素及びヒドロキシからなる群
   から選ばれる。〕 を反応させることからなる次式 〔但し、フエニル基は置換されないか或いはハロ
   ゲン、直鎖及び単一分岐のC₁−C₆アルキル、C₁
   −C₆アルコキシ、トリフルオルメチル、ニトロ
   およびヒドロキシからなる群から一置換または二
   置換され、Ｘは水素、直鎖のC₁−C₈アルキル及
   びCnH₂nR₁式から選ばれる（但し、ｎは１乃至
   ３の整数であり、R₁はフエニル及びｐ−フルオ
   ルベンゾイルからなる群から選ばれる）。〕 の光学活性化合物の製法。 ８ 該水素化物還元剤が水素化ビス（２−メトキ
   シエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ア
   ルミニウムリチウム及びジボランからなる群から
   選ばれ、該不活性の非陽子性溶媒がベンゼン、テ
   トラヒドロフラン、エーテル及びトルエンからな
   る群から選ばれ、該温度が約０℃乃至約120℃で
   ある特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９ 約−70℃乃至約125℃の温度で不活性な非陽
   子性溶媒中で水素化物還元剤と次式の化合物： （但し、こゝでＲはC₁−C₇アルキル、C₃−C₆シ
   クロアルキル又はフエニルであり、フエニル基は
   (イ)ＲがC₁−C₇アルキルである場合は置換され
   ておらず、(ロ)ＲがC₁−C₇アルキル又はフエニ
   ルである場合は置換されていないか、或いはハロ
   ゲン、直鎖及び単一分岐のC₁−C₆アルキル、C₁
   −C₆アルコキシ、トリフルオルメチル、ニト
   ロ、及びヒドロキシからなる群から一置換または
   二置換されている） を反応させることからなる次式 〔こゝで、 () Ｒは水素であり、 フエニルは置換されていないか、或いはハロ
   ゲン、直鎖及び単一分岐のC₁−C₆アルキル、
   C₁−C₆アルコキシ、トリフルオルメチル、ニ
   トロ、及びヒドロキシからなる群から一置換ま
   たは二置換され、 Ｘは直鎖のC₁−C₈アルキル及びCnH₂nR₁式
   からなる群から選ばれる（但し、ｎは１の整数
   であり、R₁はフエニルである）或いは、 () Ｒは水素であり、フエニルは置換されてお
   らず、ＸはC₃−C₆シクロアルキルメチルであ
   る〕 の化学活性化合物の製法。 １０ 該水素化物還元剤が水素化ビス（２−メト
   キシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化
   アルミニウムリチウム及びジボランからなる群か
   ら選ばれ、該不活性な非陽子性溶媒がベンゼン、
   テトラヒドロフラン、エーテル及びトルエンから
   なる群から選ばれ、該温度が約０℃乃至約120℃
   である特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１ 約０℃乃至約150℃の温度で酸結合剤の存
   在下に適当な溶媒中でソーダアミドまたは次式の
   化合物即ち、XNH₂（但し、Ｘは後に定義された
   通りである）と次式の化合物： （但し、Ｗは臭素、塩素、ヨウ素、メタンスルホ
   ニルオキシ及びｐ−トルエンスルホニルオキシか
   らなる群から選ばれる電気陰性残基である） を反応させることからなる次式 〔但し、フエニル基は置換されないか或いはハロ
   ゲン、直鎖及び単一分岐のC₁−C₆アルキル、C₁
   −C₆アルコキシ、トリフルオルメチル、ニトロ
   及びヒドロキシからなる群から一置換または二置
   換され、Ｘは水素、直鎖状のC₁−C₈アルキル、
   及びCnH₂R₁式からなる群から選ばれる（但し、
   ｎは１乃至３の整数であり、R₁はフエニル及び
   ｐ−フルオルベンゾイルからなる群から選ばれ
   る）。〕 の光学活性化合物の製法。 １２ 該適当な溶媒がC₁−C₆アルカノールから
   なる群から選ばれ、該酸結合剤が炭酸ナトリウム
   及びエチルジイソプロピルアミンからなる群から
   選ばれる特許請求の範囲第１１項記載の方法。