FR2476644A1 - Orthoarylydeneaminophenethylamine, leur preparation et leur utilisation therapeutique - Google Patents

Orthoarylydeneaminophenethylamine, leur preparation et leur utilisation therapeutique Download PDF

Info

Publication number
FR2476644A1
FR2476644A1 FR8003774A FR8003774A FR2476644A1 FR 2476644 A1 FR2476644 A1 FR 2476644A1 FR 8003774 A FR8003774 A FR 8003774A FR 8003774 A FR8003774 A FR 8003774A FR 2476644 A1 FR2476644 A1 FR 2476644A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
protons
ppm
cor
singlet
different
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR8003774A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2476644B1 (fr
Inventor
Marie-Helene Creuzet
Claude Feniou
Francoise Guichard
Gisele Prat
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meda Pharma SAS
Original Assignee
Laboratoires Sarget
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Sarget filed Critical Laboratoires Sarget
Priority to FR8003774A priority Critical patent/FR2476644A1/fr
Priority to MA19268A priority patent/MA19065A1/fr
Priority to PT72494A priority patent/PT72494B/fr
Priority to CA000370905A priority patent/CA1186325A/fr
Priority to JP2415681A priority patent/JPS56154446A/ja
Priority to ES499639A priority patent/ES8201539A1/es
Priority to ZA00811152A priority patent/ZA811152B/xx
Priority to OA57340A priority patent/OA06756A/fr
Priority to US06/237,277 priority patent/US4333930A/en
Publication of FR2476644A1 publication Critical patent/FR2476644A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2476644B1 publication Critical patent/FR2476644B1/fr
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX DERIVES D'AMINO-2-PHENETHYLAMINES LEUR METHODE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION THERAPEUTIQUE CES NOUVEAUX DERIVES SONT CARACTERISES PAR LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) AVEC RPHENYLE SUBSTITUE OU NON, -CHCH, OU RESTE HETEROCYCLIQUE. R, R, R, R IDENTIQUES OU DIFFERENTSH OU CH. R, R IDENTIQUES OU DIFFERENTSALKYLE, R POUVANT ETRE EGAL A H SI RALKYLE RAMIFIE; DE PLUS R ET R PEUVENT FORMER AVEC L'ATOME D'AZOTE AUQUEL ILS SONT LIES UN HETEROCYCLE TEL QUE: (CF DESSIN DANS BOPI) R, R, R ET R IDENTIQUES OU DIFFERENTSH OU SUBSTITUANT TEL QU'HALOGENE, ALCOXY. CES PRODUITS SONT OBTENUS PAR UNE REACTION METTANT EN JEU UN ALDEHYDE RCHO ET UNE AMINO-2 PHENETHYLAMINE. LES PRODUITS DE LA PRESENTE INVENTION SONT UTILES COMME MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL A PROPRIETES ANTIDEPRESSIVES, ANXIOLYTIQUES ET ANALGESIQUES.

Description

- 1 _-
La présente invention concerne de nouveaux dérivés utiles en thérapeutique en particulier par leur action sur le système
nerveux central et leur méthode de préparation.
Ces produits sont caractérisés par la formule générale sui-
vante (formule I): R11
R10 N =CH- R1
c 1R2 CR4 R9
9 R7R
R8 R3 R5
dans laquelle R1 = phényle substitué ou non par un ou plusieurs substituants tels que halogéno, CF3, alkyle inférieur de C1 à C4, alcoxy inférieur de C1 à C4, COOH ou R1 = ÈCH=CH- ou R1 = reste hétérocyclique tel que !0 R2, R3, R4, R5 identiques ou différents = H ou CH3, C3 !5 R6 R identiques ou différents = alkyle inférieur ramifiés ou non de C1 à C6, R7 pouvant 8tre égal à H dans le cas
ou R6 représente un alkyle ramifié. De plus R6 et R7 peuvent for-
mer avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle tel
que-M=|- ' -N 'j -- -
R8, R9, R10, R11 identiques ou différents = H,
halogéno, CF3, hydroxy, alcoxy inférieur de C1 à C4, deux subs-
tituants contigus pouvant ensemble constituer une chaine
0 - (CH2)n - 0- avec n = 1 ou 2 ou - O - CH - 0 - CH2 -.
Les phénéthylamines de formule I peuvent ître employées sous forme de base libre ou de leurs sels thérapeutiquement compatibles
tels que les chlorhydrates, citrates, benzilates.
Les orthoarylydèneaminophénéthylamines faisant l'objet de la présente invention constituent des produits chimiques nouveaux. La 0 littérature scientifique mentionne peu d'orthoaminophénéthylamines;
-2 - 22476644
on peut citer par exemple la diméthylaminoéthyl-2 aniline synthé-
tisée par J. KRAPCHO & Coll., J. Med. Chem. 1966, 809-12, comme
intermédiaire de synthèse de cinnamanilides à propriétés hypoten-
sives et antisérotonines, l'aminoéthyl-2 dihydroxy-4,5 aniline décrite dans le brevet français de médicament no 2644 pour ses pro- priétés antihypertensives ou les dihalogénoaminophénéthylamines
signalées dans le brevet français de médicament n 6923.
Nous avons maintenant découvert que les imines dérivées des ortho amino phénéthylamines, bien que leurs structures soient très différentes des structures des produits habituellement utilisés dans ce domaine, exercent des actions psychotropes leur permettant
d'être employées comme médicaments à activités anxiolytiques-et an-
tidépressives. Les produits faisant l'objet de la présente invention sont obtenus de façon générale par une réaction mettant en jeu une amine de formule II et un aldéhyde de formule III selon le schéma: R11 H2
R2 R4
I! il formule I R1 - OH > i6U 1I Produit de + H20,
8R3 R5
R 3.5 0
IIT III
les substituants R1 à R11 ayant les significations indiquées plus haut. Les amines de formule II sont obtenues par divers procédés fonction des substituants R2 R. L'invention va 8tre décrite de 2 il' 'neto a tedcied façon plus précise dans les exemples suivants qui l'illustrent sans
toutefois la limiter aux cas particuliers ainsi exposés.
EXEMPLE 1
Synthèse de la diméthylaminoéthyl-6 N-(pyridylidène-3) benzo-
dioxole-1,3 yl-5 amine (formule I: R1 =, R2 = R3 = R4= R5 H, R6 = R7 = CH3,R8 =R11 = H, R9- R10 = 0- CH2 -0 -) et
de son benzilate (COR 01 170).
1 - Synthèse de la (NN-diméthylamino-2 éthyl)-6 benzodioxol-1, 3 yl-5 amine 400 cm3 de chlorure de thionyle sont ajoutés à 120 g d'acide benzodioxole-1,3 acétique-5. Le mélange est maintenu une nuit sous
- 3 - 2476644
agitation à température a.nbiante. L'excès de chlorure de thionyle est évaporé. Le chlorure de l'acide benzodioxole-1,3 acétique-5
est distillé (Eb 0,2 mm Hg = 100 C). Rendement 92 5k.
Un volume de 100 cm3 de diméthylamine est porté à 0 C. 100 g du chlorure de l'acide benzodioxole-1, 3 acétique-5 sont ajoutés
très lentement sous agitation.
Le mélange est maintenu sous agitation pendant une heure puis filtré. Après évaporation et distillation du filtrat, on obtient le diméthylamide de l'acide benzodioxole-1,3 acétique-5. Eb 0,3 mm
Hg = 145 C. Rendement 90 %.
9 g de LiAlH4 sont versés dans un Grignard de 2 litres. 400 cm3 d'éther éthylique très sec sont ajoutés et le mélange est porté au reflux. Une solution de 24 g de diméthylamide dans 300 à 400 cm
d'éther éthylique sec est versée goutte à goutte. Le tout est main-
tenu au reflux sous agitation pendant une heure. Après refroidisse-
ment sont versés 150 cm3 d'acétate d'éthyle goutte à goutte puis 300 cm3 d'eau saturée avec du sulfate de sodium. Après décantation
la phase éthérée est évaporée et le dérivé diméthylamino distillé.
Eb 0,1 mm Hg = 95 C. Rendement 89 %.
En maintenant la température entre 25 et 30 C, 0,1 mole d'amine
(19,3 g) est versée goutte à goutte sous agitation dans 200 cm3 d'a-
cide nitrique d = 1,2. Le mélange est maintenu sous agitation pen-
dant deux heures. La précipitation du dérivé nitré est éventuellement amorcée par un peu d'eau glacée. Le dérivé ortho nitré est lavé à
neutralité puis séché sur P205. F = 174 C. Rendement 98 %.
g de ce produit nitré sont mis en suspension dans 1,8 litre de méthanol puis réduits sous atmosphère d'hydrogène en présence de
de Nickel de Raney à température ambiante. Après filtration et éva-
poration du solvant la N,N-diméthylaminoéthyl-6 benzodioxole-1,3
yl-5 amine est distillée. Eb 0,06 mm Hg = 125 o C. Rendement 70 %.
2 - Formation de l'imine
Un mélange comprenant 0,025 mole de l'amine précédemment prépa-
rée (5,25 g), 0,05 mole de pyridinecarboxaldéhyde-3 (5,35 g) et 100 cm3 de benzène est chauffé à 120 C sous agitation. L'eau formée au cours de la réaction est éliminée à l'aide d'une trappe de Dean
et Stark. Quand 0,025 mole d'eau a été recueillie (0,45 cm3) le ben-
zène est évaporé, l'excès d'aldéhyde distillé puis l'imine. Eb 0,02 mm
Hg = 1650 C. F = 660 C. Rendement = 67 %.
3 - Salification
A une solution de 0,01 mole d'imine dans 400 cm3 d'éther éthyli-
i t
4 -_ 247664-4
que anhydre refroidie à 0 C est ajoutée lentement -une solution de
0,01 mole d'acide benzilique dans 300 cm3 d7éther éthylique anhydre.
Le précipité est filtré et séché sous vide. On obtient ainsi le
benzilate de la diméthylamino éthyl-6 N-(Pyridylidène-3) benzodio-
xole-1,3 yl-5 amine ou COR 01 170. F = 130 C. On prépare de la même
façon le citrate de cette amine ou COR 01 201 (hygroscopique).
EXEMPLE 2
Plusieurs imines dérivées de la (N,N-diméthylamino-2 éthyl)-6 benzodioxole-1,3 yl-5 amine sont préparées en suivant le procédé décrit dans l'exemple I. Il stagit des produits de formule I tels que R2 = R3 = R4 = R5 = H, R6 = R7 = CH3 R8 = R, R9- R10 = - 0 - CH2 - 0 - et R1 =
R1 L
R1 R1 =
R1 =_H=CH.
R1 iE R1 R= Me R1 R1 =t 0' CL R1 =C * R1 R1 = meQ0
EXEMPLE 3
Synthèse benzilate, chlorhydrate, benzilate, base libre, -, citrate, citrate, citrate, citrate, citrate, citrate, citrate, citrate, citrate,
COR 01 151, F = 139 C
COR 01 163, F = 1860 C
COR i01 169, F = 1510 C
COR 01 171, F = 1170 C
COR 01 176, F = 1440 C
COR 01 179, F = 1710 C
COR 01 181, F = 1710 C
COR 01 203, hygroscopique
COR 01 206, F = 1760 C
COR 01 207, hygroscopique COR 01 208, hygroscopique
COR 01 209, F = 1780 C
COR 01 210, hygroscopique
de la (N-pipéridino-2 éthyl)-6 N-thiénylid-ne-2) ben-
i k i j i i j J J i J i i j i l i à î i c 4o
_ 5 _ 2476644
zodioxol-l:3 yl-5 amine (formule I, R1 = v,R2 = R3 = R4 = R5 = HI, R6 R7 = (CH2)5, R8 = Ri1 = H, R9 -R1 0 - CH2 -0 -) et de
son benzilate (COR 01 175).
0,25 mole (49,5 g) du chlorure de l'acide benzodioxole-l,3 acétique-5 sont versés goutte à goutte à température ambiante dans un mélange de 0,5 mole de pipéridine, 0,5 mole de triéthylamine, 400 cm3 de benzène. Le mélange est maintenu sous agitation pendant une heure à température ambiante. Après filtration, le filtrat est lavé à l'eau, évaporé et distillé (Eb 0,15 mm Hg = 175 C)0 Un mélange de 0,26 O mcle de Li AlH4 (10 g) en suspension dans 400 cm3 d'éther éthylique sec est porté au reflux. 0,13 mole d'amide précédemment préparé (33 g)
dissous dans 300 cm 3 de tétrahydrofuranne est versée goutte à goutte.
Le mélange est maintenu au reflux pendant une heure. Après refroidis-
sement sont ajoutés goutte à goutte 200 cm3 d'acétate d'éthyle puis 300 cm3 d'une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium. Après addition d'éther, la phase éthérée est lavée jusqu'à neutralité
le solvant est évaporé; l'amine est distillée (Eb 0,02 mm Hg = 110 C).
0,12 mole de pipéridinoethyl-5 benzodioxole-1,3 ainsi préparé est versée goutte à goutte sous agitation dans 240 cm3 d'acide nitrique ) d = 1,2 en maintenant la température entre 25 et 30 C. Le mélange est maintenu sous agitation pendant une heure. Après refroidissement le dérivé nitré précipite. Il est filtré, lavé avec un peu d'eau et
séché F = 207 o C. Rendement 76 %.
g du dérivé nitré sont mis en suspension dans 2 litres de méthanol puis réduits sous atmosphère d'hydrogène en présence de nickel de Raney. Après filtration et évaporation du solvant l'amine
est distillée. Eb 0,05 mm Hg = 1600 C, rendement 64 %.
Le mélange de 6,2 g d'amine (0,025 mole), 5,6 g de thiophènecar-
boxaldéhyde-2 (0,05 mole) et 50 cm3 de benzene est porté au reflux.
L'eau formée au cours de la réaction est eliminée à l'aide d'un piège
de Dean-Stark. L'excès d'aldéhyde est distillé et l'imine est recris-
tallisée dans l'éther de pétrole. F = 620C. A une solution contenant 0,1 mole d'imine dans de l'éther éthylique sec, refroidie à 0 C est ajoutée goutte à goutte 0,1 mole d'acide benzilique dissous dans de ltéther éthylique sec. Le benzilate est séparé par filtration puis
séché. F = 1620C0.
EXEMPLE 4
La méthode décrite dans l'exemple 3 permet de synthétiser les dérivés de formule I avec R2 = R3 = R4 = R5 = H, R9 - R10 = 0 -CH2-0, R8 = Rl = Het i. r R1= R1 =Qv Ri=1 R1 = R1i=
R = E
R6-R7=
R6-R7=
R6-R7=
R7= H,
R1 = CU= CU_- R6-7=
R6-R7=
R1 t= R1 =
EXEMPLE 5
Synthèse
R6-R7=
- 6 - 2476644
-(CH2)4-,
- 2)4, benzilate, COR 01 173
F= 140 C
-(CH2)5-, benzilate, COR 01 174
F = 156 C
-CiiCH C0 0CRC8 -2CH2 CH2CH2-' citrate, COR 01 180
F = 179 C
-(CH2)4-, citrate, COR 01 186
\ = 1870 C
R6= tBu, citrate, COR 01 195 hygroscopique -(CH2)4- citrate, COR 01 200 hygroscopique -(CH2)5- -, citrate, COR 01 202
FP = 196 C
-CH2CH2OCH2CH2-, citrate COR 01 204
F = 210 C
de la N-cinnamylidène (N,N-diméthylamino-2 éthyl)-2 aniline (formule I, R1 = -CH=CH-, R6 = 7 = CH3' R8 = R9 = R10o = R11= ).
R2 = R3 = R4 = R5 = H,
H) et de son citrate (COR 01 g d'o-nitrophénéthylalcool sont ajoutés goutte à goutte à 425 cm3 d'acide bromhydrique à 48 %. Le mélange est chauffé sous agitation pendant 3 heures à 100 C. Après refroidissement, il est soumis à une extraction par l'éther. La phase éthérée est
lavée par de l'eau et séchée sur Na2S04 puis le solvant est élimi-
2 04puis l o v n s l r i né par évaporation. Après refroidissement à 300C le (bromo-2 éthyl)-2 nitro-1 benzène cristallise, il est purifié par lavage à
l'éthanol, F <500 C. Rendement 82 %. 56 g de ce dérivé sont dis-
sous dans 700 cm3 d'éthanol. Cette solution est ajoutée goutte à goutte à 100 cm3 de diméthylamine refroidie à 0 C. Le mélange
est maintenu sous agitation pendant une heure à température am-
biante puis chauffé à 70 C pendant 4 heures. L'alcool est éva-
poré. Après refroidissement le résidu est dissous.dans une solu-
tion aqueuse chlorhydrique. Le produit n'ayant pas réagi est extrait
à l'éther. La solution acide est alcalinisée et extraite à l'éther.
La phaseéthérée est lavée jusqu'à neutralité, séchée, évaporée. La N,Ndiméthyl nitro-2 phénéthyl amine est séparée par distillation Eb 0,2 nmm Hg = 95 C. Rendement = 81 %. Cette amine est dissoute dans du méthanol et réduite sous atmosphère d'hydrogène en présence v _ i j i il i R ' 1,= e i a î f i
- 7 - 2476644
de Nickel de Raneyo Quand la réaction est totale le mélange est filtré, évaporé puis distillé pour donner la (N,N-diméthylamino-2 éthyl)-2 aniline. Eb 0,1 mm Hg = 85-90o C. Rendement 89 %. Un mélange contenant 0, 05 mole de l'aniline ainsi préparée (8,2 g), 0,1 mole de cinnamaldéhyde (13,2 g), 50 cm3de benzène est chauffé à 1200 C. L'eau formée au cours de la réaction est recueillie dans
un piège de Dean-Stark. Quand 0,05 mole d'eau (0,9 cm3) a été re-
cueillie le benzène est évaporé et le résidu distillé. Eb 0,025 mm Hg = 1SZ C. 8,63 g(0,031 mole) de l'imine sont dissous dans de l'éther éthylique anhydreo Après refroidissement à 0 C, 5,95 g d'acide citridue dissous dans le minimum de méthanol anhydre sont
versés goutte à goutte. Un produit huileux se sépare. Après décan-
tation de l'éther éthylique est rajouté au résidu huileux. Un re-
froidissement à -40 C permet d'amorcer la cristallisation; le
citrate est séparé par filtration et séché; produit hygroscopique.
EXEMPLE 6
Sont préparés de la même façon les dérivés suivants: formule I avec R2 = R3 = R = R =R H,
2 = 3 4 5=H,8=9=Ro0= il -
R1 =, R6 R7 = CH32 citrate COR 01 184; produit hygros-
copique R1 =, R6 = R = -CH2CH2-N-CH 2CH2- citrate, COR 01 205, produit hygroscopique. CH3
EXEMPLE 7
Synthèse de la (N,N-diméthylamino-2 méthyl-1 éthyl)-2 N-pyri-
dylidène-3 aniline; (formule I avec R1 =, R2 = R4 = R5 = H,
3 = CH, R = = R 1== H; et de son citrate (COR 01 123).
Le mélange constitué de 50 g d'acide o-nitrophénylacétique, 500 cm3 de méthanol, 4 cm3 d'acide sulfurique concentré est chauffé
au reflux du méthanol toute une nuit. Après refroidissement et neu-
tralisation par de la soude dissoute dans du méthanol, l'alcool est
évaporé puis le résidu est dissous dans de l'éther éthylique. La pha-
se éthérée est lavée avec une solution diluée de soude puis à l'eau puis enfin séchée et évaporée à sec. A une suspension de 0,65 mole
de NaH (16 g) dans 250 ml de triamide de l'acide hexaméthyl phospho-
rique (HIMPT) est ajoutée goutte à goutte sous agitation 0,53 mole d'orthonit-ophénylacétate de méthyle (103 g) dissous dans 20 ml d'HMIPT, puis 0,53 mole d'iodure de méthyle (76 g). Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante toute la nuit puis versé dans de
l'eau glacée. On lui ajoute 250 cm3 d'HCl dilué au . Après extrac-
tion au benzène, les phases benz&niques sont lavées jusqu'à neu-
Pl i.
-_ 8 - 2476644
tralité, séchées puis évaporées, et distillées deux fois. Eb 0,03 mm Hg = 92 C. 24 g de l'ortho nitro phényl-2 propionate de méthyle sont dissous dans 300 - 400 cm3 d'éthanol anhydre. 15 g de NaBH4
sont ajoutés à la solution qui est maintenue au reflux et sous agi-
tation pendant 17 heures. Après refroidissement l'excès de NaBH4 est détruit par de l'acide acétique. L'alcool est évaporé; de l'eau et de l'éther éthylique sont ajoutés au résidu d'évaporation. La
phase éthérée est lavée à, l'eau, séchée sur Na2S04 et distillée.
E b 0,03 mm Hg = 105-110 C. 27 g d'(orthonitrophényl)-2 propanol sont ajoutés à 220 cm3 d'acide bromnhydrique à 48 %. Le mélange est
chaue. à 100 C pendant 6 heures, extrait à l'éther. La phase éthé-
rée est lavée à l'eau, séchée sur Na2S04, évaporée et distillée.
Eb 0,02 mm Hg = 112 C. Rendement 90 %., Une solution de 35 g du bro-
mo-1 (o-nitrophényl)-2 propane dilué dans 100 ml d'éthanol absolu est ajoutée à 60 cm3 de diméthylamine refroidie à 0 C. Le mélange
est chauffé à 700C pendant 20 heures. L'alcool est évaporé. Le ré-
sidu est dissous dans une solution d'acide chlorhydrique diluée et extrait deux fois à l'éther éthylique. La phase aqueuse acide est I alcalinisée, extraite au chloroforme, séchée sur Na2SO4, évaporée
et distillée; Eb 0,2 mm Hg = 90 C. 11,5 g de N, N-diméthyl (o-
nitrophényl)-2 propylamine en solution dans 500 cm3 de méthanol sont
réduits en présence de Nickel de Raney sous atmosphère d'hydrogène.
Quand la réaction est totale le mélange est filtré, le filtrat éva-
j pore et le résidu distillé; Eb 0,1 mm Hg = 82 C. Le mélange com-
prenant 0,02 mole de (N,N-diméthylamino-2 méthyl-1 éthyl)-2 aniline, 0,04 mole de nicotinaldéhyde, 120 cm3 de benzène anhydre est chauffé j] à 120 C. L'eau formée au cours de la réaction est éliminée à l'aide
} d'un piège de Dean-Stark. Le benzène est évaporé puis l'excès d'al-
$ déhyde nicotinique distillé. L'imine est obtenue par distillation.
Eb 0,03 mm Hg 135 C. 4,16 g de l'imine (0,015 mole) sont dissous dans un litre d'éther éthylique anhydre. Après refroidissement à i.-5 C on ajoute goutte à goutte, 2,88 g d'acide citrique (0,015 mole) dissous dans le minimum de méthanol anhydre. Le citrate est obtenu
après filtration et séchage à la pompe à vide à 40 C. Produit hygros-
copique.
EXEMPLE 8
Synthèse de la (N,N-diméthylamnino-2 méthyl-2 éthyl)-2 N-pyridy-
lidène-3 aniline (formule I avec R1 = 2 4 H, R5 = CH3, R6 = R7 = CH3, R8 = R9 = R10 = R = H) et de son citrate
(COR 01 214).
J i Une solution de 78 g (0,6 mole) d'acétoacétate d'éthyle dans ml d1examéthylphosphorotriamide (HMPT) est ajoutée goutte à goutte à 21,6 g (0,9 mole) de NaH dans 110 ml d'HIPT. A ce mélange
sont ensuite ajoutés goutte à goutte 84,6 g (0,6 mole) d'o-fluoro-
nitrobenzène dans 100 ml d'HMPT. Le mélange est maintenu une nuit à température ambiante. Il est ensuite versé dans de l'eau glacée sous agitation. Après addition de 300 cm3 d'HCl dilué au 1 il est
extrait au benzène, lavé à l'eau puis distillé. Eb 0,05 mm Hg = 110 C.
g de l'(o-nitrophényl)-2 oxo-3 butyrate dtéthyle préparé sont
chauffés à 120 C sous agitation dans un litre d'acide chlorhydri-
que dilué au . Après refroidissement, extraction au chloroforme,
lavage à l'eau, séchage sur Na2S04, évaporation, la méthyl (o-nitro-
2 043 vprtol mty onte
benzyl) cétone est distillée. Rendement 40-50 %. Un mélange compre-
nant 26 g de cette cétone, 300 cm3 d'éthanol absolu, 13 g de NaBH4, est maintenu sous agitation pendant une à deux heures. L'excès de NaBHI, est détruit par CH3COOH. L'éthanol est éliminé par évaporation., Après extraction à l'éther, lavage de la phase éthérée à l'eau, séchage et évaporation l'(o-nitrophényl)-1 propanol-2 est séparé par distillation Eb 0,03 mm Hg = 105 C. F <50 C. Un mélange contenant
15 g de cet alcool dans 120 cm3 d'acide bromhydrique à 48 % est chauf-
fé pendant 2 heures à 1000 C. Après refroidissement et extraction à l'éther, la phase éthérée est lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le bromo2 (o-nitrophényl)-1 propane est séparé par distillation Eb 0,02 mm Hg = 120 C. Rendement = 86 %. Un mélange contenant 11 g de ce produit, 40 cm3 de diméthylamine, 20 cm3 d'éthanol absolu est chauffé
toute une nuit à 700 C dans un autoclave. Les solvants sont évaporés.
Le résidu est dissous dans une solution d'HCl diluée et extrait deux fois à l'éther éthylique. La phase aqueuse acide est alcalinisée, extraite au chloroforme, séchée sur sulfate de sodium, évaporée et
distillée. Eb 0,2 mm Hg = 900 C. 9,5 g de N,N-diméthyl o-nitrophényl-
1 propylamine-2 ainsi préparée sont dissous dans 500 cm3 de méthanol
et réduits sous atmosphère d'hydrogène en présence de Nickel de Raney.
Après filtration et évaporation du filtrat la (N,N-diméthylamino-2 méthyl2 éthyl)-2 aniline est séparée par distillation. Le mélange formé de 5,9 g de cette amine (0,033 mole), 0,066 mole d'aldéhyde nicotinique et 150 cm de benzène anhydre est chauffé à 1200 C. L'eau formée au cours de la réaction est éliminée à l'aide d'un piège de
Dean-Stark. Le benzène est évaporé. Une distillation permet d'élimi-
ner l'excès d'aldéhyde nicotinique puis de récupérer l'imine. 7,37 g !0 de celle-ci (0,027 mole) sont mis en solution dans 1,5 litre d'éther
- 10 - 2476644
éthylique anhydre. A cette solution refroidie entre -5 et -10 C sont ajoutés goutte à goutte 5,18 g d'acide citrique (0,027 mole) dissous
dans le minimum de méthanol anhydre. Le citrate est obtenu par fil-
tration et séchage sous vide à 400 C. Produit hygroscopique.
EXEMPLE 9
Synthèse de l'acide N-(N,N-diméthylamino-2 éthyl)-6 benzodio-
xol-1,3 yl-5 formimidoyl-2 benzoïque, sel interne; (formule I,
R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H,R6=R7 = CH3, R8 = R11 =H,
R9 - R1 = -0-CH2-0-); COR 01 142.
7,5 g d'acide phtalaldéhydique (0,05 mole) sont mis en suspen-
sion dans 800 cm3 de benzène, Le mélange est chauffé au reflux du benzène. On lui ajoute 0,055 mole de (N,N-diméthylamino-2 éthyl)-6
benzodioxol-1,3 yl-5 amine (11,4 g) diluée dans 200 cm3 de benzène.
* L'eau formée au cours de la réaction est éliminée à l'aide d'un piè-
ge de Dean-Stark. Le précipité est séparé par filtration à chaud, lavé avec du benzène et séché sous vide. Rendement 70 %. F = 2040 C.
Les produits de la présente invention ont fait lobjet des dé-
terminations physicochimiques suivantes: 1 - Spectres de RMN, étalon interne TMS COR 01 142, ester de méthyle préparé par diazotation, solvant CDCl3 2,3 ppm 6 protons; singulet; N(CH3)2 2,2-3,2 ppm 4 protons; massif complexe; -CH2-CH2-N 3,9 ppm 3 protons; singulet; CH3-0 5,9 ppm 2 protons; singulet; 0-CH2-0
6,7 ppm 2 protons; 2 singulets; protons aromatiques (benzo-
dioxolyl) 7,2-8,4 ppm 4 protons; massif complexe; protons aromatiques (benzylidène)
9, 1 ppm 1 proton; singulet; -N=CH-
COR 01 151 solvant DMSO-D6 2,7 ppm 6 protons; singulet; N(CH3)2 2,9-3,2 ppm 4 protons; massif complexe; -CH2-CH2-N 6,0 ppm 2 protons; singulet; 0CH2-0 6,7-7,8 ppm 15 protons; massif complexe; protons aromatiques 7,5-9 ppm 2 protons; pic étalé; protons labiles échangeables avec D20
8,8 ppm 1 proton; singulet; -N=CH-
COR 01 163 solvant DMSO-D 6 2,8 ppm 6 protons; singulet; N(CH3)2 il 2476644 3,0-3,4 ppm 4 protons 9 massif complexe; -CH2-CH2-N
6,0 ppm 2 protons; singulet; -0-CH2-0-
6,8-8,0 ppm 5 protons; massif complexe; protons aromatiques
8,8 ppm 1 proton 9 singulet; -N=CH-
11 ppm 1 proton; singulet 9 proton labile échangeable avec D20 COR 01 169 solvant CDC13 2,5 ppm 3 protons 7 singulet; thiényl-CH3 2,7 ppm 6 protons, singulet; N(CH3)2 2,8-3,2 ppm 4 protons; massif complexe -CH2-CH2-N
5,9 ppm 2 protons; singulet 7 -0-CH2-0-
6,4-7,8 ppm 14 protons; massif complexe; protons aromatiques
8,3 ppm 1 proton; singulet; -N=CH-
8,5-10 ppm 2 protons; pic étalé; protons labiles échangeables avec D20 COR 01 170 solvant CDC13 2,6 ppm 6 protons; singulet; N(CH) 2,9-3,2 ppm 4 protons; massif compxe 9 -CH 2-CH9-N ,9 ppm 2 protons; singulet; -0-CH2-06,5-990 ppm 17 protons 9 massif complexe dont singulet à 8,3 ppm
protons aromatiques + N=CH-
9-10,5 ppm 2 protons s pic étalé; protons labiles échangeables avec D20 COR 01 171 solvant CDC13 2,3 ppm 6 protons; singulet; N(CH3)2 2,2-3,2 ppm 4 protons; massif complexe; -CH2-CH2-N- ,9 ppm 2 protons; singulet; -0CH2-0- 6,6-7,5 ppm 5 protons; massif complexe; protons aromatiques
8,4 ppm 1 proton; singulet; -N=CH-
COR 01 173 solvant CDC13 1,6-2,1 ppm 4 protons; massif complexe; C-CH2CH2-C
2,7-3,4 ppm 8 protons; massif complexe; CH2-CH2-N(CH2)2-
,9 ppm 2 protons; singulet; -0-CH2-0- 6,5-9,0 ppm 17 protons,; massif complexe dont singulet à 8,3 ppm
protons aromatiques + N=CH-
5-11 ppm 2 protons; pic très étalé; protons labiles échan-
geables avec D20 COR 01 174 solvant CDC13 1,2-2,0 ppm 6 protons; massif complexe; C-(CH2)3-C 2,4-3,3 ppm 8 protons; massif complexe; CH2-CH2-N(CH2)2
o 5,9 ppm 2 protons; singulet; -0-CH2-0-
6,4-9,1 ppm 17 protons; massif complexe dont singulet à 8,3ppm I1
- 12 - 764
protons aromatiques + -N=CH-
6,5-10 ppm 2 protons; pic très étalé; protons labiles échan-
i geables avec D20 2 COR 01 175 solvant CDC13 i5 1,3-2,0 ppm 6 protons; massif complexe; C-(CH2)3-C 2,5-3,4 ppm 8 protons; massif complexe; CH CH2-N-(CH2)2 ,9 ppm 2 protons; singulet; -0-CH2-0- 6,4-7,8 ppm 16 protons; massif complexe dont un singulet à
J 8,4 ppm; protons aromatiques + N=CH-
6-10 ppm 2 protons; pic très étalé; protons labiles échan-
geables avec D20 l COR 01 176 solvant DMSO-D6
2,6 ppm 4 protons; singulet; -CH2-C-CH2-
jp 2,8 ppm 6 protons; singulet; -N(CH3)2 2,9-3,3 ppm 4 protons; massif complexe; CH2-CH2-N 2 2
6,0 ppm 2 protons; singulet; -0-CH2-0-
6,9-7,9 ppm 9 protons; massif complexe; protons aromatiques
+ -CH=CH-
jQ 8,4 ppm 1 proton; doublet; -N=CH-
10,4 ppm 4 protons; pic large; protons labiles échangeables avec D20 COR 01 179 solvant DMSO-D6
ij 2,6 ppm 4 protons; singulet; -CH2-C-CH2-
J} 2,8 ppm 6 protons; singulet; N(CH3)2 2,9-3,3 ppm 4 protons; massif complexe; CH2-CH2-N 2 2-
6,0 ppm 2 protons; singulet; -0-CH2-0-
6,9-7,9 ppm 5 protons; massif complexe; protons aromatiques
1 8,8 ppm 1 proton; singulet; -N=CH- --
,6 ppm 4 protons; pic large; protons labiles échangeables
avec D20.
COR 01 180 solvant DMSO-D6 2,4-3,2 ppm 12 protons; massif complexe; CH2-CCH2 +
CH2-CH2-N(CH2)2
3,4-4,0 ppm 4 protons; massif complexe; -CH2-0-CI2-
6,0 ppm 2 protons; singulet; -0-CH2-0-
6,8-7,9 ppm 5 protons; massif complexe; protons aromatiques
8,7 ppm 1 proton; singulet; N=CH-
*{ 10,5 ppm 4 protons, pic large; protons labiles échangeables avec D20 4o0 2
- 13 -
COR l1 181 solvant DMSO-D6 2,4-3,5 ppm 14 protons; massif complexe; CH2-CCH +
N(CH3)2 + CH2CH N-
3)2 2 2
6,0 ppm 2 protons; singulet; -0-CH2-0-
6,8-7,6 ppm 4 protons; massif complexe; protons aromatiques
8,7 ppm 1 proton; singulet; N=CH-
9,5-11 ppm 4 protons; pic étalé; protons labiles échangeables avec D20 COR 01 184 solvant DMSO-D6
2,6 ppm 4 protons; singulet; -CH2-C-CH2-
2,7 ppm 6 protons; singulet; N(CH3)2 2,9-3,3 ppm 4 protons; massif complexe; CH2-CH 2-N 7.1-9,2 ppm 9 protons; massif complexe dont un singulet à
8,7 ppm; protons aromatiques + -N=CH-
11 ppm 4 protons; pic large; protons labiles échangeables avec D20 COR 01 185 solvant DMSO-D6 2,6 ppm 4 protons; singulet; CH2-C-CH2 2,7 ppm 6 protons; singulet; N(CH3)2 209-3,3 ppm 4 protons; massif complexe; CH2CH2-N 6,9-7,9 ppm 11 protons s massif complexe protons aromatiques
+ -CH=CH-
8p3 ppm 1 proton; doublet; N=CH-
,2 ppm 4 protons; dome; protons labiles échangeables avec
D20
COR 01 186 solvant DMSO-D6 1,7-2,2 ppm 4 protons; massif complexe; C-CH2CH2-C
2,6 ppm 4 protons; singulet -CH2-C-CH2-
2,9-395 ppm 8 protons; massif complexe; CH2-CH2-N(CH2)2
o, 6,0 ppm 2 protons; singulet; -0-CH2-0-
6,9-9,2 ppm 7 protons; massif complexe dont un singulet à
8,7 ppm; protons aromatiques + N=CH. 9,5-10,5 ppm 4 protons; d8me; protons labiles échangeables avec D20 COR 01
195 solvant DMSO-D6 1,3 ppm 9 protons; singulet; C(CH3)3
2,6 ppm 4 protons; singulet; CH2-C-CH2-
2,9-3,3 ppm 4 protons; massif complexe; -CH2CH2N-
6,0 ppm 2 protons; singulet; 0-CH2-0 0 6,9-9,2 ppm 7 protons; massif complexe dont un singulet à j- 14 -2476644
8,7 ppm; protons aromatiques + N=CH-
9-11 ppm 5 protons; pic étalé; protons labiles échangeables avec D20 COR 01 200 solvant DMSO-D6 1,7-2,3 ppm 4 protons; massif complexe; C-CH2-CH2C 2 2 2,6 ppm 4 protons; singulet; CH2-C-CH2 2,9-3,6 ppm 8 protons; massif complexe; CH2- 2N(CH2)2 6,0 ppm 2 protons; singulet; 0-CH2-0 6,9-7, 9 ppm 9 protons; massif complexe; protons aromatiques
+ -CH=CH-
8,4 ppm 1 proton; doublet; N=CH-
9,5-11 ppm 4 protons; d8me; protons labiles échangeables avec D20 COR 01 201 solvant DMSO-D6 2,6 ppm 4 protons; singulet; CH2-C-CH2 2,7 ppm 6 protons; singulet; N(CH3)2
2,9-3,2 ppm 4 protons; massif complexe; CH2CH2N-
6,0 ppm 2 protons;.singulet; 0-CH2-0 6,9-9,2 ppm 7 protons; massif complexe dont un singulet
à 8,7 ppm; protons aromatiques + N=CH-
9,5-10,5 ppm 4 protons; pic étalé; protons labiles écnan-
geables avec D20 COR 01 202 solvant DMSO-D6 1,3-2,1 ppm 6 protons; massif complexe; C-(CH2)3-C
2,6 ppm 4 protons-; singulet; -CH2-C-CH2-
2,8-3,5 ppm 8 protons; massif complexe; CH2CH2N(CH2)2
6,0 ppm 2 protons; singulet; --C0H2-0-
6,9-9,2 ppm 7protons; massif complexe dont un singulet à
8,7 ppm; protons aromatiques + -N=CH-
10 ppm 4Frotons; pic large; protons labiles échangeables avec D20 COR 01 203 solvant DMSO-D6 2,6 ppm 4 protons; singulet; CH2-C-CH2 2,7 ppm 6 protons; singulet; N-(CH3)2 2,8-3,3 ppm 4 protons; massif complexe; CH2CH2N 6,0 ppm 2 protons; singulet; -0-CH2-O 6,8-8,8 ppm 7 protons; massif complexe dont un singulet
à 8,6 ppm; protons aromatiques + -N=CIIH-
1.0,1 ppm 4 protons; pic large; protons labiles échangeables avec D20
2 51 5- 12- -
COR 01 204 solvant DMSO-D6 2,5-3,3 ppm 12 protons; massif complexe; CH2-CCH2
CH2-CH2N( CH2)2
3,4-4,o0 ppm 4 protons; massif complexe, CH2-0-CH2 6,0 ppm 2 protons; singulet; -0-CH2-0- 6,9-9,2 ppm 7 protons; massif complexe dont un singulet
à 8,7 ppm; protons aromatiques + -N=CH-
,2 ppm 4 protons; pic large; protons labiles échangeables avec D20 COR 01 205 solvant DMSO-D6 2,3-3,2 ppm 19 protons; massif complexe; CH2-C-CH2 +
N-CH3+ CH2-CH2-N(CH2CH2)2
6,9-9,2 ppm 9 protons; massif complexe dont un singulet à
8,6 ppm; protons aromatiques + -N=CH-
10,3 ppm 4 protons; pic large; protons labiles échangeables avec D20 COR 01 206 solvant DMSO-D6 2,4 ppm 3 protons; singulet; CH3-C 2,6 ppm 4 protons; singulet; CH2-C-CH2 2,7 ppm 6 protons; singulet; N(CH3)2 299-3,2 ppm 4 protons; massif complexe; CH2-CH2N
6,0 ppm 2 protons singulet; -0-CH2-0-
6,9-8,0 ppm 6 protons; système AAîBBe + 2 singulets protons aromatiques
8,5 ppm 1 proton; singulet; N=CH-
8,5-10 ppm 4 protons; pic étalé; protons labiles échan-
geables avec D20 COR 01 207 solvant DMSO-D6 2,6 ppm 4 protons; singulet; CH2-C-CH2 2,8 ppm 6 protons; singulet; N(CH3)2 3,0-3,3 ppm 4 protons; massif complexe; CH2CH2N 6,0 ppm 2 protons; singulet; 0-CH2-0
6,9-8,2 ppm 5 protons; massif complexe; protons aroma-
tiques
8,6 ppm 1 proton; singulet; N=CH-
,5 ppm 4 protons; pic large; protons labiles échangeables avec D20 COR 01 208 solvant DMSO-D6 2,6.ppm 4 protons; singulet; CH2-C-CH2 2,7 ppm 6 protons; singulet; N(CH3)2 i
- - 2476644
2,9-3,2 ppm 4 protons; massif complexe; CH2CH2 6,0 ppm 2 protons; singulet; 0-CH2-0 6,9-8,1 ppm 6 protons; système AAIBB' + 2 singulets; protons aromatiques 8,6 ppm 1 proton; singulet; N=CH-
8-10 ppm 4 protons; pic étalé; protons labiles échan-
j0 geables avec D O COR 01 209 solvant DMSO-I6 2,6 ppm 4 protons; singulet; CH2-C-CH2
1 2
| 10 2,7 ppm 6 protons; singulet; N(CH3)2 2,9-3,2 ppm 4 protons; massif complexe; CH2-CH-N 6,0 ppm 2 protons; singulet; O-CH2-O 6,9-8,1 ppm 7 protons; massif complexe; protons aromatiques
8,6 ppm 1 proton; singulet; N=CH-
i 15 9,8 4 protons; pic large; protons labiles échangeables avec D2 0 COR 01 210 solvant DMSO-D6 2,6 ppm 4 protons; singulet; CH2-C-CH2 i5 - 2,7 ppm 6 protons; singulet; N(CH3)2 2pi2,9-3,3 ppm 4 protons; massif complexe; CH2CH2N 3,8 ppm 3 protons; singulet; OCH3 6,0 ppm 2 protons; singulet; 0-CH2-O )t 6,7-8,0 ppm 6 protons; massif complexe; protons aromatiques
8,5 ppm I proton; singulet; N=CH-
9,9 ppm 4 protons; pic large; protons labiles échangeables
avec D20.
COR 01 213 solvant DMSO-D6 1,3 ppm 3 protons; doublet; CH_-C )| 2,4-4,2 ppm 13 protons; massif complexe
CH C-CH CHC N
c2 2 + f(CH3)2+ CHCH2-
7,1-9,2 ppm 9 protons; massif complexe dont un singulet à
8,7 ppm, protons aromatiques + -N=CH-
iE 10,6 ppm 4 protons; pic large; protons labiles échangeables
avec D20.
COR 01 214 solvant DMSO-D6
1 1,1 ppm 3 protons; doublet; CH3-C-
2,4-3,8 ppm 13 protons; massif complexe
CH2-C-CH2 + N(CH3)2 + CHII2-CH-N-
7,0 - 9,2 ppm 9 protons; massif complexe dont un singulet à
8,7 ppm; protons aromatiques + N=Cl-
J ! i
- 1.7 -
,5 ppm; 4 protons; pic large; protons labiles echangeables avec I)20 O 2 Microanalvse élémentaire Produit n i CARlON E HYDROGENE AZOTE DXYGENE théorieitrouveithéori'trouvé théor itiouvé Ithéoriiet:rouv ____________ _ _ _ _,,,i, D1 51!6t7,o90 j 67,10 5,70i 5,s88 5,281 4,895i 15,08 14,54 D1 769 t 68,36 69,17J 5,92; 6,27.-5,14 4,95' 14,69 14,0!i 01 170 j 70,84 71 0,94 5,95! 5,96 7,99- 8,18 15,22 --i 01 173 71,85 71,08' 6,033 6,49i 7, 62' 7,46! 14,50 13,.51 X l1 174 72,19 72,071 6,24! 6,16j 7,43; 7,42 14,14 1 3,7j 01 175 69,45 69,26-l 6,00j,0 4,91f 4,77 14,02 132, Dlr: 176e)60,69 59,90 5,BBJ 5__84 5,44j 5,35 2 27 579,27 D1 179 53,45 53s1 5,30] 5,4_ 5, 661 4,92_ 29,12 D01 181i 46,308! 46,25 4,39 4,65 â,,89 4,31 25,11 - 25,59 al 185 63,82! 64,08 6,43 6,70 5,5 5,85 23,80: 23,18 j j 4 01 195 58,02 58, 881 6,04 6,73 8,12 7,87 27S2f 28,171 J 01i 200 62,21 62,931 5,97 6,462 5, 18 4374 26,64 25,6S59 4_______ I i---.56.44 26
0' 201 544 56-671 5,5 5,95 8,58 8,54 29,42 30,25
0. 203 54, 65 54 9 90. 5o 3 3.1 5,59 8331 8,17t 31,65
O 204 56,49 | 56,50 5,67 7,91 7,36 30,10! 29,85
O1205 159155
1l 205 59,991 59"59 6,444 6,50 11,19 10,506, 22,37.
! 13 206 459s1 59,7f 6,02 6,17 5,57 5,331 28,661 29,621 Dl 206j59,75 7 5, 03j 25_____25__2 01 207!51,72 51,8d 4,70 5,17 5,031 4,67 25,83 2,2
#,.,.4
01 2068 i55,12-] 55,2q 5,20 5,541 5,361 4,901 27,54j 27,-D |L 209 159,00| 58,9d 5,78 6,081 5,731 5,171 29,481 29,66j
- - 2476644
Les produits faisant liobjet de la présente invention ont subi
divers tests pharmacologiques dont nous donnons les résultats ci-
apres. j: Les pourcentages de mortalité induits par les produits de la présente invention administrés par voie orale chez la souris Sriss
sont représentés dans le tableau 1* Les animaux exempts dtorganis-
mes pathogènes spécifiques sont stabulées en salle climatisée 24 à 48 heures avant le début de l'expérimentation. ils sont répartis en lots de 5 mAles et 5 femelles. Chez les animaux à jeun depuis j 10 24 heures, les substances sont administrées par voie intragastrique dans un julep de gomme arabique à 6 % sous un volume équivalent à 0,1 ml par 10 g de poids d'animal. La mortalité est notée au 14
& jour.
LMactivité analgésique a été déterminée chez la souris mâle Suiss en utilisant comme agent nociceptif la phénylbenzoquinone
(PBQ) (variante de la méthode de Siegmund & coli. Proc. Soc. Exp.
Med., 1975, 95,729-31). Vingt cinq minutes après avoir administré par voie orale les produits à éprouver en suspension dans un julep ) gommeux à 6 %, on injecte la solution de PBQ puis on observe les
souris au bout de 5 mn pendant les 5 minutes suivantes. Les résul-
tats sont rassemblés dans le tableau 2.
À Le profil psychotrope de la présente invention a été carac-
térise chez l'animal par plusieurs tests dont quelques résultats 8 sont indiqués ci-après. Les produits de l'invention sont toujours administrés par voie orale dans un julep gommeux à 6 %. Le tableau
n 3 indique l'effet induit dans le test de l'évasion chez la sou-
ris et exprimé par le pourcentage de variation du nombre de sorties
de l'animal en 5 minutes.
{ ] < fa
- 19 -
TABL.-U 1
Toxicité chez la souris Produits % de mortalité en fonction de la dose administrée na exprimée en mg/kg
250 500 750 1.000 1500 2000
COR 01 142 0 50
COR 01 151 0 10 40 60..
COR 01 1.63 25 70 100
COR 01 169. 50 20 80
ICOR 01 170 0 100
j. . I
COR.01 171 20 80 90
COR 01 173 O0 30
CORG01 174 0 10 50
_COR 01175 0 10 10 1 III_
ICOR 01 176 j I I I O I ___
QCOR 01 179 J 10 90 I _ I _
. _. t -
COR 01 180 I O 70 O
COR 01 181 0 30
COR 01 184 0 30
COR 01 185 0 O 100
COR 01 186 0 40 50
I.
COR 01 195 0 20 30
COR 01 199 0 50
COR 01 200 0O 10 70
COR 01 201 10 30
COR 01 202 10 30 60
COR 01 203 0 10 40
COR 01 204 0 10
COR 01 205 0 O 10 10
COR 01 206 0 50
o
2 4 7 6.6 4 4
suite Tableau n0 1
- 20 -
1 0 Produits % de mortalité en fonction'de la dose administrée nu texprimée en mg/kg
- 250 500 750 1000 1500 2000
07.20 40._
COR 01 207 0 20
COR 01 208 0 30 20 20 t 0
COR 01 209 O 40 60
l. 1 _ _ _. _ _ l _ I_ _ _
COR 01 210 O 10 20
COR 01 213 O
COR 01 214 0 3 70 I
COR 01 2141 O 30 70
_I I
z i î j à i i j1 I i1 j i i j i i i î1 j i t i i 3o
TABLEAU 2
Produit n0 % d'activité analgésique en fonction de la dose exprimée en mg/kg
100 200
COR 01 142 22 20.10
COR 01 151 41 79
COR 01 163 17,5
COR 01 169 7 43
COR 01 170 30 39
,.......
COR 01 171 51
COR 01 174 48 18
. ..........
COR 01 175 13 71
COR 01 176 23 39
COR 01 180 18a 26 34
COR 01 181 25 42
1,,.....,
COR 01 184 34 44 55
COR 01 195 24 31
COR 01 199 8 24,5 56,5
COR 01 202 2 O 33
COR 01 203 0 36 47
COR 01 204 Q 45 42
*COR 01 205 10 36
........DTD: COR 0i 209 17
COR 01 210 27 33
COR 01 214 21 30
Acide acétyl- 55 61 salicylique :0 )
- 21' -
T -- - 22 - 2476644
TABLEAU 3
Test de l'évasion j I i t i s i ) Io Produits % d'activité en fonction de la dose exprimée en mg/kg
0,5 1 3 5 10 25 50. 75 100O 15C 2G00
"OR 01 151 NS NS NS -41
OR 01 170 NS NS -32 -59
-OR Qi 173( -33 _ -13 -29 -26 -50 -55 -90
OR 01 176 -29 -40 -39 -33 -32 -37 -33 -43
OR 01 180 NS NS NS -21 -37 -75
-OR- 01 184 -34 -26 -23 -34 -47 -46
. ._..,,.....DTD: OR 01 195 NS NS +54 +53 NS NS +19 +28 NS
OR 01 200 NS +25 NS +38 NS NS
COR 01 202 NS NS NS NS NS NS
-OR 01 203 NS NS NS NS
OR 01 204 -28 NS -31 -24 -20 -15 -24
OR 01 205 NS NS NS NS -34
COR 01 206 NS -18 -28 -63
COR 01 209 -28 -38 -32 -37 -20
COR 01 210 NS NS NS -20 -26 -72
COR 01 213 NS NS NS -20 NS -
COR 01 214 NS NS NS
COR 01 214 1 NS l NS lNS_ 3o i I j }' t f. La miention NS signifie que la différence entre les résultats
enregistrés pour le produit et les résultats enregistrés pour l'ex-
cipient seul nvest pas significative au seuil 0,05 d'après le test
t de Student.
Les produits de la présente invention ne présentent en général
pas dtactivité cataleptique à dose forte. Seul le COR 01 176 a en-
tra né une légère catalepsie à 400 et 600 mg/kg. Quelques dérivés manifestent un antagonisme vis a vis des stéréotypies à lVfXorphine
il sgagit des COR 01 176, 202, 206, 209, 210.
Les résultats de cet essai sont représentés dans le tableau o0 4.
TABLEAU
Un essai d'inhibition de la toxicité de groupe induite par
lAa.nmphétamine a ermis de rejeter l'hypothèse d'activité neuro-
leptique pour ces dérivés.
J I r I )
Produit % d'activité vis à vis des stéréotypies in-
n o duites par l'apomorphine en fonction de la dose administrée e xprimée en mg/kg 2550 7j| 100 150 200 o
COR 01 176 -64
COR01 202 -35 -32 -29 NS -20
COR01 206 NS 53 -71 -22
COR 01 209 -54 -51 42
COR 01 210 -33 -33
-5 i i J :3 l
- 24 -
Un certain nombre de produits présentent une activité anxio-
lytique mise en évidence dans le test des 4 plaques chez la soulris
{tableau n 5)
TABLEAU 5
'ProduitS Produs % d'augmentation du nombre de déplacements de l'ani- i n, mal en fonction de la dose exprimée en mg/kg
1,5 3- 5 10 20 25 40 50 60 75
COR 01 17C +18 +57 +36 +69 +72
COR 01 17 - NS +30 +47 +60 ± 2
_..
COR 01 17 NS +101 +117 +72 +72 +66 NS
COR 01 18 - NS NS +69 +88 +35
COR 01 18 +89 +73 +56 +61 NS
COR 01 20ú +112 +180 +292 +142. +84
COR 01 20 +48 +96
Certains tests ont permis de mettre en évidence des activités antidépressives. Il s'agit des essais dtantagonisme des effets de la réserpine, dll'bxotrémorine (d'aprés Everett G.M. & coll., Science, 1956,'124, 79 et Levy J. & coll. Thérapie 1965,20,265) et du désespoir (d'après Porsolt R.D. & coll. Eur. J. Phlarmacol., 1978, 47, 379-91). Ces résultats sont indiqués dans les tableaux
6,7,8.
I a F i J1 -I j i
- 25 -
TABLEAU 6
Produits no % d'inhibition du ptosis induit par la réserpine en fonction de la dose administrée par voie orale exprimée en mg/kg n
2,5 5 10 25 50 75 100 200
ICOR 01 173 I-12 -2S -23
COR 01 180 -18. -34 -26 -20 NS
COR 01 184 -13 -39 -34
COR 01 195 NS -22 -22
COR 01 200 NS -28 NS -24
COR 01 203 NS -33 -27
COR 01 205 " NS -31 -25 -31
COR 01 209 ____ __ ___ _NS -45
CR D 210, NS -21 -38
fCR01 210 |S l._ N-21 -38 2.5 o0 I I
- 264-
TABLEAU 7
tj *1
Produits % d'inhibi-_on des tremblements induits par l'oxo-
nu trémorine en fonction de la dose administrée ex-
primée en mg/kg
50 75 100 150 200
COR 01 170 -40 -50 78
COR 01 173 -20 -20 -40.-60 -70
COR 01 176 -40 -50 -20
COR 01 180 -22 -44 i -44
COR 01 184 -20 0 -22 _ -17
COR 0i 202 0O -67 -44_-
COR 01 203 -70 -50 -20
COR 01 204 -30 -20 -30
COR 01 205 -30 -5 30 -40
COR 01 209 -60 -60 -55 -60 -30
COR 01 210 -50 -40 -50 -30 -50
o
TABLEAU 8
Produits Test du désespoir: % d'antagonisme en fonction
n de la dose administrée par voie orale et ex-
-. primée en mg/kg ?..4
100 200
COR 01 170 -39 -39 -33
COR 01 173 -18 --41 -53
COR 01 184 -20 -18
COR 01 202 -49 -67
- 27 -
Aucun des produits v: tés ne présente d9activité dans le
test au,IITP; les dérivés faisant ltobjet de la présente inven-
tion nvont donc pas d'activité inhibitrice de la monoamine oxydase.
Certains produits présentent une activité anticholinergique mise en évidence dans le test d'inhibition de la salivation induite par la pilocarpine (tableau 9), t O Produit % d'inhibition de la salivation induite par la na pilocarpine en fonction de la dose administrée n exprimée en mg/kg
75 100 200
COR 01 170 NS -18 -57
COR 01 173 NS -39 -48 -76
COR 01 184 -23
COR 01 203 -32 NS -30
D DO ) i t i i
- 28 - 2476644
Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques se caracté-
risant par une activité analgésique, une activité antidépressive non NIAO, une activité anxiolytiquc et pour certains une activité anticholinergique, ces activités se manifestant à des doses très inférieures aux doses toxiques, les produits faisant l'objet de la présente invention peuvent être employés par exemple dans le t traitement des états dépressifs dtétiologies diverses à composante anxieuse, dans le traitement des états d'anxiété observés au cours
de certaines affections psychiatriques ou organiques, dans le trai-
tement de la composante dépressive et des manifestations akinétiques
de la maladie de Parkinson; chez l'enfant, ils permettront de trai-
ter les insomnies, les tics, les bégaiements, l'énurésie, les fra-
yeurs nocturnes; chez le vieillard, ils seront employés pour trai-
ter les insomnies, les difficultés relationnelles avec l'entourage,
les troubles psychiatriques d'involution; ils pourront être éga-
lement employés pour la préparation aux petites interventions et
pour le traitement de certaines algies.
Les doses et schémas thérapeutiques seront fonction du sujot.
En règle générale, il convient d'instituer une posologie progressive et dtarrêter le traitement progressivement. Les produits faisant l'objet de la présente invention peuvent Atre administrés par voie orale (par exemple sous forme de gélules, comprimés, gouttes buvables) ou par voie injectable (soluté injectable par voie intramusculaire
ou intraveineuse; administration en perfusion intraveineuse). Sui-
vant les indications la dose quotidienne pourra varier de 3 à 300 mg
| en une à trois prises. On donnera ci-après des exemples non limita-
tifs de formulation.
Gouttes buvables COR 01 176 0,6 g de base par flacon de 30 ml soit 0,5 mg par goutte Comprimés COR 01 184 comprimés dosés à 25 mg de base COR 01 173 comprimés dosés à 100 mg de base COR 01 202 comprimés dosés à 5 mg de base Solutés injectables COR 1 202 ampoules injectables dosées à 25 mg de base COR 1 184 ampoules injectables dosées à 25 mg de base 3 40
- 29 - 2476644

Claims (3)

R E V E N D I C A T I ON S
1 - Nouveaux produits de formule générale , R1 1
R10 N = CH -R1
Q224
R2 R4
l 6 R6 R 9 C-c-N
R8 R3 R5
avec R1 =phényle substitué ou non par un ou plusieurs substituants
tels que halogéno, CF3, alkyle inférieur de C1 à C4, alcoxy infé-
rieur de C1 à C4, COO0, ou R = CH = CH-ou R1 = reste hétéro-
cyclique tel que L MJLt S, 5 v, 9 o avec R2, R3, R4, R5 identiques ou différents = H ou CH3, avec R6, R7 identiques ou différents = alkyle inférieur ramifié ou non de C1 à C6, R7 pouvant 9tre égal à H dans le cas o R6 représente un
alkyle ramifié; de plus R6 et R7 peuvent former avec l'atorne d'a--
zote auquel ils sont liés un hétérocycle tel que, _, !.5 avec R8, R9, R10, R11 identiques ou différents = H, halogéno, CF3, hydroxy, alcoxy inférieur de C1 à C4, deux substituants contigus pouvant ensemble constituer une chaine -0-(CH2)n-O- avec n = 1 ou 0 2 ou -O-CH 2-0-CH2- ainsi que les sels dtaddition avec des acides
pharmacologiquement compatibles.
2 - Nouveaux produits constitués par les sels d'acides tels que l'acide chlorhydrique, l'acide benzilique, l'acide citrique des produits selon la revendication 1; 3 - Nouveaux produits selon les renvendications 1 et 2 tels que R8 = R9 = R10 = R = H.
4 - Nouveaux produits selon les revendications 1 et 2 tels
que R8 = R11 = H, R9-R10 formant ensemble une chaine -0-CH2-0-.
- Méthode de préparation des produits selon les revendi- O cations 1 à 4 caractérisée en ce que l'on fait réagir une amine de i i
_. _,.... J
--30- 2476644
formule R1 1
R10 - 2
- 2'
9I I RR
| R3 R5 7
R8 avec R2, R3, R4, R5 identiques ou différents = H ou CH3, avec R6, R7 identiques ou différents = alkyle inférieur ramifié ou non de Cl. à C6, R7 pouvant 4tre égal à H dans le cas o R6 représente un alkyle ramifié; de plus R6 et R7 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle tel que_, avec R8, R9 10, Rl11 identiques ou différents = H, halogéno- CF3, hydroxy, alcoxy inférieur de C1 à C4, deux substituants contigus pouvant ensemble constituer une chaine.-0-(CH2)n-0- avec n = 1 ou 2 ou -0-CH2-0-CH2-, et un aldéhyde de formule R1CHO avec R1 = phényle substitué ou non par un ou plusieurs substituants tels que halogéno, CF3, alkyle inférieur de C1 a C4, alcoxy inférieur de Cl à C4, COOH, ou R1 = CH=CH- ou R1 - reste hétérocyclique tel que, -7i J3LT Mj À 6 - Nouveaux médicaments à activité sur le système nerveux central contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins
un produit selon les revendications 1 à 4.
3o
FR8003774A 1980-02-21 1980-02-21 Orthoarylydeneaminophenethylamine, leur preparation et leur utilisation therapeutique Granted FR2476644A1 (fr)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8003774A FR2476644A1 (fr) 1980-02-21 1980-02-21 Orthoarylydeneaminophenethylamine, leur preparation et leur utilisation therapeutique
MA19268A MA19065A1 (fr) 1980-02-21 1981-02-09 Nouveaux derives d'amino - 2 phenethylamines et leur preparation .
PT72494A PT72494B (fr) 1980-02-21 1981-02-12 Procede pour preparer nouveaux derives d'amino-2 phenethylami- nes et leur application therapeutique
CA000370905A CA1186325A (fr) 1980-02-21 1981-02-13 Orthoarylideneaminophenethylamines et leur preparation
JP2415681A JPS56154446A (en) 1980-02-21 1981-02-20 Novel derivative of 2-amino-phenethylamine, its manufacture and novel medicine containing it
ES499639A ES8201539A1 (es) 1980-02-21 1981-02-20 Procedimiento de preparacion de nuevas ortoarilideneaminofe-netilaminas y de sus sales de adicion con acidos farmacolo- gicamente compatibles
ZA00811152A ZA811152B (en) 1980-02-21 1981-02-20 Derivatives from amino-2 phenethylamines
OA57340A OA06756A (fr) 1980-02-21 1981-02-21 Nouveaux dérivés de l'amino-2 phénéthylamines et leur préparation.
US06/237,277 US4333930A (en) 1980-02-21 1981-02-23 Orthoarylideneaminophenethylamines and pharmaceutical compositions

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8003774A FR2476644A1 (fr) 1980-02-21 1980-02-21 Orthoarylydeneaminophenethylamine, leur preparation et leur utilisation therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2476644A1 true FR2476644A1 (fr) 1981-08-28
FR2476644B1 FR2476644B1 (fr) 1984-02-17

Family

ID=9238792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8003774A Granted FR2476644A1 (fr) 1980-02-21 1980-02-21 Orthoarylydeneaminophenethylamine, leur preparation et leur utilisation therapeutique

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4333930A (fr)
JP (1) JPS56154446A (fr)
CA (1) CA1186325A (fr)
ES (1) ES8201539A1 (fr)
FR (1) FR2476644A1 (fr)
MA (1) MA19065A1 (fr)
OA (1) OA06756A (fr)
PT (1) PT72494B (fr)
ZA (1) ZA811152B (fr)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2515647A1 (fr) * 1981-11-03 1983-05-06 Cortial Nouvelles imines derivees de (phenyl-4 piperazinylethyl)-2 anilines, leur methode de preparation et leur application therapeutique
US4668681A (en) * 1981-11-03 1987-05-26 Societe Cortial, S.A. 2-(4-Phenylpiperazinylethyl) anilines

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3445669A1 (de) * 1984-12-14 1986-06-19 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP2039684A1 (fr) * 2007-09-18 2009-03-25 Bayer CropScience AG Procédé destiné à la fabrication de dérivés de 2,2-difluoréthylamine par hydrogénisation d'imine

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2168931A1 (fr) * 1972-01-27 1973-09-07 Cortial
FR2431489A1 (fr) * 1978-07-18 1980-02-15 Unicler Bases de schiff derivees de pyridyl-aldehydes et leur application en tant que medicaments

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2168931A1 (fr) * 1972-01-27 1973-09-07 Cortial
FR2431489A1 (fr) * 1978-07-18 1980-02-15 Unicler Bases de schiff derivees de pyridyl-aldehydes et leur application en tant que medicaments

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2515647A1 (fr) * 1981-11-03 1983-05-06 Cortial Nouvelles imines derivees de (phenyl-4 piperazinylethyl)-2 anilines, leur methode de preparation et leur application therapeutique
EP0078757A1 (fr) * 1981-11-03 1983-05-11 Cortial S.A. Nouvelles imines dérivées de (phényl-4 pipérazinyléthyl)-2 anilines, leur méthode de préparation, ainsi que leur emploi en thérapeutique
US4668681A (en) * 1981-11-03 1987-05-26 Societe Cortial, S.A. 2-(4-Phenylpiperazinylethyl) anilines

Also Published As

Publication number Publication date
PT72494B (fr) 1982-02-05
US4333930A (en) 1982-06-08
MA19065A1 (fr) 1981-10-01
CA1186325A (fr) 1985-04-30
ES499639A0 (es) 1981-12-16
FR2476644B1 (fr) 1984-02-17
JPS56154446A (en) 1981-11-30
ES8201539A1 (es) 1981-12-16
ZA811152B (en) 1982-03-31
OA06756A (fr) 1982-06-30
PT72494A (fr) 1981-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2500450A1 (fr) Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
CH645091A5 (fr) Derives de la glycinamide, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2613365A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;amino tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2531950A1 (fr) Derives d&#39;amides d&#39;acide o-amines, leur preparation, leur utilisation dans le traitement des affections du systeme nerveux central et des troubles cardiovasculaires, et compositions les contenant
EP0995436A2 (fr) Ligands aux récepteurs sigma, leur application en thérapeutique
FR2482965A1 (fr) 1-(4-chlorobenzhydryl)-4-(2,3-dihydroxypropyl)-piperazine, son procede de preparation et son application en therapeutique
FR2518544A1 (fr) Benzodiazepines-1,3 thione-2, procede de preparation et medicament les contenant
EP0002978B1 (fr) Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2459239A1 (fr) Nouveaux derives amines du benzothiazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2476644A1 (fr) Orthoarylydeneaminophenethylamine, leur preparation et leur utilisation therapeutique
EP0259227B1 (fr) Dérivés de la benzhydryloxyéthyl-pipéridine, procédé d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0074903A2 (fr) Dérivés d&#39;amino-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0612716B1 (fr) Procédé pour la préparation d&#39;un aminoalcool optiquement pur
EP0649419A1 (fr) Derives de la n-cycloalkylpiperazine, procedes d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0097546B1 (fr) Benzhydrylsulfinyléthylamines, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique
EP0078756B1 (fr) Nouvelles (phényl-4 pipérazinyléthyl)-2 anilines, leur méthode de préparation, ainsi que leur emploi en thérapeutique
EP0582506B1 (fr) Dérivés de tétrahydronaphtalène leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2505655A1 (fr) Medicaments constitues par de nouveaux aminoderives en position 1 du 1-(3&#39;,4&#39;-methylenedioxyphenyl)propan-2-ol et leur procede de fabrication
FR2717803A1 (fr) Dérivés substitués d&#39;hétérocycles azotés et leurs isomères, actifs sur le système nerveux central, procédé d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
LU84194A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;amino-2 phenethylamines,leur methode de preparation et leur application therapeutique
BE893479A (fr) Nouveaux derives d&#39;amino-2 phenethylamines, leur methode de preparation et leur application therapeutique
KR800001699B1 (ko) 아미노-페닐-에탄올 아민의 제조방법
FR2670208A1 (fr) Derives de phenyl-1 dihydro 1-4 arylalcoylamino-3 oxo-4 pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique.
CA1211442A (fr) Procede pour la preparation de p-acylaminophenol
FR2473512A1 (fr) Nouveaux 2-aminomethyl-6-halogeno-phenols, leur preparation et leur application comme medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse