JP4032437B2 - 痴呆治療剤 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、β１→３グルカンを主鎖とする直鎖若しくは分岐を有するグルカンまたはその誘導体を有効成分とする痴呆治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
加齢またはアルツハイマー病、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化等の脳障害（原因疾患）に基づく記憶または学習能力の低下とも定義される痴呆は、高齢化社会の進行にも関連して重大な社会問題ともなっていることは周知の通りである。
【０００３】
現在、痴呆の治療は、原因疾患の治療と対症療法とであり、十分に有効と言える治療法は無く、介護が主要な役割を占めていることは、これまた周知の通りである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
前項記載の従来技術の背景下に、本発明は痴呆の新規治療剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、レンチナン、カードランなどのβ１→３グルカンを主鎖とする直鎖若しくは分岐を有するグルカンまたはその誘導体の脳神経系に対する研究の過程において、これらの化合物の海馬長期増強に対する作用に関する知見を得（後掲検査例参照）、このような知見に基づいて本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、β１→３グルカンを主鎖とする直鎖若しくは分岐を有するグルカンまたはその誘導体を有効成分として含有することを特徴とする痴呆治療剤に関する。
【０００７】
因みに、長期増強に関しては、たとえば、神経回路網に発生した興奮の波があるシナプスを通過すると、そのシナプスの伝達効率が長時間にわたって良くなる長期増強現象が知られており、近年このようなシナプスの可塑性が学習や記憶などの脳機能の基礎にあるとみなされるようになった、といわれている（医歯薬出版（株）「最新医学大辞典」（１９８７）の「可塑性」の項参照）。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００９】
本発明にいう痴呆治療剤は、痴呆予防剤をも含む広義に定義される。
【００１０】
本発明の痴呆治療剤の有効成分は、レンチナン、カードランなどのβ１→３グルカンを主鎖とする直鎖若しくは分岐を有するグルカンまたはその誘導体である。このような誘導体としては、硫酸化物、アルキル化物、リン酸化物、アシル化（アルカロイル化またはアロイル化）物、ハロゲン化物等を挙げることができる。
【００１１】
本発明の痴呆治療剤に関する薬理効果については、後掲検査例を参照のこと。
【００１２】
投与方法は、次の通りである。すなわち、本発明の痴呆治療剤は単独にまたは適当な製剤用担体と混合して、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経口投与、経皮投与される。製剤の形としては注射剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、クリーム剤、軟こう、座薬などが挙げられる。製剤用担体としては、例えば乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチルセルロース、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性剤、白糖、単シロップ、クエン酸、蒸留水、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、リン酸一水素ナトリウム、塩化ナトリウム、フェノール、チメロサール、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じて、本化合物と混合して使用される。
【００１３】
本発明に用いられるグルカンまたはグルカン誘導体の薬学的に許容し得る塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、鉄塩、燐酸塩、スルホン酸塩、塩酸塩、リジン塩、オルニチン塩等が好ましく用いられる。
【００１４】
該グルカンまたはその誘導体は痴呆患者あるいは痴呆予防を望む人に対して、０．０２〜２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの量で、経口投与、静脈内投与、経皮投与などの、先に説明した投与方法により投与することができる。
【００１５】
また、レンチナンは既に例えば抗悪性腫瘍剤「レンチナン１ｍｇ」として、そしてカードランは、例えば抗ＨＩＶ剤「ＣＲＤＳ」剤として実用または臨床試験に供されており、これらに重篤な副作用のみられぬことはもちろんのことである。
【００１６】
【実施例】
以下、検査例により本発明を更に説明する。
【００１７】
検査例１（レンチナンの海馬長期増強に対する作用）
海馬における長期増強（ＬＴＰ）は記憶・学習の基礎をなすシナプス可塑性の一例として知られる現象である。
【００１８】
多糖類、特にβ１→３グルカンの海馬ＬＴＰに対する作用を調べるため、本検査例では、規則的β１→６分岐を持つβ１→３高分子グルカンであるレンチナン０．２ｍｇ、０．５ｍｇまたは１．０ｍｇ／ｋｇ静脈内投与の効果を麻酔下ラットの貫通線維−歯状回シナプスを用いて検査した。
【００１９】
（材料と方法）
以下の検査は、Wistar系雄性ラット８週令をウレタン・クロラロースの麻酔下で脳定位固定装置で固定した状態で行った。
【００２０】
海馬誘発電位は、双極電極を用いて内側貫通線維を刺激し、海馬歯状回顆粒細胞より単極電極で記録した。本検査ではシナプス応答の指標として集合スパイクの大きさを用い、ＬＴＰは６０Ｈｚ２０回の高頻度刺激（テタヌス）により誘導した。刺激強度は、テスト刺激およびテタヌス刺激ともにＬＴＰ誘導前の集合スパイクの大きさが最大の半分になるように設定した。
【００２１】
レンチナンは、その原末を生理食塩水に濃度０．２ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌまたは１．０ｍｇ／ｍｌとなるように溶解し、テタヌス刺激の１５分前に静脈内（１００μｌ／１００ｇ体重）投与した。
【００２２】
（結果と考察）
テタヌスの１５分前にレンチナンを静脈内投与し、集合スパイクの大きさをテタヌス後６０分まで記録した。対照である生理食塩水投与ではテタヌス後一過性に集合スパイクの大きさを増大させたが、テタヌスの３０分後にはテタヌス前の基礎レベルに戻った（短期増強）。ところが、レンチナン０．５および１ｍｇ／ｋｇを事前投与しておくと、テタヌス後の集合スパイクの大きさは生理食塩水群に比べ大きく上昇し、この増強は長期間持続した（長期増強（ＬＴＰ））。しかし、０．２ｍｇ／ｋｇのレンチナンは集合スパイクの大きさには殆ど影響を与えなかった。（以上、図１参照のこと）。すなわち、レンチナンは投与量依存的にＬＴＰを誘発した。
【００２３】
検査例２（硫酸化カードラン）
硫酸化カードランについて、海馬ＬＴＰ誘発に対する作用を検査例１におけると同様の方法で調べた。
【００２４】
硫酸化カードランを０．２ｍｇまたは１．０ｍｇ／ｋｇの量でテタヌス刺激の１５分前に静脈内投与した。
【００２５】
硫酸化カードランは、１ｍｇ／ｋｇ（静注）の用量でレンチナンと類似のＬＴＰ誘発作用を示したが、０．２ｍｇ／ｋｇでは作用を示さなかった（図２）。
【００２６】
検査例３（レンチナン経口投与）
レンチナン２００ｍｇ／ｋｇ経口投与の海馬ＬＴＰ誘発に対する作用を検査例１におけると同様の方法により調べた。
【００２７】
レンチナン原末を１０ｍｇ／ｍｌの濃度になるように生理食塩水に懸濁し、オートクレーヴ１２０℃に２０分間かけることにより溶解して投与サンプルとした。レンチナン及び生理食塩水は、それぞれ、テタヌス刺激を与える３０分前に強制経口投与した。
【００２８】
結果を図３に示す。レンチナンは経口投与においても２００ｍｇ／ｋｇの用量で海馬ＬＴＰ誘発作用を示した。
【００２９】
以上の検査例の結果から、レンチナンやカードランなどのβ１→３グルカンを主鎖とする直鎖若しくは分岐を有するグルカンあるいはこれらの誘導体が痴呆の治療剤や予防剤となり得ることが分かる。詳述すると、痴呆とは、刺激による脳神経シナプスの長時間の伝達効率上昇（可塑性）が、加令、脳障害などの理由により抑制された結果であると考えられるが、本発明はレンチナンやカードランなどのβ１→３グルカンを主鎖とする直鎖若しくは分岐を有するグルカンまたはこれらの誘導体が脳神経シナプスの可塑性を上昇させるという知見を得たことにより、当該物質が痴呆の治療剤や予防剤となり得ることを考えるに至ったものである。
【００３０】
【発明の効果】
本発明により、新規な痴呆治療剤が提供されるところとなった。
【図面の簡単な説明】
【図１】検査例１における結果を示す。
【図２】検査例２における結果を示す。
【図３】検査例３における結果を示す。

Claims (3)

1. β１→３グルカンを主鎖とする直鎖若しくは分岐を有するグルカンまたはその誘導体を有効成分として含有することを特徴とする痴呆治療剤。
2. グルカンがレンチナンであることを特徴とする請求項１記載の痴呆治療剤。
3. グルカンがカードランであることを特徴とする請求項１記載の痴呆治療剤。

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