KR100843703B1 - 양극성 장애에서의 조증을 치료하기 위한 벨프로익산 및 2-벨프로에닉산 아미드 유도체의 용도 - Google Patents

Abstract

하기의 화학식의 구조를 가지는 벨프로익산 및 2-벨프로에닉산 아미드 유도체나 벨프로익 또는 2-벨프로에닉 성분을 포함하는 화합물 뿐만이 아니라, 상기 유도체나 화합물을 포함하여 구성되는 약학적 조성물를 사용하여 양극성 장애에서 나타나는 조증을 치료하는 방법 :

[화학식 1]

[화학식 2]

상기 화학식에서, R₁, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 서로 같거나 다르며, 수소, C₁-C₆ 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기이고, n은 0이상 3이하의 정수이다.

양극성 장애, 조증, 벨프로익산, 2-벨프로에닉산

Description

양극성 장애에서의 조증을 치료하기 위한 벨프로익산 및 2-벨프로에닉산 아미드 유도체의 용도{USE OF DERIVATIVES OF VALPROIC ACID AND 2-VALPROENIC ACID AMIDES FOR THE TREATMENT OF MANIA IN BIPOLAR DISORDER}

본 발명은 2000. 7. 21. 자로 출원된 미국 가출원 제 60/220,102을 최초 출원으로 하는 일부-계속 출원(continuation-in-part)으로써, 상기 가출원의 내용은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다.

본 명세서를 통하여, 여러 가지 참고 문헌이 괄호 안의 짧은 문헌명의 형태로 제시되어 있다. 이러한 참고 문헌의 완전한 문헌명은 본 명세서의 말미, 청구항의 바로 앞에 기재되어 있다. 또한, 이러한 참고 문헌은 본 발명이 속하는 분야의 기술 수준을 더욱 구체적으로 기술하기 위한 참고문으로써, 그 전체적인 내용이 본 명세서에 포함되어 있다.

본 발명은 벨프로익산(valproic acid) 및 2-벨프로에닉산(2-valproenic) 아미드 유도체를 사용하여, 양극성 장애(bipolar disorder)에서 나타나는 조증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

정동 장애(Affective disorder)라 함은 생각에 관련된 장애라기 보다는 기분의 변화를 주로 나타낸다(Rang, H.P., M.M. Dale 및 J.M. Ritter). 이러한 장애의 징후로는 조증이 나타나기도 하나, 가장 일반적인 징후로는 우울증이 나타난다. 많은 면에서, 조증의 증상은 우울증과 반대이다. 우울증의 증상으로는 고통, 냉담 및 자신을 낮게 평가하는 감정이 나타나지만, 조증의 증상으로는 과도한 열의, 열광 및 자기 확신의 감정이 나타난다.

우울병 환자의 증상에는 두 가지 기본적인 형태가 있다 : 양극성 증상과 단극성(unipolar) 증상(Rang, H.P., M.M. Dale 및 J.M. Ritter). 우울증과 조증의 병력을 모두 갖고 있는 환자는 양극성 장애(bipolar disorder; BPD)를 가지고 있는 것으로 간주된다. 우울증으로 고통받고 있는 환자는 단극성으로 간주된다. 양극성 장애는 서로 다른 두 가지 종류로 다시 분류될 수 있다. 양극성 I을 앓고 있는 환자들은 우울증을 수반하거나, 수반하지 않는 조증의 상황을 적어도 한번 이상 경험한 적이 있다. 양극성 II를 앓고 있는 환자들은 우울증을 수반하는 경조증의 상황(hypomanic episode)을 적어도 한번 이상 경험한 적이 있다. 양극성 장애를 가지고 있는 환자들은 정신과적인 질환을 앓고 있는 환자들 중에서도 가장 높은 자살율을 가진다.

항우울약(Anti-depresants)은 단극성 우울증을 위한 가장 표준적인 치료법이나, 조증에는 효과적이지 않다. 양극성 우울증에서 나타나는 조증을 치료하는데 있어서는 리튬(Li⁺)이 전통적으로 사용되어 왔으며, 최근에는 항간질약(anti- epileptic drug; AED)인 벨프로에이트(valproate)가 효과적인 것으로 입증되었다(Bowden et al.; Calabrese, J.R. et al.) 카바마제핀(carbamazepine)과 같은 다른 항간질약 역시 조증에 유용한 것으로 생각되고 있다. 그러나, 페노바르비탈(phenobarbital)의 경우에는, 분명히 효과적인 항간질약이기는 하나, 조증 또는 정동 장애를 치료하기 위한 약물로는 유용하지 않다(Belmaker, R.H. 및 Y. Yaroslavsky). 오늘날에는 조증을 앓고 있는 많은 환자들이 현재의 치료법으로는 조절되지 않는다(Calabresse, J.R. et al.). 따라서, 새로운 치료 방법이 요구되고 있다.

이러한 분야에서 새로운 약물을 발견하기 위하여, 조증 상태와 관련된 설치류 모델이 사용되고 있다. 일반적으로 사용되는 모델의 하나로는 암페타민(amphetamine)에 의해 유도되는 과활동성 모델(hyperactivity model; Lyon, M.)이 있다. 상기 모델은 조증 환자의 과활동성과 유사한 경향을 띄는 것으로써, 동물에서 유도되는 활동성의 증가(hyperactivity)에 촛점을 맞추고 있다. 약물에 의해 사전에 처리됨으로써, 유도된 설치류의 과활동성이 회복되는 것은 이러한 약물이 인간의 조증을 치료하는데 있어서 잠재적인 효능을 가지고 있음을 나타낸다. 치료되지 않은 동물에 있어서 Li⁺를 사용한 경우에 일관되게 나타나는 현상은 울음의 감소이다(Johnson, F.N.). 위와 같은 모델에서 울음은 동물의 활동성이 극한에 이른 경우에 뒤따르는 현상이다.

Bialer 등은 간질 및 다른 신경학적 장애의 치료에 효과적인 일군의 벨프로 익산 아미드의 유도체 및 2-벨프로에닉산의 유도체에 대해 기술하고 있다(미국 특허 제 5,585,358 호).

발명의 요약

놀랍게도, Bialer 등(미국 특허 제 5,585,358 호)이 기술한 바와 같은 하기 화학식 1의 구조를 가지는 벨프로익산 아미드가 암페타민에 의해 유도되는 과활동성을 완화시킨다는 사실이 밝혀졌다. 본 발명은 벨프로익산 아미드의 유도체 및 2-벨프로에닉산 아미드의 유도체를 사용하여, 양극성 장애에서 나타나는 조증을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 양극성 장애를 앓고 있는 대상물에서 조증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 하기의 화학식 중 어느 하나의 구조를 가지는 벨프로익산 아미드 유도체 또는 2-벨프로에닉산 아미드 유도체나 벨프로익 또는 2-벨프로에닉 성분을 포함하는 화합물 뿐만이 아니라, 상기 유도체나 화합물을 포함하여 구성되는 약학적 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 단계로 이루어진다 :

[화학식 1]

또는

[화학식 2]

상기 화학식에서, R₁, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 서로 같거나 다르며, 수소, C₁-C₆ 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기이고, n은 0이상 3이하의 정수이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 하기의 화학식 중 어느 하나의 구조를 가지는 벨프로익산 아미드 유도체 또는 2-벨프로에닉산 아미드 유도체의 약학적 유효량을 대상물에 투여하는 단계를 포함하여 구성되는 대상물에서 양극성 장애를 치료하는 방법을 개시한다 :

[화학식 1]

또는

[화학식 2]

상기 화학식에서, R₁, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 서로 같거나 다르며, 수소, C₁-C₆ 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기이고, n은 0이상 3이하의 정수이다.

상기 유도체는 하기의 구조를 가질 수 있다 :

본 발명의 방법에서 사용되는 유도체는 약학적으로 허용 가능한 담체를 가지는 약학적 조성물의 형태로 될 수 있다. 이러한 유도체는 또한 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로도 될 수 있다.

양극성 장애는 조증으로 될 수 있다.

대상물은 인간으로 될 수 있다.

일실시예에 있어서, 본 발명은 상기 C₁-C₆ 알킬기가 직쇄 알킬인 상기한 바와 같은 화학식 1의 유도체를 제공한다. 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 상기 C₁-C₆ 알킬기가 측쇄 알킬인 상기한 바와 같은 화학식 1의 유도체를 제공한다. 또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 상기 아르알킬기가 벤질, 알킬벤질, 하이드록시벤질, 알콕시카르보닐벤질, 아릴록시카르보닐벤질, 카르복시벤질, 니트로벤질, 시아노벤질 또는 할로벤질인 상기한 바와 같은 화학식 1의 유도체를 제공한다. 또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 상기 아릴기가 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 피리디닐, 인돌릴, 퓨라닐, 알킬페닐, 하이드록시페닐, 알콕시카르보닐페닐, 아릴록시카르보닐페닐, 니트로페닐, 시아노페닐, 할로페닐, 머르캅토페닐 또는 아미노페닐인 화학식 1의 유도체를 제공한다.

일실시예에 있어서, 본 발명은 상기 C₁-C₆ 알킬기가 직쇄 알킬인 상기한 바와 같은 화학식 2의 유도체를 제공한다. 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 상기 C₁-C₆ 알킬기가 측쇄 알킬인 상기한 바와 같은 화학식 2의 유도체를 제공한다. 또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 상기 아르알킬기가 벤질, 알킬벤질, 하이드록시벤질, 알콕시카르보닐벤질, 아릴록시카르보닐벤질, 카르복시벤질, 니트로벤질, 시아노벤질 또는 할로벤질인 상기한 바와 같은 화학식 2의 유도체를 제공한다. 또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 상기 아릴기가 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 피리디닐, 인 돌릴, 퓨라닐, 알킬페닐, 하이드록시페닐, 알콕시카르보닐페닐, 아릴록시카르보닐페닐, 니트로페닐, 시아노페닐, 할로페닐, 머르캅토페닐 또는 아미노페닐인 화학식 2의 유도체를 제공한다.

본 발명에서 사용되는 유도체 중 일부는 비대칭 중심(chiral center)을 가진다. 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 상기 유도체는 실질적으로 순수한 D 또는 L 에난티오머나 라세믹 혼합물을 포함하여 구성된다. 화학식 2의 상기 유도체가 E-(트랜스) 또는 Z-(시스) 기하 이성질체로 되거나, 그 혼합물로 될 수 있다는 사실이 이해될 것이다.

본 발명의 실시에 있어서, 약학적 조성물에 가하여지는 상기 유도체의 양은 먀우 다양하다. 정확한 양을 결정하는데 있어서 고려되는 인자는 당업자에게 널리 알려져 있다. 이러한 인자의 예에는, 물론 이러한 예에 국한되는 것은 아니나, 치료될 대상체, 특정한 약학적 담체 및 적용될 투여 경로와 상기 조성물이 투여되는 빈도 등이 포함된다.

일실시예에 있어서, 양극성 장애에서 나타나는 조증을 치료하기 위한 벨프로익산 아미드 유도체 및 2-벨프로에닉산 아미드 유도체의 약학적 유효량은 약 10 내지 1000mg 범위의 양이 포함된다. 상기 유효량은 또한, 약 10 내지 500mg의 양으로될 수 있다. 부가적으로, 상기 유효량은 약 50 내지 500mg 범위의 양이 포함될 수 있다. 상기 유효량은 부가적으로 약 100 내지 250mg 범위의 양이 포함될 수 있다. 또한, 상기 유효량은 약 150 내지 200mg 범위의 양이 포함될 수 있다.

바람직한 실시예에 있어서, 상기 유도체는 이러한 유도체와 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하여 이루어지는 약학적 조성물로서 투여된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 담체"란 단어는 포스페이트-완충 살린 용액, 물, 기름/물 에멀젼 또는 트리글리세라이드 에멀젼과 같은 에멀젼, 습윤제(wetting agent), 타블렛, 코팅된 타블렛 및 캡슐 등의 약학적으로 허용되는 일반적인 담체를 모두 포괄한다. 상기 유도체를 정맥 투여 또는 복강내 투여하는데 유용한, 허용 가능한 트리글리세라이드 에멀젼의 예로는 상업적으로 인트랄리피드(Intralipid)로 알려진 트리글리세라이드 에멀젼이 있다.

통상적으로, 이러한 담체는 전분, 유제, 설탕, 특정 형태의 점토, 젤라틴, 스테아르산, 타크(talc), 식물성 유지 또는 기름, 고무, 글리콜 등의 첨가제 또는 알려진 다른 첨가제를 포함한다. 이러한 담체는 또한 향미료 및 색소 또는 다른 재료들이 포함될 수 있다.

본 발명의 실시에 있어서, 상기 약학적 조성물의 투여는, 이에 국한되는 것은 아니나, 직장 투여, 경구 투여, 정맥 투여, 복강내 투여, 비경구 투여, 근육내 투여, 경피 투여, 피하 투여 또는 국부 투여를 포함하는 널리 알려진 투여법 중 어느 것에 의해서도 이루어질 수 있다. 국부 투여는 당업자에게 일반적으로 알려진 방법 중 어느 것에 의해서도 또한, 이에 국한되는 것은 아니나, 상기 약학적 조성물을 크림, 연고 또는 피하 패치에 혼합시키는 것을 포함하는 방법에 의해서도 달성될 수 있다.

본 발명은 또한, 양극성 장애에서 나타나는 조증을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 1 또는 2의 구조를 가지는 유도체와 약학적으로 허용 가능한 담체를 포 함하여 구성되는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 상기 담체가 고체이고, 상기 조성물이 타블렛 형태인 상기에서 기술된 바와 같은 약학적 조성물까지를 포괄한다. 본 발명은 또한, 상기 담체가 겔이고, 상기 조성물이 좌약 형태인 상기에서 기술된 바와 같은 약학적 조성물까지를 포괄한다. 본 발명은 또한, 상기 담체가 액체이고, 상기 조성물이 용액 형태인 상기에서 기술된 바와 같은 약학적 조성물까지를 포괄한다.

하기의 구체적 실험예는 단지 본 발명의 이해를 위하여 기술된 것으로, 그 후에 뒤따르는 청구 범위에 기재된 본 발명의 권리 범위를 어떠한 방법으로든 제한하는 것으로 해석될 수 없다.

구체적 실험예

I. 화학식 1의 화합물의 제조

화학식 1의 화합물로써 상기의 구조를 가지는 화합물이 Bialer 등(미국 특허 제 5,585,358 호)에 의해 개시된 방법에 의하여 제조되었다.

II. 실험예

화학식 1의 화합물의 잠재적인 항-양극성 효과를 평가하기 위하여, 조증에 관한, 암페타민에 의해 유도된 쥐의 과활동성 모델을 사용하였다. 쥐의 활동성은 2 준위 레이져(2 levels laser)에 기초하고, 쥐의 움직임이 극한에 이른 경우(울음으로 나타남.), 이를 산출할 수 있는 컴퓨터화된 시스템을 갖추고 있는 활동성 미터(Elvicom, Israel)에 의하여 측정될 수 있다. 활동성은 각 단위 회기에 대해 30분 동안 기록된다. 쥐들은 12시간의 밝고/어두운 사이클 하에서 수용되며, 밝은 상태에 있을 때, 행동에 관한 시험이 이루어진다.

화학식 1의 화합물, Li⁺(조증에 대한 일반적인 약제)로 치료받은 쥐와 대조군의 활동성이 암페타민으로 처리되기 전과 후에 각각 측정되었다. 약물, 암페타민의 효과(반복적인 측정) 및 상기 약물-암페타민 간의 상호 작용에 대하여, 2 경로 ANOVA를 사용한 통계적 분석이 이루어졌다. 이러한 실험에서, 30 마리의 수컷 Sprague Dawley계 쥐(200-250g의 체중)가 균등한 세개의 치료 그룹으로 분류되었다 : 대조군, Li⁺ 치료군(위관 영양법에 의해 6mg/kg 공급) 및 화학식 1의 화합물 치료군(위관 영양법에 의해 200mg/kg 공급)(약물은 5% 메틸 셀룰로오스 용액에서 부유됨.) 각 군에서 쥐들 중 반에게 암페타민이 처리(투여)되었고(0.5mg/kg 피하 투여(s.c.)), 나머지 반에게는 살린 용액(s.c.)이 주어졌다. 10분 후에, 무든 쥐들을 활동성 미터에 위치시켰다. 일주일이 경과된 후, 상기한 모든 과정을 반복하였으며, 다만, 치료의 수행을 역으로 하였다; 첫날에 살린 용액을 받은 쥐들에게는 암페타민이 주어졌으며, 암페타민이 주어졌던 쥐들에게는 살린이 투여되었다.

III. 결과

화학식 1의 화합물을 적용한 상기 실험의 결과는 하기의 표 1에 나타난 바와 같다. 대조군에서 살린으로 처리한 쥐들과 비교하여 볼 때, 쥐에서의 과활동성은 울음의 증가(극한 움직임)에서 나타나는 바와 같이, 암페타민으로 처리한 후에 유도되었다.

대조군에서 암페타민으로 처리한 동물과 비교할 때, 화학식 1의 화합물로 치료하게 되면, 암페타민으로 처리한 경우에 나타나는 울음이 감소하였다(p=0.06) (표 1). 이러한 효과는 Li⁺를 사용한 경우에 관찰되는 것과 같은 방향성을 띄는 것이다.

[표 1]

살린 또는 암페타민으로 처리한 후에 화학식 1의 화합물 또는 Li⁺를 사용한 경우 쥐의 활동성

처리	살린		암페타민
	평균 활동성	SD	평균 활동성	SD
극한 활동성(울음) 치료
대조군	102.9	83.7	181.4	138.3
Li	59.8	45	126.7	173.1
화학식 1	34.1	26	71.3	49.4

SD, 표준 편차

토의

쥐에서 나타나는 화학식 1의 화합물에 의한 효과는 양극성 질병의 치료를 위해 널리 사용되는 약물인 Li⁺를 사용한 경우에 나타나는 효과와 비교하여 평가되었다. 화학식 1의 화합물은 양극성 질환(조증 상태)에 대한 모델로 널리 받아들여지고 있는, 암페타민에 의해 유도된 과활동성 모델에서 시험되었다. 종점의 기준은 극한 활동성(울음)의 감소였다. 화학식 1의 화합물은 Li⁺와 마찬가지 방법으로 유도된 울음을 감소시킴으로써, 화학식 1의 화합물과 본 발명에 의해 청구된 벨프로익산 아미드 및 2-벨프로에닉산 아미드가 양극성 장애에서 나타나는 조증의 치료에 효과적임을 나타내었다.

참고 문헌

미국 특허 제 5,585,358 호, Bialer 등, 1996. 12. 6. 자로 공고됨.

Belmaker, R.H. 및 Y. Yaroslavsky, 양극성 장애의 기본적인 메카니즘 및 치료적 암시, Marcel Dekker, Inc., Ed. S. Gershon and J. Soares, 2000.

Bowden 등, 조증의 치료에 있어서 디벨프로엑스 대 리튬 및 플라시보의 효과, JAMA 1994 : 271 : 918-924.

Calabrese, J.R. 등, 정신 약리학 중 : 양극성 장애를 치료하는데 사용되는 리튬과 항경련제 : 진보의 제 4 세대, eds. R. Bloom and D. Kupfer, Raven Press, Ltd., 1995.

Lyon, M., Willner, P. 정신 약리학에서의 행동 모델 중 : 동물 모델 조증 및 정신 분열증, Cambrige University Press, NY, 1991, pp. 253-310.

Johnson, F.N., 리튬 클로라이드로 치료된 쥐의 활동성에 대한 수직적, 수평적 인자의 조합, Experientia, 1972, 28 : 533-535.

Rang, H.P., M.M. Dale 및 J.M. Ritter, 정신 약리학 3rd Ed., Churchill Livingstone, p. 576.

Claims (17)

1. 치료에 유효한 양을 투여하기 위한 하기의 구조를 가지는 화합물를 포함하는, 양극성 장애의 조증을 치료하기 위한 약제:

   

   .
2. 제 1항에 있어서, 상기의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태인 약제.
3. 제 1항에 있어서, 상기 약제는 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물의 형태인 약제.
4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량은 10 내지 1,000mg의 양인 약제.
5. 제 4항에 있어서, 상기 유효량은 50 내지 500mg의 양인 약제.
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