LU84194A1 - Nouveaux derives d'amino-2 phenethylamines,leur methode de preparation et leur application therapeutique - Google Patents

Description

- 1 - * ι ·#

La présente invention concerne de nouveaux dérivés utiles en thérapeutique en particulier par leur action sur le système nerveux central et leur méthode de préparation.

Ces produits sont caractérisés par la formule générale sui-5 vante (formule i) : «11 s R10 JL N = CH - R1 «9 «8 R3 R5 15 dans laquelle = phényle substitué ou non par un ou plusieurs substituants tels que halogèno, CP^, allcyle inférieur de C1 à c4, alcoxy inférieur de C1 à C4, COOH ou = (£^-CH=CH- ou R1 = reste hétérocyclique tel que | —j yv V'· "-J JL e—1[ L. [L. (or.

"êr.

O

1 R2 , , Rj identiques ou différents = H ou . ch3> 25 Rg » R^ identiques ou différents - alkyle inférieur ramifiés ou non de Cl à c6, pouvant être égal à H dans le cas où R^ représente un alkyle ramifié. De plus R^ et peuvent for-: mer avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle tel ! 30que-a·-o 1 -O ’ -£K ’ R8 » R9 » R^O 1 R11 ou différents = H, halogèno, CF^, hydroxy, alcoxy inférieur de C1 à C4, deux substituants contigus pouvant ensemble constituer une chaîne - 0 - (CII2)n “ 0 ~ avec n = 1 ou 2 ou - 0 - CHp - 0 - CH2 - , j j 35 Les phénéthylamines de formule I peuvent être employées sous * forme de base libre ou de leurs sels thérapeutiquement compatibles ; ‘ tels que les chlorhydrates, citrates, benzilates.

Les orthoarylydèneaininophénéthylaminos faisant l'objet de la - 2 - ·· * on peut citer par exemple la diméthylaminoéthyl-2 aniline synthé tisée par J· KRA.PCIIO & Coll., J» Med· Chem. 1966, 809-12, comme intermédiaire de synthèse de cinnamaniiides à propriétés hypoten-sives et antisérotonines, l‘aminoéthyl-2 dihydroxy-4,5 aniline 5 décrite dans le brevet français de médicament n° 26kh pour ses propriétés antihypertensives ou les dihalogénoaminophénéthylainines 1 signalées dans le brevet français de médicament n° 6923.

Nous avons maintenant découvert que les imines dérivées des * * ortho amino phénéthylamines, bien que leurs structures soient très 10 différentes des structures des produits habituellement utilisés dans ce domaine, exercent des actions psychotropes leur permettant d'être employées comme médicaments à activités anxiolytiques et antidépressives .

Les produits faisant l'objet de la présente invention sont 15 obtenus de façon générale par mie réaction mettant en jeu une amine de formule II et un aldéhyde de formule III selon le schéma :

»H

» r* ^ R ^ C - C - ΝΓ + R1 - CH -> Produit de + H-0 , 9 I < · 1 JJ formule I * R8 R3 K5 7 25 11 111 les substituants à ayant les 'significations indiquées plus haut »

Les amines de formule II sont obtenues par divers procédés fonction des substituants à R^, L'invention va être décrite de 30 façon plus précise dans les exemples suivants qui l'illustrent sans toutefois la limiter aux cas particuliers ainsi exposés· EXEMPLE 1

Synthèse de la diméthylaniinoéthyl-6 N-(pyridylidène-3) benzo-dioxole~1,3 yl-5 amine (formule I : R^ = * ^2 = = s v 35 H5 = H, R6 = R? = CH3, Rg = Rn « H, R?- R10 * - 0 - CSHg - 0 ~) et de son benzilate (COR 01 170)· * 1 - Synthèse de la (N.N-diméthylarnino-2 éthyl)-6 benzodioxol-1 . 3 yl-5 amine

O

1»00 cnr de chlorure de thionyle sont ajoutés à 120 g d'acide - 3 - * agitation à température ambiante. L'excès de chlorure de thionyle est évaporé. Le chlorure de 1*acide benzodioxole-1,3 acétique-5 est distillé (Eb 0,2 mm Hg = 100° C). Rendement 92

Un volume de 100 cnr de diméthylamine est porté à 0° C. 100 g 5 du chlorure de l’acide benzodioxole-1, 3 acétique-5 sont ajoutés très lentement sous agitation. .

’ . Le mélange est maintenu sous agitation pendant une heure puis filtré. Après évaporation et distillation du filtrat, on obtient le diméthylamide de l'acide benzodioxole-1,3 acétique-5. Eb 0,3 mm JO Hg = 145° C, Rendement 90 j 9 g de LiAlH^ sont versés dans un Grignard de 2 litres, 400 cnr d'éther éthylique très sec sont ajoutés et le mélange est porté au reflux. Une solution de 24 g- de diméthylamide dans 300 à 400 cnr d'éther éthylique sec est versée goutte à goutte. Le tout est main-15 tenu au reflux sous agitation pendant une heure. Après refroidisse-

O

ment sont versés 150 cnr d'acétate d'éthyle goutte à goutte puis

O

300 cnr d'eau saturée avec du sulfate de sodium. Après décantation la phase éthérée est évaporée et le dérivé diméthylamino distillé.

Eb 0,1 mm Hg = 95 °C. Rendement 89 fo, 20 En maintenant la température entre 25 et 30°C, 0,1 mole d'amine

O

(19*3 g) est versée goutte à goutte sous agitation dans 200 cnr d'acide nitrique d = 1,2. Le mélange est maintenu sous agitation pendant deux heures. La précipitation du dérivé nitré est éventuellemen amorcée par un peu d'eau glacée. Le dérivé ortho nitré est lavé à • 25 neutralité puis séché sur P^O^., ^ = ^?40 0, Rendement 98 $· 40 g de ce produit nitré sont mis en suspension dans 1,8 litre de méthanol puis réduits sous atmosphère d'hydrogène en présence de de Nickel de Raney à température ambiante. Après filtration et évaporation du solvant la N,N-diméthylaminoéthyl~6 benzodioxole-1,3 30 yl-5 amine est distillée. Eb 0,06 mm Hg =125 û C, Rendement 70 $· 2 - Formation de l'imine

Un mélange comprenant 0,025 mole de l'amine précédemment préparée (5,25 g), 0,05 mole de pyridinecarboxaldéhyde-3 (5*35 g) et 100 3 cm de benzène est chauffé à 120* C sous agitation. L'eau formée s- 35 au cours de la réaction est éliminée à l'aide d'une trappe de Dean

O

- et Stark, Quand 0,025 mole d'eau a été recueillie (0,45 cnr) le ben- ; zène est évaporé, l'excès d'aldéhyde distillé puis l'imine* Eb 0,02

Hg = 165° C. F = 66° C. Rendement = 67 3 - Salification i : H i| » j * que anhydre refroidie à 0° C est ajoutée lentement une solution de i 0,01 mole d*acide benzilique dans 300 en? d'éther éthylique anhydre.

Le précipité est filtré et séché sous vide. On obtient ainsi le benzilate de la diméthylamino éthyl-6 N-(pyridylidène-3) benzodio-5 xole-1,3 yl-5 amine ou COR 01 170· F = 130° C, On prépare de la môme façon le citrate de cette amine ou COR 01 201 (hygroscopique).

* EXEMPLE 2

Plusieurs imines dérivées de la (N,N-diméthylamino-2 éthyl)-6 1 *' benzodioxole-1,3 yl-5 amine sont préparées en suivant le procédé 10 décrit dans l’exemple X. Il s'agit des produits de formule I tels que R2 = R3 = R^ = R5 = H, Rg = R? « CH^ Rg = Rn = H, R^~ R1Q a - 0 ~ CH2 - 0 - et

^ = n—jj , benzilate, COR 01 151, F = 139 °C

15

R^ ~ * cillorhydrate» 00R 01 163, F = 186° C

R1 = MeJÇJL » benzila*e» COR 01 169, F = 151« C

20 *1 = 1ÇL » base libre> COR 01 171 » F = 117° C

R, = @-û»=cH-. citrate, COR 01 176, F = 144° C

R1 ~ O- » citrate» COR 01 179» F s= 1710 C

25

R1 ^JTX , citrate, COR 01 181, F = 1710 C

IC s= t citrate, COR 01 203, hygroscopique 1 Ψ

Co)

30 R1 , citrate, COR 01 206, F = 176° C

R| =CU/pV » citrate, COR 01 207, hygroscopique

Cl' R1 * citrate» COR 01 208, hygroscopique .35

R1 - (0)~ , citrate, COR 01 209, F « 178° C

* W

R1 = , citrate, COR 01 210, hygroscopique EXEMPLE 3 J - zodioxol-1 ,3 yl-5 amine (formule I, ~ l[^J_.R^ = R^ = R^ = R^ = H, R6 - R? = (CH2)5, Rg = Rn * H, R9 - R10 = - O - CH2 - O -) et de son benzilate (COR 01 175).

0,25 mole (^9,5 g) du chlorure de l'acide benzodioxole-1,3 5 acétique-5 sont versés goutte à goutte à température ambiante dans ur mélange de 0,5 mole de pipéridine, 0,5 mole de triéthylamine, 400 cm' de benzène. Le mélange est maintenu sous agitation pendant une heure à température ambiante. Après filtration, le filtrat est lavé à l'eai , évaporé et distillé (Eb 0,15 mm Hg = 175° C)· Un mélange de 0,26

' c O

10 mcle de Li AIH^ (10 g) en suspension dans 400 cnr d'éther éthylique . sec est porté au reflux, 0,13 mole d'amide précédemment préparé (33 | dissous dans 300 cm ^ de tétrahydrofuranne est versée goutte à goutt Le mélange est maintenu au reflux pendant une heure* Après refroidis

O

sement sont ajoutés goutte à goutte 200 cnr d'acétate d'éthyle puis 15 300 cnr d'une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium. Après addition d’éther, la phase éthérée est lavée jusqu’à neutralité ; le solvant est évaporé j l'amine est distillée (Eb 0,02 mm Hg = 110° 0,12 molé de pipéridinoéthyl-5 benzodioxole-1,3 ainsi préparé est versée goutte à goutte sous agitation dans 2^0 cm d’acide nitrique 20 d - 1,2 en maintenant la température entre 25 et 30° C, Le mélange est maintenu sous agitation pendant une heure. Après refroidissement le dérivé nitré précipite, XI est filtré, lavé avec un peu d’eau et séché F = 207 0 C. Rendement 76 25 g du dérivé nitré sont mis en suspension dans 2 litres de 25 méthanol puis réduits sous atmosphère d’hydrogène on présence de nickel de Raney. Après filtration et évaporation du solvant l’amine est distillée, Eb 0,05 mm Hg = 160° C, rendement 6h /0,

Le mélange de 6,2 g d'amine (0,025 mole), 5,6 g do thiophènecajt Λ boxaldéhyde-2 (0,05 mole) et 50 cm"5 de benzène est porté au reflux, 30 L'eau formée au cours de la réaction est éliminée à l'aide d'un piè{ de Dean-Stark, L’excès d’aldéhyde est distillé et l’imine est recrii tallisée dans l’éther de pétrole, F = 62°C, A une solution contenaj 0,1 mole d’imine dans de l’éther éthylique sec, refroidie à 0° C esi ajoutée goutte à goutte 0,1 mole d’acide benzilique dissous dans de 35 l’éther éthylique sec. Le benzilate est séparé par filtration puis * séché. F = 162°C.

► · EXEMPLE h ’ La méthode décrite dans l’exemple 3 permet de synthétiser les dérivés de formule I avec R^ = R^ = R^ = R^ = H, R^ - R^^ ~ 0 -CHg- R, * {Qj" , R6-R7- ~(0Η2)^- , benzilate, COR 01 173

Sr P = UO» C

R1 85 fÔT * R6~R7= » benzilate, COR 01 174

Sr p = 156° c 5 R1 B Π—n , R6-R7= -CH2CH2OCH2CH2-f citrate, COR 01 180

F = 1790 C

Ri » rp)J~ , -(CH,),- , citrate, COR 01 186 rt * P = 187° c 'b _ R1 K rQT , R7= h, r6= tBu , citrate, COR 01 195 10 hygroscopique R1 =©^CH::DU » R6"R7= » citrate» C0R 01 200 hygroscopique R1 = tôr » R6"R7= °H2)5- citrate, COR 01 202

F = 1960 C

15 R1 = ^Qj- , R^~R7= -CR2CH20CH2CH2-, citrate COR 01 204

Π P = 210° C

EXEMPLE 5

Synthèse de la N-cinnamylidène (N,N-diméthylamino~2 éthyl)-2 aniline (formule I, R^ = ^^-CH=CH-, R2 = R^ = R^ - = H, 20 R^ = r7 = CH^, Rg = R^ = R10 = Rn = H) et de son citrate (COR 01 185).

50 g d'o-nitrophénéthylalcool sont ajoutés goutte à goutte q à 425 çnr d’acide bromhydrique à 48 $, Le mélange est chauffé sous agitation pendant 3 heures à 100° C. Après refroidissement, 25 il est soumis à une extraction par l’éther, La phase éthérée est lavée par de l’eau et séchée sur Na2S0^ puis le solvant est éliminé par évaporation. Après refroidissement à - 30°C le (bromo-2 éthyl)-2 nitro-1 benzène cristallise, il est purifié par lavage à l’éthanol, F ^50° C. Rendement 82 56 g de ce dérivé sont dis- ' 3 30 sous dans J00 cm d’éthanol. Cette solution est ajoutée goutte à \ q goutte à 100 cnr de diméthylamine refroidie à 0° C. Le mélange est maintenu sous agitation pendant une heure à température ambiante puis chauffé à 70° C pendant 4 heures. L’alcool est éva-I poré. Après refroidissement le résidu est dissous.dans une solu- l 35 tion aqueuse chlorhydrique. Le produit n’ayant pas réagi est extrai * à. l’éther, La solution acide est alcalinisée et extraite à l’éther

La phaseéthérée est lavée jusqu’à neutralité, séchée, évaporée. La 4 Ν,Ν-diméthyl nitro-2 phénéthyl amine est séparée par distillation

Eb 0*2 mm Hg = 95° C. Rendement s 81 Cette amine est dissoute J. Λ /•ïftnc ri 11 mn+liOMAl 4·λ a 4·μλ^ Χ-,λ #9 t /««»λ λ λ »λ ίλ-μλ cl· am r> ί - 7 - de Nickel de Raney, Quand la réaction est totale le mélange est filtré, évaporé puis distillé pour donner la (N,N-diméthylamino-2 éthyl)-2 aniline, Eb 0,1 mm ïïg = 85-90° C, Rendement 89 f°· Un mélange contenant 0,05 mole de l'aniline ainsi préparée (8,2 g),

I O

5 0,1 mole de cinnamaldéhyde (13,2 g), 50 cnr de benzène est chauffé à 120° ‘C, L'eau formée au cours de la réaction est recueillie dans un piège de Dean-Stark, Quand 0,05 mole d'eau (0,9 cm^) a été re-V. cueillie le benzène est évaporé et le résidu distillé, Eb 0,025 nun

Hg = 15g° C. 8,63 g(0,031 mole) de l'imine sont dissous dans de 10 l'éther éthylique anhydre. Après refroidissement à 0° C, 5>95 g d'acide citrique dissous dans le minimum de méthanol anhydre sont versés goutte à goutte. Un produit huileux se sépare. Après décantation de l'éther éthylique .est rajouté au résidu huileux. Un refroidissement à -40° C permet d'amorcer la cristallisation ; le 15 citrate est séparé par filtration et séché ; produit hygroscopique. EXEMPLE 6

Sont préparés de la même façon les dérivés suivants : formule I avec R2 = = R^ = = H, Rg = = R10 = R^1 = H, R-| = , R^ = R^ = CH^, citrate COR 01 18¾ ; produit hygros- 20 copique R1 “ » R6 = R7 = -CH2CH2-N-CH2CH2-, citrate, COR 01 205, produit hygroscopique. CH^ EXEMPLE 7

Synthèse de la (N,N-diméthylamino-2 méthyl-1 éthyl)-2 N-pyri-25 dylidène-3 aniline ; (formule I avec R^ = Êr , R2 = R^ * R5 = H

R^ = CH^ , Rg = a R^q a ^1 = H ; et de son citrate (COR 01 123

Le mélange constitué de 50 g d'acide o-nitrophénylacétique, 500 cnr de méthanol, 4 cnr d'acide sulfurique concentré est chauffa au reflux du méthanol toute une nuit. Après refroidissement et neu 30 tralisation par de la soude dissoute dans du méthanol, l'alcool es évaporé puis le résidu est dissous dans de l'éther éthylique. La p: se éthérée est lavée avec une solution diluée de soude puis à l'ea puis enfin séchée et évaporée à sec, A une suspension de 0,65 mole de Nall (16 g) dans 250 ml de triamide de l'acide hexaméthyl phosph . 35 ri que (iIMPT) est ajoutée goutte à goutte sous agitation 0,53 mole d'orthonitropliénylacétate de méthyle (103 g) dissous dans 20 ml d' puis 0,53 mole d'iodure de méthyle (76 g). Le mélange est maintenu agitation à température ambiante toute la nuit puis versé dans de

O

l'eau glacée. On lui ajoute 250 cnr d'HCl dilué au -g· Après extrac ; - 8 - tralité, séchées puis évaporées, et distillées deux fois. Eb 0,03 mm H g = 92° C, 24 g de l’ortho nitro phényl-2 propionato do méthyle sont dissous dans 300 - 400 cm d'éthanol anhydre. 15 g de NaBH^ sont ajoutés à la solution qui est maintenue au reflux et sous agi-5 tation pendant 17 heures. Après refroidissement l'excès de NaBH^ est détruit par de l'acide acétique. L'alcool est évaporé ; de l'eau " et de l'éther éthylique sont ajoutés au résidu d'évaporation, La phase éthérée est lavée hs l'eau, séchée sur Na^SO^ et distillée.

' " Eb 0,03 mm Hg = 105-110 °C. 27 g d*(orthonitrophényl)-2 propanol 10 sont ajoutés à 220 cm^ d'acide bromhydrique à 48 /$. Le mélange est chauffé, à 100° C pendant 6 heures, extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur Na^SO^, évaporée et distillée.

Eb 0,02 mm Hg = 112° C. Rendement 90 $. Une solution de 35 g du bro-mo-1 (o-nitrophényl)-2 propane dilué dans 100 ml d'éthanol absolu 15 est ajoutée à 60 cnr de diméthylamine refroidie à 0° C. Le mélange est chauffé à 70°C pendant 20 heures. L'alcool est évaporé. Le résidu est dissous dans une solution d'acide chlorhydrique diluée ot extrait deux fois à l'éther éthylique, La phase aqueuse acide est alcalinisée, extraite au chloroforme, séchée sur Na^SO^ , évaporée 20 et distillée ; Eb 0,2 mm Hg = 90° C, 11,5 g de N, N-diméthyl (o- Λ nitrophcnyl)~2 propylamino on solution dans 500 cnr de méthanol sont réduits en présence de Nickel de Raney sous atmosphère d’hydrogène. Quand la.réaction est totale le mélange est filtré, le filtrat évaporé et le résidu distillé ; Eb 0,1 mm Hg = 82° C. Le mélange corn-25 px'enant 0,02 mole de (N,N-diméthylamino-2 méthyl-1 éthyl)-2 aniline,

O

0,04 mole de nicotinaldéhyde, 120 cnr de benzène anhydre est chauffé à 120° C. L’eau formée au cours de la réaction est éliminée à l’aide d’un piège de Dean-Stark, Le benzène ost évaporé puis l’excès d’aldéhyde nicotinique distillé, L’imine est obtenue par distillation.

30 Eb 0,03 nun Hg = 135° C, 4,16 g de l’imine (0,015 mole) sont dissous dans un litre d’éther éthylique anhydre. Après refroidissement à -5° C on ajoute goutte à goutte, 2,88 g d’acide citrique (0,015 mole dissous dans le minimum de méthanol anhydre. Le citrate est obtenu après filtration et séchage à la pompe à vide à 40° C, Produit hygrc 35 copique.

EXEMPLE 8

Synthèse de la (N,N~diméthylamino-2 méthyl-2 éthyl)-2 N-pyridy~ lidè.ne-3 aniline (formule I avec R^ = (0)~ • R2 r3 = Rk = H- R = CH-, R^ = R = CH-, Rg s R = = H) et de son citrate - y -

Une solution de 78 g (θ,6 mole) d'acétoacétate d'éthyle dans 150 ml dloxaméthylphosphorotriamide (ΗΜΡΤ) est ajoutée goutte à goutte à 21 ,6 g (0,9 mole) de Nall dans 110 ml d'JLMPT. A ce mélange sont ensuite ajoutés goutte à goutte 8¾,6 g (û,6 mole) d'o-fluoro-5 nitrobenzène dans 100 ml d'HMPT. Le mélange est maintenu une nuit à température ambiante. Il est ensuite versé dans de l'eau glacée

O

* „ sous agitation. Après addition de 300 cnr d'HCl dilué au \ il est r extrait au benzène, lavé à l'eau puis distillé. Eb 0,05 mm Hg = 110°( - - 50 g de 1*(o-nitrophényl)-2 oxo-3 butyrate d'éthyle préparé sont 10 chauffés à 120° C sous agitation dans un litre d'acide chlorhydrique dilué au Après refroidissement, extraction au chloroforme, lavage à l'eau, séchage sur Na^SO^, évaporation, la méthyl (o-nitro-benzyl) cétone est distillée. Rendement ^0-50 fi. Un mélange comprenant 26 g de cette cétone, 300 cm^ d’éthanol absolu, 13 g de NaBH^, 15 est maintenu sous agitation pendant une à deux heures. L’excès de NaBHj^ est détruit par CII^COOH, L’éthanol est éliminé par évaporation Après extraction à l'éther, lavage de la phase éthérée à l’eau, séchage et évaporation 1'(o-nitrophényl)-l propanol-2 est séparé par distillation Eb 0,03 mm Hg = 105° C. F<^50° C. Un mélange contenant 20 15 g de cet alcool dans 120 cm^ d’acide bromhydrique à U8 fi est ch au fé pendant 2 heures à 100° C. Après refroidissement et extraction à l’éther, la phase éthérée est lavée à l’eau, séchée et évaporée. Lo bromo-2 (o-nitrophényl)-l propane est séparé par distillation Eb 0,0 mm Hg = 120° C. Rendement = 86 fi. Un mélange contenant 11 g de ce ο o 25 produit, 40 cmr de diméthylamine, 20 cm d'éthanol absolu est chauff toute une nuit a. 7°° C dans un autoclave. Les solvants sont évaporés Le résidu est dissous dans une solution d’HCl diluée et extrait deux fois à l'éther éthylique. La phase aqueuse acide est alcalinisée, extraite au chloroforme, séchée sur sulfate de sodium, évaporée et 30 distillée. Eb 0,2 mm Hg = 90° C. 9,5 g de Ν,Ν-diméthyl o~nitrophényl 1 propylamine-2 ainsi préparée sont dissous dans 500 cm de méthanol et réduits sous atmosphère d'hydrogène en présence de Nickel de Rane Après filtration et évaporation du filtrat la (N,N-diméthylamino-2 méthyl-2 éthyl)-2 aniline est séparée par distillation. Le mélange 35 formé de 5,9 g de cette amine (0,033 mole), 0,066 mole d'aldéhyde nicotinique et 150 cnr de benzène anhydre est chauffé à 120° C. L'ea formée au cours de la réaction est éliminée à l'aide d'un piège de Dean-Starlc, Le benzène est évaporé. Une distillation permet d'éliminer l'excès d'aldéhyde nicotinique puis de récupérer l'imine, 7i37 ê , - 10 - éthjïique anhydre, A cette solution refroidie entre -5 et -10°C sont ajoutés goutte à goutte 5*18 g d’acide citrique (0,027 mole) dissous . . dans le minimum de méthanol anhydre. Le citrate est obtenu par filtration et séchage sous vide à ^0° C. Produit hygroscopique, 5 EXEMPLE 9

Synthèse do l’acide N-(N,N-diméthylamino-2 éthyl)~6 benzodio-xol-1,3 yl-5 formimiJoyl-2 benzoïque, sel interne ; (formule X,

" «CooH

, V , R2 = R3 = R4 - R5 = H, R6 = R7 = cil,, R8 = R11 = H, - 10 R9 - R10 = -Ο-ΟΗ,,-Ο-) ; COR 01 1^2, 7,5 g d’acide phtalaldéhydique (0,05 mole) sont mis en suspen-sion dans 800 cnr de benzène. Le mélange est chauffé au reflux du benzène. On lui ajoute 0,055 mole de (N,N-diméthylamino-2 éthyl)-6 benzodioxol-1 ,3 yl-5 amine (11,¾ g) diluée dans 200 cm^ de benzène, 15 L’eau formée au cours de la réaction est éliminée à l’aide d’un piège de Dean-Stark. Le précipité est séparé par filtration à chaud, lavé avec du benzène et séché sous vide. Rendement 70 /0. F = 20¾0 C, Les produits de la présente invention ont fait l’objet des déterminations physicochimiques suivantes :

20 1 - Spectres de RMN, étalon interne TMS

COR 01 1*12, ester de méthyle préparé par diazotation, solvant CDCl^ 2,3 ppm 6 protons ; singulet ; N(CH3)2 2.2- 3»2 ppm ¾ protpns ; massif complexe ; 3»9 PPm 3 protons j singulet ; CH.,-0

25 5,9 ppm 2 protons ; singulet ; O-CH^-O

6.7 PPm 2 protons ; 2 singulets ; protons aromatiqvxes (benzo-dioxolyl) 7.2- 8,¾ ppm ¾ protons ; massif complexe j protons aromatiques (benzylidène) 30 9i 1 PPm 1 proton ; singulet ; ~N=CH~ COR 01 151 solvant DMS0-D6 2.7 ppm 6 protons ·; singulet ; N(CH3)2

2,9-3»2 ppm ¾ protons ; massif complexe ; -CH^-CH^-N

6,0 ppm 2 protons ; singulet ; O-CH^-O î 35 6,7-7»8 ppm 15 protons ; massif complexe ; protons aromatique;

7»5-9 PPm 2 protons ; pic étalé ; protons labiles échangeable; ^ avec D^O

8.8 ppm 1 proton ; singulet ; -N=CH~ COR 01 163 solvant DMSO-D 6

I -S

- 11 -

i 3»0-3»4 PPm ^ protons ; massif complexe ; -CHg-CH^-N

6,0 ppm 2 protons ; singulet ; -O-CHg-O- 6,8-8,0 ppm 5 protons j massif complexe ; protons aromatiques 8,8 ppm 1 proton ; singulet ; -N=CH-5 11 ppm 1 proton ; singulet ; proton labile échangeable avec D^' COR 01 1*69 solvant CDCl^ - 2,5 ppm 3 protons ; singulet j thiényl-CIî^ r . 2,7 ppm 6 protons ; singulet ; N(CH^)2 .2,8-3,2 ppm 4 protons j massif complexe ; -CH^-CH^-N '10 5,9 ppm 2 protons ; singulet j -O-CH^-O- 6.4- 7»8 ppm 14 protons ; massif complexe ; protons aromatiques 8.3 ppm 1 proton j singulet ; -N=CH~ 8.5- 10 ppm 2 protons ; pic étalé ; protons labiles échangeable

. avec D^O

15 COR 01 170 solvant CDCl^

2,6 ppm 6 protons ; singulet ; N(CIU)0 2»9-3»2 ppm 4 protons ; massif complexe ; -CHg-CH^-N

5.9 ppm 2 protons ; singulet ; -O-CII^-O-

6.5- 9»0 ppm 17 protons ; massif complexe dont singulet à 8,3 P

20 protons aromatiques + N=CH-

9-10,5 PPm 2 protons ; pic étalé ; protons labiles échangeable avec D^O

COR 01 171 solvant CDCl^ 2, 3 PPm 6 protons ; singulet j ν(0Η^)2 25 2',2-3»2 ppm 4 protons ; massif complexe ; -CH^-CH^-N- 5)9 PPm 2 protons ; singulet ; -O-CH^-O- 6.6- 7,5 ppm 5 protons ; massif complexe ; protons aromatiques 8.4 ppm 1 proton ; singulet ; -N=CH-COR 01 173 solvant CDCl^

30 1,6-2,1 ppm 4 protons ; massif complexe ; C-CH^-CH^-C

2.7- 3)4 ppm 8 protons ; massif complexe j 5.9 ppm 2 protons ; singulet ; -O-CH^-O- 6,5-9»0 ppm 17 protons;; massif complexe dont singulet à 8,3 ] protons aromatiques + N=CH- 35 5-11 ppm 2 protons ; pic très étalé ; protons labiles échan geables avec DgO COR 01 174 solvant CDCl^

1,2-2,0 ppm 6 protons \ massif complexe ; C-(dî ) -C

^ J

2,4^3,3 ppm 8 protons ; massif complexe j CH2-CH2~N-(CII2)2 4θ 5,9 PPm 2 protons ; singulet ; -0-CH_-0- 1 - 12 - I protons aromatiques + -N=CH-

6.5- 10 ppm 2 protons ; pic très étalé ; protons labiles échangeables avec D^O

COR 01 175 solvant CDCl^

5 1,3-2,0 ppm 6 protons ; massif complexe ; C-(CH2)^-C

2.5- 3>^ ppm 8 protons } massif complexo ; CH2-CH2-N-(CH2)2 5,9 ppm 2 protons ; singulet ; -O-CHL-O- - * & 6,4-7,8 ppm 16 protons ; massif complexe dont un singulet à 8.4 ppm ; protons aromatiques + N=CH- 10 6-10 ppm 2 protons ; pic très étalé ; protons labiles échan geables avec D20 COR 01 176 splyant DMSO-D6 2.6 ppm 4 protons ; singulet j -CK^-C-CH,,- 2.8 ppm 6 protons ; singulet ; -N(CH_) J 4$

15 2,9-3»3 ppm 4 protons ; massif complexe ; CH2-CH2-N

6.0 ppm 2 protons ; singulet ; -0-CH2~0- 6.9- 7»9 PPm 9 protons ; massif complexe ; protons aromatiques + -0H=CHr 8.4 ppm 1 proton ; doublet ; -N=CH- 20 10,4 ppm 4 protons ; pic large j protons labiles échangeables

avec DgO

OOR 01 179 solvant DMS0-D6 2.6 ppm 4 protons ; singulet j -CH^-C-CII^- 2.8 ppm 6 protons j singulet j N(CH^)2

.25 2,9-3i3 ppm 4 protons ; massif complexe ; CH2~CH2-N

6.0 ppm 2 protons ; singulet ; -0-CH2~0- 6.9- 7,9 PPm 5 protons ; massif complexe ; protons aromatiques 8.8 ppm 1 proton ; singulet ; -N=CH- 10.6 ppm 4 protons ; pic large ; protons labiles échangeables

30 avec DgO

COR 01 180 solvant DMS0-D6 2.4- 3,2 ppm 12 protons ; massif complexe ; CH2-C-CH2 + ch2-ch2-n(ch2)2 3.4- 4,0 ppm 4 protons j massif complexe ; -CH2-0-CH2~ v 35 6,0 ppm 2 protons j singulet J -0-CH2-0- 6,8-7,9 ppm 5 protons ; massif complexe ; protons aromatiques : 8,7 ppm 1 proton ; singulet ; N=CH- 10,5 PPm 4 protons, pic large j protons labiles échangeables avec D„0 ' - 13 - COR Î01 181 solvant DMSO-D6 2»4-3,5 ppm protons ; massif complexe ; CH^-C-CH^ + n(ch3)2 + ch2ch2n- 6,0 ppm 2 protons ; singulet ; -0-CII2-0-5 6,8-7»6 ppm 4 protons ; massif complexe ; protons aromatiques 8.7 ppm 1 proton ; singulet | N=CH- 9,5-11 ppm ^ protons j pic étalé ; protons labiles échangeables avec D20 COR 01 18U solvant DMS0-D6 “jO 2,6 ppm b protons ; singulet ; -CHg-C-CHg- 2.7 ppm 6 protons ; singulet ; N(CH^)2

2.9- 3»3 ppm b protons ; massif complexe ; CH2-CH2-N

7,1-9,2 ppm 9 protons ; massif complexe dont un singulet à 8.7 ppm ; protons aromatiques + -N=CH- 15 11 ppm b protons ; pic large ; protons labiles échangeables

avec DgO

COR 01 185 solvant DMS0-D6 2.6 ppm b protons ; singulet ; CHg-C-CHg 2.7 ppm 6 protons ; singulet ; N(CH^)2

20 2,9-3»3 ppm 4 protons ; massif complexe ; CHg-CHg-N

6.9- 7f9 PPm 11 protons ; massif complexe j protons aromatiques + -CH-CH- 8,3 ppm 1 proton ; doublet j N=CH- 10,2 ppm 4 protons ; dôme ; protons labiles échangeables avec 25 D20 COR 01 186 solvant DMS0-D6

• 1,7-2,2 ppm b protons ; massif complexe j C-CH2-CH2~C

2.6 ppm b protons ; singulet -CH2-C-CH2- 2.9- 3,5 ppm 8 protons ; massif complexe ; CH2-CH2-N(CH2)2 30 , 6,0 ppm 2 protons ; singulet j -0-CH2-0- 6.9- 9,2 ppm 7 protons ; massif complexe dont un singulet à 8.7 ppm ; protons aromatiques + N=CH.

9,5-10,5 PP® b protons ; dôme ; protons labiles échangeables avec D20 r 35 COR 01 195 solvant DMS0-D6 1,3 ppm 9 protons ; singulet ; C(CH^)^ : 2,6 ppm 4 protons ; singulet ; CH2~C-CH2- 2.9- 3,3 ppm ή- protons ; massif complexe ; -CHgCHgN- 6,0 ppm 2 protons ; singulet ; 0-CII_~0 - - 8.7 ppm ï protons aromatiques + N=CH-

9-11 ppm 5 protons ; pic étalé ; protons labiles échangeables avec D^O

COR 01 200 solvant DMS0-D6

5 1 ,7-2,3 ppm 4 protons ; massif complexe ; C-CH^-CH^-C

è,6 ppm 4 protons ; singulet ; CH^-C-CH^ 2.9- 3»6 ppm 8 protons ; massif complexe ; CH2-CH2N(CH2)2 6.0 ppm 2 protons ; singulet ; 0-CII2-0 6.9- 7,9 ppm 9 protons ; massif complexe j protons aromatiques .10 + -CII=CH~ 8,4 ppm 1 proton ; doublet ; N=CH- 9*5-11 PPm 4 protons ; dôme ; protons labiles échangeables avec D20 COR 01 201 solvant DMS0-D6 15 2,6 ppm 4 protons ; singulet ; CHg-C-CH,, 2.7 ppm 6 protons ; singulet ; N(CH^)2 2.9- 3»2 ppm 4 protons ; massif complexe ; CH2CH2N- 6.0 ppm 2 protons ; singulet ; 0-CH2-0 6.9- 9,2 ppm 7 protons ; massif complexe dont un singulet 20 à. 8,7 PPm ; protons aromatiques + N=CH- 9,5-10,5 ppm 4 protons ; pic étalé ; protons labiles échangeables avec DgO COR 01 202 solvant DMS0-D6 1,3-2,1 ppm 6 protons ; massif complexe ; C-(CH2)^-C 25 2,6 ppm 4 protons ; singulet ; ~CiI2-C-CH2~ 2.8- 3,5 ppm 8 protons ; massif complexe ; C1I2CII2N(cH2)2 6.0 ppm 2 protons j singulet ; -0-CII2-0- 6.9- 9,2 ppm 7 protons ; massif complexe dont un singulet à 8.7 ppm ; protons aromatiques + -N=CH- 30 10 ppm 4 protons ; pic large ; protons labiles échangeables

avec DgO

COR 01 203 solvant DMS0-D6

2,6 ppm 4 protons ; singulet ; CH2-C-CH2 \ 2,7 ppm 6 protons ; singulet ; N-(CH^)2 35 2,8-3,3 PPm 4 protons j massif complexe ; CH2CII2N

6.0 ppm 2 protons ; singulet j -O-CHg-O

6,8-8,8 ppm 7 protons ; massif complexe dont un singulet à 8,6 ppm ; protons aromatiques + -N=CH- 1.0,1 ppm 4 protons ; pic large ; protons labiles échangeable - 15 - t COR 01 204 solvant DMS0-D6 2,5-3.3 ppm 12 protons ; massif complexe ; CH2~C-CH2 + ch2-ch2n(ch2)2

3,4-4,0 ppm 4 protons ; massif complexe ; CIU-O-CH

^ A

5 6,0 ppm 2 protons ; singulet j -0-CH2-0- 6.9- 9»2 ppm 7 protons ; massif complexe dont un singulet à 8,7 ppm ; protons aromatiques + -N=CH- 10,2 ppm 4 protons ; pic large ; protons labiles échangeable, aVe° D2° ·% ^ 10 COR 01 205 solvant BMj|>0-D6 2,3-3,2 ppm 19 protons ; massif complexe j CHg-C-CHg + n-ch3 + ch2-ch2-n(ch2ch2)2 6.9- 9,2 ppm 9 protons ; massif complexe dont un singulet à 8.6 ppm ; protons aromatiques + -N=CH~ 15 10,3 ppm 4 protons ; pic large ; protons labiles échangeable avec D20 COR 01 206 solvant DMS0-D6

2,4 ppm 3 protons ; singulet ; CH^-C

2.6 ppm 4 protons ; singulet j CH2-C-CH2 20 2,7 ppm 6 protons j singulet ; N(CH3)2

2.9- 3,2 ppm 4 protons ; massif complexe ; CH2-CH2N

6.0 ppm 2 protons ; singulet ; -0-CH2~0~ 6.9- 8,0 ppm 6 protons ; système M^BB* +2 singulets ; protons aromatiques 25 8,5 ppm 1 proton ; singulet ; N=CH- 8,5-10 ppm 4 protons ; pic étalé ; protons labiles échangeables avec D20 COR 01 207 solvant DMS0-D6 2.6 ppm 4 protons ; singulet ; CH2~C~CIï2 30 2,8 ppm 6 protons j singulet j N(CH3)2

3,0-3,3 PPm 4 protons ; massif complexe ; CH2CH2N

6.0 ppm 2 protons ; singulet j O-CHg-O

6.9- 8,2 ppm 5 protons j massif complexe ; protons aromatiques ς 35 8,6 ppm 1 proton ; singulet ; N=CH- 10,5 ppm 4 protons ; pic large ; protons labiles échangeabl< avec D20 COR 01 208 solvant DMS0-D6 2,6.ppm 4 protons ; singulet ; CH9-C~CH_ « w *—

2.9- 3*2 ppm 4 protons } massif complexe ; CH^CH^N

6.0 ppm 2 protons ; singulet ; O-CH^-O

6.9- 8,1 ppm 6 protons ; système AA'BB* + 2 singulets ; protons aromatiques 5 8,6 ppm 1 proton ; singulet ; N=CH- 8-»10 ppm 4 protons ; pic étalé ; protons labiles échangeables avec D20 : COR 01 209 solvant DMS0-A6 2.6 ppm 4 protons ; singulet j CH2-C~CH2 10 2,7 ppm 6 protons ; singulet ; N(CH^)2

2.9- 3»2 ppm 4 protons ; massif complexe ; CH^-CH^-N

6.0 ppm 2 protons ; singulet } 0-CH2-0 6.9- 8,1 ppm 7 protons j massif complexe ; protons aromatiques 8.6 ppm 1 proton ; singulet ; N=CH~ 15 9*8 4 protons ; pic large \ protons labilos échangeables a\'ec

V

COR 01 210 solvant DMS0-D6 2.6 ppm 4 protons ; singulet ; CH2~C~CH2 2.7 ppm 6 protons ; singulet ; N(CH^)2

20 2,9-3*3 ppm 4 protons ; massif complexe ; CH2CH2N

3.8 ppm 3 protons ; singulet ; OCH^ 6.0 ppm 2 protons ; singulet ; 0-CH2~0 6,7-8,0 ppm 6 protons ; massif complexe j protons aromatiques 8,5 Ppm 1 proton ; singulet ; N=CH~ 25 9,9 PPm 4 protons ; pic large ; protons labiles échangeables avec D20.

COR 01 213 solvant DMSO-Dô

1,3 ppm 3 protons ; doublet ; CIî^-C

2.4- 4,2 ppm 13 protons j massif complexe 30 ch2-c-ch2 + N (ch3)2 + chch2-n 7,1-9,2 ppm 9 protons ; massif complexe dont un singulet à 8,7 ppm, protons aromatiques + -N=CII- 10,6 ppm 4 protons ; pic large ; protons labiles échangeables avec DgO.

35 COR 01 214 solvant DMS0-D6 ’ 1,1 ppm 3 protons ; doublet î CH^-C- 2.4- 3,8 ppm 13 protons ; massif complexe ch2-c-ch2 + n(ch3)2 + ch2-ch-n- 7.0 - 9,2 ppm 9 protons ; massif complexe dont un singulet a I "9

10,5 PPm ; k protons ; pic largo ; protons labiles échangeable avec DgO

^ 2 - Mic'roanalyse élémentaire • · · . i ’ 1 Ml ------------------------------------}--------~—.......... "-------—-------------*---r

Produit n° CARBONE HYDROGENE ! AZOTE OXYGENE ! . ’ · ! · 10 {théorietrouvéîthéorietrouvé théorietrouvé ^théorretrouvé _!_j_'_j_ ;_j_.

01 151 | 67,90 67,10! 5,70 5,80! 5,28! 4,89! 15,08’ 14,54;

I 1 * * I

01169 { 68,36 | 69,17| 5,92 | 6,27 - .5,14! 4,95 · 14,69 ! 14,01 j 01170 !70,Θ4|70,94! 5,95 j 5,96 7,99' B,IB = 15,22 * 15,€ = j 15 01 173 j71,85 | 71,08! 6,03 j 6,49! 7,62- 7,45; 14,50 1 3,551 ------ __ ‘______ —- I * ; 1 01 174 ! 72,19 i 72,07) 6,24; 6,16 j 7,43 I 7,42 j 14,14 13,75 01 175' | 69,45 | 69,26) 6,001 6,00 4,91 j 4,77 14,02 ; 13,68 01 176 60,69 59,9θ) 5,88 5,84 5,44) 5,35 27,99 27, £ 3 20--^----- 01 179 53,45 53,1 5 5,30 5,84 5,66 4,92 29,12 i 01 181 46,08! 46,25 4,39 4,65 4,09 4,31 25,11 j 25,59 I · 01 185’ 63,82) 64,00 6,43 6,70 5,95 5,85 23,80; 23,16 25 01 195 58,02 58,88 6,04 6,73 8,12 7,87 27,82! 26,17 01 200 62,21 62,93 5,97 6,46 5,1 8 4,74 26,64 ; 26,59 -.——--------!-1 01 201 56,44 56,67 5,56 5,95 8,58 8,54 29,42) 30,25 01 203 54,65 54,90 5,3B 5,59 8,31 8,1 7 31,65 j ___ _______ ______ ^> 30 01 204 56,49) 56,60 "5,50 5,67 · 7,91 7,36 30,10 | 25,65 01 205 59,99 59,59» 6,44 6,50 1 1 , 19 10,56 22,371 01 206 j 59,75 59,77 6,02 6,17 5,57 5,33 28,66 29,62) 01 207 {51,72 51 , 8S| 4,70 5,17 5,03 4,67 25,03 25,02] . -j -j 01 208 ‘55,12· 55,25] 5,20 5,54 5,36 4,90 27,54 27,32j

01 209 1^9,00 58,98! 5,78 6,08 5,73 5,17 29,48 29,6âJ

j - 18 -

Les produits faisant 11objet de la présente invention ont subi * divers tests pharmacologiques dont nous donnons les résultats ci-après 1

Les pourcentages de mortalité induits par les produits de la 5 présente invention administrés par voie orale chez la souris Swiss sont représentés dans le tableau 1 1 Les animaux exempts d1organismes pathogènes spécifiques sont stabulés en salle climatisée 24 à 48 heures avant le début de 11expérimentation. Ils sont répartis en lots de 5 mâles et 5 femelles. Chez les animaux à jeun depuis 10 24 heures, les substances sont administrées par voie intragastrique dans un julep de gomme arabique à 6 fa sous un volume équivalent à 0,1 ml par 10 g de poids d1animal, La mortalité est notée au 14° jour.

L1activité analgésique a été déterminée chez la souris mâle 15 Swiss en utilisant comme agent nociceptif la phénylbenzoquinone .(PBQ) (variante de la méthode de Siegmund & coll. Proc. Soc, Exp. , Med., 1975, 951729-31)· Vingt cinq minutes après avoir administré par voie orale les produits à éprouver en suspension dans un julep gommeux à 6 f, on injecte la solution de PBQ, puis on observe les 20 souris au bout de 5 mn pendant les 5 minutes suivantes. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 2.

Le profil psychotrope de la présente invention a été caractérisé chez 11animal par plusieurs tests dont quelques résultats sont indiqués ci-après. Les produits de 11invention sont toujours 25 administrés par voie orale dans un julep gommeux à 6 f, Le tableau n° 3 indique 11effet induit dans le -test de l’évasion chez la souris et exprimé par le pourcentage de variation du nombre de sorties de l’animal en 5 minutes, 30 35 », · " J · TABLEAU 1

Toxicité chez la souris

Produits % de mortalité en fonction de la dose administrée •5 n° exprimée en mg/kg 1 -n—-, - — - - -- -....... - - ,-------- - .

- s 150 250 500 750 1.000 1500 2000 COR 01 142 0 50 COR 01 151 0 10 40 60·.

10 COR 01 1.63 25 70 100 .

COR 01 169 * 50 20 ' B0 COR 01 170 0 100 COR· 01 171 20 80 90 15 ---------- COR 01 173 0 30 COR 01 174 . 0 10 50 COR 01 175 0 " 10 10 2Q. COR 01 176 0 COR 01 179 10 90 COR 01 -180 0 70 COR 01 161 0 30

25 · COR 01 164 0 3Q

COR 01 1B5 0 100 COR 01' 1B6 0 40 50 COR 01 195 O 20 30 30 COR 01 199 0 50 COR 01 200 010 70 COR 01 201 10 30 COR 01 202 10 30 60 35-------- COR 01 203 0 10 40 ' COR 01 204 O 10 COR 01 205 .0 10 10

ffj* ** ÏCU M

) * . · suite Tableau n° 1

Produits % de mortalité en fonction'de la dose administrée n° exprimée en mg/kg 5 4 _______- 150 250 500 750 1000 1500 2000 l · COR 01 207 0 20 20 40 COR 01 20B 0 30 20 20 00 10 COR 01 209 0 40 60 COR 01 210 · 0 10 20 COR 01 213 0 COR 01 214 0 30 70 15 | 20 25 %Λ 30 35 · » , 0 . - 21 - TABLEAU 2 » 5 --:- îproduit n° % d'activité analgésique en fonction 1 T. de la dose exprimée en mg/kg 50 100 ‘ 200 COR 01 142 22 20 .10 , 10--:--- COR 01 151 41 79 1 COR 01 163 ‘ ’ 17,5 COR 01 169 7 43 15 COR 01 170 30 39 COR 01 171 51 COR 01 174 48 18 COR 01 175 13 71 20 COR 01 176 23 39 COR 01 180 18 26 34 COR 01 181 25 42 COR 01 184 34 44 55 25 COR 01 195 24 31 COR 01 199 -8 24,5 56,5 COR 01 202 2 O 33 ___w _ COR 01 203 0 36 47 30---- COR 01 204 0 45 42 COR 01 205 10 36 v COR 01 209 17 \---- 35 COR 01 210 .27 33 COR 01 214 21 30

Acide acétyl- 55 61 salicylique • · — --22- TABLEAU 3 Test de Invasion

Produits % d'activité en fonction de la dose exprimée en mg/kg 5 n° *__;__________-,_, ___

- , 0,5 1 3 5 10 25 5G . 75 1 CD 15G 2GG

> _ _______ ^ __________ :0R 01 151 NS NS NS -41 :0R ai 170 NS Ν5_ -32 -59 • 10 :0R 01 173 -33 . -1 3 -29 -25 -50 -55 -90 :0R 01 176 -29 -40 -39 -33 -32 -37 -33 -43 :0R 01 1Θ0 NS NS NS -21 -37 -75 COR-01 184 -34 -26 -23 -34 -47 -46

15 COR 01 195 NS NS +54 +53 NS NS +19 +28 NS

COR 01 200 NS +25 NS +38 NS NS

COR 01 202 NS NS" NS NS NS NS

. COR 01 203 NS NS NS N5 20------------ COR 01 204 -28 NS -31 -24 -20 -15 -24 COR 01 205 NS NS MS NS -34 COR 01 '206 NS -18 -28 -63 COR 01 209 -26 -38 -32 -37 -20 25______,_______ COR 01 210 NS NS NS -20 -26 -72

COR Ot 213 NS NS NS -20 NS

- . -i i 7 —1 " “*’ «y ‘ ' " ' —..., —... - —— " - ' 11

COR 01 214 NS N5 NS

30 i 35 · ' ·'·. · · - Γ . " ^ " *

La mention. NS signifie que la différence entre les résultats enregistrés pour le produit et les résultats enregistrés pour l1excipient seul n'est pas significative au seuil 0,05 d'après le test t de Student« 5 Les produits de la présente invention ne présentent en général pas d'activité cataleptique à dose forte. Seul le COR 01 176 a en- 1 traîné une légère catalepsie à kOO et 600 mg/lcg. Quelques dérivés p° manifestent un antagonisme vis à vis des stéréotypées à l'ainorphine il s'agit des COR 01 176, 202, 206, 209, 21Ç.

10 Les résultats de cet essai sont représentés dans le tableau ne 4.

• * , TABLEAU 4 15 Produit % d'activité vis à vis des stéréotypies in- n° duites par 1'apomorphine en fonction de la dose administrée e xprimée en mg/kg __25__5D 75 100 150 200 COR 01 176 ’ ^ - ----- COR 01 202 -35 -32 -29 NS _20 COR 01 206 NS -53 -71 · _22 ..C0RO1 209 -54 -51 COR 01 210 . -33 | _33 25 ---r-;-----——1— \

Un essai d'inhibition de la toxicité do groupe induite par l.'amphétamine à'permis de rejeter l'iiypotlièse d'activité neuro-leptique pour ces dérivés.

30 .*» ' \ \ · 35 '· ··· w * , Vn certain nombre do produite présentent une activité anxio lytique mise en évidence dans le test des h plaques chez la souris 1 {-tableau n°5) i Λ · ' ' * \ TABLEAU 5 10 Produits ^ d'augmentation du nombre de déplacements de l'ani-, n. mal en fonction de la dose exprimée en mg/kg -1 ,5-3- 5 10 20 25 40 50 60 75 COR 01 17C +18 +57 +36 +69 +72 ^ COR 01 17; NS +30 +47 +60 _ +S2 COR 01 T76 NS +101 +117 +72 +72 +66 N5_____ COR 01 .18C NS NS +69 +88 _ +35 COR 01 184 +89 +73 +56 +61 NS_____ 20 COR 01 20C +112 +180 +292 +142 +84 __ .COR 01 202 +48 ' ___ 25

Certains tests ont permis de mettre en évidence des activités antidépressives. Il s'agit des essais d*antagonisme des effets de la réserpinej dé ’l*oxotrémorine (d'après Everett G.M. & coll,, 30 Science, 1956/-12^, 79 et Levy J. & coll. Thérapie 1965,20,265) et du désespoir (d'après Porsolt R#D, & coll, Eur, J, Pharmacol,, 1978, V7# 379-91)· Ces résultats sont indiqués dans les tableaux 6,7,8.

« 35 > 1 ' · .... - 25 -

V

TABLEAU 6 ·? * _ \ ^r°o4^S % d'inhibition du ptosis induit par la réserpine en \ fonction de la dose administrée par voie orale | exprimée en mg/kg ^ 2,5 5 10 25 50 75 ' 100 200 10 COR 01 173 -12 -21 -23 COR 01 1B0 -1» -34 -26 -20 NS i - - ________ ----------- - --------- ------------- - — - ------- ---- -----1 COR 01 184 -1 3 -39 -34 COR 01 195 NS -22 -22 15--------- COR 01 200 NS -28 NS -24 COR 01 203 . NS -33 -27 COR 01 205 · NS -31 -25 -31 20 COR 01 209 NS -45 COR 01 210 NS -21 -38 25

» Γ 4 J

' V»..

' , A t ·* 30 .35 I / μ * 26**- . .

1 ; ι

V

TABLEAU 7

Produits % d1 inhibition des tremblements induits par l'oxo-n° trémorine en fonction de la dose administrée ex- ' 5 primée en mg/kg J ........ - ------------------ y- ........... ...............- . — - - 25 50 75 100 150 200 COR 01 170 -40 -50 -78 COR 01 173 -20 -20 -40 -60 -70 10 COR 01 176 -40 -50 -20 COR 01 180 -22 -44 -44 COR 01 184 -20 0 -22 -17 COR 01 202 0 -67 -44 15--:------ COR 01 203 -70 -50 -20 COR 01 204 . -30 -20 -30 COR 01 205 -30 " -30 -40 COR 01 209 -60 -60 -55 -60 -30 COR 01 210 -50 -40 -50 -30 -50 TABLEAU 8 25

Produits Test du désespoir : $ d'antagonisme en fonction n° de la dose administrée par voie orale et ex- ''v' primée en mg/kg r 1 50 " 100 200 ‘ 30 COR 01 170 -39 -39 -33 COR 01 173 -18 -41 · -53 COR 01 184' -20 -18 COR 01 202 -49 -67 35 ---:-- « « t / * /

Aucun dos produits testés ne présente d'activité dans le % * test au S-HTP ; les dérivés faisant l'objet de la présente invention n'ont donc pas d'activité inhibitrice do la monoamine oxydase. Certains produits présentent une activité anticholinergique 5 mise en évidence dans le test d'inhibition de la salivation induite par la pilocarpine (tableau $), 5

Produit % d’inhibition de la salivation induite par la 10 pilocarpine en fonction de la dose administrée n® exprimée en mg/kg 50 75 100 200_

COR 01 170 NS · -IB

COR 01 173 NS -39 -40 -76 ------- COR 01 184 “23 COR 01 203 -32 NS “30 20 « 25 » <r. .♦ 30 * '·** \ 35 . « » · uo I , - 28 -

Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques se caractérisant par une activité analgésique, une activité antidépressive non IMAO, une activité anxiolytique et pour certains une activité anticholinergique, ces activités se manifestant à des doses très 5 inférieures aux doses toxiques, les produits faisant 1*objet de la présente invention peuvent être employés par exemple dans le traitement des états dépressifs d'étiologies diverses à composante anxieuse, dans le traitement des états d'anxiété observés au cours de certaines affections psychiatriques ou organiques, dans le trai-10 tement de la composante dépressive et des manifestations akinétiques de la maladie de Parkinson ; chez l'enfant, ils permettront de traiter les insomnies, les tics, les bégaiements, l'énurésie, les frayeurs nocturnes ; chez le vieillard, ils seront employés pour traiter les insomnies, les difficultés relationnelles avec l'entourage, 15 les troubles psychiatriques d'involution ;?ils pourront être également employés pour la préparation aux petites interventions et pour le .traitement de certaines algies.

Les doses et schémas thérapeutiques seront fonction du sujet. En règle générale, il convient d'instituer une posologie progressive 20 et d*arrêter le traitement progressivement. Les produits faisant l'objet de la présente invention peuvent être administrés par voie orale (par exemple sous forme de gélules, comprimés, gouttes buvables ou par voie injectable (soluté injectable par voie intramusculaire ou intraveineuse ; administration en perfusion intraveineuse). Sui-' 25 vant les indications la dose quotidienne pourra varier de 3 à 300 mg en une à trois prises. On donnera ci-après des exemples non limitatifs de formulation.

Gouttes buvables COR 01 176 0,6 g- de base par flacon de 30 ml soit 0,5 mg par goutte 30 Comprimes COR 01 18k comprimés dosés à 25 mg de base COR 01 173 comprimés dosés à 100 mg de base COR 01 202 comprimés dosés à 5 mg de base 'Solutés injectables „ 35 COR 1 202 ampoules injectables dosées à 25 mg de base COR 1 18¾ ampoules injectables dosées à 25 mg de base

Claims (6)

1. Nouveaux produits de formule générale Λ - I "loyly1* = CH - H, r9 c - c - n_ I I I R8 R3 R5 15 avec R = phényle substitué ou non par un ou plusieurs substituants tels que halogéno, CF^, alkyle inférieur de C1 à C4, alcoxy inférieur de C1 à C4, COOH, ou = ^^-CH = CH - ou R^ = reste hétéro-cyclique tel que φ_, ^ , ÇJ_ , (of , O 20 avec R^, R^» R^, R,. identiques ou différents = H ou CH^f avec R^, R^ identiques ou différents = alkyle inférieur ramifié ou non de C1 à C6, R^ pouvant être égal à H dans le cas où R^ représente un alkyle ramifié ; de plus R^ et .R^ peuvent former avec l’atome d’azote auquel ils sont liés un hétérocycle tel que -O -O* -O · -O-"* ’ avec Rg, R^, R-jq» R^ identiques ou différents = H, halogéno, CF^, hydroxy, alcoxy inférieur de C1 à C4, deux substituants contigus pouvant ensemble constituer une chaîne -0-(CH,j)n-0- avec n = 1 ou 30 2 ou -O-CH^-O-CH^- ainsi que les sels d’addition avec des acides pharmacologiquement compatibles.

2. Nouveaux produits constitués par les sels d’acides tels que l’acide chlorhydrique, l’acide benzilique, l’acide citrique des produits selon la revendication 1j v 35

3 - Nouveaux produits selon les renvendications 1 et 2 tels que = R9 = Rio = Rii s H.

4. Nouveaux produits selon les revendications 1 et 2 tels que Rg = R^ s= H, R^-R1Q formant ensemble une chaîne -O-CH^-O-,

5. Méthode de préparation des produits selon les revendi- R11 - JM " * formule 5 . ΥοΟ· î* a '* 'yi; v "'*7 ;- «8 10 avec I*2 , R^, R^, R^ identiques ou différents = H ou CH^, avec R^, R^ identiques ou différents = alkyle inférieur ramifié ou non de Cl à C6, R^ pouvant être égal à H dans le cas ovi Rg représente un alkyle ramifié j de plus R^ et R^ peuvent former avec 1* atome 15 d’azote auquel ils sont liés un hétérocycle tel que | , -O ’-O -.o · avec Rg , R^» R1-j identiques ou différents « H, halogéno; CF^, hydroxy, alcoxy inférieur de Cl à C^, deux substituants contigus 20 pouvant ensemble constituer une chaine -O-^CHg^-O- avec n = 1 ou 2 ou -O-CH^-O-CHg“» et un aldéhyde de formule R^CIIO avec R^ = phényle substitué ou non par un ou plusieurs substituants tels que halogéno, CF^f alkyle inférieur de C1 k C4, alcoxy inférieur de C1 à C4, C00H, ou R^ - ^Q^-CH-CII~ ou R^ = reste hétérocyclique tel que | | , ” uy »-jçl · êr · f

6. Nouveaux médicaments à activité sur le système nerveux central contenant une quantité thérapeutiquement efficace d’au moins un produit selon’ les revendications 1 à 4. 30 ..(> \ 35