NL8001721A - Glycinamidederivaten, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die de glycinamide- derivaten bevatten. - Google Patents

Description

* «V. v—* J

~J- S -1- N.O. 28913

Glycinamidederivaten, werkwijzen ter "bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die de glycinamidederivaten bevatten»

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 2-aminoaceet-amidederivaten, gewoonlijk glycinamidederivaten genoemd, alsmede de zouten van deze verbindingen, werkwijzen ter bereiding ervan, farmaceutische preparaten, die ten minste een van deze derivaten 3 bevatten, alsmede hun toepassingsmethode.

Bepaalde glycidamiden zijn reeds bekend in chemische reacties, zoals de verbindingen met de formule CH^NHCHgCONHg> C2H5NHCE2COM2, iso-CjHyMHCHgCOHHg, C^MHCEgCOHHg, .jBHCHgOOBHg, C7H15BHCH2COBH2, C6H5mCH2CONH2, C6H5CH2HHCH2COMH2 en p-ClCgE^Eg 10 ÏÏHCE2C0ira2.

Andere glycinamiden zijn bekend als fungiciden uit het Duitse Offenlegungsschrift 2.511*311·

Van nog andere glycinamiden is bekend, dat deze bepaalde farmaceutische eigenschappen bezitten, zoals de verbinding met de 15 formule C2E20-C0-(CE2)^NH-CE2-C0NE2 en deze zijn beschreven in het Belgische octrooischrift 636.245*

Een van de voornaamste doelen van de onderhavige uitvinding is een groep 2-aminoaceetamidederivaten voor te stellen, die hun bijzonder belang als geneesmiddelen hebben.

20 De derivaten volgens de uitvinding beantwoorden aan de al gemene formule 1, waarin E een rechte of vertakte alkylgroep met 5-18 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkenylgroep met 5-18 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkynylgroep met 4-10 koolstofatomen, een 25 rechte of vertakte acylgroep met 4-18 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-10 koolstofatomen gesubstitueerd met een fenoxygroep, met een hydroxylgroep, met een acetoxygroep, met een carboxyl groep, met een rechte of vertakte alk'oxycarbonyl-groep met 1-4 koolstofatomen, met een carbonylgroep, met een 30 carboxaldehydegroep, met een acehal- of kelaaLgroep, met een of meer fenylgroepen, met een of meer fenylgroepen gesubstitueerd met een halogeenatoom zoals fluor, chloor of broom, voorstelt, waterstof, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, een rechte of vertakte acylgroep met 1-6 koolstofatomen, 35 een benzoylgroep, een rechte of vertakte alkoxycarbonylgroep met 1-8 koolstofatomen, een carboxamidomethylgroep voorstelt,

BAD ORIGINAL

800 1 7 21 * ! -2- waterstof, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-3 koolstof-atomen of een fenylgroep voorstelt, R^ waterstof, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-8 koolstof-atomen, een fenylgroep, eventueel gesubstitueerd met een halo-5 geenatoom zoals fluor, chloor of broom voorstelt, en R^ waterstof of een rechte of vertakte alkylgroep met 1-8 koolstof-atomen voorstelt.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen formule 1, waarin R een rechte of ver-10 takte alkylgroep met 5-12 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkenylgroep met 5-18 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkynylgroep met 4-6 koolstofatomen, een rechte of vertakte acyl-groep met 4-12 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-8 koolstofatomen gesubstitueerd met een of meer fenylgroepen, 15 met een of meer fenylgroepen gesubstitueerd met een halogeenatoom zoals fluor, chloor of broom, met een fenoxygroep, met een hydroxyl-groep, met een aeetoxygroep, met een carboxylgroep, met een rechte of vertakte alkoxycarbonylgroep met 1-4 koolstofatomen, met een carbonylgroep of met een carboxaldehydegroep, voorstelt, 20 R^ waterstof, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een rechte of vertakte acylgroep met 1-4 koolstofatomen, een benzoylgroep, een rechte of vertakte alkoxycarbonylgroep met 1-8 koolstofatomen of een carboxamidomethylgroep voorstelt,

Rg waterstof, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-3 koolstof-25 atomen of een fenylgroep voorstelt, R^ waterstof, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-8 koolstofatomen, een fenylgroep eventueel gesubstitueerd met een halo-geenatoom zoals fluor, chloor of broom voorstelt, en R^ waterstof voorstelt.

30 Een voorkeursgroep van verbindingen volgens de uitvinding wordt gevormd door produkten met formule 1, waarin R een rechte of vertakte alkylgroep met 5-9 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkenylgroep met 5-10 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkynylgroep met 4-6 koolstofatomen, een 35 rechte of vertakte acylgroep met 4-8 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen gesubstitueerd met een of meer fenylgroepen, met een of meer fenylgroepen gesubstitueerd met een halogeenatoom zoals fluor, chloor of broom, met een aeetoxygroep, met een carboxylgroep, met een rechte of BADORIGIÏ^ttakte alkoxycarbonylgroep met 1-4 koolstofatomen of met een 800 1 7 21

« \ I

-3- carboxaldehydegroep voorstelt, B^ waterstof, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstof- atomen, een rechte of vertakte acylgroep met 1-4 koolstofatomen, een carboxamidomethylgroep of een alkoxycarbonylgroep met 1-8 5 koolstofatomen voorstelt,

Eg waterstof, methyl of fenyl voorstelt,

Bj waterstof, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstof-atomen, een fenylgroep eventueel gesubstitueerd met een halo-geenatoom zoals fluor, chloor of broom voorstelt en 10 waterstof voorstelt.

Een bijzondere groep produkten van de uitvinding wordt gevormd door verbindingen met formule 1, waarin E een rechte of vertakte alkylgroep met 5-9 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkenylgroep met 5-8 koolstofatomen, een rechte of vertakte acyl-15 groep met 4-8 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen gesubstitueerd met een fenylgroep, een ace-toxygroep, een carboxylgroep, een alkoxycarbonylgroep met 1-2 koolstofatomen of een carboxaldehydegroep, voorstelt, E^ waterstof, een rechte of vertakte acylgroep met 1-4 koolstof-20 atomen, -een alkoxycarbonylgroep met 1-8 koolstofatomen of een carboxamidomethylgroep voorstelt,

Eg waterstof, een alkylgroep met 1-2 koolstofatomen of fenyl voorstelt, E^ waterstof of een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 kool- 25 stofatomen voorstelt en E. waterstof voorstelt.

4

Een andere voorkeursgroep van verbindingen volgens de uitvinding omvat de verbindingen met formule 1, waarin E een rechte of vertakte alkylgroep met 5-8 koolstofatomen, 30 een rechte of vertakte alkenylgroep met 5-8 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkynylgroep met 5-8 koolstofatomen een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen gesubstitueerd met een fenylgroep, een carboxylgroep, een alkoxycarbonylgroep met 1-2 koolstofatomen of een carboxalde-35 hydegroep, voorstelt, E^ waterstof, benzoyl of carboxamidomethyl voorstelt,

Eg waterstof, een alkylgroep met 1 of 2 koolstofatomen of fenyl voorstelt, BAD orfblNAÏlai:erstof ’ een rec^e vertakte alkylgroep met 1-4 kool- 800 1 7 21 « v 1 -4- stofatomen en R. waterstof voorstelt.

4

Doelmatig beantwoorden de verbindingen volgens de uitvinding aan formule 1, waarin 5 R een rechte of vertakte alkylgroep met 5-7 koolstofatomen gesubstitueerd met een carboxylgroep of een rechte of vertakte alkoxy-carbonylgroep met 1-4 koolstofatomen, voorstelt, R-j waterstof of een carboxamidomethylgroep voorstelt,

Rg waterstof, methyl of fenyl voorstelt en 10 R en R, waterstof voorstellen.

3 4

Yan bijzonder belang zijn de derivaten met formule 1, waarin R een alkylgroep met 2-4 koolstofatomen gesubstitueerd met een fenylgroep eventueel gesubstitueerd met een halogeenatoom zoals 15 fluor, chroom of broom voorstelt, R.j waterstof voorst el t, R2 waterstof, methyl of fenyl voorstelt en R_ en R. waterstof voorstelt.

3 4

Bijzonder belangwekkend zijn de verbindingen met formule 1, 20 waarin R een rechte of vertakte alkylgroep met 5-9 koolstofatomen voorstelt , R.j waterstof, een carboximidomethylgroep of een alkoxycarbonylgroep met 1-8 koolstofatomen voorstelt, 25 Rg waterstof, methyl of fenyl voorstelt en R, en R. waterstof voorstellen.

3. 4

Ben sub-groep verbindingen, die de voorkeur verdient, bestaat uit verbindingen die beantwoorden aan formule 1, waarin R een rechte of vertakte alkyl met 5-9 koolstofatomen en 30 R^, R^, R^ en R^ waterstof voorstellen.

Wanneer het derivaat met formule 1 zich voordoet in de vorm van het additiezout met zuren, kan men het derivaat volgens de gebruikelijke methoden in de vrije base of in zouten met andere zuren omzetten.

35 De meest gebruikelijk toegepaste zouten zijn de additie- zouten van zuren, in het bijzonder de additiezouten van niet-toxiscbe , farmaceutisch geschikte zuren, gevormd met geschikte anorganische zuren, bijvoorbeeld zoutzuur, zwavelzuur of fosforzuur, of met geschikte organische zuren, zoals alifatische, cycloalifatische,

BAD ORIGINAL

800 1 7 21 • - v ! -5- aromatische, aralifatische of heterocyclische carbon- of sulfon-zuren, bijvoorbeeld mierezuur, azijnzuur, een dialkylazijnzuur, zoals dipropylazijnzuur, propiónzuur, bamsteenzuur , glycolzuur, gluconzuur, melkzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, ascor-5 binezuur, glucuronzuur, maleinezuur, fumaarzuur, pyrodruivezuur, asparaginezuur, glutaminezuur, benzoezuur, antranilzuur, hydroxy-benzoezuur, salicylzuur, fenylazijnzuur, amandelzuur, embonzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, panthoteenzuur, tolueensulfon-zuur, sulfanilzuur, eyclohexylaminosulfonzuur, stearinezuur, 10 alginezuur β-hydroxypropionzuur, β-hydroxyboterzuur, oxaalzuur, malonzuur, galactazuur, galacturonzuur. De zouten kunnen eveneens zijn afgeleid van al of niet natuurlijke aminozuren zoals lysine, glycine, arginine, ornithine, asparagine, glutamine, alanine, valine, threonine, serine, leucine, cysteine, enz..

15 Voorbeelden van derivaten volgens de uitvinding zijn: 2-n.pentylaminoaceetamide, 2-n.actylaminoaceetamide, methyl 6-(dicarboxamidomethyl)aminohexanoaat, 2-n.decylaminoaceetamide, 20 methyl 8-(dicarboxamidomethyl)aminooctanoaat, 2-n.hexylaminoaceetamide, 2-(2-fenylethyl)aminoaceetamide, 2-n.octadecen-9-ylaminoaceetamide, 2-(N-carb oxamidomethy1-N-n.hexy1)amino ac eet ami de, 25 2-(1.1-dimethylpropyn-2-yl)aminoaceetamide, ethyl N-n.hexyl-N-carboxamidomethylcarbamaat, 2-n.pentylaminobutyramide, 2-( 3-f eny lpro py 1) amino ac e e t ami de, • 2-octen-7-ylaminoaceetamide, 30 8-carboxamidomethylaminooctaanzuur, 2—(4—fenylbutyl)aminoaceet amide en N-n-butyl-2-[N-acetyl-N-(4-fenoxybutyl)]aminoisovaleramide.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen een of meer centra van asymmetrie bevatten.

35 De verbindingen, die een centrum van asymmetrie bezitten kunnen zich voordoen in de vorm van optische antipoden of in de vorm van een al of niet racemisch mengsel. Hun scheiding tot enantiomeren kan worden uitgevoerd door vorming van diastereoiso- mere zouten. Voor de verbindingen volgens de uitvinding met twee

BAD ORIGINAL

800 1 7 21

* V

-6- centra van asymmetrie, kan men twee racematen verkrijgen, die respectievelijk overeenkomen met erythro en threo configuraties; deze twee racematen kunnen gescheiden worden volgens gebruikelijke methoden, bijvoorbeeld door vorming van diastereoisomere zouten door inwerking 5 van optisch actieve zuren, zoals wijnsteenzuur, diacetylwijnsteenzuur, tartranilzuur, dibenzoylwijnsteenzuur, ditoluylwijnsteenzuur en scheiding van het mengsel van diastereoisomeren door kristallisatie, destillatie, chromatografie, gevolgd door het vrijmaken van de optisch actieve basen uit deze zouten.

10 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen derhalve worden toegepast in de vorm van mengsels, die verschillende diastereoisomeren bevatten, welke de relatieve hoeveelheden ook zijn, of in de vorm van koppels van enantiomeren in gelijke (racemisch mengsel) of ongelijke verhoudingen, of nog in de vorm van optisch 15 zuivere verbindingen.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen toegepast worden voor de behandeling van verschillende vormen van epilepsie, bij de behandeling van dyskinesiën zoals de ziekte van Parkinson en voor de behandeling van geheugenstoornissen. Men kan nog het ge-20 bruik van bepaalde verbindingen van de uitvinding overwegen bij de behandeling van psychische moeilijkheden zoals depressie.

De onderhavige uitvinding omvat eveneens farmaceutische preparaten, die als werkzaam bestanddeel ten minste een verbinding met de algemene formule 1 en/of een zout met eeafarmaceutische 25 versnijdingsmiddel bevatten. Deze preparaten kunnen worden toegediend langs orale, rectale of parenterale weg. Aldus kunnen bijvoorbeeld de preparaten voor toediening langs orale weg vloeibaar of vast zijn en aanwezig zijn in de vorm van pillen, dragees, beklede pillen, capsules, granules, poeders, siropen of suspensies.

50 De droge or%le vormen bevatten toevoegsels en versnijdingsmiddelen, die in het algemeen gebruikt worden in de galenische farmacie, inerte verdunningsmiddelen, desintegratiemiddelen, bindmiddelen en glijmiddelen, zoals lactose, amidon, talk, gelatine, stearinezuur, cellulose en derivaten, kiezelzuur, magnesiumstearaat, polyvinyl-55 pyrrolidon, calciumfosfaat, calciumcarbonaat, enz..

Dergelijke preparaten kunnen zodanig worden uitgevoerd dat de desintegratie langer duurt en dientengevolge de duur van de werking van het werkzame principe.

De water bevattende suspensies, olie-achtige emulsies en

BAD ORIGINAL

90 0 1 7 21 -7- oplossingen worden bereid bij aanwezigheid van zoetmiddelen, zoals dextrose of glycerol, parfumeringsmiddelen, zoals bijvoorbeeld vanilline en kunnen bovendien verdikkingsmiddelen, bevochtigings-middelen en conserveermiddelen bevatten.

5 De olie-achtige emulsies en oplossingen worden gemaakt van plantaardige of dierlijke oorsprong en kunnen emulgeermiddelen, parfumeringsmiddelen, dispergeermiddelen, zoetmiddelen en anti-oxydatiemiddelen bevatten. Voor parenterale toediening past men als drager steriel water, een water bevattende oplossing van polyvinyl-10 pyrrolidon, een arachide-olie, ethyloleaat, enz. toe. Deze water bevattende of olieachtige injecteerbare oplossingen kunnen verdikkingsmiddelen, bevochtigingsmiddelen, dispergeermiddelen en geleringa-middelen bevatten.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen bereid worden 15 volgens verschillende methoden, zoals bijvoorbeeld de hierna beschreven methoden:

Verkwi.ize A.

Volgens deze werkwijze wordt het amine II omgezet tot het glycinamide met formule 1 (zie reactievergelijking met fig.l).

20 H, en R^ hebben de hiervoor vermelde betekenissen en Z stelt een groep voor, die, door inwerking van een geschikt reagens kan worden omgezet tot een amidegroep: bijvoorbeeld de carbonzuur-groep (-C00H), de nitrilegroep (-CN), een estergroep -C00Ec, waar- j in Rj. een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of een fenylgroep, op 25 een zodanige wijze gesubstitueerd, dat deze de ester activeert tegenover de aantasting van een nucleofiele amidinegroep met formule 31, een zuurhalogenidegroep C(=0.)X, waarin X een halogeenatoom voorstelt.

zoals chloor of broom voorstelt, of een anhydridegroep/ Z kan eveneens een voorproduktgroep van een carbonzuur voorstellen zoals de 30 trichloormethylgroep of een oxazolinegroep met formule 32.

De overgang van het produkt II tot het produkt I, d.w.z. de omzetting van het amidevoorprodukt tot het amide verloopt volgens gebruikelijke reacties, die in de chemie goed gedokumenteerd zijn, zoals bijvoorbeeld: 35 a) - omzetting van een carbonzuur in een amide.

Verschillende werkwijzen maken het mogelijk deze chemische omzetting uit te voeren.

Bijvoorbeeld kan het carbonzuur in aanwezigheid worden gebracht van het amine, pyrolyse van het aldus gevormde zout leidt bad original 800 1 7 21 8 i * tot het amide evenals de inwerking van een dehydrateringsmiddel zoals P2°5*

Een andere werkwijze bestaat uit het omzetten van het carbonzuur in het zuurhalogenide en daarna in het amide door in-5 werking van een amine. De omzetting van het zuur in het zuurhalogenide verloopt vaak zonder' oplosmiddel met thionylchloride, fos-forpentachloride of fosforoxychloride. De overeenkomstige bromiden kunnen eveneens worden toegepast. Opdat de reactie volledig is, is het dikwijls nuttig het reactiemengsel te verwarmen tot een 10 temperatuur tussen 50 en 150°C. Wanneer een oplosmiddel gebruikt wordt voor het verlopen van de reactie, zal dit een inert organisch oplosmiddel zijn, zoals koolwaterstoffen, bijvoorbeeld benzeen, tolueen of petroleumether of ethers, zoals diethylether.

De reactie tussen het zuurhalogenide en het amine heeft 15 plaats onder afkoeling van het reactiemengsel tot een temperatuur tussen 0°C en -50°C, onder toevoeging van een overmaat amine (ten minste 2 equivalenten of ten minste 1 equivalent amine en ten minste 1 equivalent van een tertiaire organische base zoals bijvoorbeeld triethylamine). Op gebruikelijke wijze wordt het zuur-20 chloride toegevoegd aan het amine in oplossing in een inert organisch oplosmiddel, zoals de hiervoor gedefinieerde oplosmiddelen ofwel opgelost in water.

Nog een andere werkwijze bestaat uit het in reactie brengen van een carbonzuur en een amine bij; aanwezigheid van een koppelings-25 reagens, zoals bijvoorbeeld toegepast bij de peptide synthese. Er bestaan in feite veel koppelingsreagentia zoals bijvoorbeeld di-cyclohexylcarbodiimide, N-ethyl-N1.3-dimethylaminopropylcarbodiimi-den, fosfinen, fosfiten, siliciumderivaten of titaantetrachloride. b) - omzetting van een nitrile in een amide.

30 De nitrilen kunnen gehydrolyseerd worden tot amiden in een zuurmilieu of in een basisch milieu.

Wanneer de hydrolyse plaats' heeft onder zure omstandigheden, kan men geconcentreerd zwavelzuur, geconcentreerd water bevattende zoutzuur, mierezuur bij afwezigheid van oplosmiddel, azijnzuur bij 35 aanwezigheid van boortrifluoride toepassen. In het grootste deel van de gevallen is het doelmatig het reactiemengsel tot temperaturen te verhitten, die 200°C kunnen bereiken. Een andere wijze van omzetting van een nitrile tot amide, in zuur milieu, bestaat • uit de behandeling van het nitrile met waterstofchloride in een BAD ORl&g&k, zoals ethanol. Er ontstaat op deze wijze een iminoether 80 0 1 7 21 9 tussenprodukt, dat zich thermisch omlegt tot amide*

Wanneer de hydrolyse wordt uitgevoerd onder alkalische omstandigheden, past men in dit geval een water bevattende oplossing toe van een alkalimetaal- of aardalkalimetaalhydroxyde. Doelmatig 5 bevordert de aanwezigheid van waterstofperoxyde de hydrolysereactie.

• Aanvraagster heeft een oorspronkelijke hydrolysewerkwijze van nitrile uitgewerkt, die bestaat uit toevoeging aan het nitrile-equivalent van 1 equivalent koper (il) chloride en het uitvoeren van de reactie in een water bevattende oplossing van een alkali-10 metaalhydroxyde bij een pH van 10 en bij voorkeur bij omgevingstemperatuur. Opnieuw is het dikwijls doelmatig de hydrolyaereactie uit te voeren bij een temperatuur, die tussen omgevingstempratuur en de temperatuur, waarbij het reactiemengsel onder terugvloeikoeling kookt , wordt uitgevoerd.

15 Een andere zeer gebruikelijke basische hydrolysemethode van nitrilen verloopt onder toepassing van een alkalimetaalhydroxyde, bij voorkeur kaliumhydroxyde in tert.butanol.

c) - omzetting van een ester tot een amide.

De aminolyse van een ester verloopt gewoonlijk in water of 20 in een inert organisch oplosmiddel. Als voorbeeld van een geschikt oplosmiddel kan een aromatische koolwaterstof vermeld worden zoals benzeen of tolueen, een alifatische koolwaterstof zoals hexaan of petroleumether, een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloor-methaan of chloroform. De aanwezigheid van een sterke base kan on-25 ontbeerlijk zijn in het geval van reactie met zwak basische of sterisch gehinderde aminen. De hiervoor vermelde reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen omgevingstemperatuur en de temperatuur waarbij het oplosmiddel onder terugvloeikoeling kookt.

d) - omzetting van een amidine in een amide.

30 Deze reactie heeft in principe plaats door zure hydrolyse in een water bevattend of alkoholisch milieu. Het zuur kan anorganisch zijn zoals zoutzuur of zwavelzuur of organisch zoals azijnzuur. Deze reactie verloopt bij een temperatuur tussen omgevingstemperatuur en de temperatuur waarbij het reactiemengsel onder 35 terugvloeikoeling kookt.

Wanneer de groep Z van de algemene formule een carbonzuur- voorprodukt voorstelt, wordt de omzetting tot carbonzuur uitgevoerd in water of in een inert organisch oplosmiddel bij aanwezigheid van zuur. Onder een inert organisch oplosmiddel verstaat met een op-

BAD ORIGINAL

800 1 7 21 ¥ * j 10 losmiddel zoals een aromatische of alifatische, al of niet gechloreerde koolwaterstof, zoals bijvoorbeeld benzeen, tolueen, chloroform, dichloormethaan of een ether zoals diethylether, tetrahydro-furan of dioxan.

5 Als zuur past men in het algemeen een mineraalzuur toe, zoals waterstofhalogeniden, zwavelzuur, al of niet geconcentreerd, salpeterzuur, al of niet geconcentreerd, fosforzuur of een organisch zuur zoals azijnzuur. De reactietemperatuur ligt tussen 0°C en 150°C en bij voorkeur tussen 50 en 100°C.

10 In bepaalde gevallen kan het doelmatig zijn de direkte om zetting van Z tot amide (formule 55) niet uit te voeren, maar een waarde van Z om te zetten tot een andere alvorens de amidegroep voort te brengen. De werkwijzen, die deze omzettingen mogelijk maken, zijn in de literatuur bekend en worden hierna snel de revue 15 gepasseerd.

- omzetting van een zuur in een ester en omgekeerd.

De verestering van een zuur is een zeer algemene reactie, die op talrijke wijzen kan worden uitgevoerd. Gewoonlijk worden het zuur en de alkohol in reactie gebracht bij aanwezigheid van 20 een zure katalysator zoals zoutzuur of zwavelzuur of p-tolueen-sulfonzuur. Deze reactie verloopt doelmatig onder watervrije omstandigheden en een van de reagentia wordt in een grote overmaat genomen. Het oplosmiddel kan een van de reagentia zijn of een inert organisch oplosmiddel zoals gechloreerde koolwaterstoffen, 25 bijvoorbeeld chloroform en koolstoftetrachloride of een aromatische of alifatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of petroleum-ether. De temperatuur ligt tussen omgevingstemperatuur en de temperatuur waarbij het reactiemengsel onder terugvloeikoeling kookt.

Ben andere werkwijze bestaat uit het destilleren van water 50 vanaf de vórming ervan onder toepassing van een geschikte inrichting.

De reactieomstandigheden zijn identiek aan de reactieomstandigheden zoals hiervoor beschreven, met uitzondering van het feit, dat een van de reagentia niet in een grote overmaat moet worden genomen.

De hydrolyse van de ester verloopt onder soortgelijke om-35 standigheden als de veresteringsreactie, maar in dit geval wordt een van de reagentia, in dit geval water, in een zeer grote overmaat genomen. De omstandigheden van katalyse en temperatuur zijn dezelfde als voor de verestering.

- omzetting van een nitrile in een ester.

BAD ORIGINAL pe omzetting van een nitrile in een ester verloopt tegen- 800 1 7 21 11

« V I

overgesteld van het nitrile tot een alkohol in zuur milieu. Vele katalysatoren zijn beschreven zoals zoutzuur, waterstofbromide, waterstofjodide, zwavelzuur, p-tolueensulfonzuur en naftaleensulfonzuur. De alkohol kan gebruikt worden als oplosmiddel of elk ander 5 inert organisch oplosmiddel zoals gechloreerde koolwaterstoffen of alifatische of aromatische koolwaterstoffen. De reactie verloopt bij een temperatuur tussen normale temperatuur en de temperatuur waarbij het oplosmiddel onder terugvloeikoeling kookt.

Er ontstaat op deze wijze een iminoethertussenprodukt, dat 10 door hydrolyse tot een ester wordt omgezet.

- omzetting van een nitrile tot een zuur.

De hydrolyse van een nitrile tot een earbonzuur verloopt in een zuur of in een basisch milieu. Als zuur past men in het algemeen een waterstofhalogenide toe, zoals zoutzuur of waterstof-15 bromide of een zuurstof bevattend zuur zoals zwavelzuur of salpeterzuur. Als base past men een alkalimetaalhydroxyde toe, zoals natrium-of kaliumhydroryde. Deze hydrolyse verloopt in water en onder terugvloeikoeling gedurende enkele uren.

- omzetting van een nitrile tot een amidine.

20 De omzetting van een nitrile tot een amidine verloopt door het nitrile met een amine in reaktie te brengen. Het is dikwijls doelmatig een van de reagentia te aktiveren zodat het amidine met een beter rendement verkregen wordt. Een geaktiveerde vorm van het nitrile kan iminoether of een iminohalogenide zijn. Het amine kan 25 geaktiveerd worden in de vorm van een zout met een alkalimetaal-of aardalkalimetaal. Onder deze omstandigheden worden de amidinen met goede rendementen verkregen.

Voor een beter begrip van de werkwijze zullen de voornaamste toegangswegen tot de derivaten met formule 2 hierna beschreven wor-50 den.

ï. Synthese van een verbinding met formule 2.

1. Het derivaat II kan verkregen worden afhankelijk van de verbinding met formule 3 door alkylering of acylering (zie reactieverge-lijking met fig. 2).

35 E, E^ en ^2 ^e^en cLe Hiervoor vermelde betekenissen, even wel stelt in dit geval E^ geen waterstof voor. X stelt een goede nucleofuge voor, zoals een halogeen, bijvoorbeeld chloor., broom of jood, een tosyl- of mesylgroep of een acyloxygroep.

De reactie kan worden uitgevoerd in een organisch oplos-

BAD ORIGINAL

800 1 7 21

* V

12 middel zoals chloroform, dichloormethaan, in een alcohol zoals methanol of ethanol, in een verzadigde of aromatische koolwaterstof zoals petroleumether, benzeen en tolueen.

De reactie verloopt bij omgevingstemperatuur of bij een 5 temperatuur tussen 0°C en de temperatuur waarbij het oplosmiddel onder terugvloeikoeling kookt. Doelmatig kan de reactie worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een organische base zoals triethyl-amine, pyridine of N-dimethylaniline of een minerale base zoals de hydroxydën, carbonaten en waterstofcarbonaten van alkalimetalen 10 of aardalkalimetalen of fijnverdeelde kalk.

Een variant van deze werkwijze wordt voorgesteld door fig.3.

Men zal vaststellen, dat de hiervoor vermelde reactie en de voorafgaande reactie twee alkylerings- of acyleringsreacties zijn van een secondair amine met een tertiair amine. Het spreekt 15 vanzelf, dat de uitvoeringsomstandigheden voor deze twee reacties geheel en al vergelijkbaar zijn.

Wanneer in het gewenste produkt van de uitvinding R en R^ • een alkylgroep voorstellen en wanneer de substituent R^ ingevoerd is door acylering van het amine, moet het gevormde amide gereduceerd 20 worden tot het amine. Talrijke werkwijzen zijn beschreven voor de uitvoering van een dergelijke reductie. Als voorbeelden worden vermeld de hydrogenering bij de aanwezigheid van Raney nikkel of koper(ll)chromie't in inerte oplosmiddelen zoals alkoholen met een klein molecuulgewicht, bijvoorbeeld methanol of ethanol of wel 25 azijnzuur; de reductie met lithiumaluminiumhydride in ethers, zoals diethylether, tetrahydrofuran of dioxan.

Het is duidelijk, dat bij de keuze van de reductieomstandig-heden rekening moet worden gehouden dat de functionaliteit van de groep Z behouden blijft.

30 2. Een uitsluitend, .geldige variant, wanneer Z een nitrilegroep voorstelt, kan schematisch worden voorgesteld door reactievergelijking met fig. 4* R, R.) en R2 hebben de hiervoor vermelde betekenissen en Y stelt een kation voor en wordt hierna meer in het bijzonder gedefinieerd.

35 Het cyaanhydrine met formule 4> dat wordt toegepast als coreagens, kan voorafgaand gesynthetiseerd worden of in situ worden gevormd uit een aldehyde (R2~CH0) en een mineraal of organisch cyanide, zoals natrium- of kaliumcyanide of trimethylsilylcyanide ofwel een alkylaluminium of alkylammoniumcyanide.

BAD ORIGINAL

800 1 7 21

* * I

13

De condensatie van het amine met het cyaanhydrine verloopt in een inert organisch oplosmiddel, zoals gechloreerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld chloroform of dichloormethaan of een aromatisch of alifatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of petroleumether 5 ofwel een ether, zoals diethylether of dioxan. Voor het verkrijgen van een goed rendement is het vaak doelmatig te werk te gaan bij een temperatuur tussen 20°C en 120°C. Ben zuur bevordert de reactie katalytisch: men zal bijvoorbeeld een waterstofhalogenide kiezen, zoals waterstofchloride of een zuurstof bevattend zuur zoals zwavel-10! zuur of een organisch zuur zoals p-1olueensulfonzuur.

De reactie tussen een iminiumzout met formule 5 en een cyanide met formule 6 verloopt volgens de reactievergelijking met fig. 5> waarbij R, R^, Rg en Z de hiervoor vermelde betekenissen bezitten.

15 De additie van het cyanide VI aan het iminiumzout V ver loopt in een inert organisch oplosmiddel, zoals gechloreerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld chloroform of dichloormethaan of een aromatische of alifatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of petroleumether. Eet is doelmatig te werk te gaan bij een tem-20 peratuur tussen 0°C en de temperatuur waarbij het oplosmiddel onder terugvloeikoeling kookt.

Afhankelijk van de hydrolyseomstandigheden zal Z een carbonzuur, een amide, een ester of een aminine zijn.

3· Een derde variant, die het mogelijk maakt tot het derivaat 25 met formule 2 te komen wordt voorgesteld door de reactievergelijking met fig. 6, waarin R, R.j, Rg en Z de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, terwijl Alk een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt.

Het derivaat met formule 7 wordt omgezet in het anion met 30 formule 8 door een sterke base in een inert organisch oplosmiddel.

De gebruikte base kan een alkoholaat zijn zoals kalium tert.butano-laat, of een amidine zoals natrium- of kaliumamidine ofwel een complexe base, in het algemeen aangeduid als "Caubère base'· en die een mengsel is van een amidine en een alkoholaat. Het organische 35 oplosmiddel is een aromatische of alifatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of petroleumether. De reactietemperatuur kan liggen tussen -20°C en de temperatuur waarbij het oplosmiddel onder terugvloeikoeling kookt, afhankelijk van de reactiviteit van het substraat.

BAD ORIGINAL anion van het derivaat met formule 7 wordt dan in aan- 800 1 7 21

η ν I

14 wezigheid gebracht van een O-alkylderivaat van het hydroxylamine met formule 9 teneinde de verbinding met formule 2 te vormen.

Deze substitutiereactie verloopt in een inert organisch oplosmiddel en bij een temperatuur tussen -20°C en de temperatuur waar-5 bij het oplosmiddel onder terugvloeikoeling kookt.

4· Volgens deze werkwijze, die alleen geldig is in het geval dat Z de nitrilegroep voorstelt, wordt het derivaat met formule 2 verkregen ten koste van een enamine met formule 10 door toevoeging van waterstofcyanide (zie reactievergelijking met fig. 7)· Rj R^ en 1*2 10 hebben de hiervoor vermelde betekenissen, terwijl E^E^CH- de substituent Eg voorstelt.

Het waterstofcyanide kan als zodanig worden toegevoegd of in situ worden bereid. Deze additiereactie verloopt in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur enigszins polair, zoals de ge-15 chloreerde koolwaterstoffen bijvoorbeeld chloroform of dichloor-methaan ofwel in acetonitrile en bij een temperatuur tussen omgevingstemperatuur en de temperatuur waarbij het oplosmiddel onder terugvloeikoeling kookt.

5· Deze werkwijze bestaat uit de reductie van de koolstof-koolstof 20 dubbele binding van een α-cyaanenamine met formule 11 (zie reactievergelijking met fig. 8). E, E^ en Eg hebben de hiervoor vermelde betekenissen en E^E^qCH-, stelt de substituent Eg voor.

De reductie van de koolstof-koolstof dubbele binding wordt op gebruikelijke wijze uitgevoerd door hydrogenering bij aanwezig-25 heid van een katalysator uit de groep van de overgangsmetalen, hun oxyden of hun sulfiden en een inerte drager. Als katalysatoren kunnen vermeld worden Eaney nikkel, platina, platinaoxyde of palladium op koolstof.· De aanwezigheid van een oplosmiddel is gewenst en dit wordt gekozen uit de alcoholen met een klein aantal koolstofatomen 30 zoals methanol en ethanol ofwel uit de groep bestaande uit ijsazijn en eenvoudige esters ervan. Deze reductie verloopt bij gewone druk of bij een verhoogde druk. De reductie kan nog worden uitgevoerd met hydriden zoals natriumboorhydride, doelmatig bij aanwezigheid van een Lewis zuur of met diboraan in oplosmiddelen zoals methanol, 35 ethanol, diglyme, tetrahydrofuran of dioxan.

De reductieomstandigheden moeten oordeelkundig gekozen worden zodat de nitrilegroep behouden blijft. Opgemerkt wordt tenslotte, dat recente literatuur zeer algemene toegangswegen beschreven heeft tot α-cyaanenaminen met formule 11.

BAD ORIGINAL

300 1 7 21

« v I

15 II. Bereiding van een verbinding met formule 3.

Be verbinding 2 die uitgangspunt is bij de eerste bereidingswijze van de glycinamiden volgens de uitvinding kan volgens verschillende wegen verkregen worden.

5 1. Een eerste syntheseweg en een variant daarvan zijn het bij elkaar brengen van de alkylering of de acylering van het secondair amine tot tertiair amine beschreven in paragraaf 1.1. (zie fig.

9 of fig. 10). E, Eg en Z hebben de hiervoor vermelde betekenissen terwijl de aard van X beschreven is bij de werkwijze 1.1.

10 Be alkylering of acylering van een primair amine tot secon dair amine heeft op dezelfde wijze en vrijwel onder dezelfde omstandigheden plaats als de alkylering en acylering van een secondair amine tot tertiair amine; de experimentele omstandigheden beschreven in paragraaf 1.1 kunnen gemakkelijk met succes worden toe-15 gepast bij de nu beschreven reactie.

2. Een variant, die uitsluitend geldig is, wanneer Z een nitrilegroep voorstelt is toegelicht in de reactievergelijking met fig. 11. E en Eg hebben de hiervoor vermelde betekenissen en Y heeft dezelfde betekenis als in paragraaf 1.2. Beze werkwijze gelijkt zeer 20 op de werkwijze beschreven onder paragraaf 1.2 met het enkele verschil, dat het betreffende amine hier een primair amine is in plaats van een secondair amine. Bit enkele verschil is niet kritisch voor de definitie van de toegepaste omstandigheden, zodat de omstandigheden beschreven in paragraaf 1.2 toegepast kunnen worden met succes 25 voor de uitvoering van de onderhavige werkwijze.

3· Een derde toegangsweg tot het derivaat met formule 3 is analoog asui de werkwijze, die beschreven is in paragraaf I.3 en kan worden opgesteld zoals beschreven in de reactievergelijking met fig. 12. E, Eg en Z hebben de hiervoor vermelde betekenissen, ter-30 wijl Alk gedefinieerd is bij de werkwijze I.3 als een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen.

Be eisen zowel oplosmiddel als base en als temperatuur voor deze reactie zijn gedefinieerd in paragraaf 1.3· 4. Een andere toegangsweg tot het derivaat met formule 3 35 wordt gekenmerkt door de vorm van een imine tussenprodukt met formule 12 verkregen uit een amine en een carbonylverbinding met formule 13. De reductie van het imine leidt tot het derivaat met formule 3 (zie reactievergelijking met fig. 13)·

Be condensatie tussen het amine en het carbonylderivaat met 800 1 7 21

BAD ORIGINAL

16 formule 13 verloopt op gebruikelijke wijze in een inert organisch oplosmiddel, dat bij voorkeur niet met water mengbaar is zoals benzeen of tolueen. Doelmatig wordt de reactie katalytisch bevorderd met een organisch of mineraal zuur. p-tolueensulfonzuur wordt ge-5 woonlijk gebruikt om deze katalytische rol te spelen. Het aldus verkregen imine wordt op gebruikelijke wijze gereduceerd tot amine.

De reductie verloopt bij aanwezigheid van waterstof en een hydrogeneringskatalysator zoals platina, platinaoxyde of palladium op koolstof in een oplosmiddel zoals methanol, ethanol, ethylacetaat 10 of ijsazijn en wel bij normale druk en meer doelmatig bij verhoogde druk ofwel met een alkalimetaalhydride zoals natriumboorhydride in een oplosmiddel zoals methanol of lithiumaluminiumhydride in een oplosmiddel zoals ether of tetrahydrofuran.

Het spreekt vanzelf, dat de reductie van het imine zodanig 15 zal worden gekozen dat de functionaliteit van de groep Z in takt blijft. Door de reagentia verschillend te kiezen kan men een variant van deze werkwijze beschrijven, die het mogelijk maakt tot het pro-dukt met formule 3 te komen onder het doorlopen van tussenprodukten, die dezelfde chemische groepen dragen als hiervoor (zie reaktiever-20 gelijking met fig. 14)· Rg en ^ hebben de hiervoor vermelde betekenissen, terwijl de groepen Rg en R^ zodanige betekenissen hebben dat RgR^CH gelijk is aan R.

De condensatie van het carbonylderivaat met formule 14 met het amine met formule 15 en de reductie van het imine met formule 25 16 heeft plaats onder de hiervoor beschreven omstandigheden.

5· Volgens deze bereidingsweg, die alleen geldig is wanneer Z een carboxylgroep voorstelt, wordt een derivaat van het creatinine met formule 17 in aanwezigheid gebracht van een aldehyde met formule 18, de verbinding met formule 19, die aldus verkregen is, wordt ver-30 volgens gereduceerd en gehydrolyseerd tot het derivaat met formule 3 (zie reactievergelijking met fig. 15)· In deze vergelijking hebben R, Rg en Z de hiervoor vermelde betekenissen, terwijl de substituent RqCH2 de betekenis heeft van de groep Rg·

De condensatie van het aldehyde met formule 18 met de hetero-35 cyclische verbinding met formule 17 verloopt in een inert organisch oplosmiddel zoals gechloreerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld chloroform of dichloormethaan, alkoholen met een klein aantal koolstoffen, zoals methanol of ethanol, aromatische of alifatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen of petroleumether, alifatische of BAD ORIGINAL

80 0 1 7 21

« ' I

17 cyclische ethers of dimethylformamide.

De reactietemperatuur kan gekozen worden binnen een breed temperatuurtraject, maar men voert gewoonlijk deze reactie uit bij een temperatuur tussen omgevingstemperatuur en 100°C.

5 De aanwezigheid van base is onontbeerlijk voor het doen verlopen van de reactie. De base kan een minerale base zijn, zoals de alkalimetaal- of aardalkalimetaalhydroxy den of een organische base zoals pyrridine, triethylamine of het zout van een carbonzuur zoals natriumacetaat.

10 De reductie van de koolstof-koolstof dubbele binding van de verbinding met formule 19 wordt pp gebruikelijke wijze uitèevoerd door hydrogenering bij aanwezigheid van een katalysator , die tot de groep van de overgangsmetalen behoort, hun oxyden of sulfiden en op een inerte drager. Als katalysatoren kunnen Haney nikkel, platina, 15 platina-oxyde of palladium op koolstof vermeld worden, De aanwezigheid van oplosmiddel is gewenst en als oplosmiddel worden alcoholen met een klein aantal koolstofatomen zoals methanol of ethanol of ijsazijn en eenvoudige esters daarvan toegepast. Deze reductie heeft plaats bij gewone druk of bij verhoogde druk. De reductie kan ook 20 plaats hebben met hydriden, zoals natriumboorhydride, doelmatig bij aanwezigheid van een Lewis zuur of een diboraan in oplosmiddelen zoals methanol, ethanol, diglyme, tetrahydrofuran of dioxan.

De hydrolyse van de verbinding met formule 20 verloopt in een waterbevattend milieu of in een inert organisch oplosmiddel. De 25 aanwezigheid van zuur is onontbeerlijk om deze reactie goed te doen Terlopen. Het zuur kan mineraal zijn zoals waterstofchloride of zwavelzuur of organisch zoals azijnzuur of p-tolueensulfonzuur.

Door de uitgangsheterocyclische verbinding te veranderen kan men komen tot een verbinding met formule 5 door de reactievolg-50 orde en de proefomstandigheden aan te houden. Men kan aldus uitgaan van een hydantoine met formule 21, een thiohydantoine met formule 22, een dioxopiperazine met formule 23 of een 2-thiono-5-oxothiazolidine met formule 24· 6. Een andere toegangsweg tot de verbinding met formule 3»

35 eveneens uitsluitend geldig wanneer Z een carbonzuurgroep voorstelt, gebruikt een amine en een α-carbonylaldehyde met formule 25 volgens de reactievergelijking met fig. 16. De oxydo-reducerende aminering van de glyoxalverbinding met formule 25 verloopt in water bevattende oplossing of in een inert organisch oplosmiddel zoals bijvoorbeeld BAD ORIGINAL

800 1 7 21

m J

18 gechloreerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld chloroform of dichloor-methaan of in alcoholen met een klein aantal koolstofatomen zoals methanol of ethanol of in aromatische of alifatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen of petroleumether. De reactie wordt in 5 het algemeen uitgevoerd bij een temperatuur tussen normale temperatuur en de temperatuur waarbij het oplosmiddel onder terugvloei-koeling kookt.

Doelmatig zal een thü (R'SH) aan het reactiemengsel worden toegevoegd als katalysator (R1 stelt een alkylgroep met 1-4 kool-10 stofatomen of een fenylgroep voor).

Methode B.

Deze methode bestaat uit de hydrogenolyse van een sydnonimi-ne met formule 26 volgens de reactievergelijking met fig. 17*

Q

R heeft de hiervoor vermelde betekenissen en W stelt een anion 15 voor, zoals een halogenide, een sulfaat, een nitraat, een fosfaat of een anion afgeleid van een organische groep zoals een acetaat.

Het sydnonimine wordt bereid volgens in de literatuur beschreven methodenj de hydrogenolyse ervan voert tot een 2-aminoaceet-amide. De gebruikte katalysator kan palladium op aktieve koolstof 20 zijn, nikkel of platinaoxyde. In het algemeen behoort de katalysator tot de groep van de overgangsmetalen, tot hun oxyden of hun sulfiden.

Het oplosmiddel voor de reactie kan doelmatig methanol, ethanol, petroleumether of een organisch oplosmiddel zijn, dat inert is onder de reactieomstandigheden. De reactie verloopt gewoon-25 lijk Dij omgevingstemperatuur, maar de temperatuur kan worden aangepast aan de reactiviteit van het molecuul hetzij door verhoging hetzij door verlaging.

Methode C.

Volgens deze methode worden een aldehyde en een amine in 30 aanraking gebracht met een isonitrile met formule 27 bij aanwezigheid van een carbonzuur (zie reactievergelijking met fig. 18, waarin R, R^, Rg en R^ de hiervoor vermelde betekenissen bezitten).

De condensatie van het amine met het aldehyde heeft plaats onder dezelfde algemene omstandigheden als voor de synthese van de 35 iminen. Deze omstandigheden zijn beschreven in paragraaf II.4·

De additie van het isonitrile heeft plaats in een inert organisch oplosmiddel, zoals aromatische of alifatische koolwaterstoffen, bijvoorbeeld benzeen, tolueen of petroleumether of gechlo- 800 1 7 21

BAD ORIGINAL

* v 1 19 reerde koolwaterstoffen zoals chloroform of dichloormethaan of al of niet cyclische ethers.

De temperatuur waarbij de reactie verloopt wordt aangepast aan de reactiviteit van de reagentia: wanneer de reactie sterk exo-5 therm is, kan gebruik worden gemaakt van het afkoelen van het reac-tiemengsel in een ijsbad of in een koelend bad bijvoorbeeld op basis van koolzuurijs; wanneer daarentegen de reactie zeer traag is, kan het noodzakelijk zijn de temperatuur te verhogen tot de temperatuur waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft.

10 Ben variant van deze werkwijze bestaat uit het eerst in reactie brengen van het aldehyde en het isonitrile met formule 27> gevolgd door het openen van het iminooxirantussenprodukt met formule 28 met amine ( zie reactievergelijking met fig. 19)·

De reactie tussen het aldehyde en het isonitrile verloopt 15 bij voorkeur bij zeer lage temperatuur (tussen -30°C en -100°C) en wordt doelmatig katalytisch bevorderd met een Lewis zuur zoals bijvoorbeeld BF^ etheraat. Een ether, zoals diethylether, beantwoord goed aan de eisen van de reactie. Ter vermijding van elke spoor vocht wordt de reactie uitgevoerd onder een stikstof- of 20 arcgonatmosfeer.

De opening van het iminooxiran met formule 28 heeft plaats door toevoeging van amine aan het reactiemengsel bij lage temperatuur, waarna geleidelijk de temperatuur verhoogd wordt tot omgevingstemperatuur. Door toepassing van een optisch aktief amine 25 voor de opening van het iminooxiran, is het mogelijk bij voorkeur een van de enantiomeren van glycinamide te verkrijgen met een niet verwaarloosbaar optisch rendement. Opgemerkt wordt nog, dat het iminooxiran met formule 28 bereid kan worden door oxydatie van het keteenimine met formule 29· Het oxydatiemiddel, dat gewoonlijk 30 gebruikt wordt is m-chloorperbenzoezuur (mCPBA) (zie reactievergelijking met fig. 20).

Methode D.

Volgens deze methode wordt een secondair amine RR^HH in reaktie gebracht met glyoxal met formule 30 voor het vormen van een 35 glycinamide (zie de reactievergelijking met fig. 21), waarin R en R.J de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, terwijl R^ en R^ dezelfde betekenissen hebben als R en R^.

8001721

BAD ORIGINAL

«· v I

20

Deze reactie verloopt in twee trappen. Er ontstaat eerst een exotherme reactie wanneer de reactiecomponenten in aanraking met elkaar worden gebracht. Vervolgens moet voor het verkrijgen van het gewenste glycin-amide de temperatuur van het reactiemengsel of van 5 de verkregen vaste stof verhoogd worden tot ongeveer 150°C, doelmatig tot de temperatuur waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft. Deze reactie verloopt zonder oplosmiddel of in een inert organisch oplosmiddel zoals aromatische of alifatische koolwaterstoffen, bijvoorbeeld benzeen, tolueen of petroleumether, 10 of in gechloreerde oplosmiddelen zoals chloroform of koolstoftetra-chloride. Wanneer de toepassing van een base noodzakelijk is, zal bij voorkeur een minerale base gebruikt worden, zoals de hydroxyden of oxyden van alkalimetalen of aardalkalimetalen, bijvoorbeeld ongebluste kalk of natriumhydroxyde, ofwel een carbonaat zoals kalium-15 carbonaat.

Voorbeeld I

Bereiding van 2-n-octadecylaminoaceetamide (zie reactie-vergelijking met fig. 22).

In een erlenmeyer van 500 ml voorzien van een koeler en 20 een magnetische roerder mengt men bij omgevingstemperatuur 21,6 g (0,08 mol) octadecylamine, 7,48 g (o ,08 mol) chlooraceetamide en 7,4 S natriumwaterstofcarbonaat in 350 ml ethanol. Dit mengsel wordt 16 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoelen van de. oplossing filtreert men de vaste stof en verdampt men de oplossing.

25 Het indampresidu, alsmede de eerder gefiltreerde vaste stof worden verenigd en uit cyclohexaan herkristalliseerd. Een sublimatie bij 120-140°C onder 0,7*10 ^ kPa gevolgd door een nieuwe herkristalli-satie uit cyclohexaan maakt het mogelijk een analytisch zuiver produkt te verkrijgen.

30 Smpt 102,5 - 103,5°C

Analyse C Η N

% berekend 75,56 12,96 8,57 % gevonden 73,4 12,7 8,55

Voorbeeld II

35 Bereiding van 2-nr-hexylaminoaceetamide. (zie reactievergelijking met fig. 23)·.

In een erlenmeyer van 500 ml voorzien van een koeler en een mechanische roerder mengt men bij omgevingstemperatuur 11 g (0,11 mol) hexylamine, 10 g (0,107 mol) chlooraceetamide en 9,9 g (0,118

BAD ORIGINAL

800 1 7 21 21 mol) natriumwaterstofcarbonaat in 200 ml ethanol. Dit mengsel wordt 24 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Na koeling filtreert men het natriumchloride en men wast met 50 al ethanol.

De verenigde filtraten worden ingedampt en de verkregen 5 witte vaste stof wordt eenmaal herkristalliseerd uit 140 ml cyclo-hexaan, eenmaal uit 120 ml aoeton en tenslotte uit een minimale hoeveelheid ethylacetaat. Het aldus verkregen produkt wordt gesubli-o meerd bij 120 C onder 4*10 kPa en opnieuw herkristalliseerd uit 110 ml cyclohexaan.

10 Smpt.: 62 - 63°C.

Analyse C EN

% berekend 60,72 11,46 17,71 % gevonden 60,60 11,2 17,4

Voorbeeld III

15 Bereiding van methyl 5-(carboxamidomethvl)aminohexanoaat (zie reac-tievergelijking met fig. 24)·

In een erlenmeyer van 250 ml voorzien van een koeler en een mechanische roerder mengt men 22 g (0,121 mol) van het chloor-hydraat van de methylester van 6-aminoeapronzuur met 21 g (0,250 20 mol) natriumwaterstofcarbonaat in 200 ml isopropanol. Men kookt dit mengsel 1 uur onder terugvloeikoeling en men voegt er vervolgens 11,22 g (0,120 mol) chlooraceetamide aan toe bij omgevingstemperatuur. Men roert de suspensie gedurende 4 dagen bij normale temperatuur, filtreert het verkregen neerslag, wast dit met 50 ml kokende 25 ethanol en verdampt de verenigde filtraten. Het residu wordt aan een chromatografische behandeling onderworpen over 1000 g silicium-dioxyde onder elutie met een 4/6 mengsel van methanol/ether. Het produkt wordt verzameld tussen de 25e en de 5Se fraktie van 50 ml. Het produkt wordt tenslotte gezuiverd door oplossen in isopropanol 30 en verzadiging van de aldus verkregen oplossing met HC1. Een aanvullende herkristallisatie uit isopropanol geeft een analytisch zuiver produkt.

Smpt: 160°C

Analyse C Η N

35 % berekend 45,28 8,02 11,73 % gevonden 45,00 8,05 11,73

BAD ORIGINAL

800 1 7 21

η ν I

22

Voorbeeld 17 a)Bereiding Tan docecylaminoacetonitrile (zie reactievergelijking met fig. 25).

In een kolf van 500 ml, voorzien van een magnetische roer-5 der, mengt men bij omgevingstemperatuur 4,56 g (0,08 mol) hydroxy-acetonitrile met 16,5 g (0,088 mol) dodecylamine in 250 ml methanol.

Men laat het mengsel 16 uren met rust bij normale temperatuur en men verdampt de methanol. Be verkregen vloeistof wordt gedestilleerd bij 0,0015 kBa. Be fraktie, die destilleert tussen 106 en 116°C 10 kristalliseert na afkoeling.

Smpt.s 28-29°C.

b) Bereiding van 2-n-dodecylaminoaceetamide (zie reactievergelijking met fig. 26).

15.2 g (θ,θ6θ mol) dodecylaminoketonitrile, opgelost in 15 20 ml ethanol, worden druppelsgewijze toegevoegd aan 2,5 ml zwavelzuur in 25 ml ethanol, dat in ijs wordt gekoeld. Het witte neerslag, dat ontstaat, wordt gefiltreerd en gedroogd (19 g dodecylaminoaceto- nitrilewaterstofsulfaat). Bit produkt wordt in kleine hoeveelheden 2 toegevoegd aan een kolf van 250 ml met 60 om zwavelzuur. Beze op-20 lossing wordt gedurende 1,5 uren op 100°C gebracht. Ha afkoeling wordt de oplossing druppelsgewijze toegevoegd aan 400 ml ethanol, die in ijs is gekoeld. Het witte neerslag, dat ontstaat, wcodt gefiltreerd en uit ethanol herkristalliseerd.

Smpt: 190°C (ontl.).

25 Analyse G Η H

% berekend 49,58 9,47 8,22 % gevonden 49,50 9,55 8,15

Voorbeeld V

a) Bereiding van hexvlaminoacetonitrile (zie reactievergelijking 50 met fig. 27).

In een kolf van 100 ml mengt men 5,7 g (0,1 mol) hydroxy-acetonitrile met 11 g (0,11 mol) hexylamine opgelost in 10 ml methanol. Be temperatuur stijgt gedurende het mengen snel. Men laat de oplossing gedurende 24 uren met rust. Men verdampt de methanol 55 en de verkregen vloeistof wordt bij 72°C onder 0,1 kEa gedestilleerd.

b) Bereiding van 2-n-hexylaminoaoeetamide.

11.2 g (O,081 mol) hexylaminoacetonitrile worden druppelsgewijze toegevoegd aan 50 ml zwavelzuur verdund in 50 ml ethanol,

BAD ORIGINAL

800 1 7 21 25

« ». I

dat in ijs wordt gekoeld. Na de toevoeging wordt de ethanol verdampt en worden 40 ml zwavelzuur toegevoegd aan de verkregen witte vaste stof. Deze oplossing wordt gedurende 1 uur op 100°C verhit, vervolgens gekoeld en druppelsgewijze toegevoegd aan 200 ml ethanol, ge-5 filtreerd en gewassen met 50 ml ethanol.

Smpt.: 151-152°C.

Analyse C Η N

% berekend 37,49 7,87 10,93 % gevonden 37,80 7,80 10,90

10 Voorbeeld VI

a) Bereiding van 2-(n-pentvlamino)-butvronitrile (zie reactie-vergelijking met fig. 28).

In een kolf van 250 ml, voorzien van een staaf lost men 35 S Na^S^Oj. op in 95 ml water. Aan deze in ijs gekoelde oplossing 15 worden 14,9 ml (0,2 mol) propionaldehyde toegevoegd en men roert bij 0°C deze nieuwe oplossing gedurende 2 uren. Er ontstaat een zeer licht neerslag. Men laat de oplossing op omgevingstemperatuur komen alvorens druppelsgewijze 23,9 ml (0,2 mol) amylamine toe te voegen. Men laat 2 uren reageren en men voegt in een keer 13 δ 20 (O,2 mol) KCN toe. Na een reactietijd van 24 uren bij omgevingstemperatuur verzadigd men de oplossing met NaCl en men extraheert met ether. De ether bevattende fase wordt met magnesiumsulfaat gedroogd en een oplossing van HC1 in ether wordt toegevoegd. Het gevormde neerslag wordt gefiltreerd en gedroogd.

25 Smpt.: 104-105°C.

b) Bereiding van 2-(n-nentylamino)butvramide (zie reactievergelij-king met fig. 29)·

In een kolf van 50 ml, voorzien van een magnetische staaf en in ijs gekoeld, voegt men 1,9 g (0,01 mol) 2-(n-pentylamino)-50 valeronitrile toe aan 17 ml geconcentreerd zoutzuur. Wanneer de vaste stof volledig is opgelost, wordt de oplossing 24 uren in een koelkast geplaatst. Het zoutzuur wordt vervolgens verdampt door middel van een roterende verdamper en de oplossing wordt geneutraliseerd door middel van een 1 N NaOH oplossing. Bij een pH van 6 35 wast men verschillende keren de oplossing met benzeen. Bij een pH van 11-12 extraheert men de oplossing met ether; de ether bevattende extracten worden verenigd, met magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het verkregen residu wordt gesublimeerd bij 70°C onder 2,7·10~5 kBa.

BAD ORIGINAL

8 0 0 1 7 21

« V I

24

Smpt.: 58 - 59°C.

Analyse C HU

% berekend 62,75 11,70 16,26 % gevonden 62,7 11,65 16,05

5 Voorbeeld VII

Bereiding van 2-(N-n-hexvl-N-methylamino)aceetamide (zie reactie-vergelijking met fig. 30).

In een kolf van 100 ml mengt men 7,9 g (0,05 mol) 2-n-hexyl-amino)aceetamide en 7,8 g (0,055 mol), methyljodide in 50 ml methanol.

10 Deze oplossing wordt 1 maand bij omgevingstemperatuur met rust gelaten en daarna ingedampt. Het residu wordt opgelost in een oplossing van 1N NaOH tot basische pH en met ether geextraheerd. De ether bevattende fase wordt met magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. De verkregen vaste stof wordt aan een chromatografische 15 behandeling onderworpen over een siliciumdioxydekolom onder elutie met een mengsel van benzeen en methanol in de verhouding 7:3. Op deze wijze verkrijgt men het gewenste produkt.

Smpt.: 64-65°C·

Analyse C Η N

20 % berekend 62,75 11,70 16,26 % gevonden 63,10 11,52 16,12

Voorbeeld VIII

Bereiding van 2-(N-benzovl-N-n-hexyl)aminoa.oeetaini-de (zie reactie-vergelijking met fig. 31)· 25 In een driehalskolf van 250 ml voorzien van een magnetische staaf, thermometer, druppeltrechter en koeler voorzien van een calciumchloridebuis mengt men 100 ml chloroform, 6,23 g (0,04 mol) 2-(n-hexylamino)aceetamide en 8 ml (0,055 mol) triethylamine.

Aan deze tot 10°G gekoelde oplossing voegt men druppels-30 gewijze 5,1 ml (0,044 mol) benzoylchloride opgelost in 10 ml chloroform toe. Het reactiemengsel wordt 20 uren onder terugvloeikoeling gekookt, gekoeld en driemaal met 1N HC1, een maal met water, twee maal met 1N NaOH en twee maal met water gewassen. De chloroform-oplossing wordt met magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt, het 55 residu wordt herkristalliseerd uit een mengsel van ether en pent aan en daarna uit cyclohexaan.

Smpt.: 97-98°C.

Analyse C Η N

% berekend 68,67 8,45 10,67 BAD ORIGINAL gevonden 68,7 8,25 10,60 800 1 7 21

* . V

25 '

Voorbeeld IX

Bereiding van N-n-hexyl-2(n-hexvlamino)aoeetamide (zie reactiever ge lij kingmet fig. 52)·

In een autoclaaf brengt men 5»6 g (0,03 mol) van de ethyl-5 ester van 2-(n-hexylamino)azijnzuur, 15 ml (0,1125 mol) n-hexylamine en 100 ml ethanol. Het mengsel wordt 40 uren tot 120°C verhit. Men verdampt vervolgens het oplosmiddel en de overmaat amine. Het residu wordt in pentaan bij lage temperatuur (-80°C) gestold, driemaal uit hexaan herkristalliseerd, vervolgens in ether opgelost en een ver-10 zadigde oplossing van HC1 in ether wordt tot aan een zure pH toegevoegd. Het chloorhydraat wordt uit isöpropanol herkristalliseerd. .

Smpt.ï 158-159°C.

Analyse C H ïï % berekend 60,29 11,2 10,04 15 % gevonden 60,44 11,03 9>92

Voorbeeld X

Bereiding van 2-(n-hexylamino)aceetamide (zie reactievergelijking met fig. 33)·

In een erlenmeyer van 250 ml brengt men 1 g (0,072 mol) 20 n-hexylaminoacetonitrile, 1,22 g (0,72 mol) watervrij koper(ll) chloride en 100 ml water. Men voegt vervolgens ethanol toe tot het verkrijgen van een homogene fase. De pH van de oplossing wordt door middel van 1N NaOH op 10 ingesteld en men roert het reactiemengsel 4 uren bij omgevingstemperatuur} een lichtpaarse vaste stof ont-25 staat, die gefiltreerd wordt, opnieuw in suspensie wordt gebracht in ammoniak en met .dichloormethaan wordt geextraheerd. De organische fase wordt driemaal met water gewassen, met kaliumcarbonaat gedroogd en ingedampt. Het residu wordt herkristalliseerd uit cyclohexaan.

30 Smpt.: 62-63°C.

Voorbeeld XI

Bereiding van H-n-butvl-2-rN-acetvl-N-(4-fenoxybutvl)1aminoiso-valeramide (zie reactievergelijking met fig. 34)·

In een driehalskolf van 25 ml voorzien van een· magnetische 35 staaf, een calciumchloridebuis en een broomdruppeltrechter mengt men 1,99 S (0,012 mol) fenoxybutylamine , 1 g (0,012 mol) n-butyl-isonitrile en 0,72 g azijnzuur in 5 ml methanol. Er ontstaat een neerslag van fenoxybutylamineacetaat. Aan deze in een ijsbad ge- bador.g.nal 80() 1 7 21

« V

26 ' koelde suspensie wordt onder goed roeren 0,87 g (0,012 mol) iso-butyraldehyde toegevoegd. Terwijl het reactiemengsel op omgevingstemperatuur komt, wordt het neerslag volledig opgelost. Men laat vervolgens een nacht bij omgevingstemperatuur roeren (volledige 5 verdwijning van de kenmerkende geur van isonitrile). Men verdampt vervolgens de methanol en men neemt de achtergebleven olie op in 20 ml van een 5s1 mengsel van hexaan en benzeen. De gevormde vaste stof wordt gefiltreerd en het filtraat wordt verdampt en gedestil-leerd bij 185 C onder 5» 3· 10 J kjPa.

10 Analyse C Η N

% berekend 69,58 9,45 7,73 .% gevonden 69,15 9,32 7,56

Voorbeeld XII

Bereiding van N-methyl-N-n-octyl-2-(N-methyl-N-n-octvl)aminoaceet-15 amide (zie raactievergelijking met fig. 35)·

In een kolf van 25 ml, die van een magnetische staaf is voorzien, brengt men 6 g (0,0558 mol) methyl-n-octylamine en 1,57 g (O,0186 mol) glyoxalhydraat. Deze oplossing wordt 3 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Men voegt vervolgens 3,9 S kaliumcarbonaat 20 toe, roert deze suspensie 10 minuten en filtreert. De verkregen olie wordt 1 uur op 100°C verhit en daarna gedestilleerd. De fractie, die destilleert tussen 150 en 157°0/0,004 kBa wordt in 50 ml water, aangezuurd tot een pH van 1 met verdund zoutzuur, opgelost en tweemaal met 20 ml ether geëxtraheerd. De water bevattende fase wordt 25 geneutraliseerd en met chloroform geëxtraheerd. De organische fase wordt met kaliumcarbonaat gedroogd en ingedampt. Het residu woydt opgelost in ether en aangezuurd door een oplossing van zoutzuur in ether. Na een nacht op -2°C gehouden te zijn verkrijgt men een wit produkt, dat bij 115 - 116°C smelt.

30 Analyse C Η N

% berekend 66,17 11,94 7,72 % gevonden 65,7 11,32 7,70

De smeltpunten en de herkristallisatieoplosmiddelen van de verbindingen bereid volgens de uitvinding zijn in de volgende tabel A 35 opgenomen.

800 1 7 21

BAD ORIGINAL

V V I

2.7 ö Φ <β •Η η> -ρ * CÖ «j m -5 •η ® (Η u Ö Ö ^ —ι Γί m >- 03 d· 0 0

® ,2 Ο <0 Λ C C

P '2 XX <0 «J ζ-' z—' CQ *0 dj <υ ρ, ρ, ψ"* •Η *Η S Χ J3 Ο Ο w Ρ 0 0 0 0 -3 U Ρ _ _

,« Φ *Jr-tr1W & ft X X

μ ο ·<υ ρ υ ο ο ο Ο Ο α> ,—ι υ >* >. υ μ u *> ο <0 Ο U <3 ·Η *Η Μ X* ο • r» +3 CO f~ *-H ·

Pt σ\ co ό cn in ι—< ι-ι ο

a r*· ι -J 1 *—1 1 CO vO

m cn Ό --ι Ό sO ON »* r* pi Pi <r x - x x x x x x x x x O ^ ^

S

lj

CO

I X XXXXX XXX

. CM X

as — 0

1-5 I

m γ-

χ X — Z CM

<3 x XXXXX XXX

£< 1

X

—· CM CM

X X X X X X X

% s * *

N ^ U

U I

CM CM

X X

α u m in z-1 \

„ CM t CM

« X *» X

M3 M3 U . CJ

✓—\ V 04 w

CO 1-1 CM CM I X I

jr _r* r1 x x o—<_> a 0=0 X X X U U O —' O' 00 Ό in —- z co 1 co

0000 O X O X

CCCX X O X CJ

0

BAD ORIGINAL Z

800 1 7 21 .23 : Γη φ •Η -Ρ CÖ 03 Ö •Η 5

In 'm n β ο-\ ö Γ3 ij *J cö cn cn cö £ s a <e w w n> +? ^ Φ x x /-N . ö ® 'H p, Φ i-h rH 41 CN cö •na · χ o o x '-'C-cö H ra ^ c. o c e o *j o .

0*1 O Φ 4) <-H <0 Λ rN W X H *J

14 H XX U X .C U O O'DC

φ ft *J X >, .U .U >> O *JU0J

X O '41 >φ U 'Φ NU U < W IQ CU

• n ί o • un Tl cn <r o\ *P r-l ' ^ f** fH CO th ft on cn cs i ^ r- i <ii θ Ό O r^. Cs| o 00 ö σ> in 00 03 *—· m ON N ft CO ΙΛ

f-H i-H r-H

1* cn <t 'Tï cc oz * & . cc χ χ χ χ χ x as χ x x o o S s - > j u JS I co • es χ χ χ χ χ x as aeaaas "*** | cn as OS — C_! i-a W ! i pq i — <H I os —z; cn

Eh os χ χ χ χ χ x x X x x | )

X

oc

= 3= a: κ s; s: κ w ft: w I

OQ

^CM

<_> X r- u

II

0" CN X

^ X u

„ CN α I

os x w r» cn o i <-> x x f" ΙΛ — ^ O — U CN u_u m on cn on cn cn i oxi ” x ~ <-> x X O - u i u un X co x X CN O o un '—' I—1 «-I σν vo ·-> f-< on χ cnx UOUUCJU χ CN x i~- ac cccc u u u u _ - _ -vm/Mki . . 9_ O >—I CN on Ό- un v0 Γ» 00 BAD ORIGINAL 2 ^ ^ ~· ^* ·— ·— ·— ·-<->>-· 800 1 7 21 29 ® Η -Ρ CÖ Φ •Η ϊΗ ι—i rH Φ ff

Ij tl CÖ (Si -Ρ 'Ö (β ν-1'

Φ ·Η X

•Η 0 Φ rH ff ff fH Φ Λ O Ö efl flj i o o c cö «o „ *

Ml—I i-H<e«JP Sti

So. υ x x c o c Η ? >> P 4) 4J P 41 -po (j *Φ js o. we.

ri oo

-ρ τ-Η ιΛ ID 1/1 CO

Ρ. θ' UO I I CM vo 0 Ov O CS — CO ιΛ «Λ co *r ·

bO X X

γη x>ö; x x x x XX

go \ ^ u \ ^ Φ Λ S' > o —/ co

^ l CC SC X X X XX

<s

CS X

w χ-υ H

PQ _ 1 X - X o.

^ X XXXX XX

. I

SC

cs cc' o Ov 2 t o uo i

X CS

Ό X

α υ co _ *n K e = X CJ—u

U —O I

CS co cs o» cs

X C— X

u cs υ X - CO X v»^

X XX U X

U CJ—O W CJ

cs ι ι cs I ' I—- r— — Q —f Λ rv

r-t c CO r-1 O CO

XXXX CO X

GO ιΛ Π ιΛ SC CJ

BAD ORIGINAL υ υ ^ υ <-> ~ o σ' o — cs co «o 80017 21 z " " " ” "' "

' \V 30 I

φ •Η . Λ . .

+5 ι-ι £ — ~ - ΓΗ f* tl "·ί

Zj _ι W ' 01 - W

Ή r-\ Η JS S

γΗ Φ ra u ij ra ^ ft) . cö *ö <ó s-\ 41 41 tij <8 v w +> "'ö"· x r> λ Λ i x m _ ^ rn *H 0) w *j *J <-( φ *J S f* •H a B : W W O JS W (fl W C' in m o wi i i a o « o

o r-( 41 X X «O *-< X *J W -tJ

.¾ t-i o b o o x: [j ° c o ‘<u

S ft >* .+> 4) 41 *j >.41 41 41 U

g o u ‘4i s s w υ as ft » « to r-i oo r*. r- ui

4β 00 CM CM CM irt «a· ON O O

a O' ri r«» r·. f-i vO <-> Ό N n

S* I 10 11*1 III

,s «/-> CM O < N OO 1Λ Ί

«J θ' r-t N N.: Ό Ί Ό O O

rH ri rH ri ,C4 f“l

'-n 0Λ <J

ÖO CC CC -O- fH v / « x xxxx xx xxx £ · C - : = 8 :%>*' £ u ΓΟ

^ I X 33 X X X X 33 3! XX :.:X

_ CM 33v·· i-J os c_> m m i

<| f-H

Ei OS— 55 CM

BS 33 33 33 X X XX X X X

'· · . :. -1,,. - - . -- ... ; - X " ' o

βΓ °% . Y

, / xx x x α x x u ... co i ^

ιΛ ιΟ PI

x x co x

O CM X QJ

O O CJ w ' x m

X

S3 CM

n r. η n cj—o η n r» ^ γη »—l I-* f"i Ft | r-t i—I r-1 r—I r-l

X -XX X O' XX XXX

vO in VO Ό X O Ό -co Ifl ifl u u u u Mr a o u u o c c c cu c a c c a o m Ό r-· co σ' o ·-* cm co >3· BAD ORIGINAL 35 CM cm cm <m cm co co pi co co 500 1 7 21 31 Q>

-P

® . »-♦ •H H w w rH rH flj rH 4) 03 r-H r—4

(Ö>Ö *J ο O <-< <D ON

+= -d c c c ^ -π w ο) ·Η /“' 4) (0 <0 +* •Η θ -ΐ ft ft ft ι-Ι 2

Cm wiOO Ο θ , Ο Η5 s_( j-j i-t a υ + u i3 •S ' 5 b t) a ft « ΪΓί £ 5 0+300 +3 J3 Λ J3 Λ

2¾ (U*j(Ote *j +> 3 *J +J

+3 0 S W -W ·Η '41 '41 <fl '41 '41 i—« σ' ο • 1/3 I—( 1/3 aC 03 w

+3 rl ON ' r-< Γ— 1/3 ON

ο, I I I I ao I I

a on o oo <n r-i r- 1/3 r« -J· σι i/3 oo r~~ O' * 1—I rH 1-1 1“· „ on <r

O

_5> vv· 03 X X X X X B S X X

O' O \ X

t. % S

03 i ^

> · U CO

..___ CO h I 03 33 33 33 0033 3333 33 33

“Ί CM Ϊ IJ° U

0£-U B

g· 1 PP r—* ej 05 _ z cm - to

· 03 XXXXXXXXX

t U

05 aT sT*

33 33 33 33 Ο. X X X X X

% ^

U

CN

X

u m CN '—\

r-N CM

« <N X

X u

cj w on CO

r-. w mm m sc ·-· sc » sc cs I «Η ih t-H Q H (J ·» (J *»CJ 55 X m x x x ii X i‘ o uO X Ό Ό Ό CM (/1 O <-· u \o u u u xu ill u SUCC C UC X c BAD ORIGINAL S. ιλόγ^οο om ο η ν «η g y Q ij y 2 j 2 η en en οι οι <r <r <T -er 32 0) •Η -Ρ •3 ^ Η Η Ö Η φ cd

cd "b Ö Ö co O

+> Ti cd cd +J cm

02 Ή nj cd CS X

•hHÖ X

P 02 cd C <u Ö ïï ·-*

Jd o "> cd ~ cd -5 w ^-5 P r-f +J co o <d o ;P ° m CL C +Jr-I *j r-H n W *-· S x ai eu c u o 0'<u Λ ° c. u >» u >> jj yy o, u ρ< υ S < < r-> co m • oo o cn os »h »i ·+» <? to »—· lO u*> cm i-i

Pc I 1-1 I I t I co I

g r» o cs oo' »o Ό *i xfi <r o in m ri

<-1 CS O

O Ί s os os <r

Jjq ^ OS XXX 00 X SS PS os 3 o N/ l ω u > o ^ i. os xxxxxxxx <d cs oo os—o

cP

W ΓΗ S as-z <s m ιλ

r-1 0£ SC SS 2S £? X »S SS SS

=7 « v© CS

o υ

PC

S /

OS t CJ

υ oo i x x xx

o O

*—' i ιΛ O ι/') X 00 00 cs cj cs CJ >w u cn r—\ S5

CS <-V

BS CS

O SS r- as w υ z-' t ^ cs » 35 r~ cn i-i m <-i / X x o

_ 1-* 1-< —1 «“* f —. | U W

X X S3 00 SS Π II <->

O0 <S> t/i vo ιΛ IV CN O

CJ CJ CJ CJ CJ \ 00 O

C CC C C X/ o X

_ o o-unvor'-oocjcoi-' BADOfgOji^Lj 721 ^ ^ ^ * * ** 1/1 ° 33 0) «Η +3 d ö

m S

•Η *5 H rH $ rH <3) g «s g « £ s s 2 f* •h a 1 M m o c g ». o c o o H Ή <0 JJ ** <D Pc J3 '<U *J» 4S O ·*» U w

'HJ <q ΓΌΝ N"\ CQ

ί I

o o • ·

fOi KN

2 2^^3 40 CM CM · — r-1 ft I I Ή o - o

α ooo-PmcoiTiiO

ro ovüCr-ftooft

ÜJ <N CM o *-» M r* M

/—n on vi* ac o: ^ co _ 3 \ S Qi SS S S 53 o ! o \ s . υ

SI \ / I

> i O

. - “ = loj e 3* - ^ os - a rj H u m _ ' 3i

?} OS _Z CM U

^ as ss ss ss cm 35 m

Ά SE

U

CS

as x as 0¾^ ss o en

SS

u 'cm

CM

<r ss c-' u <T CM w

<-> X I

cm as: x w u a i cm © f I è Φ O CM Π Mf ifl Ό BAD ORIGIgiJJ-g 1/1 ^ ·Π «n 34

rH

φ W

•Η -¾ § 2 ° Ί '4) iH r-( ,—N I—I t) iH <D n v-» <g (β *0 w I /—>

+i >d f-H ΓΗ I-I

CQ ·Η r-C O O w .

•h s o a a a ^ co S 2 2 jö il u O W Λ jB « 44 . . *2 ,2 -C ·(-* *» X Λ

m a. *J *44 *4» U *J

Λ O '® to, a S Λ *4) I /—\ s - ~ 2 t % r-l · Ο Ο 04 C— w w \Ω l « 04 o ·-< « O' CM CJ\ \Q r-i

-P O \ 04 04 O' I

ft eg «Μ i i »iin s 04 rj“ ° 00 ' ~ τη m *72 O' ui οι t-· ^ 04 04 <n vj tc oc <t en

\ / X X X X X XX

o n \ /2 1 · £ * *° 35 * * fo] w *« ë pfLg V ^

rH

<il OS .- Z 04 I x-v ! « :x x I / ) x as as H ' PP « <j

Eh r—

OS

x x x x Ο Ι—*

X

so rt

CJ X

α υ

CO

/—N

04 04 ' 33 *- 04 U 04

X

CJ I 04

To a +£ OS © —' w

I 04 I O

X /-> /o, <ro >» V\ O \ n r- O n o fo j =" fn I '*"aT 3 wcmS ^

LVJ u* o'* a« υ« K w Λ X

w e c c ii ii ii ii -""-S /^S /*>» \ o r** oo o> o

Sk ^ ' Sk λ ^ λ ^ ιΛ lO lO vÜ vO Ό W w <w s-/ BAD orAiSiQ. 1 7 21 35 TABEL· A (vervolg)

Cf e> <°> c% M * * 1 Μ<*·$ . flril-4·***· <"V „ η h * ^3/-/3, *.o»(s ê*j cui .c ,ο H μ h » WiV tfzOüb <C cf^Coyfei*t\x h h h H C'! jc Jtx aaii ffc€)dL· €7- ^<θ)-Κ;ν Η η Η H fï cS *. e, H„ cos* « « " ψί /“*“·Β ^ h fo -^fc*ean *. «„« <V*V Η H » , £ j h(M ^an- ί ** ^ ft <£>.i«,)« fV<“s H " " (I) * MCI (3) « benzoaat (J) * h2so4 <<) h3po4 BAD ORIGItAl? 0 17 21 36

De farmacologische en biochemische resultaten van de verbinding volgens de uitvinding zijn in tabel B opgenomen. In deze tabel corresponderen de nummers gegeven in kolom 1 met de nummers van kolom 1 van tabel A. De in deze tabel gegeven resultaten dienen op 5 de hierna vermelde wijze geïnterpreteerd te worden.

Eet antikramp effekt wordt onderzocht tegenover de tonische krampen opgewekt door het bicuculline. De verbindingen volgens de uitvinding worden langs orale weg toegediend met doseringen van 10 tot 100 mg/kg, elk aan 5 muizen, 3 uren voor de intraveneuse 10 injectie van bicuculline met een dosering van 0,6 mg/kg. Het aantal muizen beschermd tegen tonische krampen en het aantal dode muizen worden genoteerd. De resultaten zijn gegeven in de vorm van een . behaald aantal punten, die de som van de dieren voorstelt beschermd met doseringen van 10 en 100 mg/kg van de verbindingen.

15 De wordt berekend volgens de methode van Lichtfield en Wilcoxon (Pharmacol. Exp. Ther. (1949) 9 99) en uitgedrukt in mg/kg. De prpdukten worden langs orale weg bij de muis toegediend.

Het effekt op het gedrag wordt bestudeerd onder toepassing van een methode, die is afgeleid van die van S. Irwin (Gordon Res.

20 Conf. on Medicinal Chem., 135. 1959)· De produkten, gesuspendeerd in een 1 procents oplossing van tragakantgom, worden langs orale weg toegediend door middel van een intragastrische zone bij groepen van 5 mannelijke muizen (stam CD1, Charles River, 18 uren oud). Wanneer de beschikbare hoeveelheid produkt het mogelijk maakt zijn 25 de doséringen 3000, 1000 en 300 mg/kg. In het geval, dat deze laatstgenoemde dosering actief is, wordt het effekt van het geneesmiddel onderzocht bij 100, 30, 10 en eventueel 3 mg/kg. Het gedrag wordt 2, 4> 6 en 24 uren na de behandeling bestudeerd. De waarneming wordt voortgezet, wanneer de symptomen op dat tijdstip blijvend zijn.

30 De mortaliteiten worden geregistreerd gedurende 14 dagen, die op de behandeling volgen. Geen enkele van de onderzochte produkten heeft een abnormaal gedrag bij de muis opgewekt. In het bijzonder wordt opgemerkt, dat zij vrij zijn van sedatieve effekten.

BAD ORIGI&0 0 1 7 21 37 TABEL B - BIOLOGISCHE RESULTATEN bicucuiline DL^ mg/kg bicuculline DL^ 5 1 4 2220 29 4 1950 2 4 780 30 4 570 3 7 1925 31 6 1650 4 4 >3000 32 5 >3000 5 2 >3000 33 · 6 2880 10 6 6 >3000 34 5 >3000 72 35 3 >3000 8 1 >3000 36 7 9 5 1425 37 3 10 1 >3000 38 3 15 11 2 1950 39 12 5 2800 40 4 13 2 >3000 41 4 14 6 2600 42 6 15 45 3 20 16 5 >1000 46 5 17 2 >3000 47 8 18 2 >1000 48 6 19 2 3000 49 7 20 1 >1000 50 6 25 21 3 640 51 6 22 5 640 52 7 23 7 >1000 53 4 24 5 650 54 4 25 5 3660 55 6 30 26 3 1950 56 4 27 4 860 57 5 28 5 435 35 BAD ORIGINAL ' 8001721 38

De verbindingen volgens de uitvinding hebben de eigenschap de opgewekte krampen door het bicuculline bij de muis te remmen.

Dit effekt wijst erop dat deze produkten een waarschijnlijk anti-epilleptisch vermogen hebben door in te werken op het GABA systeem.

3 In feite is het bicuculline een specifieke antagonist van het GABA. Overigens is het effekt van de produkten op de activiteit van het syntheseënzym van het GABA, het glutamaatdecarboxylase (GAD) onderzocht. De activiteit van het GAD is bepaald in de gehomogeniseerde produkten van rattenhersenen volgens de methode beschreven door 10 L. Parker (Methods in Enzymology, uitg. S. Fleischer, 1974» band XXXII, deel V., blz. 779)· De onderzochte produkten worden toegevoegd bij een eindconcentratie van 10' _4M. De produkten volgens de uitvinding hebben zich in het algemeen actief getoond in deze proef. De verbindingen nr. 3» 8, 17 en 33 zijn in dit opzicht bijzonder 15 opmerkelijk. In het algemeen verbeteren de produkten volgens de uitvinding de activiteit van het GAD zonder de activiteit van het GABA transaminase (GABA-Τ), katabolisme’énzym van het GABA te modificeren, hetgeen een verbetering tot gevolg heeft van het GABA-gehalte op het vlak van de GABA-ergische neuronen.

20 Onder de verbindingen volgens de uitvinding zijn het 2-n-pentylaminoaceetamide, alsmede het chloorhydraat ervan, in het bijzonder bestudeerd. De resultaten zijn ten dele opgenomen in tabel C. Deze verbindingen remmen de krampen opgewekt door het bicuculline bij de muis* de ED_q zijn respectievelijk 11,2 en 5>74 25 mg/kg p.o. Het chloorhydraat is eveneens toegediend langs intra-veneuse weg. In dit geval bedraagt de ED^Q 2,19 mg/kg. Deze waarde is niet significant lager dan de EDj.q na orale toediening, hetgeen wijst op een uitstekende darmresorptie. Tabel C geeft eveneens de therapeutische index (LD^0/ED^q). Voor de verbindingen volgens de 30 uitvinding is deze therapeutische index beter dan die van het valproaat, van het difenylhydantoine en van het fenobarbital.

BAD ORIGINAL 8 0 0 1 7 21 39

TABEL C

Muis - Krampen opgewekt door het hicuculline (O,6 mg/kg i.v.)

Behandeling 3 uren voor de opwekking van krampen

Behandeling LD^ LD^/ED^ 2-n-pentylamino-aceetamide 1925 11,2 172 2-n-pentylamino-aceetamide- 2240 4,74 390 chl o o rhy dr aat

Na.valproaat 1250 89,1 14

Na.difenylhydantoine 320 2,63 122

Na. fenobarhital 185 2,11 88

Zoals het valproaat is het 2-n-pentylaceetamide inactief ten opzichte van met strychnine opgewekte krampen. Zijn anti-kramp-werking schijnt derhalve niet op het ruggenmerg betrokken maar centraal te zijn.

5 Anderszijds schijnt het 2-n-pentylaminoaceetamide en het chloorhydraat ervan specifiek te werken op het vlak van de GABA receptoren. Dit wordt geïndiceerd door de volgende résultatenj 1) zijn antagonist werking van de krampen met het bicuculline kan worden overwonnen door de verhoging van de bicuculline- 10 doseringen.

2) het 2-n-pentylaminoaceetamide remt slechts zwak de krampen met leptasol bij de muis; 3) het 2-n-pentylaminoaceetamidechloorhydraat heeft geen invloed op de krampen met picrotoxine.

15 Ia feite werkt het leptasol niet op het vlak van de GABA

receptoren en het picrotoxine werkt op een bijgevoegde plaats van de GABA receptoren, maar niet direkt daarop. Bovendien treedt het 2-n-pentylaminoaceetamide in competitie met het bicuculline, specifieke antagonist van het GABA. De wisselwerking van het 2-n-20 pentylaminoaceetamidechloorhydraat met het GABA-systeem wordt BAD ORIGINAL 8 0 0 1 7 21

4Q

bevestigd door het feit dat, toegediend bij 200 mg/kg p.o. bij de rat, dit produkt met 26% de activiteit van het GAD potentialiseert zonder die van het GABA-T te modificeren; het GABA-gehalte van het zwarte produkt, rijke structuur aan GABA-ergische uitgangen, 5 wordt met 28, 33 en 38 % verbeterd respectievelijk 2, 3 en 4 uren na de behandeling.

Het 2-n-heptylaminoaceetamide heeft de eigenschap muizen te beschermen tegen de dood teweeggebracht door het ECU. Deze activiteit wordt waarschijnlijk verklaard door een effekt op het 10 cerebrale energetische metabolisme tijdens de anoxie. Dit effekt op de het cerebrale energetische metabolisme wordt bevestigd voor het 2-n-pentylaminoaceetamidechloorhydraat in een reeks experimenten over cerebrale anoxie teweeggebracht door decapitatie bij de rat. Aldus wordt aangetoond, dat dit produkt gedurende de eerste 15 seconden van anoxie de accumulatie van lactaat in de hersenen voorkomt.

Anderzijds bekrachtigt het 2-n-pentylaminoaceetamide de effekten van het 1-tryptofan bij de muis, hetgeen wijst op een vergemakkelijking van het centrale serotoninergische systeem en 20 dus het bestaan van psychotrope eigenschappen, en in het bijzonder antidepressieve eigenschappen.

Aan de andere kant is het 2-n-octylaminoaceetamide (50 mg/ kg i.p.) onderzocht bij een proef van passieve uitwijking bij de muis, waar de gedragsuitdoving vertraagd is. Dit produkt en waar-25 schijnlijk andere verbindingen volgens de uitvinding vergemakkelijken derhalve de amnesieretentie,

Bepaalde verbindingen volgens de uitvinding remmen de aggregatie van plaatjes in menselijk plasma. De meting van de remming van de plaatjesaggregatie wordt uitgevoerd volgens de 30 turbidimetrische methode van G.V.R. Born en M.J. Cross (J.Physiol. 168. (1973) 17S. Het plasma, dat rijk aan plaatjes is, wordt gedurende 3 minuten voor de toevoeging van het induetiemiddel, het Trombofax, vooraf gelncubeerd. De remming van de maximale omvang van de aggregatie wordt gemeten door middel van een "ïïpchurch” 35 aggregometer. Bij deze proef zijn de verbindingen 1, 11, 14 en 18 actief gebleken.

Aldus werken het 2-n-pentylaminoaceetamide en het chloor-hydraat in op het GABA-ergische systeem onder begunstiging van de GABA transmissie, zoals wordt aangetoond door het antagonisme van _het effekt van het bicuculline. Dit effekt zal kunnen resulteren BAD ORIGINAL Λ Λ „ „ Λ „ 80 0 1 7 21 41 in een activering van het GAD. Deze produkten zullen dus in het bijzonder geïndiceerd zijn voor de behandeling van epilepsie en dyskinesieën, zoals de ziekten van Parkinson, een syndroom, dat waarschijnlijk een gevolg is van een ontoereikendheid van het 5 GABA-systeem. De activiteit op het cerebrale energetische meta bolisme en de anoxie maakt het eveneens mogelijk het gebruik van dit produkt te overwegen bij cerebrale ischemische ziekten. Bovendien maken het effekt van 2-n-octylaminoaceetamide bij de geheugenproef en het effekt van het 2-n-pentylaminoaceetamide 10 op het serotoninergisch systeem mogelijk als aanvullende indicatie voor de verbindingen volgens de uitvinding de amnesische moeilijkheden en bepaalde psychiatrische affecties, zoals depressie, voor te stélen.

Voor de toediening van de nieuwe verbindingen volgens de 15 uitvinding zal de dagdosering van 10 mg tot 2 g zijn, en zal de eenheidsdosering 10 tot 500 mg zijn. De zeer geringe toxiciteit van de verbindingen volgens de uitvinding gegeven zijnde, kunnen de vermelde doseringen zonder gevaar verhoogd worden.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen onder diverse 20 galenische vormen worden gebruikt. Volgende voorbeelden zijn niet beperkend en betreffen de galenische formuleringen, die een werkzaam produkt bevatten aangeduid door de letter A.

Dit werkzame produkt·wordt genomen uit de volgende verbindingen: 2-n-pentylaminoaceetamide, 25 2-n-octylaminoaceetamide, methyl 6-(dicarboxamidomethyl)aminohexanoaat, 2-n-decylaminoaceetamide, methyl 8-(dicarboxamidomethyl)aminooctanoaat, 2-n-hexylaminoaceetamide, 30 2-(2-fenylethyl)aminoaceetamide, 2-n-octadecen-9-ylaminoaceetamide, 2-(N-carboxami dome t hy1-N-n-he xyl)aminoaceetamide, 2-(1.1-dimethylpropyn-2-yl)aminoaceetamide, ethyl N-n-hexyl-N-carboxamidomethylcarbamaat, 35 2-n-pentylaminobutyramide, 2-(3-fenylpropyl)aminoaceetamide, 2-octen-7-ylaminoaceetamide, 8-carboxamidomethy1aminooctaanzuur,

BAD ORIGINAL

800 1 7 21 42 2-(4-i‘enylbutyl)aminoaceetamide, N-n-butyl-2-[N-acetyl-N-(4-f,enoxybu.tyl) ]aminoisovaleramide. Tabletten A 3OO mg 5 amidon Sta-Rx 1500 180 mg calciumfosfaat 100 mg aerosil 5 mg magnesiumstearaat 15 mg A 100 mg 10 maisamidon 100 mg lactose 80 mg aerosil 5 mg talk 5 mg magnesiumstearaat 10 mg 15 Gelatine cansules A 50 mg lactose 110 mg maisamidon 20 mg gelatine 8 mg 20 magnesiumstearaat 12 mg A 200 mg polyvinylpyrrolidon 10 mg maisamidon 100 mg

Cutina HR 10 mg 25 In.iecteerbaar I.M. of I.V.

A 100 mg natriumchloride 20 mg natriumacetaat 6 mg gedestilleerd water voor injecties ad 5 ml

BAD ORIGINAL

800 1 7 21 43

In.iecteerbaar I.Μ.

A 200 mg benzylbenzoaat 1 g olie voor injectie ad 5 ¢1 5 Siroop A 5 g ammoniumglycyrhizinaat 0,5 g wijnsteenzuur 0,5 g nipasept 0,1 g 10 saccharose 70 g aroma 0,1 g water ad 100 ml

Opgeloste stof A 2 g 15 sorbitol glycerol._ anijsessence 0,1 g propyleenglycol 10 g gedemineraliseerd water ad 100 mg 20 Suppositorium A 250 mg butylhydroxyanisol 10 mg semi-synthetische glyceriden ad 5 g BAD ORIGINAL g Q Q j J 2 1

Claims (22)

1. Glycinamidederivaat met de algemene formule 1, waarin R een rechte of vertakte alkylgroep met 5-18 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkenylgroep met 5-18 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkynylgroep met 4-10 koolstofatomen, een rechte of 5 vertakte acylgroep met 4-18 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-10 koolstofatomen gesubstitueerd met een fenoxy-groep, met een hydroxylgroep, met een acetoxygroep, met een car-boxylgroep, met een rechte of vertakte alkoxycarbonylgroep met 1-4 koolstofatomen, met een carbonylgroep, met een carboxaldehyde-10 groep, met een acetaal- of ketaalgroep, met een of meer fenyl-gro.epen, met een of meer fenylgroepen gesubstitueerd met een halogeenatoom zoals fluor, chloor of broom, voorstelt, R.j waterstof, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, een rechte of vertakte acylgroep met 1-6 koolstofatomen, 15 een benzoylgroep, een rechte of vertakte alkoxycarbonylgroep met 1-8 koolstofatomen of een carboxamidomethylgroep voorstelt, Rg waterstof, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of een fenylgroep voorstelt, R^ waterstof, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-8 koolstof-20 atomen, een fenylgroep, eventueel gesubstitueerd met een halogeenatoom, zoals chloor, fluor of broom, voorstelt, R^ waterstof of een rechte of vertakte alkylgroep met 1-8 koolstofatomen voorstelt, evenals de zouten van dit derivaat gevormd met niet-toxische en 25 farmaceutisch aanvaardbare zuren.

2. Derivaat volgens conclusie 1,met het kenmerk, dat in de algemene formule 1 R een rechte of vertakte alkylgroep met 5-12 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkenylgroep met 5-10 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkynylgroep 30 met 4-8 koolstofatomen, een rechte of vertakte acylgroep met 4-12 koolstofatomen of een rechte of vertakte alkylgroep met 1-8 koolstofatomen, gesubstitueerd met een of meer fenylgroepen, met een of meer fenylgroepen gesubstitueerd met een chloor-, fluor- of broomatoom, met een fenoxygroep, met een hydroxylgroep, met een 35 acetoxygroep, met een carboxylgroep, met een rechte of vertakte alkoxycarbonylgroep met 1-4 koolstofatomen, met een carbonylgroep, BAD ORIGINAL Λ 80 0 1 7 21 met een carboxaldehydegroep of met een acetaal-.. of ketaalgroep, voor- stelt. 4 5

3· Derivaat volgens conclusie 1, m e t het k e m e r k, dat in de algemene formule 1 R een rechte of veitakte alkylgroep met 5 5-9 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkenylgroep met 5-8 koolstofatomen, een rechte of vertakte acylgroep met 4-8 koolstofatomen of een rechte of vertakte alkylgroep met 1-10 koolstofatomen gesubstitueerd met een of meer fenylgroepen,. met een of meer fenyl-groepen gesubstitueerd met een chloor-, fluor- of broomatoom, 10 met een fenoxygroep, met een hydmxylgroep, met een acetoxygroep, met een carboxylgroep, met een rechte of vertakte alkoxycarbonyl-groep met 1-4 koolstofatomen, met een carbonylgroep, met een carboxaldehydegroep, met een acetaal- of ketaalgroep, voorstelt.

4. Derivaat volgens conclusie 1,met het ken-15 m e'.r k, dat in de algemene formule 1 R een rechte of vertakte alkylgroep met .5-8 koolstofatomen of een rechte of vertakte alkylgroep met 3-7 koolstofatomen gesubstitueerd met een of meer fenylgroepen, met een of meer fenylgroepen gesubstitueerd met een chloor-, fluor- of broomatoom, met een fenoxygroep, met een 20 hydroxylgroep, met een acetoxygroep, met een carboxylgroep, met een rechte of vertakte alkoxycarbonylgroep met 1-4 koolstofatomen, met een carbonylgroep, met een carboxaldehydegroep of met een acetaal- of ketaalgroep, voorstelt.

5· Derivaat volgens conclusie 1, m e t h.· e t k e n-25 merk, dat in de algemene formule 1 R een echte of vertakte alkylgroep met 8-18 koolstofatomen of een rechte of vertakte alkenylgroep met 5-18 koolstofatomen of een alkylgroep met 2-10 koolstofatomen gesubstitueerd met een of meer fenylgroepen, met een of meer fenylgroepen gesubstitueerd met een chloor-, fluor- of 30 broomatoom, met een fenoxygroep, met een hydroxylgroep, met een acetoxygroep, met een carboxylgroep, met een rechte of vertakte alkoxycarbonylgroep met 1-4 koolstofatomen, met een carbonylgroep, met een carboxaldehydegroep of met een acetaal- of ketaalgroep, voorstelt.

6. Derivaat volgens conclusie 1,met het kenmerk, dat in formule 1 R een rechte of vertakte alkylgroep met 5> 6, 8 of 9 koolstofatomen voorstelt. bador,g.nal 800 i721 '46

7· Derivaat volgens conclusie 6,met het kenmerk, dat in formule 1 tot R^ waterstof voorstellen.

8. Derivaat volgens conclusie 1,met het kenmerk, dat in formule 1 R een rechte of vertakte alkylgroep met 5 1-10 koolstofatomen, gesubstitueerd met een fenylgroep, die even tueel zelf gesubstitueerd is met een fluor-, broom- of chloor-atoom, voorstelt.

9· Derivaat volgens conclusie 1,met het kenmerk, dat in formule 1 R een rechte of vertakte alkylgroep met 10 1, 2, 4-10 koolstofatomen, gesubstitueerd met een alkoxycarbonyl-groep met 1-4 koolstofatomen, voorstelt.

10. Derivaat volgens conclusies 1-6, met het kenmerk, dat in de algemene formule 1 R een rechte of vertakte alkylgroep gesubstitueerd met een of meer fenylgroepen, met een 15 of meer fenylgroepen gesubstitueerd met een chloor- of fluoratoom of met een alkoxycarbonylgroep met 1. of 2. koolstofatomen voorstelt.

11. Derivaat volgens conclusies 1-10, met het kenmerk, dat in de algemene formule 1 R^ een rechte of ver- 20 takte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een rechte of vertakte acylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkoxycarbonylgroep met 1-4 koolstofatomen of een carboxamidomethylgroep voorstelt.

12. Derivaat volgens conclusies 1-11, met he t kenmerk, dat in de algemene formule 1 R^ een alkylgroep met 1 of 2 25 koolstofatomen voorstelt.

13· Derivaat volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat in de algemene formule 1 R, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt.

14. Derivaat volgens conclusie 1,met het ken-53 m e r k, dat het derivaat een van de volgende verbindingen is: 2-n-pentylaminoaceetamide, 2-n-octylaminoaceetamide, methyl 6-(dicarboxamidomethyl)aminohexanoaat, 2-n-decylaminoaceetamide, 35 methyl 8-(dicarboxamidomethyl)aminooctanoaat, 2-n-hexylaminoaceetamide, 2- ( 2-f eny 1 e t hy 1) amino ac e e t ami de, 2-n-octadecen-9-ylaminoaceetamide, BAD ORIGINAL 8 0 0 f 7 2 f 2-(N-carboxamidomethyl-N-n-hexyl)aminoaeeetamide, 2-(1.1-dimethylpropyn-2-yl)aminoaceetamide, ethyl N-n-hexyl-N-carboxamidomethylcarbamaat, 2-n-pentylaminobutyramide, 5 2-(3-fenylpropyl)aminoaceetamide, 2-octeen-7-ylaminoaceetamide, 8-c arb oxamidome thy1amino o c t aanzuur, 2-(4-fenylbutyl)aminoaceetamide, N-buty1-2-[N-acety1-N-(4-fenoxybuty1)]amino i sovale rami de. 10

15· Werkwijze ter bereiding van een derivaat volgens conclusies 1-14» met het kenmerk, dat men een tertiair amine met formule 2 omzet tot een verbinding, die overeenkomt met formule 1, waarbij E tot de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, Z een tot een amidegroep om te zetten groep 15 voorstelt, zoals een carboxylgroep, nitrilegroep, estergroep -COORj-, waarin R^ een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen of een fenylgroep op een zodanige wijze gesubstitueerd, dat deze de ester aktiveert ten opzichte van de aantasting van een nucleofiel, een amidinegroep met formule 51» een anhydridegroep, een zuur-20 halogenidegroep -C(= o) X, waarin X een halogeenatoom zoals chloor-of broom voorstelt, of een voorproduktgroep van een carbonzuur, zoals een trichloormethylgroep of een oxazolinegroep, voorstelt.

16. Werkwijze ter bereiding van een derivaat volgens conclusies 1-14» met het kenmerk, dat men een syd-25 nonimine katalytisch hydrogeneert volgens de reactievergelijking met fig.

17» waarin R de hiervoor vermelde betekenissen bezit en Q W een anion, zoals een halogenide, een sulfaat, een nitraat, een fosfaat of een anion afgeleid van een organische groep, zoals een acetaat, voorstelt. 50 17* Werkwijze volgens conclusies 1-14» met het kenmerk, dat men een aldehyde RgCHO, een isonitrile R^N=C en een amine RR^NH omzet bij aanwezigheid van een carbonzuur, op een zodanige wijze dat het derivaat met formule 1 verkregen wordt.

18. Werkwijze ter bereiding van een derivaat volgens con- 'f·.: 55 clusies1-14» waarin Rg waterstof voorstelt, met het kenmerk, dat men een secondair amine RR^KH omzet met het glyoxal volgens de reactievergelijking met fig. 21. BAD ORIGINAL Λ Λ Λ 800 1 7 21 4a

19· Farmaceutisch preparaat, gekenmerkt door de aanwezigheid van ten minste een van de verbindingen met formule 1 en/of een van de zouten ervan, tezamen met een of meer geschikte farmaceutische versnijdingsmiddelen of eventueel andere therapeutische 5 middelen.

20. Preparaat volgens conclusie 19, 1 e t het kenmerk, dat het preparaat aanwezig is in de vorm van dragees, pillen, gelatinecapsules, tabletten, granules, capsules, oplossingen, siroop, emulsies of suspensies, die de gebruikelijke toevoegsels 10 of versnijdingsmiddelen van de galenische farmacie bevatten.

21. Preparaat volgens conclusie 20,met het kenmerk, dat ten minste een van de derivaten met formule 1 aanwezig is in het bijzonder opgelost in steriel water of in een olie zoals arachide-olie of ethyloleaat.

22. Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een of meer verbindingen met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, en/of een of meer zouten ervan in een voor een dergelijke toepassing geschikte vorm brengt. BADORIGINAL 800 1 7 21