FI82033C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt glycinamidderivat. - Google Patents

Description

1 82033

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista glysiiniamidi-johdosta Förfarande för f rainställning av terapeutiskt aktivt glycinamidderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista glysiiniamidijohdosta, jonka kaava I on ^ 0 / T \ R-NH-CH2-C (I) ^NH2 jossa R on suora pentyyliryhmä tai suora tai haarautunut C2 - C5 alkyyliryhmä, joka on substituoitu ainakin yhdellä fenyylillä tai ainakin yhdellä halogeenisubstituoidulla fenyylillä, tai sen suoloja toksittomien ja farmaseuttisesti käyttökelpoisten happojen kanssa.

Eräitä glysiiniamideja tunnetaan jo kemiallisissa reaktioissa, kuten yhdisteitä, joilla on kaavat: CH3NHCH2CONH2, C2H5NHCH2CONH2, 1C3H7NHCH2CONH2, C2H9NHCH2CONH2, C6HHNHCH2CONH2, C7H15NHCH2CONH2, C6H5NHCH2CONH2, C6H5CH2NHCH2CONH2/ pClC6H5CH2NHCH2CONH2.

Eräiden muiden glysiiniamidien tiedetään olevan fungisideja, DOS 2 511 311.

Eräillä toisilla glysiiniamideilla tiedetään olevan farmaseuttisia ominaisuuksia, esimerkiksi yhdisteillä, joiden kaava on C2H2O-CO-(CH2)3NH-CH2-CONH2 t ja belgialaisessa patentissa 636.245 kuvatuilla yhdisteillä.

2 82033

Keksinnön mukaan saadut 2-amino-asetamidijohdokset ovat erityisen mielenkiintoisia lääkeaineina.

Jos kaavan I mukainen johdos on additiosuola happojen kanssa, se voidaan muuntaa tavanomaisilla menetelmillä vapaaksi emäkseksi tai suoloiksi muiden happojen kanssa.

Kaikkein yleisimmin käytettyjä suoloja ovat additiosuolat happojen kanssa, erityisesti toksittomat, farmaseuttisesti sopivat additiosuolat sopivien epäorgaanisten happojen, kuten esimerkiksi suolahapon, rikkihapon tai fosforihapon kanssa tai sopivien orgaanisten happojen kanssa. Näitä orgaanisia happoja ovat esimerkiksi alifaattiset, sykloalifaattiset, aromaattiset, aralifaatti-set tai heterosykliset, karbosykliset tai sulfonihapot, esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, dialkyylietikkahapot, kuten dipropyylietikkahappo, propionihappo, meripihkahappo, glykolihap-po, glukonihappo, maitohappo, omenahappo, viinihappo, sitruuna-happo, askorbiinihappo, glukuronihappo, maleiinihappo, fumaari-happo, palorypälehappo, aspartiinihappo, glutamiinihappo, bent-soehappo, antraniilihappo, hydroksibentsoehappo, salisyylihappo, fenyylietikkahappo, mantelihappo, embonihappo, metaanisulfoni-happo, etaanisulfonihappo, pantoteenihappo, tolueenisulfonihappo, sulfanillihappo, sykloheksyyliaminosulfonihappo, steariinihappo, alfiinihappo, a-hydroksipropionihappo, β-hydroksivoihappo, oksaalihappo, malonihappo, galaktarihappo, glakturonihapot. Nämä suolat voivat olla peräisin myös aminohapoista, jotka ovat peräisin koko luonnosta tai eivät ole, kuten lysiinistä, glysii-nistä, arginiinista, ornitiinista, asepragiinista, glutamiinista, alamiinista, valiinista, treoniinista, seriinistä, leusiinista, kysteiinistä ja vastaavista.

Esimerkkejä keksinnön mukaisista johdoksista ovat: 2-n-pentyyliaminoasetamidi, 2-(2-fenyylietyyli)aminoasetamidi, 2-(3-fenyylipropyyli)aminoasetamidi, 3 82033 2-(4-fenyylibutyy1i)aminoasetamidi.

Keksinnön mukaan saaduissa tuotteissa voi olla yksi tai useampi asymmetriakeskuksia. Tuotteet, joissa on asymmetriakeskus, voivat esiintyä optisina antipodeina tai raseemisena tai ei-rasee-misena seoksena. Niiden erottaminen enantiomeereiksi voidaan suorittaa muodostamalla diastereoisomeerisia suoloja. Keksinnön mukaisista tuotteista, joissa on kaksi asymmetriakeskusta, voidaan saada kaksi rasemaattia, jotka vastaavat erytro- ja treo-konfiguraatioita; nämä kaksi rasemaattia voidaan erottaa tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi muodostamalla diastereoisomee-rista suoloja optisesti aktiivisten happojen, kuten viinihapon, diasetyyliviinihapon, tartraniilihapon, dibentsoyyliviinihapon, ditoluyyliviinihapon kanssa ja erottamalla diastereoisomeerit kiteyttämällä, tislaamalla, kromatograafisesti ja sen jälkeen vapauttamalla näistä suoloista optisesti aktiiviset emäkset.

Keksinnön mukaisia johdoksia voidaan siten käyttää joko seoksina, jotka sisältävät useita diastereoisomeereja mielivaltaisissa suhteissa, tai enantiomeeripareina yhtä suurissa suhteissa (ra-seeminen seos) tai ei-yhtä suurissa suhteissa, tai optisesti puhtaina yhdisteinä.

Keksinnön mukaisia tuotteita voidaan käyttää hoidettaessa epilepsian eri muotoja, hoidettaessa dyskinesiaa, kuten parkinso-nismia ja hoidettaessa muistihäiriöitä. Eräitä keksinnön mukaisia tuotteita voidaan käyttää myös hoidettaessa psyykkisiä häiriöitä, kuten depressiota.

Siten esimerkiksi seokset, jotka annetaan oraalisesti, voivat olla nesteitä tai kiinteitä aineita, tabletteina, sokeripäällys-teisinä pillereinä, päällystettyinä tabletteina, kapseleina, rakeina, jauheina, siirappeina tai suspensioina. Kuivat oraaliset formulaatiot sisältävät galeenisessa farmasiassa tavallisesti käytettyjä lisäaineita ja apuaineita, inerttejä laimentimia, 4 82033 hajotusaineita, sideaineita ja voiteluaineita, kuten laktoosia, tärkkelystä, talkkia, gelatiinia, steariinihappoa, selluloosaa ja sen johdoksia, piihappoa, magnesiumsstearaattia, polyvinyyli-pyrrolidinia, kalsiumfosfaattia, kalsiumkarbonaattia ja vastaavia.

Nämä valmisteet voidaan tehdä sellaisiksi, että hajoaminen kestää kauemmin ja siten myös aktiivisen komponentin vaikutusaika.

Vesisuspensioiden, emulsioiden ja öljyliuosten valmistuksen yhteydessä käytetään makeutusaineita, kuten dekstroosia tai glyserolia, flavoriaineita, kuten esimerkiksi vanilliinia. Ne voivat sisältää myös sakeuttimia, kostutusaineita, säilytysai-neita.

öljyemulsiot ja -liuokset valmistetaan kasveista tai eläimistä peräisin olevaan öljyyn ja ne sisältävät emulgointiaineita, fla-voriaineita, dispergointiaineita, makeutusaineita ja antioksi-dantteja. Parenteraalista antamista varten väliteaineena käytetään steriiliä vettä, vesipitoista polyvinyylipyrrolidoniliuosta, maapähkinäöljyä, etyylioleaattia ja vastaavia. Nämä vesipitoiset tai öljymäiset injisoitavat liuokset voivat sisältää sakeuttimia, kostutusaineita, dispergointiaineita ja geeliyttämisaineita.

Jäljempänä kuvataan menetelmiä, joilla voidaan valmistaa kaavan I mukaisia glysiiniamideja (kaava 1' käsittää myös tunnettuja yhdisteitä).

5 82033

Menetelmä A

Tässä valmistustavassa amiini II muunnetaan kaavan I mukaiseksi glysiiniamidiksi.

R R v O

\ \ '1 N-CH-Z —* N-CH-C

R1 R, R1 R. N

N R

II 1' jossa R, R-| , R2» R3 ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä ja Z on funktio, joka sopivan reaktiokomponentin vaikutuksesta voidaan muuntaa amiditunktioksi, esimerkiksi karboksyylihappo-funktio (-COOH), nitriilifunktio (-CN), esteritunktio (-COOR5, jossa R5 on alempi alkyyliradikaali C-j - C3 tai substituoitu fenyyliradikaali, jolloin se aktivoi esterin nukleofiilin hyökkäykselle), amidiinifunktio:

✓ »H

. C

^ r3

N

^ R, happohalogenidifunktio: q

O

- c \

X

jossa X on halogeeniatomi, kuten kloori tai bromi, tai myös anhydridifunktio. Z voi olla myös karboksyylihapon prekursori, kuten esimerkiksi trikloorimetyyliryhmä tai oksatsoliini: 6 82033 -^N τ ^ o —

Tuotteen II muuntaminen tuotteeksi 1' so. amidin prekursorin muuntaminen amidiksi, suoritetaan kemiassa yleisesti tunnetuilla raditionaalisilla reaktioilla, kuten esimerkiksi: (a) Muunnetaan karboksyylihappo amidiksi.

Tämä kemiallinen muunnos voidaan tehdä usealla menetelmällä. Esimerkiksi karboksyylihappo saatetaan kosketuksen amiinin kanssa, jolloin näin muodostuneen suolan pyrolyysi johtaa amidiin, kuten myös dehydratointiaineen, kuten PaOa:n vaikutus. Eräässä toisessa menetelmässä muunnetaan karboksyylihappo hap-pohalogenidiksi ja sen jälkeen amidiksi amiinin vaikutuksesta. Hyvin usein happo muunnetaan happohalogenidiksi ilman liuotinta tionyylikloridin, fosforipentakloridin tai fosforioksikloridin avulla. Myös vastaavia bromideja voidaan käyttää. Reaktion saattamiseksi loppuun on usein hyödyllistä kuumentaa reaktioseos lämpötilaan välille 50 ja 150°C. Jos liuotin on hyödyllinen reaktion kululle, se on inertti orgaaninen liuotin, kuten hiilivety, esimerkiksi bentseeni, tolueeni tai petrolieetteri tai eetteri, kuten dietyylieetteri.

Reaktio happohalogenidin ja amiinin välillä suoritetaan jäähdyttämällä reaktioseos lämpötilaan välillä 0 ja -50°C lisäämällä ylimäärä amiini (vähintään 2 ekvivalenttia tai vähintään 1 ekvivalentti amiinia ja vähintään 1 ekvivalentti tertiääristä orgaanista emästä, kuten esimerkiksi trietyyliamiinia). Happo-kloridi lisätään tavallisesti amiiniliuoksena inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi edellä mainitussa liuottimessa, tai liuoksena vedessä.

Eräässä toisessa tavassa karboksyylihappo saatetaan reagoimaan 7 82033 amiinin kanssa käyttämällä mukana kytkentäainetta, kuten esimerkiksi peptidisynteesissä käytettyä kytkentäainetta. Tällä hetkellä kytkentäaineita on olemassa suuri joukko, kuten esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidi, N-etyyli-N',3-dimetyyliaminopro-pyylikarbodi-imidi, fosfiinit, fosfiitit, piitetrakloridi tai titaanitetrakloridi.

(b) Nitriilin muuntaminen amidiksi.

Nitriilit voidaan hydrolysoida amideiksi joko happamessa mediumissa tai emäksisessä mediumissa.

Jos hydrolyysi suoritetaan happamissa olosuhteissa, voidaan käyttää väkevää rikkihappoa, vesipitoista väkevää suolahappoa, muurahaishappoa ilman liuotinta, etikkahappoa booritrifluoridin läsnäollessa. Useimmissa tapauksissa on edullista kuumentaa re-aktioseosta lämpötiloissa, jotka voivat olla jopa 200°C. Nitriili voidaan muuntaa amidiksi happamessa mediumissa myös käsittelemällä nitriili suolahapolla alkoholissa, kuten etanolissa. Välituotteena muodostuu tällöin iminoeetteriä, joka muunnetaan lämmön avulla amidiksi.

Jos hydrolyysi suoritetaan emäksisissä olosuhteissa, voidaan käyttää alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidin vesiliuosta. Vetyperoksidin mukanaolo edistää hydrolyysireaktiota. Hakija on kehittänyt nitriilin hydrolysoimiseksi oman menetelmän, jossa yhteen nitriiliekivalenttiin lisätään 1 ekvivalentti kupari(II)-kloridia ja reaktio suoritetaan alkalimetallihydroksidin vesiliuoksessa pH-arvossa 10, mieluummin huoneen lämpötilassa. Hydrolyysi on usein edullista suorittaa lämpötilassa, joka on ympäröivän lämpötilan ja reaktioseoksen refluksointi lämpötilan välissä. Toisessa nitriilien tavanomaisessa emäksisessä hydrolyysimene-telmässä käytetään alkalimetallihydroksidia, mieluummin kalium-hydroksidia t-butanolissa.

8 82033 (c) Muunnetaan esteri amidiksi.

Esterin aminolyysi suoritetaan traditionaalisesti vedessä tai inertissä orgaanisessa liuottimessa. Käyttökelpoisista liuottimista mainittakoon esimerkkeinä aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni tai tolueeni, alifaattinen hiilivety, kuten heksaani tai petrolieetteri, halogenoitu hiilivety, kuten dikloorimetaani tai kloroformi. Vahvan emäksen mukanaolo voi olla oleellista, jos reaktio ei ole kovin emäksinen tai kun kyseessä on steeri-sesti estyneet amiinit. Tämä reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilan ja liuottimen refluksointilämpötilan välisessä lämpötilassa.

(d) Amidiini muunnetaan amidiksi.

Tämä reaktio suoritetaan pääasiallisesti hydrolysoimalla hapolla vesipitoisessa tai alkoholipitoisessa mediumissa. Happo voi olla epäorgaaninen happo, kuten suolahappo tai rikkihappo tai orgaaninen happo, kuten etikkahappo. Reaktio tapahtuu huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen refluksointilämpötilan välisessä lämpötilassa.

Kun yleiskaavan ryhmä Z on karboksyylihapon prekursori, karbok-syylihapoksi muuntaminen tapahtuu joko vedessä tai inertissä orgaanisessa liuottimessa hapon läsnäollessa. Inertillä orgaanisella liuottimena tarkoitetaan esimerkiksi aromaattista tai alifaattista hiilivetyä, joka voi olla kloorattu, esimerkiksi bentseeniä, tolueenia, kloroformia, dikloorimetaania, tai eetteriä, kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania tai dioksaania. Happona käytetään yleensä mineraalihappoa, kuten halogeenivety-happoja, väkevää tai laimeaa rikkihappoa, väkevää tai laimeaa typpihappoa, fosforihappoa tai orgaanista happoa, kuten etikka-happoa. Reaktiolämpötila on välillä 0 ja 150°C, mieluummin välillä 50 ja 100°C.

9 82033

Eräissä tapauksissa voi olla edullista, että ryhmää Z ei muunneta suoraan amidiksi: ^ O - C ^ \ ^ r3

N

\ vaan että Z muunnetaan toiseksi ryhmäksi ennen amiditunktion muodostamista. Nämä muunnosmenetelmät ovat yleisesti tunnettuja alalla. Seuraavassa ne käydään nopeasti läpi.

- Hapon muuntaminen esteriksi ja päinvastoin.

Hapon esteröinti on hyvin yleinen reaktio, joka voi tapahtua eri tavoin. Traditionaalisesti happo ja alkoholi saatetaan reagoimaan happokatalyytin, kuten suolahapon tai rikkihapon tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti vedettömissä olosuhteissa ja toista reaktiokomponent-tia käytetään suuri ylimäärä. Liuotin voi olla jompi kumpi reak-tiokomponentti tai inertti orgaaninen liuotin, kuten kloorattu hiilivety, esimerkiksi kloroformi tai hiilitetrakloridi, tai aromaattinen tai alifaattinen hiilivety, kuten bentseeni, tolu-eeni tai petrolieetteri. Lämpötila on normaalin lämpötilan ja reaktioseoksen refluksointilämpötilan välillä.

Toisessa menetelmässä tislataan vesi pois heti muodostuessaan sopivalla laitteella. Reaktio-olosuhteet ovat samat kuin mitä edellä on kuvattu paitsi, että toista reaktiokomponenttia ei saa käyttää suurta ylimäärää.

Esteri hydrolysoidaan samanlaisissa olosuhteissa kuin esteröin-tireaktio. Tässä tapauksessa kuitenkin käytetään hyvin suuri ylimäärä toista komponenttia, tässä tapauksessa vettä. Katalyytit ja lämpötilat ovat samat kuin esteröinnissä.

10 82033 4 - Nitriilin muuntaminen esteriksi.

Nitriili muunnetaan esteriksi antamalla alkoholin vaikuttaa tähän nitriiliin happamessa mediumissa. Voidaan käyttää monia katalyyttejä, kuten suolahappoa, bromivetyhappoa, jodivetyhappoa, rikkihappoa, p-tolueenisulfonihappoa ja naftaleenisulfonihappoa. Liuottimena voidaan käyttää alkoholia tai mitä tahansa muuta inerttiä orgaanista liuotinta, kuten kloorattuja hiilivetyjä tai alifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä. Reaktio tapahtuu normaalin lämpötilan ja liuottimen refluksointilämpötilan välisessä lämpötilassa. Välituotteena muodostuu iminoeetteriä, joka muunnetaan esteriksi hydrolysoimalla.

- Nitriilin muuntaminen hapoksi.

Nitriilin hydrolyysi karboksyylihapoksi suoritetaan happamessa mediumissa tai emäksisessä mediumissa. Happona käytetään yleensä halogeenivetyhappoa, kuten suolahappoa tai bromivetyhappoa, tai okshappoa, kuten rikkihappoa tai typpihappoa. Emäksenä käytetään alkalihydroksidia kuten natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia. Tämä hydrolyysi tapahtuu vedessä refluksointilämpötilassa usean tunnin aikana.

- Nitriilin muuntaminen amidiiniksi.

Nitriili muunnetaan amidiiniksi saattamalla nitriili reagoimaan amiinin kanssa. Usein on edullista aktivoida toinen reagensseista niin, että saadaan amidiinia suuremmalla saannolla. Nitriilin aktivoitu muoto voi olla iminoeetteri tai iminohalogenidi. Amiini voidaan aktivoida suolana alkali- tai maa-alkalimetallin kanssa. Amidiineja saadaan näissä olosuhteissa hyvillä saannoilla.

Menetelmän selventämiseksi seuraavassa on kuvattu tärkein johdosten II valmistustapa.

11 82033 I Yhdisteen II synteesi 1. Johdos II voidaan saada tuotteesta III alkyloimalla tai asyloiinalla

R

RjX \

R - NH - CH - Z -^ N-CH-Z

I 1 "l R2

III II

R, R-| ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, mutta tässä tapauksessa R-| ei ole vety. X on ydintä hyvin hylkivä ryhmä, kuten halogeeni, esimerkiksi kloori, bromi tai jodi, tosyyli- tai mesyyliryhmä tai asyylioksiryhmä. Reaktio voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa kuten kloroformissa, dikloorimetaanis-sa, alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa, tyydytetyssä tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten petrolieetterissä, bent-seenissä, tolueenissa. Reaktio tapahtuu joko huoneen lämpötilassa tai lämpötilassa välillä 0°C ja liuottimen refluksointilämpötila. Reaktio voidaan edullisesti suorittaa orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin tai N-dimetyylianiliinin läsnäollessa tai epäorgaanisen emäksen, kuten alkali- tai maa-alkali-metallihydroksidien, -karbonaattien ja -bikarbonaattien tai hienoksi jauhetun kalkin läsnäollessa.

Seuraavassa on kuvattu tämän menetelmän muunnos: R \ R\

N - II + X - CH - Z -2 N-CH-Z

R1^ R2 r2 i2 82033

On huomattava, että edellä oleva reaktio ja sitä edeltänyt reaktio ovat sekundäärisen amiinin alkylointi tai asylointi tertiääriseksi amiiniksi. Näiden kahden reaktion olosuhteet ovat ilmeisestikin varsin samanlaiset.

Jos tuotteessa R ja Ri tarkoittavat alkyyliradikaalia ja jos substituenttiin Ri on liitetty asyloimalla amiini, näin muodostunut amidi on pelkistettävä amiiniksi. Tällaisen pelkistyksen suorittamiseksi on kuvattu lukuisia menetelmiä; esimerkkeinä mainittakoon hydraus Raney-nikkelin tai kupari (II)kromidin läs-näolles sa inerteissä liuottimissa, kuten alemmissa alkoholeissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa tai etikkahapossa; ja pelkistäminen litiumalumiinihydridillä eettereissä, kuten die-tyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa.

Ilmeistä on, että pelkistysolosuhteita valittaessa on otettava huomioon että ryhmän Z funktionaalisuus on säilytettävä.

2. Muunnos, joka on voimassa vain, kun Z on nitriili (-CN), voidaan esittää kaaviollisesti seuraavasti: / > R ^ r'nh r.

R2CHO + YCN-£ MO-CII-CN 1 N-CM-CN

. R2 - Rl" R2

IV II

jossa R, Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on kationi, erityisesti kuten jäljempänä on määritelty.

Kerareagenssina käytetty syanohydriini IV voidaan syntetisoida etukäteen tai se voidaan muodostaa in situ aldehydistä (RaCHO) tai epäorgaanisesta tai orgaanisesta syanidista, kuten natrium-tai kaliumsyanidista tai trimetyylisilyylisyanidista tai myös 13 82033 alkyylialumiini- tai alkyyliammoniumsyanidista.

Amiinin kondensointi syanoh'ydriinin kanssa suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten klooratuissa hiilivedyissä, esimerkiksi kloroformissa tai trikloorimetaanissa, tai aromaattisessa tai alifaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi bentsee-nissä, tolueenissa tai petrolieetterissä, tai myös eetterissä, kuten dietyylieetterissä tai dibksaanissa. Hyvän saannon saamiseksi on joskus edullista toimia lämpötilassa 20 ja 120°C.

Happo katalysoi reaktiota. Siksi voidaan valita esimerkiksi halogeeni vetyhappo, kuten suolahappo tai oksihappo, kuten rikkihappo tai orgaaninen happo, kuten p-tolueenisulfonihappo.

Reaktio iminiumsuolan V ja syanidin VI välillä tapahtuu samalla tavoin.

R\ Θ ✓ " . \ +CN N-CH-CN hvdrolyysi r/ 1r2 -* h' · —* R2

V VI

V

R\ N - CH - 2 V * R2 jossa R, Ri, R2 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä.

Syanidin VI additio iminiumsuolaan V suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten klooratuissa hiilivedyissä esimerkiksi kloroformissa tai dikloorimetaanissa, tai alifaattisessa tai alifaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi bentseenissä, tolueenissa tai petrolieetterissä. Toiminta tapahtuu edullisesti lämpötilassa välillä 0°C ja liuottimen refluksointilämpötila. Hydrolyysiolosuhteista riippuen Z on karboksyylihappo, amidi, esteri tai amidiini.

14 82033 3. Kolmas muunnos, jolla voidaan valmistaa johdosta II, voidaan esittää seuraavalla kaaviolla: p _ .. o \ R2CH2Z s ^ R2CHZ n-ch-z

RV R ^ R

N-Alk 1 '2 VII VIII n'

II

IX

jossa R, R-j , R2 ja Z tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa ja edellisissä menetelmissä ja Alk on alempi alkyyliradikaali C-| - C4.

Johdos VII muunnetaan anioksi VIII vahvalla emäksellä inertissä orgaanisessa liuottimessa. Käytetty emäs voi olla alkoksidi, kuten kalium t-butoksidi tai amidi, kuten natrium- tai litium-amidi tai myös kompleksiemäs, jota kutsutaan "Caubere'n emäs” ja joka on amidin ja alkoksidin seos. Orgaaninen liuotin on aromaattinen tai alifaattinen hiilivety, kuten bentseeni, tolueeni tai petrolieetteri. Reaktiolämpötila voi olla välillä -20°C ja liuottimen refluksointilämpötila riippuen substraatin reaktiivisuudesta.

Johdoksen VII anioni saatetaan sen jälkeen kosketukseen hydrok-syyliamiinin O-alkyloidun johdoksen IX kanssa niin, että muodostuu tuote II. Tämä korvausreaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa välillä -20°C ja liuottimen refluksointilämpötila.

4. Tässä menetelmässä, joka on voimassa vain silloin, kun Z on nitriiliryhmä (-CN), johdos II saadaan enamiinista X lisäämällä syanivetyhappoa.

9 X c = C / ♦ HCN -> N - CH - Z

X R> K

R1 1 11 II (Z=CN) is 82033 jossa R, Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja

^ CH RlO

tarkoittaa substituenttia R2.

Syanivetyhappo voidaan lisätä sellaisenaan tai se voidaan muodostaa in situ. Tämä additioreaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, mieluummin hieman polaarisessa liuottimessa, kuten klooratuissa hiilivedyissä, esimerkiksi kloroformissa tai dikloorimetaanissa, tai myös aseonitriilissä. Lämpötila on välillä huoneen lämpötila ja liuottimen refluksointilämpötila.

5. Tässä menetelmässä pelkistetään Λ-syanoenamiinin XI hiili-hiili kaksoissidos Rq γν r

C " C. r pelkistys . N - CH - Z

„ ^ \ .. / ----f ---' I

10 \ R1 R2 R1 X! II (Z=CN) jossa R, Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa ja R9 \

CH

on substituentti R2.

Hiili-hiili kaksoissidoksen pelkistäminen suoritetaan traditionaalisesti hydraamalla, kun mukana on katalyyttiä ryhmästä, johon kuuluvat transiitiometallit, niiden oksidit ja niiden sulfidit inertillä tukiaineella. Katalyytteinä voidaan mainita Raney-nikkeli, platina, platinaoksidi tai palladium hiilellä.

Liuottimen käyttö on toivottavaa. Liuotin valitaan ryhmästä, joka sisältää alemmat alkoholit, kuten metanolin tai etanolin, tai myös ryhmästä, joka sisältää jääetikan ja sen yksinkertaiset esterit. Pelkistäminen suoritetaan tavallisessa paineessa tai korkeammassa paineessa. Pelkistäminen voidaan suorittaa myös 16 82033 hydrideillä, kuten natriumboorihydridillä, edullisesti Lewis-hapon läsnäollessa tai diboraanilla liuottimessa, kuten metano-lissa, etanolissa, diglyymissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaa-nissa. Pelkistysolosuhteet on valittava niin, että nitriiliryhmä säilyy.

Lisäksi on huomattava, että selityksessä on kuvattu eräitä hyvin yleisiä tapoja oi -syanoenamiinien XI valmistamiseksi.

Il Yhdisteen III synteesi

Reagenssi II, joka on glysiiniamidien ensimmäisen synteesimenetelmän lähtöaine, voidaan valmistaa seuraavilla eri menetelmillä.

1. Ensimmäistä synteesimenetelmää ja sen muunnosta voidaan verrata sekundäärisen amiinin alkyloimiseen tai asyloimiseen terti-ääriseksi amiiniksi, joka on esitetty kappaleessa 1.1 RX + H..N CH - Z -* R - NH - CM - 7

1 I I

R2 R2 tai

RNH-+ X CH - Z -> R " Nil - CH - Z

2 i i B2 *2 jossa R, R2 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on määritelty menetelmässä 1.1.

Primäärisen amiinin alkylointi tai asylointi sekundääriseksi amiiniksi tapahtuu samalla tavoin ja oleellisesti samoissa olosuhteissa kuin sekundäärisen amiinin alkylointi ja asylointi tertiääriseksi amiiniksi; kappaleessa 1.1 kuvattuja koeolosuhteita voidaan helposti ja menestyksellisesti soveltaa oheiseen reaktioon.

17 82033 2. Seuraavan kaavion avulla voidaan esittää arvokas muunnos, joka on voimassa vain, kun Z on nitriiliryhmä (CN): ' X RH 2

R2CHO + YCN-- HO-CH-CN —-^ RNH-CH-CN

R I

2 r2 \ /

III

jossa R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y tarkoittaa samaa kuin kappaleessa 1.2. Tämä menetelmä on hyvin samanlainen kuin kappaleessa 1.2 kuvattu menetelmä. Ainoa ero on, että tässä tapauksessa käytetty amiini on primäärinen amiini sekundäärisen amiinin asemesta. Tämä ainoa ero ei ole kriittinen toimintaolo-suhteuden määrittämisen kannalta, joten kappaleessa 1.2 kuvattuja olosuhteita voidaan soveltaa menestyksellisesti oheisen menetelmän suorittamisessa.

3. Seuraavassa on esitetty kaaviollisesti kolmas johdoksen III valmistusmenetelmä, joka on samanlainen kuin mitä on kuvattu kappaleessa 1.3:

Emäs 0

R,CH_Z -R-CHZ -^ RNH - CU - Z

i * RNHOAlk | R2 jossa R, R2 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja Alk tarkoittaa samaa kuin menetelmässä 1.3 ja on alempi alkyyliradikaali C-| -C4.

Tämän menetelmän liuottimeen, emäkseen ja lämpötilaan kohdistuvat vaatimukset on määritelty kappaleessa 1.3.

Tälle johdoksen III valmistustavalle on tunnusomaista, että ie 82033 amiinista ja karbonyyliyhdisteestä XIII muodostetaan välituotteen imiini XII. Pelkistämällä imiini päästään johdokseen III.

/ Z z „ / H* '

RNH2 + o = C _ R - N = C pelkistys) RNH-CH-Z

X R, \ p " 1 2 H2 R2

XIII XII III

Amiinin ja karbonyylijohdoksen XIII välinen kondensointi suoritetaan traditionaalisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, mieluummin veteen sekoittumattomassa liuottimessa, kuten bent-seenissä tai tolueenissa. Reaktiota on edullista katalysoida orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla. Tässä katalyysissä käytetään usein p-tolueenisulfonihappoa. Näin saatu imiini pelkistetään tavalliseen tapaan amiiniksi.

Pelkistäminen suoritetaan vedyn ja hydrauskatalyytin, kuten platinan, platinaoksidin tai palladiumhiilen läsnäollessa, liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, etyyliasetaatissa tai jääetikassa huoneen lämpötilassa tai edullisemmin korotetussa paineessa. Reaktio voidaan suorittaa myös alkalimetallihydridil-lä, kuten natriumboorihydridillä liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa ja litiumboorihydridillä liuottimessa, kuten eetterissä tai tetrahydrofuraanissa.

Imiinin pelkistysmenetelmä on ilmeisestikin valittava niin, että ryhmän Z funktionaalisuus säilyy. Valitsemalla eri reagenssit voidaan kuvata menetelmän eri muunnos, jonka avulla voidaan valmistaa tuotetta III välituotteiden kautta, joissa on samat kemialliset funktiot kuin edellä.

19 82033 R + *6 6X H N r - M - ΓΗ - 7

C = 0 + H,N - CH - Z -? _ ^ C “ N , L

R, ' 2 I R7 R, r2

XVI XV XVI

R6 *

\ CH-NH - CH - Z

/ ' V R2 jossa R2 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja ryhmillä Rg ja R7 on esimerkiksi seuraava merkitys:

V

CH on R.

Y

Karbonyylijohdoksen XIV kondensointi amiinin XV kanssa ja imiinin XVI pelkistäminen suoritetaan edellä kuvatuissa olosuhteissa.

5. Tässä synteesimenetelmässä, jota voidaan käyttää vain, kun Z on karboksyyliryhmä (-COOH), kreatiniinin johdos XVII saatetaan kosketukseen aldehydin XVIII kanssa, minkä jälkeen näin saatu tuote XIX pelkistetään ja hydrolysoidaan johdokseksi III.

R8 l

0 0 C

H-N .N-R + R„CHO -) H-N N-R -.

: Y Y

N N

nh Nh pelkistys

XVII XVIII

O CH 2 ~ R8

RNH-CH-Z hydrolyysl ^^ H

> * H-N N-R

:· Y

\ III(Z = C00H1

XX

20 82033 Tässä kaaviossa R, Ra ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja substituentti ReCHa tarkoittaa radikaalia Ra.

Aldehydin XVIII kondensointi heterosyklisen yhdisteen XVII kanssa suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten klooratuissa hiilivedyissä, esimerkiksi kloroformissa tai dik-loorimetaanissa, alemmissa alkoholeissa, kuten metanolissa tai etanolissa, aromaattisissa tai alifaattisissa hiilivedyissä, kuten bentseenissä, tolueenissa tai petrolieetterissä, alifaattisissa tai syklisissä eettereissä tai myös dimetyyliformami-dissa.

Reaktiolämpötila voidaan valita laajalta väliltä, mutta tämä reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa välillä huoneen lämpötila ja 100eC.

Emäksen mukanaolo on oleellista reaktioiden kululle. Tämä emäs voi olla epäorgaaninen emäs, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidi tai orgaaninen emäs, kuten pyridiini, trietyyliamiini tai karboksyylihapon suola, kuten natriumase-taatti.

Yhdisteen XIX hiili-hiili kaksoissidoksen pelkistäminen suoritetaan tavalliseen tapaan hydraamalla, kun mukana on katalyyttiä ryhmästä, johon kuuluvat transitiometallit, niiden oksidi ja niiden sulfidit inertillä tukiaineella. Katalyytteinä voidaan mainita Raney-nikkeli, platina, platinaoksidi tai myös palladium hiilellä. Mukana on parhaiten myös liuotinta, joka on valittu alemmista alkoholeista, kuten fenolista tai etanolista tai myös ryhmästä, johon kuuluvat jääetikka ja sen yksinkertaiset esterit. Tämä pelkistäminen suoritetaan tavallisessa paineessa tai korkeammassa paineessa. Pelkistäminen voidaan suorittaa myös hydri-deillä, kuten natriumboorihydridillä, edullisesti Lewis-hapon läsnäollessa, tai diboraanilla liuottimissa, kuten metanolissa, etanolissa, diglyymissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa.

21 82033

Johdoksen XX hydrolyysi suoritetaan vesipitoisessa mediumissa tai inertissä orgaanisessa liuofetimessa. Hapon mukanaolo on oleellista tälle reaktiolle. Happo voi olla epäorgaaninen happo, kuten suolahappo tai rikkihappo tai orgaaninen happo, kuten etikkahappo tai p-tolueenisulfonihappo.

Lähtöaineena käytettyä heterosykliä muuntamalla voidaan saada johdos III samalla kun säilytetään reaktiojärjestys ja koeolosuhteet. Siten voidaan lähteä hydantoiinista XXI, tiodihydantoiinis-ta XXII, di-oksopiperatsiinista XXIII tai 2-tiono-5-oksatiatsoli-diinista XXIV.

0 0 0

r~( γΛ -X

R-N NH R-N NH f N-H

Y Y *-γ κ-γ ° s \ s

XXI XXII XXIII XXIV

6. Eräässä toisessa tuotteen III valmistustavassa, joka myös on voimassa vain, kun Z on karboksiryhmä (-COOH), käytetään amiinia ja oi -karbonyylialdehydiä XXV seuraavan kaavion mukaisesti: ; 0 0 il il r'sh

RNH2 + R2C-C-H ·) R-NH-CH-COOH

R2 xxv m

Glyoksaaliyhdisteen XXV hapettava-pelkistävä aminointi suoritetaan joko vesiliuoksessa tai inertissä orgaanisessa liuottimessa, 22 82033 esimerkiksi klooratuissa hiilivedyissä, kuten kloroformissa tai dikloorimetaanissa, tai alemmissa alkoholeissa, kuten metanolissa tai etanolissa, tai myös aromaattisissa tai alifaattisissa hiilivedyissä, kuten bentseenissä, tolueenissa tai petrolieetteris-sä. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja liuottimen refluksointilämpötilan välillä.

Reaktioseokseen lisätään edullisesti katalyyttinä tiolia (R'SH) (R' on alempi alkyyliradikaali Ci - C4 tai fenyylirengas).

Menetelmä B

Tässä menetelmässä hydrogenolysoidaan sydnonimiini XXVI seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: R h2

\ / O

1^77· C 0 H2/katalys. Il / R3

I I W ---> RNH - CH - C - N

N C ,R3 r X R

n * \ / R2 K4

O X N

X

r4

XXVI

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja W on anioni, kuten halogenidi, sulfaatti, nitraatti, fosfaatti tai orgaanisesta radikaalista peräisin oleva anioni, kuten asetaatti.

Sydnonimiini syntetisoidaan tunnettujen lähteiden mukaisesti; sen hydrogenolyysi johtaa 2-aminoasetamidiin.

Käytetty katalyytti voi olla palladium aktiivisella hiilellä, nikkeli, platinaoksidi. Katalyytti on yleensä valittu ryhmästä, johon kuuluvat transitiometallit, niiden oksidit ja niiden sul-fidit.

Il 23 82033

Reaktioliuotin voi olla edullisesti metanoli, etanoli, petroli-eetteri tai mikä tahansa orgaaninen liuotin, joka on inertti reaktion olosuhteissa. Reaktio tapahtuu tavallisesti huoneen lämpötilassa, mutta lämpötila voidaan sovittaa molekyylin reaktiivisuuteen joko nostamalla tai alentamalla sitä.

Menetelmä C

Tässä menetelmässä aldehydi tai amiini ja isonitriili XXVII saatetaan reagoimaan karboksyylihapon läsnäollessa.

R1 R3N= C :R 0 R,CHO + ^ N - H _> A M " 2 / * n-CH-C-NHR, R / ' 3 1 Rj R2

XXVII

jossa R, Ri, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä.

Amiinin kondensointi aldehydin kanssa suoritetaan samoissa yleis-olosuhteissa kuin imiinin synteesi. Nämä olosuhteet ovat kuvattu kappalessa II.4.

Isonitriilin additio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuotti-messa, kuten aromaattisissa tai alifaattisissa hiilivedyissä, esimerkiksi bentseenissä, tolueenissa tai petrolieetterissä, tai klooratuissa hiilivedyissä, esimerkiksi kloroformissa tai di-kloorimetaanissa, tai eettereissä, jotka voivat olla myös syklisiä.

Lämpötila, jossa reaktio tapahtuu, on sovitettu reagenssin reak-tiivisuuteen; jos reaktio on voimakkaasti eksoterminen, voi olla hyödyllistä jäähdyttää reaktioseosta jäähauteessa tai 24 82033 jäädytyshauteessa, jossa on esimerkiksi kuivajäätä; jos reaktio taas on hyvin hidas, lämpötila on ehkä nostettava refluksointi-lämpötilaan asti.

Tämän menetelmän muunnoksessa saatetaan ensin reagoimaan keskenään aldehydi ja isonitriili XXVII ja sen jälkeen avataan amiinin avulla välituotteena muodostunut imino-oksiraani XXVIII

\_ N-R3 R2CHO + R3N»C /\ / I R\n-h H 0

XXVI1 ' XXVIII

RN ^ 0

N - CH - C

V ^ x »hr,

Aldehydin ja isonitriilin välinen reaktio suoritetaan parhaiten erittäin alhaisessa lämpötilassa (välillä -30°C ja -100°C) ja sitä katalysoidaan edullisesti Lewis-hapolla, kuten esimerkiksi BFs-eteraatilla. Reaktiovaatimukset täyttää myös eetteri, kuten dietyylieetteri. Kosteuden pääsyn estämiseksi reaktio suoritetaan typpi- tai argonkaasukehässä.

Imino-oksiraani XXVIII aukaistaan lisäämällä reaktioseokseen amiinia alhaisessa lämpötilassa, minkä jälkeen lämpötilaa nostetaan vähitellen huoneen lämpötilaan.

Käyttämällä imino-oksiraanin aukaisemiseen optisesti aktiivista amiinia on mahdollista saada ensisijassa yhtä glysiiniamidin enantiomeeria merkittävällä optisella saannolla.

Huomionarvoista on myös, että imino-oksiraani XXVIII voidaan syntetisoida hapettamalla setenimiini XXIX. Yleisesti käytetty hapetin on m-klooribentsoehappo (mCPBA).

25 82033 R, M-R,

m.CPBA J

R2CH = C = N - R -> X / u

XXIX XXVIII

Menetelmä D

Tässä tavassa saatetaan sekundäärinen amiini RRiNH reagoimaan glyoksalin XXX kanssa niin, että muodostuu glysiiniamidia.

0 0 r 0

Il li \ S

' 'N-CH -C R

RR,NH + H-C-C-H -9 2 \ ✓ 3 K4 jossa R ja Ri tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 ja Ra tarkoittavat samaa kuin R ja Rx, Tämä reaktio tapahtuu kahdessa vaiheessa. Kun reagenssit saatetaan toistensa kanssa kosketukseen, tapahtuu ensin eksoterminen reaktio. Halutun glysiiniamiinin saamiseksi reaktioseoksen tai saadun kiinteän aineen lämpötila on sen jälkeen nostettava noin 150°C:een, edullisesti refluksointilämpötilaan. Tämä reaktio tapahtuu ilman liuotinta tai inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten aromaattisissa tai alifaattisissa hiilivedyissä, esimerkiksi bentseenissä, tolueenissa tai petrolieetterissä, tai myös klooratuissa liuottimissa, esimerkiksi kloroformissa tai hiili-tetrakloridissa. Jos emästä on käytettävä, käytetään mieluummin epäorgaanista emästä, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-hydroksidia tai -oksidia, kuten sammuttamatonta kalkkia tai nat-riumhydroksidia, tai myös karbonaattia, kuten kaliumkarbonaattia.

26 8 2 0 3 3 Jäljempänä on annettu yksityiskohtaisia valmistusesimerkkejä eräistä kaavan 1' mukaisista glysiiniamidijohdoksista. Näiden esimerkkien tavoitteena on havainnollistaa lähemmin keksinnön mukaisen menetelmän erityispiirteitä.

Esimerkki 1 2-n-oktadekyyliaminoasetamidin synteesi . o CH3- (CH2) 17-NH2 + C1CH2C^ Natic03 ^ NH2

CH3-(CH2)17-NH-CH2-C

\ NH2 500 ml Erlenmeyer-pullossa, joka oli varustettu jäähdytyssystee-millä ja magneettisekoittimella, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 21,6 g oktadekyyliamiinia (0,08 moolia), 7,48 g klooriasetami-dia (0,08 moolia) ja 7,4 g natriumbikarbonaattia 350 ml:aan me-tanolia. Tätä seosta refluksoitiin 16 tuntia. Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen kiinteä aines suodatettiin ja liuos haihdutettiin. Haihdutusjäännös ja aikaisemmin suodatettu kiinteä aines yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista. Analyyttisesti puhdas tuote saatiin sublimoimalla 120 - 140°C:ssa paineessa 5.10“3 mm Hg, minkä jälkeen kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista.

Sp. (°C): 102,5 - 103,5°C

Analyysi C H N

% laskettu 73,56 12,96 8,57 % saatu 73,4 12,7 8,55

II

27 82033

Esimerkki 2 2-n-hekswliaminoasetamidin' synteesi ^ 0 CH3- (CH2) 5NH2 + C1-CH2-C -3_^ CH -(CH-),-NH-CH2-C^ NH2 ' N H 2 500 ml Erlenmeyer-pullossa, joka oli varustettu jäähdytyssystee-millä ja magneettisekoittimella, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 11 g heksyyliamiinia (0,11 moolia), 10 g klooriasetamidia (0,107 moolia) ja 9,9 g natriumbikarbonaattia (0,118 moolia) 200 ml:aan etanolia. Tätä seosta refluksoitiin 24 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen natriumkloridi suodatettiin ja tuote pestiin 50 ml:11a etanolia.

Yhdistetyt suodokset haihdutettiin ja saatu valkoinen kiinteä aine kiteytettiin kerran uudelleen 140 ml:sta sykloheksaania, kerran 120 ml:sta asetonia ja kerran mahdollisimman pienestä määrästä etyyliasetaattia. Näin saatu tuote sublimoitiin 120°C:ssa paineessa 3.10-3 mm Hg ja kiteytettiin uudelleen 110 ml:sta sykloheksaania.

Sp. (°C) 62 - 63

Analyysi C H N

% laskettu 60,72 11,46 17,71 % saatu 60,60 11,2 17,4

Esimerkki 3

Metwli-5-(karboksiamidometvvlilamino-heksanoaatin synteesi 28 82033 o H + ^ 0 ch3oc-(ch2)5- NH3C1 + C1CH2 NaHC03 \ nh2 ' * o 11 ch3~o~c-(CH2) -nh-ch2-c N NH2 250 ml:n Erlenmeyer-pullossa, joka oli varustettu jäähdytyssys-teemillä ja magneettisekoittimella, sekoitettiin 22 g 6-aminokap-ronihapon metyyliesterin hydrokloridia (0,121 moolia) ja 21 g (0,250 moolia) natriumbikarbonaattia 200 ml:aan isopropanolia. Tätä seosta refluksoitiin 1 tunti ja sen jälkeen lisättiin huoneen lämpötilassa 11,22 g (0,120 moolia) klooriasetamidia. Suspensiota sekoitettiin 4 päivää huoneen lämpötilassa. Saatu sakka suodatettiin ja pestiin 50 ml:11a kiehuvaa etanolia. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin 1000 g:11a silikaa eluoimalla metanolin ja eetterin seoksella (4/6). Tuote otettiin talteen 25. ja 58. 50 ml jakeen välillä.

Se puhdistettiin lopuksi liuottamalla isopropanoliin ja kyllästämällä näin saatu liuos HClrlla. Kiteyttämällä uudelleen isopropa-nolista saatiin analyyttisesti puhdasta tuotetta.

Sp. (°C): 160

Analyysi C H N

% laskettu 45,28 8,02 11,73 % saatu 45,00 8,05 11,73

Esimerkki 4 (a) Dodekyyliaminoasetonitriilin synteesi

C12H25 nh2 + HO-CH2-CN-------> C-| 2H25NH-CH2-CN

500 ml pullossa, joka oli varustettu magneettisekoittimella, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4,56 g (0,08 moolia) hydroksi-asetonitriiliä ja 16,3 g (0,088 moolia) dodekyyliamiinia 250

II

29 82033 ml:aan metanolia. Seoksen annettiin seistä 16 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen metanoli haihdutettiin. Saatu neste tislattiin 10-2 mm Hg paineessa. Jae, joka tislautui välillä 106 - 116°, kiteytyi jäähdytettäessä.

Sp. (°C): 2Θ - 29 (d) 2-n-dodekvvliaminoasetamidin synteesi H2S04 ^ 0 C12H25"NH"CH2“CN —-* C12H25NH"CH2"Cx x NH2

Liuos, joka sisälsi 15,2 g (0,068 moolia) dodekyyliaminoasetonit-riiliä 20 mlrssa etanolia, lisättiin tipottain 2,5 ml:aan H2S0* 25 ml:ssa jäillä jäähdytettyä etanolia. Muodostunut valkoinen sakka suodatettiin ja kuivattiin (19 g dodekyyliaminoasetonit-riilin vetysulfaattia). Tuote lisättiin hitaasti 60 cm3:iin HaSO* 250 ml:n pullossa. Tätä liuosta lämmitettiin 1,30 tuntia 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen se lisättiin tipottain 400 ml:aan jäissä jäähdytettyä etanolia. Muodostunut valkoinen sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista.

Sp. (°C): 190 (haj.)

Analyysi C H N

% laskettu 49,38 9,47 8,22 % saatu 49,30 9,55 8,15

Esimerkki 5 (a) Heksvvliaminoasetonitriilin synteesi

CeHxaNHa + HO-CH-CN -> CeHx3NH-CH2-CN + HaO

100 ml:n pullossa sekoitettiin 5,7 g (0,1 moolia) hydroksiaseto-nitriiliä ja 11 g (0,11 moolia) heksyyliamiinia liuotettuna 3o 82033 10 ml:aan metanolia. Lämpötila nousi nopeasti sekoittamisen aikana. Liuoksen annettiin seistä 24 tuntia. Metanoli haihdutettiin ja saatu neste tislattiin 72°C:ssa 0,8 mm Hg paineessa, (b) 2-n-hekswliaminoasetamidin synteesi 11,2 g (0,081 moolia) heksyyliaminoasetonitriiliä lisättiin tipottain 31 mitään H2SO*, joka oli laimennettu 30 mlraan jäissä jäähdytettyä etanolia. Lisäämisen jälkeen etanoli haihdutettiin ja saatuun valkoiseen kiinteään aineeseen lisättiin 40 ml rikkihappoa. Tätä liuosta kuumennettiin 1 tunti lOO°C:ssa, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja lisättiin tipottain 200 ml:aan jäissä jäähdytettyä etanolia. Muodostunut valkoinen sakka suodatettiin ja pestiin 50 ml:11a etanolia.

Sp. (°C): 151 - 152

Analyysi C H N

% laskettu 37,49 7,87 10,93 % saatu 37,80 7,80 10,90

Esimerkki 6 2-(n-pentvyliamino)butvronitriilin synteesi C2Hs

CsHia.-NH2 + KCN + CaHsCHO -> CsHxxNH-CH-CN

250 ml:n pullossa, joka oli varustettu magneettisekoittimella, liuotettiin 35 g Na2S20s 95 ml:aan vettä. Jäissä jäähdytettyyn liuokseen lisättiin 14,9 g (0,2 moolia) propionialdehydiä ja tätä uutta liuosta sekoitettiin 2 tuntia 0°C:ssa. Muodostui hyvin vähän sakkaa. Liuoksen annettiin lämmetä takaisin huoneen lämpötilaan ennen kuin siihen lisättiin tipottain 23,9 ml amyyli-amiinia (0,2 moolia). Annettiin reagoida 2 tuntia, minkä jälkeen 31 82033 lisättiin yhdellä kertaa 13 g (0,2 moolia) KCN. Liuoksen annettiin reagoida 24 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin eetterillä. Eetteri-faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja siihen lisättiin IIC1 — liuosta eetterissä. Muodostunut sakka suodatettiin ja kuivattiin. Sp. (°C): 104 - 105 (b) 2-(n-pentyyliamino)-bytyyriamidin synteesi C,H, p (2 5 || C5H11NH_CH_CN -—1 > C5HirNH-CH-C-NH2 C2H5 50 ml:n pullossa, joka oli varustettu magneettisekoittimella ja jota jäähdytettiin jäissä, lisättiin 1,9 g (0,01 moolia) 2-(n-pentyyliamino)valeronitrii1iä 17 ml:aan väkevää suolahappoa.

Kun kiinteä aine oli liuennut kokonaan, liuosta säilytettiin 24 tuntia jääkaapissa. Sen jälkeen suolahappo haihdutettiin pyörö-haihduttimella ja liuos neutraloitiin IN natriumhydroksidi1iuok-sella. Liuos pestiin pH-arvossa 6 useita kertoja bentseenillä. Liuos uutettiin pH-arvossa 11 - 12 eetterillä; eetteriuutteet yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatu jäännös sublimoitiin 70°C:ssa 2.10"2 mm Hg paineessa.

Sp. (°C); 58 - 59

Analyysi C H N

% laskettu 62,75 11,7 16,26 % saatu 62,7 11,65 16,05

Esimerkki 7 2-(N-n-heksyyli-N-metyyliamino)asetamidin synteesi

O

c6h13nh-ch2-c + ch3i —-> c6h13n -ch2-cx NH2 .CH NH2 32 8 2 0 3 3 100 ml:n pullossa sekoitettiin 7,9 g (0,05 moolia) 2-(n-heksyy-liamino asetamidia ja 7,8 g (0,055 moolia) metyylijodidia 50 ml:aan metanolia. Tämä liuos jätettiin 1 kuukaudeksi huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen se haihdutettiin. Jäännös liuotettiin IN NaOH-liuokseen, kunnes pH oli emäksinen. Sen jälkeen uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatu kiinteä aine kromatografoitiin Si02~pylvääs-sä eluoimalla bentseeni-metanoliseoksella (7:3), jolloin saatiin haluttua tuotetta.

Sp. (°C) =64-65

Analyysi C II N

% laskettu 62,75 11,70 16,26 % saatu 63,10 11,32 16,12

Esimerkki 8 2-(N-bentsyyli-N-n-heksyyli)aminoasetamidin synteesi

0 C,H

O 'W 6 5 ^0 cc C II ..NH-CH.-c" +(ÖY-C^ Et3hL ‘ “ 613 2 \S v -c6h13n-ch2-c-nh2 nh2 n Cl 258 ml:n kolmikaulakolvissa, joka oli varustettu magneettisekoit-timella, lämpömittarilla, tiputussuppilolla ja jäähdyttäjällä, jonka huipussa oli kalsiumkloridiputki, sekoitettiin 100 ml kloroformia, 6,23 g (0,04 moolia) 2-(n-heksyyliamido)asetamidia ja 8 ml (0,055 moolia) trietyyliamiinia. Liuos jäähdytettiin 10°C:een ja siihen lisättiin tipottain 5,1 ml (0,044 moolia) bentsoyylikloridia liuotettuna 10 mlraan klorformia. Reaktiose-osta refluksoitiin 20 tuntia, jäähdytettiin ja pestiin kolme kertaa IN suolahapolla, kerran vedellä kaksi kertaa IN natrium-hydroksidilla ja kaksi kertaa vedellä. Kloroformiliuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin eetterin ja pentaanin seoksesta ja sen jälkeen sykloheksaanista.

33 82033

Sp. (°C): 97 - 98

Analyysi C H N

% laskettu 68,67 8,45 10,67 % saatu 68,7 8,25 10,60

Esimerkki 9 N-n-hekswli-2-(n-heksyvliamino)asetamidin synteesi

/ 0 /0 ^ V S

CeH13NH-CH2-C + C6Hi3NHa -> C6H13NH3 -CH2~C

X OCaHa ^NHCeHis

Autoklaaviin lisättiin 5,6 g (0,03 moolia) 2-(n-heksyyliamino)-etikkahapon etyyliesteriä, 15 ml (0,1125 moolia) n-heksyyliamii-nia ja 1 ml etanolia. Seosta kuumennettiin 40 tuntia 120°C:ssa. Liuotin ja ylimääräinen amiini haihdutettiin. Jäännös jähmetettiin bentseenissä alhaisessa lämpötilassa (-80°C), kiteytettiin kolme kertaa uudelleen heksaanista ja liuotettiin sen jälkeen eetteriin. Liuokseen lisättiin kyllästettyä HCl-liuosta eetterissä, kunnes pH oli hapan. Hydrokloridi kiteytettiin uudelleen isopropanolista.

Sp. (°C): 158 - 159

Analyysi c H N

% laskettu 60,29 11,2 10,04 % saatu 60,44 11,03 9,92

Esimerkki 10 2-(n-heksyvliamino)asetamidin synteesi

CuCl2 o

CeHxaNHCHaCN + HaO -> CeHxaNH-CHa-C-NHa 34 8 2 0 3 3 250 ml:n Erlenmeyer-pulloon lisättiin 1 g (0,072 moolia) n-heksyyliaminoasetonitriiliä, 1,22 g (0,072 moolia) dehydratoitua kupari(II)kloridia ja 100 ml vettä. Sen jälkeen lisättiin etanolia, kunnes saatiin homogeeninen faasi. Liuoksen pH säädettiin arvoon 10 lisäämällä IN natriumhydroksidia. Reaktioseosta sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin muodostui purppu-ranväristä kiinteää ainetta, joka suodatettiin, suspendoitiin uudelleen ammoniakkiliuokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi pestiin kolme kertaa vedellä, kuivattiin kalium-karbonaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista.

Sp. (°C): 62 - 63

Esimerkki 11 N-n-butyyli-2-/N-asetyyli-N (4-fenoksibutyyli)/aminoisovaler-amidin synteesi

O

CeHs-0-(CHa)*NH+nC4„eN=C+CH3C00H + (CH3)aCH-C -=►

V H

CH ‘ CH, \ / ?H / C,H,0(CH,).-N-CH-C 6 5 2 4, c nnh-c.h0 //N 49 O CH, 25 ml:n kolmikaulakolvissa, joka oli varustettu magneettisekoit-timella, kalsiumkloridiputkella ja tiputussuppilolla, sekoitettiin 1,99 g (0,012 moolia) fenoksibutyyliamiinia, 1 g (0,012 moolia) n-butyyliisonitriiliä ja 0,72 g etikkahappoa 5 ml:aan metanolia, jolloin muodostui fenoksibutyyliamiini-asetaattisakka. Tähän suspensioon, jota jäähdytettiin jäähauteella, lisättiin 35 82033 samalla hyvin sekoittaen 0,87 g (0,012 moolia) isobutyraldehydiä.

Kun reaktioseos oli lämmennyt takaisin huoneen lämpötilaan, sakka oli liuennut kokonaan.

Sekoittamista jatkettiin vielä huoneen lämpötilassa yön yli (tunnusomainen isonitriilin haju hävisi kokonaan). Sen jälkeen metanoli haihdutettiin ja jäännösöljy otettiin 20 mitään heksaa-nin ja bentseenin 5/1 seosta. Muodostunut kiinteä aine suodatettiin ja suodos haihdutettiin ja tislattiin 185°C:ssa 4.10-2 mm Hg paineessa.

Analyysi C II N

% laskettu 69,58 9,45 7,73 % saatu 69,15 9,32 7,56

Esimerkki 12 N-metyyli-N-n-oktyyli-2-(N-metyyli-N-n-oktyyli)aminoasetamidin synteesi_______ 00 o 2CgH17NH + H-C-C-H -^ CgH^N-CI^-C CH 3

I 1 ^ N

CH3 CH \ C8H 17 25 mltn pullossa, joka oli varustettu magneettisekoittimella, sekoitettiin 6 g (0,0558 moolia) metyyli-n-oktyyliamiinia ja 1,57 g (0,0186 moolia) glyoksaalihydraattia. Tätä liuosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisättiin 3,9 g kaliumkarbonaattia ja suspensiota sekoitettiin 10 minuuttia, minkä jälkeen se suodatettiin. Saatua öljyä kuumennettiin 1 tunti 100°C:ssa ja sen jälkeen tislattiin. Jae, joka tislaantui välillä 150 ja 157°C/0,03 mm Hg, liuotettiin 50 ml:aan vettä, 36 8 2 0 3 3 joka oli tehty happameksi pH-arvoon 1 laimealla suolahapolla.

Sen jälkeen uutettiin kaksi kertaa 20 ml:11a eetteriä. Vesifaasi neutraloitiin ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin eetteriin ja tehtiin happameksi suolahapon eetteriliuok-sella pidettiin yksi yö -2°C:ssa, jolloin saatiin tuotetta, joka suli 115 - 116°C:ssa.

Analyysi C H N

% laskettu 66,17 1 1 ,94 7,72 % saatu 65,7 11,32 7,70

Kaavan 1' mukaisten johdosten sulamispisteet ja liuottimet, joista uudelleenkiteyttäminen suoritettiin, on koottu seuraavaan taulukkoon I.

37 82033

G

•H

4J

Ο ·Η

Ρ C

Μ 1¾ γΗ Φ W (Λ

>ι X

4J Φ >ι £ QJ Ο Ή ·Η

-Ρ rH C C 'W

h >; Φ Φ <-< ^

>; >, ιΰ fO O O

c in w (Λ c c a> \ x .* <o £ 2~ oj -ηφφ a

.H G SZ SZ O O

H O O O -P H ^ ^ <u 4JrHr-icj a £ ~ 5 XJ 0) x ^ o o o o o D W >1 >i υ in 3 <; ι/l in «i w -p ω Σ O PO Γ" " _ q

£ ? S T £ . « VO

„ <S VO - v£ A \o σν ^ ω ~ ee* x * x x x 3= X = O \/ V „ „ I x SÄXXX ax =

o «IS

X

X ^ · 3 «-Ä ä x x x * “ = = < 1 H x «- ----%/ντ- - υ ·

N M

x x 5 υ ιΛ νΛ p-> -~- N ' -Γ4 ^ S "J x X VO VO O ^ u ί 2 5s g" ooi *« Ävo ?ΐπ 3 g ®« Λ 5> ,-« N «n >ί ιΛ Ό _Γ* 00 38 8 2 0 3 3

•H

P

O

3

•H

t—I

(Λ >i '2

-P G

>i <0

Ql Λ3 ·Η ·Η

-P -P G G

•H G 3--2 ^ φ <fl (N <N Ό G Qj (Λ '— O) (5 i .* ·* — . "1

dl H ·Ρ (1) H .w 0) 2 r S

«H P M £ ^ H

Ή 0)0)0000 *j o 2 4) -P -P >-l C C --) ω =C ^ ^ Ό .p 4J Λί 3 3 O 9¾ f,

D 0)0)>ι·Ρ·Ρ>’ u -P *{! O

z> uwwwuw < w<g-

•O

en m © /-> m 'Z> <n ^ σ* (J h-» m CO Ui o σ\ <n σ> l ^ r» l lii \_/ vo O N O oo O (Τ' i/3 oo rt in O' n· n oo in

H H

v n vj . Oi Qi ιί ti . K x x x x z x x x x x 3 \ / ~ \\ /

M U

O I te χ χ x x x x x X x x

s£ NS

g K-υ iJ .

id! QS~Z M

f-J ~ OS Ä B B B B B B BBB

OS

H

Ä sxxxxx x xxx

CO

N

X

u X i" u — Il r» n x — X υ

N U I

te S w r-» CO

υ i z-' x x r- in ri v-/ o=.u n o —a in m σ> n n n ι ox· r-ι x <i f-ι s X OsU > <-> m X oo x x no o «n ^__~ is h σι · io h i- m x <n x υυυυαυ x n x n.

a a a e a e o ouu o o ^ n m m o n oo Z (J\ f-l l-l <-<<-< <-< *+ r+ r* r-i 39 82033 c

•H

μ

O

3

•H

r—| u> >1

•U

O) ·Η

μι C

•H 03 ' \/ (tJ ΓΝ C 1Λ — a> -H _ <D <U -H C C ~ r-l £ Ή 10 2 2 rH o O Ό «3 _ 2 a) -h c v> ·μ ^ tl -n λ; ^ c o c •3 s, -P Φ (U μ 01 S w W a a. W a *-« <Ό

U ^ ιΛ u*> i/"> PH

o o\ mi I <N Ό W Q\ r* O Cs| ^ \n wo n *3· o: cc, *? v- OS X X X K XÄ 'To \ / ä \/ fö a •Γ* fr·) k x x x x * s

_1 <S X

«- U

O I

5ί K-Ä of4 X X X X XX

3 n « <a:

H

<N

K 0^/ * * * % /* S i u m · x n

VO X

(J u ' n n xx xx u -u a» u i n n ✓“N ' '

(M O <N

X ^ X

u es u

x w <«3 X

x xx υ x

o CJ — <_> O

oi I I es

|H /O l~< O »U PV

H H iO rt O (O

X M X X M = 00 ΙΛ U ιΛ X υ υ o w· ο υ v-'

O o O r-> <S Γ0 'J

X — <s es es es rs 40 8 2033 c Ή

-P

o 3

rH »"H

(/) S« λ ^

Jj iH r-i *H

>, ~ ~ * H ~ a) -1-1 <V "±

|J £ ·Η ·Η -P C -H

•H (O^PM-P itP r* nj m <1) <D Φ Ό Φ ^ c w ^ P 4-> φ <n -p ""

ω .* JJ4JI

$ (u -h « « -j oja; Sir 3 ·§ a ? r s o ^ s § .g 2 ϋ § s « 2 § co* ^ £ S s s w Z £ £ '£ < m h «o r-~ in

r> 00 (N CM CM (Λ nJ σν O O

U OX rt Η Η n O N ^

0 I toil II III

v-' n» m cm o c- <r cm m i/i u σ> γη n n ό vj o o o H r·* fsj «—« —· n • os es -i

>S \ OS X X X X X XX SS S S

« =\ V

U

rH en i os s S X X X ss ssx 9 CM S NS OS —U Si z> ·

-ί S—S CM

“3 OS SÄSSSSSSSS

SS

s

X

« ^ . I

/ X X S S USX

0 m 1 i—» un m m S S en s

Ό CM S U

U O O

S ιΛ

X

JJJ

CO fH CO CO CJ — U CO CO ΓΝ. f-N rl H H H H | M H rH ΓΗ r« S s s s σ sx ssx VO m VO Ό X Όνο CO in vn

UUUUvfUUUUU

e e e a u aa ccc o lo ό η» co σ Ori cMcnii X cm cm cm cm CM en en menen \ n «' 82033

C

•H

V

O

0

H

—H

S- Ή .—. -—'

Jj C Ή ^ >1 2 "" w 01 ^ 4-1 +J -H H n ^ H C M -H ~ O ^ CL) O O ^ £ -

I zUi a -cl ΐ I

3 ω°2σα);Η£.ο <U I ^ ft Λ 5 ±J _Ω 4-> (0 T3 o 4J O O «o ^.-9 a, ^ 3 11 D II) V) *-* Ä , „ m ω Ό 2 W H H W WW W ω rl <3\ < 2 ιΛ h in co ^ „ Γ!

M rH ON »— f""4 CO rnf>· tO CS

o i I i i co iO i r- i w ON O CO CO »-« *+ £ >y on lo oo ^ on

H rH »M

K> f1 X* X X X X X X S X * m O N / r \ / u <*i ^ , aP asKx^M x xx x x νΛ £ θ' νϊ υ cj x o; _ u e 3 l ^ rtC 2 N rt) 5ΚΖ X X X X X X xx X =

H

X

rl <N

Ä XXXXOSXXXX

^ /

X

u ΙΛ

Cs| ^ /-n Csl

DJ <N X

x u __ (J ' CO CO ·— r-· W tn (O frt) X 11 X 1 x cj

—l | rl rl r-s U Π U**U " U X

X (O X .X X II X I 2 ιηΧΌΌ vo esim o “ O Oo u u u X u ö ^ e u e a e uc x e o m Ό r- oo as o-·* n ^ z m m co o") ci <TvT <f_ <r 42 82033

C

•H

+J

0 3 •H »H W

1 -S - c - £ £ 5 «o

V (0 «3 (0 fN

c w w ti ?* oi ® * S 1= ~ a c 3 S !i 3 o “

λι ij 4J H 4^ H S 4J

1 S S S s £ | § I

3 0404l/)P4WS<*£ rt oo in r-s 00 O CO OJ £ <

0U 'fSTTVVnT

w r» ΟΝωιπΌ'ί ·* 2 10 1/1 N - * CC* X XX S3 * * * * s \y U m

-« , « XXXXÄÄXX

Q <M x x x_u D ·

3 «N X X x^ X s£ * XX

jrf· I no N

e ; o o °\/ °\\ / X I O T " u X I S3 x * x n o

/> I

m «o “» XX x

<N <-> N

CJ S-' <J

ro

/-N O

(N r->

X CN

U X r-

“· I w (N

^ 1 x

Γ" «O rl ro rH

rl l-ll-« rl rl [ 1 V X

ä xx x *lv) u.y

oo Ό «n Ό yo O

a u · u a y = o a c o c c u x a ιΛΌ p» CO 04 Ori 35 SsTSTO'»'»^1'1 il

V

43 82033 c

•H

-P

O

α

•H

r-e

W

>, 1

U C

Φ 5

•H — C

* 2 ci cL

S '

QJ -H -H H

«H r-l C C

H O o o

0) G

Ό nj Φ £ 3 V M <2 D W < ^

N' N

I I

o o r-< rl _ O lO · · 5 r-N -· Ό -Ϊ ^ ^ ° 0 I I O o 60 O 60 w 00 O ΙΛ B IDÄ

O Ό Ä 1-1 0 fS I

I CS <S *> rl E r-l 6

""· oP K* y* -P a- X

£' \ / * Ä» g * "i \ / :',i - -j§) »' ί B ps — u rj v B'· ° £> 1 « P v 2 es ^

3) «—* « * X K CS S

£ * 2" H OS g

H

“ b x * * m

B

U

es r-\ es ä

r-s U

o· es ^ - g i -P w u

u I

& 5 i ¢) @

C C

o n n 'J S

5E t/y ιΛ eO >0 _ 44 82033 c

•rH

v 0 5 5 I—I (/) +J c

·>, O

Q) ^ ij Φ •P — ^ ~

c — I

Q) Ή ·Η -rj ÖJ ·Η #—( Ή C ·Η H rl O ° 5 m r-l o C c <0 «

<u c (0 «3 (/) -M

Ό «3 4J 4J X 4J

g i) φ 4) Φ <D

3 M S Σ K W

/N '--* ·.

n -n -o rt I (0 -< ° -c £ νΛ

N rH w w VO

| CS O ·"· *-> Ov N θ' Ό 7 o o ^60 es «s * 0 N o. a ' ' ^ *2 w CS O oo f· m e ov vo ^ rl g es es M -ί _ ~ “v * M* XX ÄXKg .* o \_ ' *> y35

/0 V / I

- V «" * - « (Q) « «e | of* x = (o) = » “ 1 “ “ X X x X ^ f* X co n o x a <J en r-s

N N H

r-v X ji es (J es ~

X W <r^ -P

0 i es nj v— X X fö

1 υ u O

έ | (6) «: -e-e ύ4> u χ/ o ου ϋ o e a il il il n r-s r~» /—v Q 00 σν o r-t es H N M ·ί 2s E ” K S ό s> wv_^w \ 45 82033 c

•»H

-u 0 ' 3 e

^ 0 H

£ S 5 £ ^ ω c 5 ^ ~ s 5 3 ^ < "

r .H <U — -H -H H -H

φ <—I -H Ή Ή C G C C

m O -H ^ rHiflfOOjfl

Jo C >i 4-> O <3 Π3 03 3 £ £x w c w -u w ^

ai 4j XjOO^ X C X G

a oi oiaiu-u a» ω <u ^ P 2 sscwxxx^ s

σ> O

-* ro ro U in h <n (vT oo Tr oo inioO 00 σ% ro in <n r~ -a· io m

rH H (N

X X XX XXX X

ro *r

CC CC

\ / O z _ \ / cT X X xx XXX x *T u

X

4J I

«5

•r~ <N X

CC - u ^ Xs1 X X xx xxx x o X - z

X

X I

X _ H

.J X -u X in i' ιίΐ ^ < X r-ι x m £h (N x (N 2 X X X xx X UNC(N °N S ^ o o o ·£ o u u u ex

01 ro Xl X

ro -e ^ CT ST

O — -* - ^ ^ (S ro II <N (N nj

X x X U X X S

u u- υ i u u y.

- ώ ? ί φ φ ί s 45 , ^ H e i pj pc >-i m u «-UUUtifc: un,

XX

Il II

nro ^minr-coaiO^™ °2S ^ιοιοιονοτοΓ-'-'

S

46 82033

Yhdisteiden farmakologiset ja biokemialliset tulokset on koottu oheiseen taulukkoon II, Tässä taulukossa pystyrivin 1 numerot vastaavat taulukon L pystyrivin 1 numeroita. Taulukon tulokset tulkitaan seuraavasti.

Antikonvulsiivinen teho tutkittiin bikukulliinin indusoimien toonisten kouristusten avulla. Keksinnön mukaisia yhdisteitä annettiin oraalisesti 10 ja 100 mg/kg 5 hiirelle 3 tuntia ennenkuin intravenöösisti injisoitiin bikukulliinia 0,6 mg/kg. Hiirien lukumäärä, jotka saivat suojan toonisia kouristuksia vastaan, ja kuolleitten hiirien määrä merkittiin ylös. Tulokset on annettu pistelukuna, joka tarkoittaa niiden eläinten yhteismääränä, jonka yhdisteiden 10 ja 100 mg/kg suuruiset annokset suojasivat.

LD5Q-arvot laskettiin Lichtfield'in ja Wilcoxon'in menetelmällä (J. Pharmaco. Exp. Ther. 96, 99, 1949) ja ilmoitettiin mg/kg:na. Tuotteet annettiin' oraalisesti hiirille.

Vaikutus käyttäytymiseen tutkittiin käyttämällä menetelmää, joka oli johdettu S. Irwin'in menetelmästä (Gordon Res. Conf. on Medicinal Chem., 133, 1959). Aineet, jotka oli suspendoitu 1-prosenttiseen traganttikumilimaan, annettiin oraalisesti mahaletkun avulla 5 uroshiiren ryhmille (CD1, Charles River-kanta, paastotettu 18 tuntia). Jos lääkettä oli riittävästi saatavissa, annokset olivat 3000, 1000 ja 300 mg/kg. Jos jälkimmäiset annokset olivat aktiivisia, lääkkeen vaikutus tutkittiin annoksilla 100, 30, 10 ja jos mahdollista annoksella 3 mg/kg. Käyttäytymistä tutkittiin 2, 4, 6 ja 24 tuntia käsittelyn jälkeen. Tarkkailua jatkettiin, jos oireet yhä jatkuivat tänä ajankohtana. 14 päivän kuluttua käsittelystä otettiin ylös kuolleitten hiirien määrä. Yksikään testatuista tuotteista ei aiheuttanut hiirillä epänormaalia käyttäytymistä. Erityisesti on huomattava, että niillä ei ole sedatiivisia vaikutuksia.

47 82033

TAULUKKO II - BIOLOGISET TULOKSET

Bikukulliini DL^Q mg/kg Bikukulliini DL50 mg/kg 1 A 2220 29 A 1950 2 A 780 30 A 570 3 7 1925 31 6 1650 A A >3000 32 5 >3000 5 2 >3000 33 6 2880 6 6 >3000 3A 5 >3000 72 35 3 >3000 8 1 >3000 36 7 9 5 1A25 37 3 10 1 >3000 38 3 11 2 1950 39

12 5 2800 AO A

13 2 >3000 AI A

IA 6 2600 A2 6 15 A5 3 16 5 >1000 A6 5 17 2 >3000 A7 8 18 2 >1000 A8 6 19 2 3000 A9 7 20 1 >1000 50 6 21 3 6A0 51 6 22 5 6A0 52 7

23 7 >1000 53 A

2A 5 650 5A A

25 5 3660 55 6

26 3 1950 56 A

27 A 860 57 5 28 5 A35 48 82033

Yhdisteillä on se ominaisuus, että ne estävät bikukulliinilla indusoituja kouristuksia hiirillä. Tämä vaikutus osoittaa, että näillä yhdisteillä on antiepileptinen teho, mahdollisesti, koska ne vaikuttavat GABA-systeemiin. Itse asiassa bikukulliini on GABA:n spesifinen antagonisti. Lisäksi tutkittiin tuotteiden vaikutusta GABA syntetisoivan entsyymin, dekarboksylaasiglutamaa-sin (GAD) aktiivisuuteen. GAD:n aktiivisuus määritettiin rotan aivojen homogenisaateissa L. Parker'in kuvaamalla menetelmällä (Methods in Enzymology, toim. S. Fleischer, 1974, Voi. XXXII, osa V., s. 779). Testattuja tuotteita lisättiin niin, että loppukonsentraatio oli 10-“M. Keksinnön mukaiset tuotteet olivat yleensä aktiivisia tässä testissä. Tuotteet n:o 3, 8, 17 ja 33 olivat erityisen merkittäviä tässä suhteessa. Yleisesti sanoen keksinnön mukaiset tuotteet lisäävät GAD-transaminaasin (GABA- T), joka on GABA-katabolian entsyymi, aktiivisuutta, mikä nostaa GABA-määriä GABA-ergisten neuronien tasolle.

Keksinnön mukaisista yhdisteistä tutkittiin erityisesti 2-n-pentyyli aminoasetamidia ja sen hydrokloridia. Osa tuloksista on annettu taulukossa III. Nämä tuotteet inhiboivat bikukulliinilla indusoituja kouristuksia hiiressä: EDs0-arvot ovat vastaavasti 11,2 ja 5,74 mg/kg per os. Hydrokloridi annettiin myös intravenöösisti. Tässä tapauksessa EDso-arvo on 2,19 mg/kg. Tämä arvo ei ole merkittävästi alempi kuin oraalisen antamisen jälkeen, mikä osoittaa yhdisteen absorboituvan erinomaisesti suoli-kanavassa. Taulukossa III on annettu myös terapeuttinen indeksi (LDso/EDso). Keksinnön mukaisilla yhdisteillä tämä terapeuttinen indeksi on suurempi kuin valproaatilla, difenyylihydantiinilla ja fenobarbitaalilla.

49 82033

Taulukko III

Hiiret: Bikukulliinilla indusoidut kouristukset (0,6 mg/kg intravenöösisti) Käsittely 3 tuntia ennen kouristusten indusointia Käsittely dl50 de5q dl50/de50 mg/kg mg/kg 2-n-pentyyliamino- asetamidi 1925 11,2 172 2-n-pentyyliamino- asetamidi HCl 2240 5,74 390

Na-valproaatti 1250 89,1 14

Na-difenyylihydantoiini 320 2,63 122

Na-fenobarbitaali 185 2,11 88

Kuten valproaattikin 2-n-pentyyliaminoasetamidi on inaktiivinen strykniinillä indusoituja kouristuksia vastaan. Sen antikonvul-siivinen vaikutus ei näytä olevan medullaarinen vaan sentraalinen.

2-n-pentyyliaminoasetamidi ja sen hydrokloridi näyttävät lisäksi vaikuttavan spesifisesti GABA-reseptoreiden tasolla. Tätä osoittavat seuraavat tulokset.

(1) sen antagonistinen vaikutus bikukulliinisa johtuvia kouristuksia vastaan voidaan ylittää lisäämällä bikukulliiniannoksia, (2) 2-n-pentyyliaminoasetamidi estää vain hieman leptatsolista johtuvia kouristuksia hiirillä, (3) 2-n-pentyyliaminoasetamidihydrokloridilla ei ole mitään vaikutusta pikrotoksiinista johtuviin kouristuksiin.

Itse asiassa leptatsol ei vaikuta GABA-reseptoreiden tasolla ja pikrotoksiimi vaikuttaa GABA-reseptorin viereiseen kohtaan mutta ei suoraan siihen. Lisäksi 2-n-pentyyliaminoasetamidi kilpailee bikukulliinin, GABA-spesifisen antagonistin kanssa. Vahvistuksena 2-n-pentyyliaminoasetamidohydrokloridin ja GABA-systeemin välisestä vaikutuksesta on se, että annettuna 200 mg/kg per os ro- so 82033 tiliä tämä tuote tehostaa GAD-aktiivisuutta 26 % muuttamatta GABA-T-entsyymin aktiivisuutta; mustan aineen, joka sisältää runsaasti GABA-ergisiä päätteitä, GABA-aktiivisuus kasvaa vastaavasti 28, 33 ja 38 % kahden, kolmen ja neljän tunnin kuluttua käsittelystä.

2-n-heptyyliaminoasetamidi pystyy suojaamaan hiiriä KCN:n tappavaa vaikutusta vastaan. Tämä aktiivisuus selittyy hyvin todennäköisesti sillä, että tämä yhdiste vaikuttaa serebraaliseen energeettiseen metaboliaan annoksien aikana. Tämä serebraaliseen energeettiseen metaboliaan kohdistuva vaikutus on vahvistettu 2-n-pentyyliaminoasetamidihydrokloridilla koesarjassa, jossa on tutkittu rotan dekapitoimalla aiheutettua serebraalista anoksiaa. Tällä tavoin on osoitettu, että tämä tuote estää laktaatin kerääntymistä aivoissa annoksien ensimmäisten sekuntien aikana.

n-2-pentyyliaminoasetamidi lisäksi tehostaa hiirille 1-trypto-faanin vaikutuksia, mikä on osoitus siitä, että yhdiste auttaa sentraalista serotoniinienergistä systeemiä, ja että yhdisteellä on siten psykotrooppisia ominaisuuksia, erityisesti antidepressiivisiä ominaisuuksia.

2-n-oktyyliaminoasetamidia (50 mg/kg intraperitoneaalisesti) on tutkittu myös kokeessa, jonka kohteena on ollut passiivinen ehkäisy hiirillä. Tässä kokeessa se on viivyttänyt käyttäytymis-ekstinktiota. Tämä yhdiste ja hyvin todennäköisesti myös muut keksinnön mukaiset yhdisteet parantavat siten muistin säilymistä.

Eräät yhdisteet estävät verihiutaleiden agglutinoitumista ihmisen plasmassa. Verihiutaleiden agglutinoitumisen estyminen mitataan G.V.R. Born'in ja M.J. Cross'in turbidometrisella menetelmällä (J. Physiol. 168. 178, 1973). Runsaasti verihiutaleita sisältävää plasmaa inkuboidaan 3 minuuttia ennen indusointiaineen, Trombofax'in lisäämistä. Agglutinoitumisen maksimiamplitudin estäminen mitataan Upchurch-agglutomittarin avulla. Tässä kokees- si 82033 sa ovat osoittautuneet aktiivisiksi yhdisteet 1, 11, 14 ja 18.

2-n-pentyyliaminoasetamidi ja sen hydrokloridi vaikuttavat GABA-ergiseen systeemiin edistämällä GABA:n transmissiota, josta on osoituksena bikukulliinin vaikutuksen vastainen teho. Tämä teho saattaa olla peräisin GAD:n aktivoitumisesta. Näiden tuotteiden erityisiä käyttöindikaatioita olisivat siten epilepsian ja dyskinesian, kuten parkinsonismin, joka oireyhtymä on erittäin todennäköisesti seuraus GABA-systeemin riittämättömyydestä, hoito. Serebraaliseen energeettiseen metaboliaan ja anoksiaan kohdistuvan vaikutuksen vuoksi tätä tuotetta voi olla mahdollista käyttää myös serebraalisiin iskemisiin tauteihin. 2-n-oktyyliami-noasetamidin muistitestissä osoittamansa vaikutuksen ja 2-n-pentyyliaminoasetamidin serotoniiniergiseen systeemiin kohdistaman vaikutuksen vuoksi on mahdollista ehdottaa keksinnön mukaisten yhdisteiden lisäindikaatioiksi muistihäiriöitä ja eräitä psykiatrisia tauteja, kuten depressiota.

Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä annetaan päiväannoksena 10 mg - 2. Yksikköannos on 10 - 300 mg. Keksinnön mukaisten tuotteiden erittäin alhaisesta toksisuudesta johtuen mainittuja annoksia voidaan lisätä vaaratta.

Keksinnön mukaisia tuotteita voidaan käyttää erilaisina galeeni-sina muotoina. Seuraavien esimerkkien, jotka eivät ole rajoittavia, kohteena ovat galeeniset formulaatiot, jotka sisältävät alalla merkittyä aktiivista tuotetta.

Tämä aktiivinen tuote on jokin seuraavista yhdisteistä: 2-n-pentyyliaminoasetamidi 2-(2 — fenyylietyyli)aminoasetamidi 2-(3-fenyylipropyyli)aminoasetamidi 2-(4-fenyylibutyyli)aminoasetamidi.

Claims (2)

52 82033

1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista glysiiniamidi-johdosta, jonka kaava (I) on ^ 0 R-NH-CHo-C ^nh2 j ossa R on suora pentyyliryhmä tai suora tai haarautunut C2~c5 alkyyli-ryhmä, joka on substituoitu ainakin yhdellä fenyylillä tai ainakin yhdellä halogeenisubstituoidulla fenyylillä, tai sen suolojen toksittomien ja farmaseuttisesti käyttökelpoisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että (a) muunnetaan sekundäärinen amiini, jonka kaava on: R-NH-CH2-Z jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, Z on amidifunktioksi muunnettavissa oleva ryhmä, eli nitriili-tai esteriryhmä -COOR5, jossa R5 on C1-C3 alkyyli, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, tai (b) kondensoidaan amiini, jonka kaava on H2N-CH2-CONH2 yhdisteen kanssa, jonka kaava on RX' tai amiini, jonka kaava on RNH2 amidin kanssa, jonka kaava on X'-CH2~CONH2 joissa kaavoissa R tarkoittaa samaa kuin edellä, X1 on tehokkaasti atomiryhmiä torjuva ryhmä, kuten halogeeni, ja mahdollisesti näin saatu kaavan (I) mukainen johdos muunnetaan happoadditiosuo-laksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste on: 2-n-pentyyliaminoasetamidi tai 2-(2-fenyylietyyli)aminoasetamidi. 53 8 2 0 3 3