SE453917B - Derivat av glycinamid samt framstellning derav och farmaceutisk komposition innehallande denna - Google Patents

Description

453 917 Derivat enligt uppfinningen har den allmänna Formeln I: R \ x N-CH-C I / | \ /fl Rï RB N\H i vilken R är en rak eller grenad alkylgrupp C5-C18» en linjär eller. grenad alkenylgrupp C5-C13, en linjär eller grenad alkynyl- grupp Cq-C6, en linjär eller grenad alkanoylgrupp Cq-C5, eller en linjär eller grenad alkylgrupp Cl-G3 substituerad med en fenoxigrupp, med en hydroxiradikal, med en karboxiradikal, med en linjär eller grenad alkoxi- karbonylgrupp Cl-C3, med en acetalgrupp, med en eller flera fenylgrupper, eller med en fenylgrupp substituerad med en kloratom, R1 representerar väte, en linjär eller grenad alkanoylgrupp, Cq-C6, en bensoylgrupp, en linjär eller grenad alkoxikarbonylgrupp Cl-Cg, eller en karboxamido- metylgrupp, Rg representerar väte, en linjär eller grenad alkyl Cl-C3 eller en fenylgrupp, varvid när R1 och R2 båda l är väte, är R icke en hydroxietyl, heptyl, bensyl, p-halobensyl eller dodecyl, och om R2 är etyl och R1 är väte är R icke en 1-fenyl- etylgrupp, liksom salter av dessa derivat med icke toxiska och farmacevtiskt användbara syror.

I enlighet med en föredragen utföringsform väljs beståndsdelarna så att R 1 Formel I representerar en rak eller grenad alkylgrupp C5, C6, C7, C3, C9, C10, C11 eller C13, en linjär eller grenad alkenylgrupp G5-C13, en linjär eller grenad alkynylgrupp Cq-C6, en linjär eller grenad 455 917 alkanoylgrupp Cq-C5, eller en linjär eller grenad alkyl- grupp Cl, G2, C3, Cu, G5, G6, G7, Cg substituerad med en eller flera fenylgrupper, med en fenylgrupp substituerad med en kloratom, med en fenoxigrupp, med en hydroxiradikal, med en karboxiradikal, med en linjär eller grenad alkoxi- karbonylgrupp C1-C3. R1 representerar då väte, en rak eller grenad alkanoylgrupp Cq-C5, en bensoylgrupp, en rak eller grenad alkoxikarbonylgrupp Cl-C3 eller en karboxamido- metylgrupp, R2 representerar väte, en rak eller grenad alkylgrupp Cl-C3 eller en fenylgrupp.

I en föredragen klass av produkter enligt uppfinningen får R representera en rak eller grenad alkyl- grupp C5, C6, C7, Cg, C9, en rak eller grenad alkenylgrupp C5-C10, en rak eller grenad alkynylgrupp Cu-C6, en rak eller grenad alkanoylgrupp Cq-C5, en rak eller grenad alkylgrupp Cl, G2, G3, Cu substituerad med en eller flera fenylgrupper, med en fenylgrupp substituerad med en kloratom, med en karboxiradikal, eller med en rak eller grenad alkoxikarbonylgrupp Cl-C3. R1 representerar då väte, en rak eller grenad alkanoylgrupp Cq-G5, en karboxamido- metylgrupp eller en alkoxikarbonylgrupp Cl-Cg, R2 representerar väte, en metylgrupp, en fenylgrupp, H3 och Rq representerar väte.

I en särskild grupp av produkter enligt upp- finningen är Formel I så sammansatt att R representerar en rak eller grenad alkylgrupp C5, C6, C7, Cg, C9, en rak eller grenad alkenylgrupp C5-C3, en rak eller grenad alkanoylgrupp Cu-C6, eller en rak eller grenad alkylgrupp Cl, C2, C3, Cu, substituerad med en fenylgrupp, med en karboxiradikal, eller med en alkoxikarbonylgrupp Cl-G3.

R1 representerar då väte, en rak eller grenad alkanoylgrupp Cq-C6, en alkoxikarbonylgrupp Cl-Cg eller en karboxamido- metylgrupp, R2 representerar väte, en alkylgrupp C1-C2 eller en fenylgrupp.

I en annan föredragen klass av produkter enligt 453 917 uppfinningen är Formel I så sammansatt att R representerar en rak eller grenad alkylgrupp C5, C6, C7, G3, en rak eller grenad alkenylgrupp C5, C6, C7, G3, en rak eller grenad alkynylgrupp Cq-C5, eller en rak eller grenad alkylgrupp Cl, G2, G3, Cq substituerad med en fenylgrupp, med en karboxiradikal, eller med en alkoxikarbonylgrupp Cl-C2.

Bl representerar då väte, en bensoylgrupp eller en karbox- amidometylgrupp, och R2 nqnæßenterar väte, en alkylgrupp Cl-C2 eller en fenylgrupp.

Företrädesvis har produkter enligt uppfinningen en Formel I, R representerar en rak eller grenad alkyl- grupp G5, C6, C7 substituerad med en karboxiradikal eller med en rak eller grenad alkoxikarbonylgrupp Cl, C2, C3, R1 representerar väte eller en karboxamidometylgrupp, och Bg representerar väte, en metylgrupp eller en fenylgrupp.

Av speciellt intresse är derivat av Formel I, där R representerar en alkylgrupp C2, C3, Cq substituerad med en fenylgrupp, som eventuellt själv är substituerad med en kloratom, H1 representerar väte, och Rz representerar väte, en metylgrupp eller en fenylgrupp.

Av speciellt stort intresse är de produkter enligt uppfinningen, där i Formel I R representerar en rak eller grenad alkylgrupp C5, C6, C3, C9, R1 representerar väte, en karboxamidometylgrupp eller en alkoxikarbonyl- grupp 01-03, och H2 representerar väte, en metylgrupp eller en fenylgrupp.

En föredragen underklass omfattar sådana pro- dukter, där i Formel I R representerar en rak eller grenad alkylgrupp C5, G5, C3, C9, och R1 och R terar väte.

Om ett derivat enligt Formel I är ett additions- salt med syror kan det, enligt vanliga tillvägagångssätt, omvandlas till fri bas eller salter med andra syror. 2 PGPPESGTI- De mest använda salterna är additionssalter med syror, i första hand icke-toxiska, farmacevtiskt använd- 453 917 bara additionssalter med lämpliga oorganiska syror, till exempel saltsyra, svavelsyra eller fosforsyra, eller med lämpliga organiska syror, såsom alifatiska, cykloalifa- tiska, aromatiska, aralifatiska eller heterocykliska karboxylsyror eller sulfonsyror, såsom myrsyra, ättiksyra, dialkylättiksyror, t.ex. dipropylättiksyra, propionsyra, bärnstenssyra, glykolsyra, gluconsyra, mjölk- syra, äppelsyra, vinsyra, citronsyra, askørbinsyra, gluko- ronsyra, maleinsyra, fumarsyra, pyrovinsyra, asparagin- syra, glutaminsyra, bensoesyra, antranilsyra, hydroxibensoe- syra, salicylsyra, fenylättiksyra, mandelsyra, embonsyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra, pantotensyra, toluensul- fonsyra, sulfanilsyra, cyklohexylaminosulfonsyra, stearin- syra, alginsyra, Û -hydroxipropionsyra,/6-hydroxismörsyra, oxalsyra, malonsyra, galaktarsyra och galakturinsyra. Dessa salter kan även härledas ur naturliga eller artificiella aminosyror, såsom lysin, glycin, arginin, ornitin, aspara- gin, glutamin, alaflin, valin, treorin, serin, leucin, cystein, och liknande.

Exempel på derivat enligt uppfinningen finns i nedanstående tabell: 2-n-pentylaminoacetamid, 2-n-oktylaminocetamid, metyl 6_[bis-(karboxamidometylfl amínohexanoat, 2-n-decylaminoacetamid, metyl 8-[bis-(karboxamidometylfl aminooktanoat, 2-n-hexylaminoacetamid, 2-(2-fenyletyl)aminoacetamid, 2-n-oktadecen-9-ylaminoacetamid, 2-(N-karboxamidometyl-N-n-hexyl)aminoacetamid, 2-(1,1-dimetjlpropyn-2-yl)aminoacetamid, etyl N-n-hexyl-N-karboxamidometylkarbamat, 2-n-pentylaminobutyramid, 2-(3-fenylpropyl)aminoacetamid, 2-okten-7-ylaminoacetamid, 8-karboxamidometylaminooktansyra, 453 917 2-(ü-fenylbutyl)aminoacetamid.

Produkter enligt uppfinningen kan innehålla ett eller flera asymmetricentra. De produkter som har ett asym- metricentrum kan förekomma som optiska antipoder eller som en blandning som eventuellt kan vara racemisk. Separation därav till enantiomerer kan ske genom bildande av diaste- reoismersalter; För sådana produkter som har två asym- metricentra kan två racemater erhållas, motsvarande erytro- resp. treoformation. Dessa två raoemater kan upp- lösas genom traditionella metoder, t.ex. bildande av dia- stereoismersalter genom_inverkan av lämpliga aktiva syror, såsom vinsyra, diacetylvinsyra, tartranilsyra, dibensoyl- vinsyra, ditoluylvinsyra samt avskiljande av diastereois- mersalterna genom kristallisation, destillation eller kromatografi, varvid de optiskt aktiva baserna frigörs från salterna.

Derivat enligt uppfinningen kan sålunda användas antingen som blandningar innehållande flera diastereois- merer, i godtyckliga proportioner, eller som enantiomer-par eventuellt i lika proportioner (racemisk blandning), eller som optiskt rena föreningar.

Preparat enligt uppfinningen kan användas för att behandla olika former av epilepsi, för att behandla dyskinesi, t.ex. parkinsonism, samt för att behandla min- nessvikt. Vissa preparat enligt uppfinningen kan även an- vändas för att behandla psykiska besvär, såsom depression.

Uppfinningen omfattar även farmasevtiska prepa- rat, vilka som aktiv beståndsdel innehåller åtminstone en förening enligt den allmänna Formeln I och/eller salt därav, tillsammans med farmasevtisk excipient. Dessa preparat framställs så att de kan administreras oralt, rektalt eller parenteralt.

De preparat som skall administreras oralt kan föreligga i flytande eller fast form, t.ex. som morseller, sockerklädda piller, täckta tabletter, kapslar, granuler, 453 917 pulver, sirap eller suspensioner. Preparat för oral intag- ning innehåller additiver och excipienter som är vanliga i galenisk farmaci, inerta spädmedel, lösande eller bindan- de medel och smörjmedel, t.ex. laktos, stärkelse, talk, gelatin, stearinsyra, cellulosa och derivat därav, kisel- syra, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidin, kalciumfosfat, kalciumkarbonat, m.m.

Sådana preparat kan tillverkas så att de för- dröjer sönderdelning, och därmed förlänger verkningstiden för det aktiva elementet.

Vattenhaltiga suspensioner, emulsioner och olje- haltiga lösningar framställs i närvaro av sötningsmedel såsom dextros eller glycerol, eller smakämnen såsom exem- pelvis vanilin, och kan även innehålla tillsatser av för- tjocknings-, vätnings- eller konserveringsmedel.

De oljehaltiga emulsionerna och lösningarna framställs av vegetabil eller animal olja, och kan inne- hålla emulsionsmedel, smakämnen, dispergerings-, sötnings- eller antioxidationsmedel. För parenteral administrering används lämpligen sterilt vatten, en vattenhaltig polyvinyl- pyrrolidinlösning, jordnötsolja, etyloleat eller dylikt som bärare. sådana vatten- eller oijehaltiga, injièerbara lös- ningar kan innehålla förtjocknings-, vätnings-, disperge- rings- eller gelébildande tillsatser.

Preparat enligt uppfinningen kan framställas på olika sätt, t.ex. enligt något av dem som beskrivs här nedan.

Process A Enligt ett förfaringssätt konverteras en amin II till en glycinamid enligt Formel I på följande sätt.

R R O \ \ u N-CH-Z--9 N-CH-C R/l R/ l \/"i 1 2 1 2 \H 453 _917 där R, R1 och R2 ' - har ovan angivna betydelser, och Z är en funktion som med hjälp av lämpligt reaktionsmedel kan omvandlas till amidfunktion, t.ex. karboxylsyrafunktion (-cooH), nicrilfunkfion (-cN), esterfurmtion (-c0oR5, där R5 är en lägre alkylradikal C1-C3, eller en substituerad fenylradikal, så att den aktiverar estrar i förhållande till angrepp från en nukleofil), en amidinfunktion: /NH C \ /H N \\\ H eller en halidfunktion: \ -c X a där X representerar en halogenatom, t.ex. klor eller brom, eller eventuellt en anhydridfunktion. Z kan även represen- tera en karboxylsyramoder, t.ex. triklorometylgruppen eller en oxazolin: Nå J O Förändring av produkt II till produkt I, dvs. omvandling av en amidmoder till en amid kan ske genom tra- ditionella reaktioner, som är välkända inom kemin, till exempel: a) Omvandling av karboxylsyra till amid.

Denna kemiska omvandling kan företas på flera olika sätt. Karboxylsyran kan exempelvis få komma i kontakt med en amin, och en pyrolys av det därvid erhållna saltet resulterar i amiden, liksom även inverkan därpå av ett dehydreringsmedel, t.ex. PZO5. Ett annat tillvägagångssätt innebär att man omvandlar karboxylsyran till en sur halid, och därifrån till amid genom inverkan av en amin. Omvand- 455 917 ling av syran till sur halid företas ofta utan lösnings- medel med tionylklorid, fosforpentaklorid eller fosforoxi- klorid. Motsvarande bromider kan även användas. För att reaktionen skall bli fullständig är det ofta lämpligt att värma den reagerande blandningen till mellan 50 och 150°C.

Om det befinns lämpligt att använda något lösningsmedel, bör man välja ett inert, organiskt medel, t.ex. kolväten, såsom bensen, toluen eller petroleumeter, eller någon eter, t.ex. dietyleter.

Reaktionen mellan sur halid och amin utförs genom att man kyler den reagerande blandningen till mellan 0 och -5000 och tillsätter ett överskott av amin (åtmins- tone 2 ekvivalenter, eller åtminstone 1 ekvivalent och åtminstone 1 ekvivalent av en ternär organisk bas, t.ex. trietylamin). Vanligtvis tillsätter man sur klorid till aminen, som en lösning i ett inert, organiskt lösnings- medel, t.ex. av det slag som nämnts här ovan eller even- tuellt 1 vatten.

Ytterligare ett förfaringssätt innebär att man reagerar karboxylsyra och en amin i närvaro av en bindande agent, t.ex. som vid peptidsyntes. För närvarande har man ett flertal bindande agenter att välja mellan,t.ex. dikloro- hexylkarbodiimid, N-etyl-N', 3-dimetylaminopropylkarbodi- imid, fosfiner,_fosfiter, kiseltetraklorid eller titantetra- klorid. b) Omvandling av en nitril till amid.

Nitrilerna kan hydrolyseras till amider antingen i surt eller basiskt medium.

När hydrolys utförs under surt tillstånd kan man använda koncentrerad svavelsyra, koncentrerad saltsyra, myr- syra utan lösningsmedel, eller ättíksyra tillsammans med bortrifluorid. I de flesta fall är det fördelaktigt att värma den reagerande blandningen till temperaturer upp mot 200°C.

Ett annat sätt att omvandla en nitril till amid i surt medium innebär att man behandlar nitrilen med saltsyra i en alko- hol, t.ex. etanol. Som mellanprodukt får man en iminoeter, som genom värmebehandling kan omvandlas till amid. 453 917 10 Om hydrolysen utförs under basiskt förhållande använder man en vattenlösning av alkali-, eller alkali- jordmetallhydroxid. Närvaro av väteperoxid inverkar för- delaktigt på hydrolysreaktionen. Sökanden har utvecklat en egen process för hydrolys av nitril, som innebär att man sätter till 1 ekvivalent kopparklorid till 1 ekviva- lent nitril, och utför reaktionen i en vattenlösning av en alkalimetallhydroxid vid pH = 10, företrädesvis vid rumstemperatur. Det är emellertid ofta fördelaktigt att utföra hydrolysreaktionen vid en temperatur mellan normal rumstemperatur och refluxtemperaturen för den reagerande blandningen. En annan ofta använd metod för basisk hydro- lys av nitriler använder alkalimetallhydroxid, företrädes- vis kaliumhydroxid i t-butanol. c) Omvandling av en ester till amid.

Aminolys av en ester utförs traditionellt i vatten eller i ett inert, organiskt lösningsmedel. Som exempel på användbart lösningsmedel kan man nämna ett aromatiskt kolväte, såsom bensen eller toluen, ett alifa- tiskt kolväte, såsom hexan eller petroleumeter, eller ett halogenerat kolväte såsom diklorometan eller kloroform.

Närvaro av en stark bas kan vara nödvändig i fråga om aminer, som icke är påtagligt basiska, resp. steriskt hind- rade aminer. Den ovan angivna reaktionen kan företas vid en temperatur mellan rumstemperatur och refluxtemperaturen för lösningsmedlet. d) omvandling av en amidin till amid.

Denna reaktion utförs huvudsakligen som sur hydrolys i vatten eller alkohol. Syran kan vara oorganisk, t.ex. saltsyra eller svavelsyra, eller organisk, t.ex. ättiksyra. Reaktionen företas vid en temperatur som ligger mellan rumstemperatur och refluxtemperaturen för reaktions- blandningen.

När gruppen Z i den allmänna formeln är en kar- boxylsyramoder, utförs omvandlingen antingen i vatten, eller i ett inert, organiskt lösningsmedel i närvaro av en 455 917 11 syra. Med inert, organiskt lösningsmedel avses här ett lösningsmedel, såsom ett aromatiskt eller alifatiskt kolväte, som eventuellt kan vara klorerat, t.ex. bensen, toluen, kloroform, diklorometan eller en eter, såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller dioxan. Som syra används vanligen en mineralsyra, såsom halogenhydrosyror, kon- centrerad eller utspädd svavelsyra, koncentrerad eller utspädd salpetersyra, fosforsyra, eller en organisk syra såsom ättiksyra. Reaktionen utförs vid temperaturer mellan o°c och 15o°c, företrädesvis mellan 5o°c och 1oo°c.

I vissa fall kan det vara förmånligt att inte omvandla Z direkt till amid, utan att omvandla värdet av Z innan man åstadkommer amid- funktionen. De förfaringssätt som medger sådan omvandling är väl kända inom tekniken och berörs därför endast i kort- het. - omvandling av en syra till en ester och vice versa.

Estrifiering av en syra är en mycket allmän reaktion och kan utvecklas på flera sätt. Traditionellt får syra och alkohol reagera i närvaro av en sur katalysa- tor, t.ex. saltsyra, svavelsyra eller p-toulensulfonsyra.

Reaktionen utförs lämpligen i vattenfri fas, och en av reak- tionskomponenterna föreligger i påtagligt överskott. Lös- ningsmedlet kan vara en av reaktionskomponenterna, eller kan vara ett inert,organiskt lösningsmedel, t.ex. ett klo- rerat kolväte såsom kloroform eller koltetraklorid, eller ett aromatiskt eller alifatiskt kolväte, såsom bensen, toluen eller petrolumeter. Temperaturen hålls mellan normal rumstemperatur och refluxtemperatur för den reagerande blandningen.

Ett annat tillvägagångssätt innebär att man destillerar av vatten så fort sådant bildas med hjälp av 45; 917 12 lämplig utrustning. Reaktionsförloppet överensstämmer med vad som ovan beskrivits, med undantag för att man inte fløll låta någon av komponenterna förefinnas i stort överskott.

Hydrolys av estern utförs under förhållanden som liknar dem vid estrifieringen, men i detta fall kommer en av komponenterna, i detta fall vatten, att föreligga i mycket stort överskott. Katalyserings- och temperaturför- hållandena är desamma som vid estrifiering. - omvandling av en nitril till en ester.

Omvandling av en nitril till en ester utförs genom att man utsätter nitrilen för inverkan av en alkohol i ett surt medium. Flera katalysatorer har angivits, såsom saltsyra, hydrobromsyra, hydrojodsyra, svavelsyra, p-toulen- sulfonsyra, och naftalensulfonsyra. Alkoholen kan användas som lösningsmedel, eller så kan man använda något annat inert, organiskt lösningsmedel, såsom klorerade kolväten, eller alifatiska och aromatiska kolväten. Reaktionen för- siggår vid en temperatur mellan normal rumstemperatur och refluxtemperaturen för lösningsmedlet. Man erhåller härigenom direkt en iminoeter, som kan omvandlas till en ester genom hydrolys. - omvandling av en nitril till en syra.

Hydrolys av en nitril till karboxylsyra utförs i surt eller basiskt medium. Som syra används vanligen en halogensyra, t.ex. saltsyra eller hydrobromsyra, eller en oxisyra, t.ex. svavel- eller salpetersyra. Som basiskt V medium används en alkalisk hydroxid, t.ex. natríumhydroxid eller kaliumhydroxid. Reaktionen försiggår i vatten under flera timmars reflux. - omvandling av en nitril till amidin.

Vid omvandling av en nitril till amidin låter man nitrilen reagera med en amin. Det är ofta fördelaktigt att aktivera en av reaktionskomponenterna så att man får ett bättre utbyte av amidin. En aktiverad form av nitril kan vara en iminoeter eller eventuellt en aminohalid. Aminen kan aktiveras som ett salt med en alkali- eller alkalijord- 453 917 13 metall. Under sådana förhållanden kan gott amidinutbyte uppnås.

För att processen skall förstås bättre kommer det huvudsakligen använda sättet att erhålla derivat II att beskrivas här nedan.

I. Syntes av förening II Derivat I kan erhållas från produkt II genom alkylering eller acylering O Ü R n1x \\ R - NH - cs - z ----9 N-cs-z Å R// å 2 1 2 III 11 , R, R och R har de betydelser som angivits här ovan, och R' 1 2 är lika med R1 med undantag för väte. X' representerar en bra nukleofob, t.ex. en halogen, såsom klor, brom eller jod, en tosyl- eller mesylgrupp eller en acyloxigrupp.

Reaktionen kan försiggå i ett organiskt lösningsmedel, t.ex. kloroform, diklorometan, i en alkohol, t.ex. metan0l eller etanol, eller i ett mättat eller aromatiskt kolväte, t.ex. petroleumeter, bensen eller toluen. Reaktionen sker antingen vid rumstemperatur eller vid en temperatur mellan OOC och refluxtemperaturen för lösningsmedlet. Lämpligen ingår även en organisk bas, t.ex. trietylamin, pyridin eller N-dimetylanilin, eller också en oorganisk bas, t.ex. alkali- eller alkalijordmetallhydroxider, karbonater, bi- karbonater, eller finpulvriserad kalk.

En variant av förfaringssättet illustreras här nedan: R R ///N -11+ x- on- z--> \\N -on-z // R1 R2 R1 R2 Man observerar att denna reaktion, liksom den föregående, omfattar två alkyleringsreaktioner, eller acyle- ring av en sekundär amin till en ternär amin, och det är uppenbart att förhållandena vid dessa två reaktioner är helt jämförbara. 453 917 114 Om R och R1 i den produkt enligt uppfinningen som man önskar framställa representerar en alkylradikal, och om substituenten R1 har erhållits genom acylering av aminen, måste den erhållna amiden reduceras till amin.

Ett flertal förfaranden för att utföra en sådan reduktion har beskrivits; som exempel kan man nämna hydrering i när- varo av Raney-nickel eller kopparkromit i ett inert lös- ningsmedel, t.ex. en lägre alkohol, såsom metanol eller etanol, eller eventuellt ättiksyra, liksom även reduktion med litiumaluminiumhydrid i någon ester, t.ex. dietylester, tetrahydrofuran eller dioxan.

Det är uppenbart att man vid val av reaktions- förhållanden måste ta hänsyn till nödvändigheten att bi- behålla funktionen av Z-gruppen. 2. En variant som endast gäller om Z represen- terar en nitril (-CN) kan schematiseras enligt nedanstående: R“\.

NH Rï/ R\ RZCHO + YCN-_> HO-ffi-CN //N-?H-CN R2 R1 R2 IV II R, R1 och R2 har här ovan angivna betydelser, och Y repre- senterar en katjon, av det slag som kommer att definieras bättre här nedan.

Cyanohydrin IV, som används som deltagare i reaktionen, kan för-syntetiseras eller framställas in situ av en aldehyd (RZCHO) eller en oorganisk eller organisk cyanid, t.ex. natrium- eller kaliumcyanid, eller trimetyl- silylcyanid, eller alkylaluminium- eller alkylammonium- cyanid.

Kondensation av aminen på cyanohydrin utförs i inert, organiskt lösningsmedel, t.ex. klorerade kolväten, såsom kloroform, diklorometan, eller ett aromatiskt eller alifatiskt kolväte, såsom bensen, toluen eller petroleum- eter, eller en eter såsom dietyleter eller dioxan. För att få ett gott utbyte är det ibland fördelaktigt att arbeta 453 917 vid temperaturer mellan 2000 och 12000.

En syra katalyserar reaktionen: en halogensyra kan exempelvis väljas, t.ex. saltsyra,eller en oxisyra, t.ex. svavelsyra, eller en organisk syra, t.ex. p-toluen- sulfonsyra.

Reaktionen mellan ett íminiumsalt V och en cyanid VI sker på samma sätt.

R H R QD _ \N = c/ + cN \N - en - cN hyaroiys R/ \R _'__> R/ R 1 2 1 2 v vI R N - CH - z / l R “1 2 , där R, R1, R2 och Z har tidigare angivna betydelser.

Tillsats av cyanid VI till iminiumsalt V utförs i ett inert, organiskt lösningsmedel, t.ex. ett klorerat kolväte, såsom kloroform eller diklorometan, eller ett aromatiskt eller alifatiskt kolväte, såsom bensen, toluen eller petroleumeter. Temperaturen hålls företrädesvis mellan OOC och refluxtemperaturen för det använda lösnings- medlet. Beroende på hydrolysförhållandena kommer Z att vara en karboxylsyra, en amid, en ester eller en amidin. 3. En tredje variant för erhållande av derivat II representeras av nedanstående schema: R 12201122 Baf ; n 20x12 ___._.._._> /N-(Izn-z R \ _ /N Alk R1 R2 VII VIII R1 II IX , där R, R1, R2 och Z har de betydelser som angetts i samband med den allmänna formeln och i föregående processer, medan Alk representerar en lägre alkylradikal C1-Ch. 453 917 16 Derivatet VII omvandlas till anjon VIII medelst en stark bas i ett inert, organiskt lösningsmedel. Den använda basen kan vara en alkoxid, t.ex. kalium, t-butoxid, eller en amid, t.ex. natrium- eller litiumamid, eller even- tuellt en komplex bas, i dagligt tal kallad Caubere's bas, och som är en blandning av amid och alkoxid. Det organiska lösningsmedlet är ett aromatiskt eller alifatiskt kolväte, t.ex. bensen, toluen eller petroleumeter. Reaktionstempe- raturen hålls mellan -20°C och refluxtemperaturen för lös- ningsmedlet och i beroende av reaktionsvilligheten hos komponenterna.

I Anjonen av derivat VII förs därefter tillsammans med ett O-alkylerat derivat av hydroxylamin IX så att man får produkt II. Substitutionsreaktionen utförs i ett inert, organiskt lösningsmedel vid en temperatur mellan -2000 och refluxtemperaturen för lösningsmedlet. Ä. Om Z representerar en nitrilgrupp_í-CN) är den enda godtagbara vägen att åstadkomma derivat II, att till en enamin X addera cyanvätesyra R H 9 // R \\ \\ . . .

/C=C /R + HCN- h-(flí-L R, \N R/ R^ :O l 4.

\\R 1 x II (z=cN), där R, R1 och R2 har ovan angivna betydelser medan R 9 \ R// 10 CH representerar substituenten R2.

Cyanvätesyran kan tillsättas som sådan, eller kan bildas in situ. Additionsreaktionen utförs i ett inert, organiskt lösningsmedel, företrädesvis svagt polärt, t.ex. ett klorerat kolväte, såsom kloroform, eller diklorometan, eller eventuellt i acetonitril, och vid en temperatur mellan rumstemperatur och refluxtemperaturen för lösnings- 453 917 17 medlet. 5. Reducering och dubbelbindning kol-kol i en 6!-cyanoenamin XI R9 CN R \C = C/ R reduktion \N _ CH _ Z / \ / / I RIG N\\ R1 R2 R1 xI 11 (z=cN), där R, R1 och R2 har de betydelser som angivits i samband med den allmänna formeln, och R 9>cn R1o representerar substituenten R2.

Reduktionen av dubbelbindningen kol-kol utförs traditionellt genom hydrering i närvaro av en katalysator ur en grupp omfattande övergångsmetaller och deras oxider eller sulfider på en inert bärare. Som katalysatorer kan man nämna Raney-nickel, platina, platinaoxid eller palla- dium på kol. Närvaro av ett lösningsmedel är önskvärd, och man kan välja ur en grupp omfattande lägre alkoholer, såsom metanol och etanol, eller ur en grupp omfattande isättik- syra och enkla estrar därav. Reduktionen kan utföras vid atmosfärstryck eller förhöjt tryck. Reduktion kan även ut- föras med hydrider, t.ex. natriumborhydrid, företrädesvis i närvaro av en Lewis-syra, eller med diboran i ett lös- ningsmedel, såsom metanol, etanol, diglym, tetrahydrofuran eller dioxan. Reduktionsförhållandena får väjas så att man bibehåller nitrilgruppen.

Det skall vidare noteras att nyligen offentlig- gjord teknik beskriver några mycket allmänna tillvägagångs- sätt för åstadkommande av C35-cyanoenaminer XI.

II. Syntes av förening III Reagenten II, som är utgångsmaterial vid den första syntesprocessen för glycinamider enligt uppfinningah 455917 18 kan erhållas på flera olika sätt. 1. En första syntesmetod och dess varianter kan jämföras med alkylering eller acylering av den sekundära aminen till en ternär amin, så som beskrivits ovan under I:1. .

Rx+HN-<|:H-z--:-9R-NH-cH-z 2 Ra 2 _ eller RNH2 + X -- çfl - Z______-> R - NH - CH - Z R2 2 , där R, R2 och Z har samma betydelser som angivits ovan, och X den betydelse som angivits under I:1.

Alkylering eller acylering av en primär amin till en sekundär amin försiggår under väsentligen samma förhållanden som gäller när en sekundär amin alkyleras eller acyleras till en ternär amin; de experimentella förhållan- den som beskrivts i samband med paragraf I:1 kan med fördel tillämpas även vid föreliggande reaktion. 2. En värdefull variant där Z enbart represen- terar en nitrilgrupp (CN) visas med nedanstående schema: RNH2 RZCHO + YCN--- HO-?H-CN ---{> RNH-çfl-CN Rz H2 III, där R och R2 har ovan angivna betydelser, och Y har samma be- tydelse som i paragraf I:2. Denna process är mycket lik den som beskrivs i paragraf I:2. Den enda skillnaden är att den ingående aminen är en primär amin istället för den sekundära aminen. Denna skillnad har emellertid ingen betydelse för bestämning av operationsförhållandena, varför de som beskrivits i paragraf I:2 med fördel kan användas även vid denna process. 3. En tredje metod att erhålla derivat III, som liknar den som beskrivits i paragraf I:3 kan'schematiseras 453 917 19 enligt nedan: 9 Bas ________> _ _ R2CH2Z ---fi> RZCHZ RNHOAlk RNH dfl Z R 2 , där R, R2 och Z har tidigare angiven betydelse, medan Alk har definierats i paragraf I:j som en lägre alkylradikal C1-Ch.

Fordringar på lösningsmedel, liksom för bas och temperatur vid reaktionen har angivits i paragraf I:3. Ä. Ett annat sätt att erhålla derivat III kän- netecknas av bildandet av en mellanform av imin XII er- hållen av en amin och en karbonylförening XIII. En reduk- tion av iminen för fram till derivat III.

Z Z RNH2 + O = C R - N = C reduktion) RNH-CH-Z \R \R få 2 2 2 XIII XII III .

En kondensation av aminen och karbonylderivat XIII sker traditionellt i ett inert, organiskt lösnings- medel, företrädesvis oblandbart med vatten, såsom bensen eller toluen. Företrädesvis katalyseras reaktionen genom inverkan av en organisk eller oorganisk syra; p-tou1en- sulfonsyra används ofta som katalysator. Den erhållna.flnina1 reduceras på traditionellt sätt till amin.

Reduktionen utförs i närvaro av väte och en hydrerad katalysator, t.ex. platina, platinaoxid, eller palladium på träkol i ett lösningsmedel såsom metanol, etanol, etylacetat eller isättiksyra, vid rumstemperatur och företrädesvis vid förhöjt tryck. Eventuellt ingår en alkalimetallhydrid, t.ex. natriumborhydrid i ett lösnings- medel såsom metanol eller aluminium-litiumborhydrid i ett lösningsmedel, såsom eter eller tetrahydrofuran.

Det är uppenbart att tillvägagångssättet vid reduktionen får väljas så att funktionen hos grupp Z för- blir intakt. Genom att välja olika reaktionskomponenter kan man illustrera en variant av förfarandet som medger 453 917 20 att man erhåller produkt III genom mellanled, som utövar samma funktion som den som angivits ovan.

Rs +Re \C=0+H2N-CH-Z-_-ï->\C=N-CH-Z 1/ Fa Ef I 7 2 7 2 XIV XV XVI reduktion Rs \\*\cH-Nu - cn _ z / | 7 R R 2 R2 och Z har de betydelser som angivits ovan, medan grup- perna R6 och R7 har värden såsom “e \\\~cH är lika med R.

/ R? Kondensationen av karbonylderivat XIV på amin XV, samt reduktion av imin XVI utförs under samma förhål- landen som angivits här ovan. 5. I enlighet med denna syntesmetod, som kan accepteras endast när Z representerar en karboxylgrupp (-coon) bringas ett derivat av kreatinin xvI1 1 kontakt med en aldehyd XVIII. Den därigenom erhållna produkten XIX re- duceras och hydrolyseras till derivat III. ïs BH “ta/KH H- N-R + N-R Y Rscflo-___a> H-N N\ N reduktion H \11 CH _R xvI1 xvIII 37 ZH 8 RNH-ca-z ¿nXdro11s H' ~“/ N'R å N 2 '\H III(z = coon) xx 453 917 21 I detta schema har R, R och Z ovan angivna be- tydelser, medan substituenten R8CH: representerar värden för radikal R2.

Kondensation av aldehyden XVIII på den hetero- cykliska föreningen XVIII utförs i ett inert, organiskt lösningsmedel, t.ex. klorerade kolväten, såsom kloroform eller diklorometan, lägre alkoholer såsom metanol eller etanol, aromatiska eller alifatiska kolväten, såsom bensen, toluen eller petroleumeter, alifatiska eller cykliska estrar, eller eventuellt dimetylformamid.

Reaktionstemperaturen kan väljas inom vida gränser, men reaktionen utförs vanligen vid en temperatur mellan rumstemperatur och 100oC.

Närvaro av en bas är väsentlig för reaktions- förloppet. Basen kan vara oorganisk, t.ex._en alkali- eller alkalijordmetallhydroxid, eller en organisk bas såsom pyri- din, trietylamin, eller ett salt av en karboxylsyra, t.ex. natriumacetat.

Reduktionen av dubbelbindningen kol-kol i före- ning XIX utförs på traditionellt sätt genom hydrering i närvaro av en katalysator från gruppen övergångsmetaller, samt oxider eller sulfider därav, samt inert bärare. Som lämpliga katalysatorer kan man nämna Raney-nickel, platina, platinaoxíd eller palladium på träkol. Närvaro av ett lös- ningsmedel är att föredra, och kan väljas bland lägre alku- holer, såsom metanol eller etanol, eller från en grupp om- fattande isättiksyra och enkla estrar därav. Redaktionen utförs vid normalt tryck eller vid förhöjt tryck. Reduk- tion kan även utföras med hydrider, såsom natriumborhydrid, företrädesvis i närvaro av en Levis-syra eller med diboran i ett lösningsmedel såsom metanol, etanol, diglyn, tetra- hydrofuran eller dioxan.

Hydrolys av derivat XX utförs i vattenhaltigt medium, eller i ett inert, organiskt lösningsmedel. När- varo av en syra är väsentlig för denna reaktion. Syran kan vara oorganisk, t.ex. saltsyra eller svavelsyra, eller av 453 917 22 saltsyra eller svavelsyra, eller av organisk typ, såsom ättiksyra eller p-toluensulfonsyra.

Genom att modifiera utgångsheterocykeln kan man erhålla derivat III, men samtidigt behålla reaktionssek- vensen och experimentförhållandena. Man kan sålunda gå ut från hydantoin XXI, en tiodihydantoin XXII, en dioxopipera- sin XXIII eller en 2-tiono-5-oxatiazolidin XXIV. Û O O O // f /n /ï R-N NH R-N nu R- ;N'H R-N s Wf \u” 1 N/ o s s XXI XXII XXIII XXIV 6. Ett annat sätt att erhålla produkt III, som endast är tillämpligt när Z representerar en karboxigrupp (-coofl) använder en amin och en OL-karbonylalaenya xxv i enlighet med schema o o Run, + rgc-c-H --5-'í13-% R-Nn-oH-coon Rz xxv 111 .

Oxidations/reduktionsanimeringen av glyoxal- förening XXV utförs antingen i vattenlösning eller i ett inert, organiskt lösningsmedel, t.ex. något klorerat kol- väte, såsom kloroform eller diklorometan, eller någon lägre alkohol såsom metanol eller etanol, eller något aromatiskt eller alifatiskt kolväte, såsom bensen, toluen eller pet- roleumeter. Reaktionen utförs vanligen vid en temperatur mellan rumstemperatur och refluxtemperaturen för lös- ningsmedlet.

Företrädesvis sätts en tiol (R'SH) till reak- tionsblandningen som katalysator (R' representerar enlägre alkylradikal C1-Ch, eller en fenylring). ' Process B Denna process innebär hydrolys av en sydnonimin XXVI i överensstämmelse med nedanstående reaktionsschema: 453 917 23 XXVI R har här tidigare angiven betydelse, och WC) represen- terar en anjon, t.ex. en halid, ett sulfat, ett nitrat, ett fosfat, eller en anjon härledd från en organisk radi- kal, t.ex. ett acetat.

Sydnoniminen syntetiseras på sätt som är väl- känt inom tekniken och hydrolysen resulterar i en 2-amino- acetamid.

Den använda katalysatorn kan vara palladium på aktivt kol, nickel eller platinaoxid. Helt allmänt kan_ katalysator väljas inom gruppen övergångsmetaller, samt oxider och sulfider därav.

Reaktionslösningsmedlet kan med fördel utgöras av metanol, etanol, petroleumeter, eller något organiskt lösningsmedel som förhåller sig opåverkat av reaktionsför- hållandena. Reaktionen sker vanligen vid rumstemperatur, men temperaturen kan anpassas till molekylernas reaktions- villighet genom att den höjs eller sänks.

Process C 1 enlighet med denna process utsätts en aldehyd eller en amin för en isonitril XXVII i närvaro av karboxyl- syra.

R HN= C R O \ \ u R2cHo + N _ H ------é> N-en-c-NH2 R R] R2 xxvII , där _\ R, R1 och R2 har tidigare angivna betydelser.

Kondensationen av aminen på aldehyden sker under samma allmänna förhållanden som för iminsyntesen, och som 453 917 2Å har beskrivits i paragraf II:ü.

Tillsättning av isonitrilen sker i ett inert, organiskt lösningsmedel, t.ex. ett aromatiskt eller ali- fatiskt kolväte, såsom bensen, toluen, eller petreoleum- eter, eller ett klorerat kolväte, såsom kloroform eller diklorometan, eller cykliska eller icke-cykliska etrar.

Den temperatur vid vilken reaktionen sker an- passas till reaktionskomponenternas reaktionsvillighet; om reaktionen är starkt exotermal kan det vara lämpligt att kyla blandningen i ett isbad eller í ett kylbad med torris. Om å andra sidan reaktionen sker mycket sakta kan det vara lämpligt att höja temperaturen upp mot reflux- värdet.

Enligt en variant av denna process låter man först aldehyd och isonitril XXVII reagera, och bryter där- efter ned iminooxiran XXVIII-mellanprodukten med aminen.

Ra N41 n cHo + HN = c ; q ; 2 i _ O R\ N-n n/ xxvII xxvni 1 R o / \N - cH - c/ ,// | \\ 1 RI 2 m2 _ Reaktionen mellan aldehyden och isonitrilen ut- förs företrädesvis vid mycket låg temperatur (mellan -BOOC och -100°C), och katalyseras lämpligen med en Lewis-syra, t.ex. BF3-eterat. En eter, t.ex. dietyleter är emellertid tillfyllest för reaktionen. För att förhindra varje spår av fuktighet utförs reaktionen i kväve- eller argonhaltig atmosfär.

Nedbrytningen av iminooxiranen XXVIII utförs genom tillsättandc av aminen till reaktionsblandningen och 453 917 25 därefter sakta ökning av temperaturen till rumstemperatur.

Genom att använda en optiskt aktiv amin för att bryta iminooxiranen är det möjligt att erhålla en av de glyoinamidenantiomerer som har ett icke försumbart optiskt utbyte.

Det skall vidare observeras, att iminooxiranen XXVlll kan syntetiseras genom oxidation av cetenimin XXIX.

Det lämpligaste oxidationsmedlet är m-klorobensoesyra (mcPsA).

R N-H 1 m.cPBA 2\\\\ R2cH _ C _ N _ H ----> //, 0 H xxïx xxvIII Process D Enligt detta tillvägagångssätt får en sekundär amin RR1NH reagera med glyoxal XXX så att man erhåller en glycinamid.

O O R H U RR NH + H-C-C-H---9 \\\N-CH -C H 1 2 In/ XXX H /O N , där R och R1 har tidigare angivna betydelser, Denna reaktion försiggår i två steg. Först ut- vecklas en exoterm reaktion när komponenterna kommer i kontakt med varandra. För att man skall få den önskade glycinamiden måste temperaturen på reaktionsblandningen resp. på den resulterande fasta produkten höjas till unge- fär 15000, lämpligen till refluxtemperaturen. Reaktionen försiggår utan lösningsmedel, eller i ett ínert, organiskt lösningsmedel, såsom ett aromatiskt eller alifatiskt kol- väte, t.ex. bensen, toluen eller petroleumeter, eller ett klorerat lösningsmedel, t.ex. kloroform eller koltetra- klorid. Om det är nödvändigt att använda en bas, bör en 453 9¶7_ 26 oorganisk sådan användas, t.ex. en alkali- eller alkali- jordmetallhydroxid eller -oxid, t.ex. bränd kalk eller natriumhydroxid, eller eventuellt ett karbonat såsom kaliumkarbonat.

Några detaljerade tillämpningsexempel för fram- ställning av glycinamidderivat enligt uppfinningen kommer att beskrivas här nedan, i ändamål att illustrera de spe- ciella kännetecknen på förfaranden enligt uppfinningen.

Exempel 1 Syntes av 2-n-oktadecylaminoacetamid o Nancoß CH3°(CH2)17“NH2 + clcH2'C -------é> NH2 /O CH3-(cH2)17-NH-cnz-c_\\\\ NH2 l en 500 ml Erlenmeyerkolv försedd med kyl- system och magnetisk omrörare blandades 21,6 g oktadecyl- amin (0,08 mol) 7,ü8 g kloroacetamid (0,08 mol) och 7,ü g natriumbikarbonat i 350 ml metanol vid rumstemperatur, samt hölls under reflux i 16 timmar. Sedan lösningen kylts filt- rerades fasta beståndsdelar bort, och vätska evaporerades.

Den fasta återstodenochdet som tidigare filtrerats bort blandades och rekristalliserades med cyklohexan. En subli- mering vid 120-1uo°c och 5,1o'3 rekristallisation från cyklohexan, vilket resulterade i mm Hg åtföljdes av en ny en analytiskt ren produkt. sp (°c)= 102,5 - 103,5 Analys C H N % beräknad 73.56 12,96 8,57 % erhållen 73,h 12,7 8,55 Exempel 2 Syntes av 2-n-hexylaminoacetamid 4E55 9'17 27 /o /O cuß-(cH2)5NH2 + c1-cH2-c”// NaH°°3¿ cH3-(cH2)5-NH~cH2-c/ \\ NH2 NH2 I en 500 ml Erlenmeyerkolv försedd med kylsystem och magnetisk omrörare blandades 11 g hexylamin (O,11 mol), 10 g kloroacetamid (0,107 mol) och 9,9 g natriumbikarbonat (0,118 mol) i 200 ml etanol vid rumstemperatur, och hölls under reflux i 2ü timmar. Efter kylning filtrerades natri- umklorid bort och produkten tvättades med 50 ml etanol.

Den fasta, vita rest som återstod efter evapo- rering rekristalliserades en gång från 1üO ml cyklohexan, en gång från 120 ml aceton och slutligen från ett minimum av etylacetat. Den så erhållna produkten sublimerades vid 120°C under 3,10-3 mm Hg och rekristalliserades återigen från 110 ml cyklohexan.

SP (°c)= 62 - 63 Analys: C H N % beräknad 60,72 11,h6 17,71 % erhå11en 60,60 11,2 17,h Exemgel 2 Syntes av metyl-5-(karboxamidometyl) aminohexanoat O + _ O 449 Nancoa cH3oc-(cH2)5- NH3cL + c1cH2 ----> \NH2 O O u / CH -0-c-(cH2)5-NH-CH -c \\\ 3 2 NH2 I en 250 ml Erlenmeyerkolv försedd med kyl- system och magnetisk omrörare blandades 22 g hydroklorid av en metyleter av 6-aminokapronsyra (O,121 mol) och 21 g natriumbikarbonat (O,25O mol) i 200 ml isopropanol. Denna blandning undergick reflux under 1 timma, och därefter tillsattes 11,22 g kloroacetamid (o,12o moi) vid rums- 453 917 28 temperatur. Suspensionen omrördes under H dagar vid rums- temperatur, varefter den erhållnaxßfäflningeníïltrerades av, och tvättades med 50 ml kokande etanol, som därefter evaporerades. Ãterstoden kromatograferades i 1000 g kisel uppslammad i metanol/eterlösning (Ä/6). Produkten samlades mellan den 25:e och 58:e fraktionen om 50 ml. Den renades slutligen genom upplösning i isopropanol och mättning av den därigenom erhållna lösningen med HCl. En ytterligare rekristallisation från isopropanol resulterade i en ana- lytiskt ren produkt. sP (°c)= 160 Analys: C - H N 96 beräknad 145,28 8,02 11,73 96 erhållen 145,00 8,05 11,73 Exempel U a) Syntes av dodecylaminoacetonitril c12H25N1-12 + no-cuz-CN -a- Clzngsnfl-cnz-CN I en 500 ml kolv försedd med magnetisk omrörare blandades ü,56 g hydroxiacetonitril (0,08 mol) med 16,3 g dodecylamin (0,088 mol) i 250 ml metanol. Blandningen fick stå i rumstemperatur under 16 timmar,_varefter metanolen evaporerades. Den erhållna vätskan destillerades vid 10-2 mm Hg. Den fraktion som destillerades av mellan 10600 ochlïóo kristallerades efter kylning. sP (°c): 28 - 29 b) Syntes av 2-n-dodecylaminoacetamid Hzsoh / o ---> / clzngs-NH-cnz-cn A c1 Znzfimi-cflz-c Nu 2 15,2 g dodecylaminoacetonitril (0,068 mol) löst i 20 ml etanol sattes droppvis till 2,5 ml H2SOh i 25 ml iskyld etanol. Den vita utfällning som bildades filtrera- des av och torkades (19 g vätesulfat av dodecylaminoaceto- nitril). Denna produkt överfördes sakta till 60 cmj H2SOh 4553 9'17 29 i en 250 ml kolv, och lösningen hölls vid 100°C under 1% timma. Efter nedkylning sattes den droppvis till N00 ml iskyld etanol. Den vita utfällningen som bildades filtre- rades av och rekristalliserades från_etanolen. sp (°c)= 19o° (dec) Analys: c H N % beräknad h9,38 9,h7 8,22 % erhållen h9,3O 9,55 8,15 Exemnel j a) Syntes av hexylaminoacetonitril C6H + HU-CH2-CN-Q) C6H13NH-CH2-CN + H20 13N"2 I en 100 ml kolv blandades 5,7 g hydroxiaceto- nitril (0,1 moi) med 11 g nexylamin (o,11 moi) löst 1 10 ml MeOH. Temperaturen steg Snabbt under blandningen och lösningen fick stå under 2ü timmar. Därefter evapore- rades metanolen och den återstående vätskan destillera- des vid 720 under 0,8 mm Hg. b) Syntes av 2-n-hexylaminoacetamíd 11,2 g hekylamínoacetonitril (0,081 mol) sattes droppvis till 31 ml HZSOÅ utspädd med SO ml iskyld etanol. Sedan tíllsättningen avslutats evaporerades eta- nolen, varefter üO ml HZSOÄ sattes till den erhållna, vita återstoden. Denna lösning upphettades under 1 timma vid 1oo°c, kyldes därefter samt sattes aroppvis till 200 ml iskyld etanol. Den vita utfällningen som bildades filtre- rades av, och tvättades med 50 ml etanol.

SP (°c)= 150 - 152 Analys: C H N % beräknad 37,h9 7,87 10,93 % ernållen 37,80 7,80 10,90 Exemgel 6 a) Syntes av 2-(n-pentylamino)butyronitril CZH5 csnlï-Nuz + xcu + c2H5cHo--9 c5H11NH-en-CN 455 91? _ 30 I en 250 ml kolv med magnetisk omrörare löstes 35 g Na2S2O5 i 95 ml vatten. Till den iskylda lösningen sattes 1ü,9 g propionaldehyd (0,2 mol) och denna nya lös- ning omrördes vid O°C under 2 timmar. En mycket lätt ut- fällning bildades. Lösningen fick anta rumstemperatur innan 23,9 ml amylamin (0,2 mol) tillsattes droppvís. Det hela fick reagera under 2 timmar, varefter 13 g KCN (0,2 mol) tillsattes på en gång. Efter 2% timmars reak- tionstid vid rumstemperatur mättades lösningen med NaCl, och extraktion utfördes med eter. Eterfasen torkades på MgS0u, varefter en Hcl-lösning i eter tillsattes. Den er- hållna utfällningen filtrerades och torkades.

MP (°c)= 1oh _ 105 b) Syntes av 2-(n-pentylamino)-butyramid ïzflß c H NH-CH-CN --Éåí-a c H -NH-GH-c-NH 5 11 5 11 2 2H5 En.5O ml kolv försedd med magnetisk omrörare _ .H iskyldes och 1,9 g (0,01 mol) 2-(n-pentylamino)butyr0nit_ t ril sattes till 17 ml koncentrerad HCl. När den fasta be- ståndsdelen blivit fullständigt löst ställdes lösningen i kylskåp under 2% timmar. Saltsyran förflyktigades därefter med hjälp av en roterande evaporator och lösningsåterstoden neutraliserades med lN Na0H-lösning. Vid pH=6 tvättades lösningen flera gånger med bensen,vid pH=11-12 extraherades lösningen med eter och extrakten torkades i MgSOh samt evaporerades. Den återstod som erhölls sublimerades vid 7o°c under 2,1o"2 mm Hg. sP (°c)= 58 - 59 Analys: C H N % beräknad 62,75 11,7 16,26 % erhållen 6217 11165 16,05 Exemgel Z Syntes av 2-(N-n-hexyl-N-metylamino)acetamid 453 917 31 Û O / / CÖHIBNH-CH2-C + CHBI--Q) Cóflïav -CH2-C ca \ NII j NH 2 2 I en 1oo m1 kolv biandades 7,9 g (o,o5 mol) 2-(n-hexylamino)acetamid och 7,8 g (0,055 mel) metyljodid i 50 ml metanol. Denna lösning fick stå 1 månad vid rums- temperatur, och evaporerades därefter. Återstoden löstes i lN NaOH-lösning till basiskt pH, och extraherades där- efter med eter. Eterfasen torkades på MgSOu och evaporera- des. Den erhållna fasta resten kromatograferades på en kolonn av SiO2 uppslammat i en bensen/metanollösning (7/3), varvid den önskade produkten erhölls. sP (°c)= 6h - 65 Analys: C H N % beräknad 62,75 11,70 16,26 % ernåiien 63,10 11,32 16,12 Exemgel 8 Syntes av 2-(N-bensyl-N-n-hexyl) aminoacetamid o c6H5 ° 6 0 åšö/ 0 // / E, N 1 n c6H13NH-cnz-c\\ + <:>»_c\\ 3 E c6H,3N-CH2-c-NH2 NH2 cl I en trehalsad 250 ml kolv försedd med magne- tisk omrörare, en termometer, en dropptratt och en kylare med ett övre kalciumkloridrör blandades 100 ml kloroform, 6,23 g (o,ou mni) 2-(n-hexy1amid)acetamid med 8 m1 (o,o55 moi) trietylamin. Lösningen kylaes till 1o°c och 5,1 ml (0,0¿4¿ß mol) bensoylklorid löst i 10 ml kloroform tillsattes droppvis. Reaktionsblandningen hölls under reflux under 20 timmar, kyldes och tvättades tre gånger med lN HCl, en gång med vatten, två gånger med IN NaOH och två gånger med vatten. Kloroformlösningen torkades på MgS0h och evaporerades, varefter återstoden rekristalll- serades först från en eter/pentanlösning därefter från 453 9.17 32 cyklohexan. sv (°c)= 97 - 98 Analys: C H N % beräknad 68,67 8,h5 10,67 % ernållen 68,7 8,25 10,60 Exemgel 9 Syntes av N-n-hexyl-2-(n-hexylamino)acetamid 0 O C H NH-CH -C + C H NH--9 C H NH -CH -óy 6 13 2 6 13 2 6 13 2 OC2H5 NHC6H13 I en autoklav sattes 5,6 g (0,03 mol) etylester av 2-(n-hexylamino)ättiksyra, 15 ml (O,112S mol) n-hexyl- amin och 100 ml etanol. Blandningen värmdes till 12006 under ÄO timmar, varefter lösningsmedel och överskott av amin evaporerades. Återstoden överfördes till fast form i pentan vid låg temperatur (-80°C), rekristalliserades tre gånger från hexan, och löstes därefter i eter, varefter mättad H01-lösning i eter tillsattes till surt pH-värde.

Hydrokloriden rekristalliserades från isopropanol.

SP (°c); 158 _ 159 Analys: C _ H N % beräknad 60,29 11,2 1o,0h % ernåiien 6o,hh 11,03 9,92 Exemgel 10 Syntes av 2-(n-hexy1amino)acetamid CuCl O 2 C6H13NHCH2CN + H20 ________; C6H13NH-CH2-y-NH2 I en 250 ml Erlenmeyerkolv sattes 1 g (0,072 mol) n-hexylaminoacetonitril, 1,22 g (0,072 mol) vattenfri kopparklorid och 100 ml H20. Etanol tillsattes därefter tills man fick en homogen fas. pH-värdet justerades till 10 med hjälp av lN Na0H och reaktionsblandningen omrördes under U timmar vid rumstemperatur, varvid en purpurfärgad fast återstod erhölls. Denna filtrerades, resuspenderades i ammoniaklösning och extraherades med diklormetan. Den organiska fasen tvättades tre gånger med vatten, torkades 4553 9'17 33 på K2C03 och evaporerades. Återstoden rekristalliserades från cyklohexan. sp (°c): 62 - 63 Exempel 11 Syntes av N-n-butyl-2- [N-acetyl-N(H-fenoxibutyl)] amino- isavaleramid 0 c6H5-o-(eng)uNH2+nchH9N=c+cH3cooH + (cH3)2cH-c ---9 en ca H 3 3 \“cH O | / c H o(cH ) -N-CH-c 6 5 2 u I \\\ NH-c H á/C\\ 4 9 o eng I en 25 ml, trehalsad flaska försedd med med magnetisk omrörare, ett kalciumkloridrör och en dropp- tratt blandades 1,99 g (0,012 mol) fenoxíbutylamin, 1 g (0,012 mol) n-butylisonitril och 0,72 g ättiksyra i 5 ml metanol, varvid en utfällning av fenoxibutylamin erhölls.

Denna suspension kyldes i isbad och 0,87 g (0,012 mol) áisobutylaldehyd tillsattes under kraftig omröring.

När reaktionsblandningen återtagít rumstempera- tur hade utfällningen lösts fullständigt.

Omröring fortsatte över natten vid rumstempera- tur, varefter den karakteristiska ísonitrillukten hade för- svunnit. Metanolen evaporerades därefter och den återstående oljæ1togs upp i 20 ml 5/1 hexan/hensenlösning. Den fasta beståndsdel som bildades filtrerades av och filtratet eva- porerades och destillerades vid 1850C och ü,1O-2 mm Hg.

Analys: C H N % beräknad 69,58 9,h5 7,73 % erhållen 69,15 9,32 7,56 Exemgel 12 Syntes av N-metyl-N-n-oktyl-2-(N-metyl-N-n-oktyl) amino- acetamid 453917 3h O O H II 20 H NH + H-c-c-H ---%> C8H17N-CH2-C 64% o 8 17| *\\ N CH H3 C .

/HJ 3 \ C ann I en 25 ml trehalsad kolv försedd med magnetisk omrörare blandades 6 g (0,0558 mol) metyl-n-oktylamin med 1,57 g (0,0186 mol) glyoxalhydrat, varefter lösningen om- rördes under 3 timmar vid rumstemperatur. 3,9 g kalium- karbonafi tillsattes därefter, varefter suspensionen om- rördes under 10 min och därefter filtrerades. Den därvid erhållna oljan värmdes under 1 timma vid IOOOC, och destil- lerades därefter. Den fraktion som destillerades av mellan 150 och 157°c och vid 0,03 mm Hg löstes 1 50 m1 surt vat- ten till pH =1 medelst utspädd saltsyra, och extraherades två gånger med 20 ml eter. Den vattenhaltiga fasen neutra- liserades och extraherades med kloroform. Den organiska fasen torkades i KZCOB och evaporerades. Ãterstoden löstes i eter och gjordes sur med en lösning av saltsyra i eter.

Efter en natt vid -2°C erhölls en vit produkt som hade en smäitpunkt av 115 _ 116°c.

Analys: C H N % beräknad 66,17 11,9u 7,72 % erhållen 65,7 11,32 7,70 Smältpunkter och lösningsmedel vid rekristallisa- tionen anges i nedanstående Tabell I. 4555 9'l7 35 m Tv :øwz of z m Awmovøwonxo w O N Tv æoå :w z m :Ä movnø: ß . Nmz / N m N m Hoøwaøunomfl ßïuw.. z | :o A :ovnoo :o w.

\\ - O O NIZ / N w N Hocøaonauwfl m2 z u mo ß move: m ¿\v o.

N »mona äém = m f 53: q ßßfloßoflxäo md I m ffimmofl M flflfiøfloaähu nwlmw I I npflwufl N flmKwQOfiM>o\Gouw0ß mß I I ßwflwuü _ HwUwEwwGflCmmH cmioflammflfifidvwflhxwm fioovmm Nm fm m A2 /// /// \ u | :o 1 z m «\v Nm Pm H AAMm 36 n 4553 9'17 mo _ P. m Cmvdwfi fim|Nn I I GUI I O mm nanm: -m|om : : muN^wmovmo~^n:ov ANV Honwuw Pm. : mxu = __=mu /, cmxmnofixæu mm : \\u|m:wu ß_:wu o nmo _|m_ ß anamma mmuwn z : mo : o nouwum ßwunw _ = z w^~moV|:o"mo|ß^N:ovn:u ß m N ANV mega oz.|mnP = m Awmovuwou : Q o w w n »mou< Nßuoß : = A movuwo :o o GdKm§oAxho ßw I I %NIOPOG N N.

Amy f°:~»@ ^u@uVom_ = m nw wo: ÅNV Hocmuw nnpnwm. : m m :mun Gdämâofixho mn I I ßn-I oi hmuw MOP I I mIw¶uG ümuflwfllhmvm mm I I P: 0: Hwflmëmmflfiümma N P |nco«»wm«~Hw»m«nxwm Aoovmw m m m 4553 9'17 37 Aqv mom: _mP|m:_ m = ..mmo: mn Anv :ovwom mo-|:o~ m m _FmmoG an ÅPV mom: ßownmow m : ..mmu: mm amucwm mwnæw m @U|om^n:ov ß_=wo: Nm O\ Åzv nw«w\:ow: ß:_|~:. m m n.mwo= Fn :@xwn°Hx>u mwnzw m mao n.mwo: om nämna ^_V nwvwnflocmuw wN_|ß~. m : monmmzo mm A-V nw»w|:ow: P~F|o- m nmwo n_mmo: ww ^_v wwuwnmowz now m = m_=wo: ßw Any nwaw nNP«m-P : : .pmnoc ww :mxw:oax>u wmaßm : §mw|n:wo n.:wo: nw o nI% nmucwm mw : x mwumfimmovmowñmmov :N Nmz // N ß w n moßm mw. : of mo A :ov|oo :U mm o\ _U_ HwUwEwmflfldmmH \mflowudmw.n.n.mvmfi.uåmß Tuovmm ü Pm G MZ 4555 9'17 38 n Gdämfioflxho mm|wm MINU I FFI OG wa Gdufløn finlwm I §&U|OlmIwO n~IwQG ßz 0 m fidfiwfloflxho _O~|OO_ nIwU I P-I UC wa / Gßvflwß m- I UIONAGIUV m~IwUG M: \ O m ß w _.

Gdufiwm main: I INO N fifiøfi za ANV fioifluw Owwlmm- I I _ I UC ha nIæ Hwuw mn. I I IUIOWOI N: I i mfiflhmëfiflndw Nß|_ß nIo I m P~Im0: _: .Épw B m m flwmovmonwzu o: IZ /f N M. W Å., Hanau» mm. : \»u mo : ou mn O n_=wu= mn ÅPV Hoflßßohmomfl zwplnwp I I MP w ÅFV Hofiømohmomfi .mn~|wmP I I N N % MG nn Gmufiw@|hwuo -mlom I I Å Iovn I O wfl HuU0EmwflflGmwfi N P awnofipumfififlmpnfinxwm Aoovmw m m m Hz 453 917 39 ^_v fiocmßws Auwuvwmwuomw |AílV m Nfiwmuvu A%fLv mn mm EE m N|o~.~\°~mF : m n^N:ov|:o N^o :wav mn APV Honmuw FfiN|moN m : Nßwmovuou @%Lv ßn Gmvflwmlfiouwod wow I I IN ANIUVISONAI @ v wm . .EI EE NAn v / n :AN V mm o- J www mo mo o :u mo :on m- 0 \ o\\ mm EE N|oP.:\°n_P = : n_=wo: am .QEOOwO CV Goavom nwwlOww I m n-Ewøfl mm ÅEV flocßuw opwaæow E E =^NmoV| AJ%V Nm ß ^.v oN=\=o»wum mJ_|J:. : : Awmovooom .m Cmuflwmïwwnvue. MW I I wANIUVIIOHNIU Om ^.v zowz w_~|n_N m m nfiwmuvn @¶%v må HmUwEwwGfir-wmfl N P |w:ofi»mwfifi~m»mflux@m Åoøvmm m m m »z Joan: n Azv pøowcmn n Any zomwz u ANV ao: u ^_v Ho:ø»w|:m»:wa mm m mmwowoo :^m:oV|^%íLv oß nmxwn ow m ßpmwowoo ._:no: om nwpawm wa _ m mzwuwou __mmo= ww QHOU< Cflxmfl nu. I I :ANEOV HO bw 3 dšfiw onwàä = = SWE: S 3 / 0 »moo< Jm. m : “wo | n^~mov|nmo nw vd. mi. n ÛVIOwEICOuwO-Tmamfiäa m... mnwlænv I I *if-SO NA IUV :w Honflawê m.Nm I I NIO| @ nw Ho :v .uwuw mzlm: I nio ¶ffiwoü Nw :namn ßq : ßpzwoc Pzwon .w W/ nr M A-v Goawodifløflßuwë AUwUVOWNIwMN I I Iwufi Ow 5 .

Cu 4 .fiwflwëmmflfiflmnfl N F lwcøflpwmfififimpmfipxwm Auovmm m m m az 453 917 in Farmakologiska och biokemiska resultat som upp- nåtts med föreningar enligt uppfinningen anges i Tabell II här nedan. I denna tabell motsvarar numreni första kolum- nen numren i kolumn 1 i Tabell I. De däri angivna resul- taten skall tolkas på följande sätt.

Den antikonvulsiva effekten undersöktes för toniska konvulsioner orsakade av bikukulin. Föreningar enligt uppfinningen administrerades oralt i doser om 10 och 100 mg/kg vardera till fem möss, 3 timmar före intra- venös injektion av bikukulin i dos om 0,6 mg/kg. Antalet möss som skyddades mot toniska konvulsioner, samt antalet döda möss antecknades. Resultatet anges som antalet djur skyddade genom doser om 10 resp. 100 mg/kg av föreningen.

Dödlig dos (LDSO) beräknades enligt Lichtfield och Wilcoxon's metod (J. Pharmacol. Exp. Ther. QÉ, 99, 19h9) och uttrycks i mg/kg. Produkterna administrerades oralt till mössen.

Verkan och uppträdande studerades med hjälp av en metod härledd från förslag av S. Irwin (Gordon Res.

Conf. on Medicinal Chem., 122, 1959). Substanser suspen- derade i en 1%-tragacantgummislemlösning administrerades medelst ett intragastriskt rör till grupper om fem han- möss (CDI. Charles River ras, som fastat 18 timmar). Om tillgänglig mängd av drogen tillåter sätts doserna till 3000, 1000 och 300 mg/kg. Om det visar sig att den senare dosen är effektiv fortsätts undersökningen med doser om 100, SO, 10 och, om möjligt B mg/kg. Uppträdandet studeras 2, Å, 6 och 2ü timmar efter behandlingen. Observationen fullföljdes om symptomen fortsatte efter denna tid. Döds- fall registrerades under 14 dagar efter behandlingen.

Ingen av de provade produkterna har framkallat något ovan- ligt uppträdande hos mössen, och det har särskilt kunnat noteras, att produkterna icke haft någon nedlugnande in- verkan. 455 917 142 TABELL II - BIOLOGISKA RESULTAT . Anti' . m . Anti' . m Föremng konvulslv 50 Förerung konvulslv 50 nr. effekt mg/kg nr. effekt mg¿¿g 1 11 2220 29 11 1950 2 11 780 30 11 570 3 7 1925 31 6 1650 11 11 > 3000 32 5 > 3000 5 2 > 3000 33 6 2880 6 6 > 3000 311 5 > 3000 7 2 35 3 > 3000 8 1 > 3000 36 7 9 5 1425 37 3 10 1 > 3000 38 3 11 2 1950 39 12 5 2800 110 11 13 2 > 3000 111 11 111 6 2600 112 6 15 115 3 16 5 > 1000 116 5 17 2 > 3000 117 8 18 2 > 1000 118 6 19 2 3000 119 7 20 1 > 1000 50 6 21 3 6110 51 6 22 5 6110 52 7 23 7 >1o00 53 11 211 5 650 51+ 11 25 5 3660 5 5 6 26 3 1950 56 1+ 27 11 860 57 5 28 5 1135 455 917 ÄB Föreningar enligt uppfinningen har sålunda visat sig ha egenskaper att förhindra konvulsioner framkallade genom bikukulin hos möss. Denna verkan indikerar att dessa föreningar har en antiepileptisk potential, troligen genom inverkan på GABA-systemet. I själva verket är bikukulin en specifik antagonist i fråga om GABA. Dessutom har inverkan av föreningarna på aktiviteten hos GABA-syntesenzym, dekar- buxiiasgiutamafi (GAD) studerats. Aktivitet hos GAD bestäm- des i homogeniserad råtthjärna i enlighet med metod beskriven av L. Parker (Methods in Enzymology, Ed. S.

Fleischer, 197h. voi. xxxïl, part 5, p. 779). De provade produkterna tillsattes i en slutlig koncentration av 10- M.

I stort visade sig produkterna enligt uppfinningen lika aktiva i detta prov. Produkterna 3, 8, 17 och 33 visade sig särskilt anmärkningsvärda i detta sammanhang. Produk- terna ökade helt allmänt aktiviteten hos GAD-transamina- sen (GABA-T), enzym av GABA-katabolism, vilket resulterar i en ökning av GABA-nivån vid nivån för GABA-ergiska neuroner.

Bland de föreningar som speciellt studerades fanns 2-n-pentylaminoacetamid och dess hydroklorid.

Resultatet därmed anges i Tabell III. Dessa produkter förhindrar konvulsioner framkallade av bikukulin hos möss: ED50-värdena är 11,2 och 5,74 mg/kg per objekt respektive. Hydrokloriden administrerades även intravenöst.

I det fallet var ED50-värdet 2,19 mg/kg. Detta värde är inte påtagligt lägre än vid oral administrering, vilket indikerar utmärkt upptagning genom tarmsystemet. Tabell III anger även terapeutiskt index (LD50/ED50). Bland förening- ar enligt uppfinningen är detta terapeutiska index högre än dem för valproat, difenylhydantoin och fenobarbital. 453917 hä TABELL III Möss: Konvulsioner framkallade genom bikukulin (0,6 mg/kg intravenöst) Behandling 3 timmar för framkallande av konvulsioner.

. LD ED LD ED Behandling 50 ' 50 50/ 50 ms/ks 'ns/Rs 2-n.pentylamino-acetamíd 1925 11,2 172 2-n.pentylamino-acetamid 22üO 5,7Ä 390 Hßl Na Valproat 1250 89,1 1h Na Difenylhydantoin 320 2,63 122 Na Fenobarbital 185 2,11 88 Liksom valproat är 2-n-pentylaminoacetamid icke aktiv vid konvulsioner framkallade av stryknin. Dess anti- konvulsiva verkan syns vara central och inte medullär.

Ytterligare verkar det som om 2-n-pentylamino- acetamid och dess hydroklorid skulle vara speciellt verk- samma på GABA-receptorernas nivå. Detta antyds av följande resultat. 1) Dess motverkan mot konvulsioner orsakade av bikukulin kan upphävas genom ökning av bikukulindosen, 2) 2-n-pentylaminoacetamid förhindrar endast svagt konvul- sioner hos möss, orsakade av leptazol, 3) 2-n-pentylaminoacetamid har ingen effekt när det gäller konvulsioner framkallade av pikrotoxin.

Man vet att leptazol inte verkar på samma nivå som GABA-receptor, och att pikrotoxin verkar i närheten av GABA-receptorn, men inte direkt på densamma. 455 917 ifs Vidare konkurrerar 2-n-pentylaminoacetamiden med bikukulin såsom specifik antagonist till GABA. Samver- kan mellan 2-n-pentylaminoacetamidens hydroklorid med GABA- systemet bekräftas av denna produkt, när den administreras i dos om 200 mg/kg per objekt hos råttor, stärker GAD- aktiviteten med 2696 utan att andra aktiviteten nos GAD-T: GABA-graden av svart substans, en struktur som är rik på GABA-ergiska utgångar ökas med 28,33 resp. 38%, två, tre resp. fyra timmar efter behandling. 2-n-heptylaminoacetamid har den egenskapen att den skyddar möss från att dö genom inverkan av KCN. Denna aktivitet kan troligtvis förklaras med att den inverkar på den cerebrala energimetabolismen under anoxi. Denna inverkan bekräftades för 2-n-pentylaminoacetamidhydroklo- rid vid en serie av experiment avseende cerebral anoxi orsakad genom dekapitering av råttor. Det har sålunda kunnat fastslås att denna produkt förhindrar ackumulering av laktat i hjärnan under de första gekunderna av anoxi.

Ytterligare förstärker 2-n-pentylaminoacetamid inverkan av 1-tryptofan hos möss, vilket tyder på att den hjälper upp det centrala serotoninergiska systemet, och därigenom har psykotropa egenskaper, i första hand antidepressiva egenskaper. 2-n-oktylaminoacetamid (50 mg/kg intraperitonealt) har studerats med avseende på passiv prevention hos möss, där den visade sig fördröja extinktionsbeteendet. Denna produkt, liksom säkerligen flera andra föreningar enligt uppfinningen, förbättrar sålunda den mnesiska reten- tionen.

Vissa föreningar enligt uppfinningen förhindrar plätt-agglutinering i mänsklig plasma. Mätning av för- hindrande av plätt-agglutinering har gjorts enligt den turbidimetriska metod som angivits av G.V.R. Born och MJ. cross (J. Pnysioi. 1_6_§, 178, 1973). Den plätt-rika plasman pre-hflulberades under 3 minuter innan induktions- agenten, Trombofax, introducerades. Förhindrande av maxi- 455 _91? 46 mal agglutineringsamplitud mättes med hjälp av en Upchurch agglutometer. Vid dessa prov visade sig föreningar 1, ll, lä och 18 vara aktiva. 2-n-pentylaminoacetamid och dess hydroklorid verkar sålunda på det GABA-ergiska systemet genom att befrämja GABA-transmission, vilket visas av antagonismen mot bikukulineffekten. Denna effekt kan vara en följd av en aktivering av GAD. Dessa produkter torde därför vara speciellt lämpade för behandling av epilepsi och dyskenise, t.ex. parkinsonism, vilket syndrom troligtvis beror på insufficiens i GABA-systemet. Aktivitet beträffande cerebral energetisk metabolism och anoxi gör det även tänkbart att använda denna produkt för cerebralischemiska sjukdomar. Effekten av 2-n-oktylaminoacetamid vid minnes- test, och inverkan av 2-n-pentylaminoacetamid på seroto- ninergiska system har gjort det möjligt att som ytterligare indikation för föreningar enligt uppfinningen föreslå an- vändning vid mnesiska besvär och vissa psyktriatiska affektioner, såsom depression.

Jämförande prov har gjorts mellan några glycin- amidderivat enligt uppfinningen, CP/S 1552, 131 , 1303, lüU3 och lüüš, och kända homologer, CP/S lH85, 1299 och lH2U, med avseende på den antikonvulsiva aktiviteten.

Resultaten är sammanställda 1 Tabell IV nedan. 453 917 47 3 2.3 ä. 2 4 izâfnæzñxofiu.. SS 82 - a: 8 ~==8~=u==2=mu= 22 2 S2 "H92 83 3 ~I=8~=U==mH=J= å: 08% - 3: 8 ~=zou~zuxzm=vuc 32 2A 33A 30.3 É 83 3 a; ~==Du~š==mš ä: 83 - 83 3 fzøuâumzzawu.. 82 02 - 83 2 åzoummnæzmšmu.. 22 än 33 fim 83 2 ^ß~=zâ~xu=zzxmu= 32 .o.a mx\me Awmos mu:m>:m Hmucmv om am \ om OA om nu .o.m mx\mE mx\mE om ©w> øøæxm w HøEuom w\mU xuocfl wxwfluswmmuwa uwpfiuflxoe om om "~wu«>fi»xm >flwH:>=oxfi~=< mnfinwußm >H HHODMB 45: _9_17 H8 Alla doserna är uttryckta som fri bas om inte något annat angives. x betecknar en statistisk signifikant skillnad från CP 1552 S värdet för p < 0,05 (Litchfield and Wilcoxon, J.Pharmacol. Exp. Ther., 2§, 99, l9N9). a = hydroklorid b sulfat c den administrerande dosen var 30 mg/kg p.o. som salt.

Av ED 50 värdena framgår klart att föreningen CP 1552 S var 10 gånger mera aktiv än förening CP 1485 S, 7 gånger mer aktiv än CP 1455 S och Ä gånger mer aktiv än CP lÄ2H S, och att CP 1552 S också hade bäst terapeutiskt index, dvs. förhållande mellan toxisk och aktiv dos LD 50 / ED 50. ' En statistisk analys gjordes som visade att ED 50-värdet för CP 1552 S är signifikant lägre än mot- svarande värden för CP 1485 S, CP lÄ2H S och CP lH55 S, vilket indikerar att CP 1552 S är signifikant mera aktiv än de andra föreningarna i Jämförelseförsöken.

För administrering av de nya föreningarna enligt uppfinningen används dagliga doser av från 10 mg till 2 g, med en enhetsdos av 10 till 300 mg. På grund av den mycket låga toxiteten hos produkter enligt uppfinningen kan de nämnda doserna ökas utan risk.

Produkter enligt uppfinningen kan användas i olika galeniska formler. Nedanstående exempel är icke be- gränsade, utan anger galeniska formler som innehåller en aktiv produkt betecknad A.

Den aktiva produkten är en av följande produkter: 2-n-pentylaminoacetamid, 2-n-oktylaminoacetamid, Metyl 6-(dikarboxamidometyl)aminohexanoat, 2-n-decylaminoacetamid, Metyl 8-(dikarboxamidometyl)aminooktanoat, 2-n-hexylaminoacetamid, 2-(2-fenyletyl)aminoacetamid, 453 917 49 2-n-oktadecen-9-ylaminoacetamid, 2-(N-karboxamidometyl-N-n-hexyl)aminoacetamid, 2-(1,1-dimetylpropyn-2-yl)aminoacetamid, Etyl N-n-hexyl-N-karboxamidometylcarbamat, 2-n-pentylaminobutyramid, 2-(3-fenylpropyl)aminoacetamid, 2-okten-7-ylamínoacetamid, 8-karboxamidometylaminooktansyra 2- ( h-fenylbutynaminoacetama d .

Tabletter A 300 mg Stärkelse Sta-Rx 1500 180 mg Kalciumfosfat 100 mg Aerosil 5 mg Magnesiumstearat 15 mg A 100 mg Majsstärkelse 100 mg Laktos 100 mg Aerosil 5 mg Talk 5 mg Magnseiumstearat 10 mg Kaßsxler A 50 mg Laktos 110 mg Majsstärkelse 20 mg Gelatin 8 mg Magnesiumstearat 12 mg A 200 mg Polyvinylpyrrolidon 10 mg Majsstärkelse 100 mg Cutina HR 10 mg 453917 50 IM eller IV injicerbara A 100 mg Natriumklorid 20 mg Natriumacetat 6 mg Destillerat vatten för injektion 5 ml IM injicerbara A 200 mg Bensylbensoat 1 g olja för injektion, ad 5 mi §_i_f.ê2 A e 5 5 Ammoniumglycyrhizinat 0,5 g Citronsyra 0,5 g Nipasept 0,1 g Sackaros 70 5 Smakämne 0,1 g Vatten, ad 100 ml Lösning A 2 g Sorbitol 50 g Glycerin 10 g Anisessens 0,1 g Propylenglykol 10 g Avmineraliserat vatten 100 ml Suggositorier A 250 mg Butylhydroxianisol -10 mg Semi-syntetiska glycerider, ad 3 g

Claims (17)

455 917 51 PATENTKRAV

1. Glycinamídderivat, k ä n n e t e c k n a t av den allmänna formeln: R /o >N-eH-c/XN/H (I) “i Rz *H i vilken R är en rak eller grenad alkylgrupp C5-C18, en linjär eller grenad alkenylgrupp Cs-C18, en linjär eller grenad alkynylgrupp C4-C6, en linjär eller grenad alkanoylgrupp C4-C6, eller en linjär eller grenad alkYl9fUPP Cl-CB substítuerad med en fenoxigrupp, med en hydroxiradikal, med en karboxiradikal, med en linjär eller grenad alkoxikarbonylgrupp Cl-C3, med en acetalgrupp, med en eller flera fenylgrupper, eller med en fenylgrupp substituerade med en kloratom, R1 representerar väte, en linjär eller grenad alkanoyl- grupp C4-C6, en bensoylgrupp, en linjär eller grenad alkoxikarbonylgrupp Cl-CB, eller en karboxamidometyl~ QIUPPI R2 representerar väte, en linjär eller grenad alkyl Cl, C2, C3 eller en fenylgrupp. varvid när R1 OCH R2 båda är väte, är R icke en hydroxietyl, heptyl, bensyl, p-halobensyl eller dodecyl, och om R2 är etyl och Rl är väte är R icke en 1-fenyletylgrupp, liksom salter av dessa derivat med icke-toxiska och farmaseutiskt användbara syror. 453 917 52

2. Derivat enligt patentkravet 1, k ä n n e - t e c k n a t därav, att R i Formel I representerar en rak eller grenad alkyl C5, C6, C7, C8, C9. C10, C11 eller C12, en linjär eller grenad alkenylgrupp Cs-C10, en linjär eller grenad alkynylgrupp C4-C6, en linjär eller grenad alkanoylgrupp C4-C6, eller en linjär eller grenad alkylgrupp Cl-C8 substituerad med en eller två fenylgrupper, med en fenylgrupp substítuerad med en klor- atom, med en fenoxigrupp, med en hydroxiradikal, med en karboxiradikal. med en linjär eller grenad alkoxikarbonyl- grupp Cl-C3, eller med en acetalgrupp.

3. Derivat enligt patentkravet l, k ä n n e - t e c k n a t därav, att R i Formel I representerar en linjär eller grenad alkylgrupp Cs, C6, C7, CB, C9, en linjär eller grenad alkenylgrupp C5-C8, en linjär eller grenad ëlken0yl9rUpp C4-C6, eller en rak eller grenad alkylgrupp, substituerad med en eller tvâ fenylgrupper, med en fenylgrupp substituerad med en kloratom, med en fenoxigrupp, med en hydroxigrupp, med en karboxiradikal, med en linjär eller grenad alkoxikarbonylgrupp Cl-C3, eller med en acetalgrupp.

4. Derivat enligt patentkravet 1, k ä n n e - t e c k n a t därav, att R i Formel I representerar en rak eller grenad alkylsrupp G5, 06. c? eller ca, eller en linjär eller grenad alkylgrupp C3-C7 eubstituerad med en eller tvâ fenylgrupper, med en fenylgrupp substituerad med en kloratom, med en fenoxigrupp, med en hydroxiradikal, med en karboxigrupp, med en rak eller grenad alkoxikarbonyl- grupp Cl-C3, eller med en acetalgrupp.

5. Derivat enligt patentkravet l, k ä n n e - t e c k n a t därav, att R i Formel I representerar en rak eller grenad alkylgrupp C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17 eller C18, en rak eller grenad alkenylradikal C5-C18, en alkylgrupp C2_C8, substituerad med en eller två Éenylgrupper, med en fenyl- grupp substituerad med en kloratom, med en fenoxigrupp, med en hydroxiradikal, med en karboxigrupp, med en rak eller grenad alkoxikarbonylgrupp Cl-C3, eller en acetalgrupp. 453 917 53

6. Derivat enligt patentkravet 1, k ä n n e - t e c k n a t därav, att R i Formel I representerar en rak eller grenad alkylgrupp C5, C6, C8 eller C9.

7. Derivat enligt patentkravet 6, k ä n n e - t e c k n a t därav, att R1-R2 i Formel I är väte.

8. Derivat enligt patentkravet 1, k ä n n e - t e c k n a t därav, att R i Formel I representerar en rak eller Qfenöd a1kY19fUPP C1-C8 substituerad med en fenyl, som själv kan vara substituerad med en kloratom.

9. Derivat enligt patentkravet 1, k ä n n e - t e c k n a t därav, att R i Formel I representerar en rak eller grenad alkylsrflpp G1, G2, c, till cs, substi- tuerad med en alkoxikarbonylgrupp C1, C2 eller C3_

10. Derivat enligt något av patentkraven 1 - 6, k ä n n e t e c k n a t därav, att R i den allmänna Formeln I representerar en rak eller grenad alkylgrupp sub- stituerad med en eller flera fenylgrupper, med en fenyl- grupp substituerad med en kloratom, eller med en alkoxi- karbonylgrupp C] eller C2.

11. Derivat enligt något av patentkraven 1 - 10, k ä n n e t e c k n a t därav, att R1 i Formeln I repre- senterar en rak eller grenad alkanoylgrupp C1-C4, en alkoxíkarbonylgrupp C1, C2, C3 eller C4, eller en karboxamidometylgrupp.

12. Derivat enligt något av patentkraven 1 - 11, k ä n n e t e c k n a t -därav, att R2 i Formel 1 representerar en alkylgrupp C1 eller C2. 453 917 54

13. Derivat enligt patentkravet 1, k ä n n e - t e c k n a t därav, att det är valt ur en grupp omfat- tande föreningarna: 2-n-pentylaminoacetamid, 2-n-oktylaminoacetamid, metyl 6-[bis-(karboxamidometyl)lamínohexanoat, 2-n-decylaminoacetamid, metyl 8-[bis-(karboxamidometyl)Jaminooktanoat, 2-n-hexvlaminoacetamid, 2-(2-fenyletyl)aminoacetamid, 2-n-okatedecen-9-ylaminoacetamíd, 2-(N-karboxamidometyl-N-n-hexyl)aminoacetamid, 2-(1,1-dimetylpropyn-2-yl)aminoacetamid, etyl N-n-hexyl-N-karboxamidometylkarbamat, 2-n-pentylaminobutyramid, 2-(3-fenylpropyl)aminoacetamid, 2-okten-7-ylaminoacetamid, 8-karboxamidometylaminooktansyra, 2-(4-fenylbutyl)amincacetamid.

14. Förfarande för framställning av glycinamidderivat med formeln I enligt patentkraven l - 13, k ä n n e t e c k n a t av att: a) ett aminderivat med formeln: R R >N-cH-z l vari R, RL och R2 har de i patentkravet 1 angivna betydelserna, och Z betecknar en nitrilgrupp, hydrolyseras till ett derivat med formeln I. 453 917 55 b) en amin med formeln RR1NH kondenseras med en amid med formeln X' - CHR2 - CONH2 varvid R till R2 har de i patentkravet 1 angivna betydelserna och X' betecknar en kloratom till att ge ett derivat med formeln I, c) en amid med formeln R - NH - CHR2 - CONH2 kondenseras med ett reagens R'1X', vari R till R2 och X' har de ovan angivna betydelserna, och R'1 har samma betydelse som R, men icke kan vara väte, till att ge ett derivat med formeln I.

15. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den som aktiv beståndsdel innehåller minst ett glycinamidderivat med formeln I enligt något av kraven 1 - eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav med en icke toxisk syra samt ett farmaceutiskt godtagbart utdrygnings- medel.

16. Komposition enligt patentkravet 15, k ä n n e - t e c k n a t därav, att den är formad som sockerklädda piller, morseller, gelatinkapslar, tabletter, granuler, kapslar, lösningar, sirap, emulsioner eller suspensioner innehållande tillsatser eller excipienter av traditionellt slag inom galenisk farmaci.

17. Komposition enligt patentkravet 15, k ä n n e - t e c k n a t därav, att den innehåller ett eller flera derivat enligt Formel I i lösning, företrädesvis sterilt vatten, eller i en olja, t.ex. jordnötsolja eller etyloleat.