JP4750278B2 - 新規なブレチリウム組成物およびキットならびに心血管症状の予防および治療におけるそれらの使用 - Google Patents
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Description
関連出願とのクロスリファレンス
本特許は、米国仮特許出願番号60/115,143号(1999年1月8日出願)、および米国仮特許出願番号60/116,567号(1999年1月21日出願)の優先権を請求するものである。両出願の内容は出典明示によりそのまま本明細書の一部とする。
【0002】
【発明の分野】
本発明は(a)ブレチリウムカチオンと(b)促進アニオンおよび/またはβ-受容体遮断剤を含む新規な組成物およびキットに関する。本発明はまた、心血管症状を予防および/または治療するためのかかる組成物およびキットの使用に関する。
【0003】
【発明の背景】
ブレチリウム・トシレート1(o-ブロモベンジルエチルジメチルアンモニウムp-トルエンスルホネートとしても知られる)は以下の構造を持つ:
【化8】
これは公知のクラスIII抗不整脈剤およびアドレナリン作動遮断剤である。この化合物のブレチリウムカチオンは心筋の電気特性を直接改変することが報告されている。それはまた神経ノルエピネフリンの放出と再取り込みを遮断することによってアドレナリン作動性神経伝達物質を抑制することも報告されている。従ってブレチリウム・トシレートは心室頻拍や心室細動などの生命を脅かす心室頻拍性不整脈を抑制するために世界的に用いられている。Bacaner(米国再発行特許第29,618号)は一般的にブレチリウム・トシレートを投与することによる心室細動および心室頻拍の抑制を開示している。同様に、Bacaner(米国特許第3,911,125号)はブレチリウム・トシレートを投与することによる狭心症の治療、冠動脈不全の治療、および心筋梗塞の予防を開示している。
【0004】
ブレチリウム・トシレート単独が経口摂取された場合の吸収は不十分であり予測できない。よってブレチリウム・トシレート単独の経口投与は一般に心症状を治療するのに適さずFDAに認可されていない。従ってブレチリウム・トシレートは代替法として通常は注射溶液の形態で非経口投与される。しかしこの投与様式は特に慢性投与については便宜とはいえず、痛みを伴うものである。
【0005】
ブレチリウム・トシレートの投与はまた、立ったままの姿勢であれば血圧が急激に低下してめまいが起こったり意識がなくなったりするので、レシピエントの歩行を著しく妨げる可能性がある。しかしながらこの副作用の重さは、米国特許第5,036,106号でBacanerによって開示されているように、ブレチリウム・トシレートとともに三環系抗鬱薬(例えば、プロトリプチリン、マジンドール、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、またはデシプラミン)を投与することで軽減できる(かつ、ブレチリウムカチオンの治療作用が増強され得る)。
【0006】
ブレチリウム・トシレートのバイオアベラビリティーに関するいくつかの研究が文献に記載されている。しかしこれらの研究のほとんどは主としてブレチリウム・トシレートを含む非経口、経直腸などの非経口の組成物に焦点を当てたものである。そのほとんどはまた、アルカリ性条件下でのブレチリウム・トシレート組成物の投与を必要とする。
【0007】
Neubertら(Ion Pair Approach of Bretylium, Pharm. Ind. 54, Nr. 4 (1992))はサッカリン、ドデシル硫酸、またはヘキシルサリチル酸アニオンの存在下でブレチリウム・トシレートを研究した一連の実験を開示している。これらのアニオンの存在下でアルカリ性(pH=7.2)n-オクタノール/バッファー系を用いて、また人工脂質膜を用いたアルカリ性(pH=7.2)吸収モデル系を用いてブレチリウムイオンの分配係数が測定された。ブレチリウムのin vivo吸収もまた、エタノール/ソレンセンリン酸バッファー(pH=7.2)中のヘキシルサリチル酸の静脈注射または直腸投与とともに静脈注射によるこれらのアニオンを組み合わせたブレチリウム・トシレート(ソレンセンリン酸バッファー(pH=7.2)中のブレチリウム・トシレートの静脈注射)を施したウサギで測定した。
【0008】
Neubertら(Influence of Lipophilic Counter Ions on the Transport of Ionizable Hydrophilic Drugs, J. Pharm. Pharmacol. 1991, 43: 204-206)は、対イオンであるヒドロキシナフトエート、ナフチルスルホネート、アダマントエート、デスオキシコレート、デヒドロコレート、オクタノエート、デカノエート、ドデカノエート、ヒケサデカノエート、およびヘキシルサリチラートの、アルカリ性(pH=7.2)吸収モデル系を用いたブレチリウム輸送に対する影響に関する一連の実験を開示している。ヒドロキシナフトエート、アダマントエート、デスオキシコレート、またはデヒドロコレート対イオンの使用により膜を通るブレチリウム輸送が最小となるか、または全く増加しないことが報告されている。治療作用や電気生理学的作用については開示されていない。
【0009】
Neubertら(Drug Permeation Through Artificial Lipoid Membranes, Pharmazie 42 (1987), H. 5)は、アルカリ性(pH=7.2)脂質膜モデルで脂質膜を用いて、ブレチリウム・トシレートをはじめイオン化塩基性薬剤の分配および輸送に対するサリチル酸、特にヘキシルサリチル酸のアルカリ化誘導体の作用を評価している。
【0010】
Hartlら(Influence of the Ion-Pair-Formation of Bretylium and Hexylsalicylic Acid on Their Influence on Blood Plasma Levels in Dogs, Pharmazie 45 (1990), H. 4)は、エタノール/ソレンセンリン酸バッファー(pH=7.2)中のヘキシルサリチル酸の静脈注射とともに、ブレチリウム・トシレート/ヘキシルサリチル酸の組合せをイヌに静脈注射(ソレンセンリン酸バッファー(pH=7.2)中のブレチリウム・トシレートの静脈注射)により投与した場合にイヌの血漿の生物学的ブレチリウムレベルが向上することを報告している。しかしHartlらは、心筋のブレチリウムレベルがいかに向上するか、あるいはそうなった場合の治療効果について考察していない。
【0011】
Neubertら(Influence of the Ion-Pair-Formation on the Pharmacokinetic Properties of Drugs (Part 4), Pharmazie 43 (1988), H. 12)はウサギでヘキシルサリチル酸の静脈注射または直腸投与と組み合わせて投与されるブレチリウム・トシレートの薬物動態パラメーターを求める一連の実験を報告している。治療作用や電気生理学的作用は開示されていない。
【0012】
Amlacherら(Influence of Ion-Pair Formation on the Pharmacokinetic Properties of Drugs, J. Pharm. Pharmacol. 1991, 43: 794-797)は、アルカリ性(pH=7.2)n-オクタノール/バッファー系を用いてサリチル酸の存在下でブレチリウムイオンの分配係数を測定する一連の実験を開示している。ブレチリウムのin vivo吸収もまた、エタノール/ソレンセンリン酸バッファー(pH=7.2)中のヘキシルサリチル酸の静脈注射とともに、ソレンセンリン酸バッファー(pH=7.2)中のブレチリウム・トシレートの静脈注射を施したウサギで測定している。
【0013】
Neubertら(Influence of the Ion-Pair-Formation on the Pharmacokinetic Properties of Drugs (Part 5), Pharmazie 44 (1989), H. 9)は、ラットにおいてブレチリウムおよびヘキシルサリチル酸の排出に対するイオン対形成の作用に関する一連の実験を開示している。これらの実験では、 ラットにエタノール/ソレンセンリン酸バッファー(pH=7.2)中のヘキシルサリチル酸の静脈注射(いくつかの場合にはさらにコレスチルアミンの経口投与)とともに、ソレンセンリン酸バッファー(pH=7.2)中のブレチリウム・トシレートの静脈注射を施した。Neubertらはブレチリウムの薬物動態パラメーターがヘキシルサリチル酸によって作用を受けなかったと結論付けている。
【0014】
Cho(WO87/05505)は、実質的に固形乳化剤と界面活性剤からなる粒子、その粒子表面に結合した生物学的に有効なタンパク質物質、およびかかる粒子の周りの脂質コーティングを含む組成物を開示している。Choは、主としてインスリンを含む医薬組成物に着目したが、一般にブレチリウム・トシレートなどの他の薬剤も使用できるであろうと述べている。組成物中の付加成分としては中でもラウリルスルフェートナトリウム(界面活性剤として)、重炭酸ナトリウム、およびクエン酸が挙げられている。
【0015】
Stanleyら(米国特許第5,288,497号および同第5,288,498号)は口腔、咽頭および食道の粘膜組織を介した吸収に向けて薬剤を投与するためのマトリックス形態を含む可溶性または不溶性薬剤を開示している。Stanleyらは本発明に従って口内投与できる大きな有効薬群を同定している。これらの参照文献は、中でもラウリルスルフェートナトリウムおよびドデシルスルフェートナトリウム(「浸透促進剤として」)、ならびにバッファー系(唾液のpHに調整)をはじめ、マトリックス中に含めることができる種々の付加成分をさらに開示している。Stanleyの参照文献はこのようにして投与できる薬剤の1つとしてブレチリウム・トシレートを挙げているが、ブレチリウム・トシレートは極めて苦く、この様式での投与でヒトが摂取するには適さない。
【0016】
最後に、Bacanerら("Synergistic Action of Bretylium With Low Doses Of Propranolol Renders The Canine Heart Virtually Invulnerable To Sustained Ventricular Fibrillation", Circulation, Supp. IV, page 111 (1987))は、イヌへのブレチリウム・トシレートのボーラス注射に少量でβ-遮断しない量のプロプラノルオールを加えた場合のブレチリウム・トシレートによって引き起こされる抗細動性作用の徴候と規模の相乗作用を開示している。
【0017】
(発明の概要)
本発明は一部には、心血管系に関する医学的症状を予防および/または治療するために投与され得る新規な医薬組成物およびキットを提供する。これらの組成物およびキットは、非経口投与される場合にも一般に有用であることが分かったが、特に経口投与に適することが分かった。
【0018】
従って要するに、本発明は心血管症状の予防および/または治療に有用な医薬組成物およびキットを対象とする。ここで定義されるように、「組成物」は、単一の化合物または化合物の混合物を意味する。これに対して「キット」は、独立的に投与される(一緒に、または違った時間に)少なくとも2つの個別の分離した供給源の形にある治療成分を統合的に意味する。
【0019】
例えば、本発明のいくつかの実施態様はブレチリウムカチオンと促進アニオンを含む医薬組成物を対象とする、ここで(a)促進アニオンはトシレートアニオンより親水性が低く、(b)該医薬組成物は経口摂取に好適であり、(c)該医薬組成物は患者(対象)に摂取された際に患者(対象)の胃腸管内でブレチリウムカチオンと促進アニオンの両者を含む混合物を形成でき、かつ、(d)ブレチリウムカチオンと促進アニオンがともに治療上有効な量でその医薬組成物中に存在する(すなわち、ブレチリウムカチオンと促進アニオンの組合せは治療上有効な量でその医薬組成物中に存在する)。本発明のある実施態様では、医薬組成物は、ヒトに経口投与された場合に、経口投与後約30分にわたる時間に対してヒト血中のブレチリウムカチオン濃度をプロットしたときの面積が、その医薬組成物の経口投与によって供給されるものと同量のブレチリウムカチオンを供給する量のブレチリウム・トシレートを経口投与した後約30分にわたる時間に対して血中のブレチリウムカチオン濃度をプロットしたときの面積よりも大きいことによって同定される。さらにいっそう好ましい実施態様では、医薬組成物は、ヒトに経口投与された場合に、経口投与後約30分にわたる時間に対してヒト心筋のブレチリウムカチオン濃度をプロットしたときの面積が、その医薬組成物の経口投与によって供給されるものと同量のブレチリウムカチオンを供給する量のブレチリウム・トシレートを経口投与した後約30分にわたる時間に対して心筋のブレチリウムカチオン濃度をプロットしたときの面積よりも大きいことによって同定される。
【0020】
本発明のその他の実施態様は、ブレチリウムカチオン供給源と促進アニオン供給源を含み、心血管症状の予防および/または治療に有用な医薬キットを対象とする。ここでは (a)促進アニオンがトシレートアニオンよりも親水性が低く、(b)ブレチリウムカチオン供給源および促進アニオン供給源がともに経口摂取に好適であり、(c)該ブレチリウムカチオン供給源および促進アニオン供給源が、ブレチリウムカチオン供給源および促進アニオン供給源の患者(対象)による摂取の際に患者(対象)の胃腸管内でブレチリウムカチオンおよび促進アニオン両者を含む混合物を形成でき、かつ(d)該ブレチリウムカチオンおよび促進アニオンが治療上有効な量でそのキット中に存在する(すなわち、ブレチリウムカチオンと促進アニオンは両者が投与された後にその組合せが治療上有効な量となるような量でキット中に存在する)。本発明のある実施態様では、このキットは、ブレチリウムカチオン供給源および促進アニオン供給源がヒトに経口投与された場合、経口投与後約30分にわたる時間に対してヒト血中のブレチリウムカチオン濃度をプロットしたときの面積が、該ブレチリウムカチオン供給源と促進アニオン供給源との経口投与によって供給されるものと同量のブレチリウムカチオンを供給する量のブレチリウム・トシレートを経口投与した後約30分にわたる時間に対して血中のブレチリウムカチオン濃度をプロットしたときの面積よりも大きいことによって同定される。さらにいっそう好ましい実施態様では、このキットは、ブレチリウムカチオン供給源および促進アニオン供給源がヒトに経口投与された場合、経口投与後約30分にわたる時間に対してヒト心筋のブレチリウムカチオン濃度をプロットしたときの面積が、該ブレチリウムカチオン供給源と促進アニオン供給源との経口投与によって供給されるものと同量のブレチリウムカチオンを供給する量のブレチリウム・トシレートを経口投与した後約30分にわたる時間に対して心筋のブレチリウムカチオン濃度をプロットしたときの面積よりも大きいことによって同定される。
【0021】
本発明の他の実施態様は、ブレチリウムカチオンと促進アニオンを含む医薬組成物(またはブレチリウムカチオン供給源と促進アニオン供給源を含む医薬キット)を対象とする。1つの該実施態様において、促進アニオンは、
R2SO3 -,
【化9】
擬似二十面体カルボランアニオン(CB11H12 -)および
置換擬似二十面体カルボランアニオン
からなる群より選択されるアニオンを含む。
ここで、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16および置換擬似二十面体カルボランアニオンの置換基は独立的にヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、ブレチリウムカチオンと促進アニオンがともに医薬上有効な量でその医薬組成物中に存在する(あるいは、キットの場合には、ブレチリウムカチオンと促進アニオンが、両者が投与された後にそれらの組合せが治療上有効な量となるような量でキット中に存在する)。
【0022】
もう1つの実施態様では、 ブレチリウムカチオンと促進アニオンを含む医薬組成物(またはブレチリウムカチオン供給源と促進アニオン供給源を含む医薬キット)を対象とする。この促進アニオンは式R1OSO3 -(式中、R1はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである)を有する。この医薬組成物(またはキット)はまた、抗降圧剤および/またはβ-受容体遮断剤を含んでもよい。ここで、ブレチリウムカチオン、促進アニオン、ならびに抗降圧剤および/またはβ-受容体遮断剤はともに治療上有効な量でその医薬組成物中に存在する(あるいは、キットの場合には、ブレチリウムカチオン、促進アニオン、ならびに抗降圧剤および/またはβ-受容体遮断剤がそれらが投与された後にそれらの組合せが治療上有効な量となるような量でキット中に存在する)。
【0023】
もう1つの実施態様では、ブレチリウムカチオンと促進アニオンを含む医薬(またはブレチリウムカチオン供給源と促進アニオン供給源を含む医薬キット)を対象とする。この促進アニオンは式:
【化10】
(式中、R5はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである)
を有する。この医薬組成物(キット)はまた中和剤、抗降圧剤および/またはβ-受容体遮断剤を含んでもよい。このブレチリウムカチオン、中和剤、抗降圧剤および/またはβ-受容体遮断剤、ならびに促進アニオンはともに治療上有効な量でその医薬組成物中に存在する(あるいは、キットの場合には、ブレチリウムカチオン、中和剤、抗降圧剤および/またはβ-受容体遮断剤、ならびに促進アニオンはそれらが投与された後にそれらの組合せが治療上有効な量となるような量でキット中に存在する)。
【0024】
もう1つの実施態様は、ブレチリウムカチオンと促進アニオンを含む医薬(またはブレチリウムカチオン供給源と促進アニオン供給源を含む医薬キット)を対象とする。この促進アニオンは式:
【化11】
(R17はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであって、R18は水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである)を有する。ここで、ブレチリウムカチオンと促進アニオンはともに医薬上有効な量でその医薬組成物中に存在する(あるいは、キットの場合には、ブレチリウムカチオンと促進アニオンが、両者が投与された後にそれらの組合せが治療上有効な量となるような量でキット中に存在する)。
【0025】
本発明の他の実施態様は、ブレチリウムカチオンとβ-受容体遮断剤を含む医薬組成物(またはブレチリウムカチオン供給源とβ-受容体遮断剤供給源を含む医薬キット)を対象とする。これらの実施態様では、β-受容体遮断剤は、好ましくはアテノロール、エスモロール、メトプロロール、ラベタロール、タリノロール、チモロール、アセブトロール、ジクロロイソプロテレノール、プロネタロール、ソタロール、オクスプレノロール、アルプレノロール、プラクトロール、ナドロール、ピンドロール、ペンブトロール、およびカルベジロールからなる群より選択される。ここで、ブレチリウムカチオンとβ-受容体遮断剤はともに医薬上有効な量でその医薬組成物中に存在する(あるいは、キットの場合には、ブレチリウムカチオンとβ-受容体遮断剤が、両者が投与された後にそれらの組合せが治療上有効な量となるような量でキット中に存在する)。
【0026】
本発明はまた、上記に要約された組成物およびキットをそれを必要とする患者(対象)(対象、特に哺乳類被験体)に投与することにより、心血管症状を予防および/または治療する安全な方法を対象とする。
【0027】
本発明のその他の目的および特徴は、以下で明らかにし、また明示する。
【0028】
【好ましい実施態様の詳細な説明】
従来のブレチリウム含有薬(特に単独ブレチリウム・トシレート)を経口投与した場合、薬剤の有効成分(すなわちブレチリウムカチオン)は胃腸管における吸収が不十分で、かつ/または予測できないのが典型であった。このことは、これらの薬剤の起立性低血圧の副作用とともに、経口自己投与を難しいものとし、それによりこの薬剤の使用は他の抗不整脈薬が思わしくなかった場合の臨床救急時の非経口投与に限られたものであった。
【0029】
従来試みられてきたブレチリウムカチオンの経口製剤とは異なり、本発明の医薬組成物およびキットは経口投与に特に適合させたものである。さらに、それらは従来用いられてきたブレチリウム含有製剤(特に従来試みられてきた経口製剤)に比べて優れた活性、作用発現時間、効力、安全性および/または治療効果をしばしば示す。多くの例で本発明の医薬組成物およびキットは、健康管理の専門家の手助けなしに、必要に応じて自己投与できる(例えば、心性突然死および/または致命的ではない心筋梗塞の予防のために自宅や職場で)ので特に有利である。
【0030】
本発明によれば、胃腸管(特に腸管)からの血中(すなわち血漿その他)への、または標的細胞から血中への、ブレチリウムカチオンの吸収量および/またはブレチリウムカチオンの吸収率は、ブレチリウム・トシレート(および/または医薬上許容されるその他のブレチリウムカチオン供給源)を、少なくとも1種の親油性または弱い親水性のアニオン(すなわち促進アニオン)と、所望により(i)胃において水性内容物のpHを一時的に上昇させることができる1以上の中和剤(例えば、重炭酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウム)、(ii)1以上の抗降圧剤(例えば、プロトリプチリン)、(iii)1以上の緩衝剤(例えば、クエン酸)、および/または(iv)1以上のβ-受容体遮断剤(例えば、プロプラノロール、エスモロールおよび/またはメトプロロール)とともに患者(対象)に投与することにより一般的に改善できる。次ぎにこのことにより血中(および特に心筋)のブレチリウムカチオン濃度が高まり、その結果、従来試みられてきた経口組成物(特にブレチリウム・トシレート単独)に比べて経口投与後少なくとも約30分(より好ましくは少なくとも約2時間、いっそう好ましくは少なくとも約6時間、なおいっそう好ましくは少なくとも約12時間、最も好ましくは少なくとも約24時間)のブレチリウムカチオンAUC(曲線下面積)が大きくなり、最終的にそれを必要とする患者(対象)に投与されたブレチリウムカチオンの効力が高まることとなる。
【0031】
本発明の組成物およびキット
本発明の組成物およびキットは(a)ブレチリウムカチオンと(b)促進アニオンおよび/またはβ-受容体遮断剤を含む。さらに好ましい組成物およびキットは、1以上の中和剤、緩衝剤、および/または抗降圧剤も含む。特に好ましい組成物およびキットは以下のカテゴリーのうち1つの範囲内にある。
【0032】
(1)ブレチリウムカチオン、促進アニオン、および中和剤を含む組成物およびキット。ここでは、特に好ましくは、その組成物およびキットが緩衝剤も含む。
【0033】
(2)ブレチリウムカチオン、促進アニオン、および抗降圧剤を含む組成物およびキット。
【0034】
(3)ブレチリウムカチオン、促進アニオン、およびβ-受容体遮断剤を含む組成物およびキット。
【0035】
(4)ブレチリウムカチオン、促進アニオン、抗降圧剤およびβ-受容体遮断剤を含む組成物およびキット。
【0036】
(5)ブレチリウムカチオン、促進アニオン、中和剤、および抗降圧剤を含む組成物およびキット。ここでは、特に好ましくは、その組成物およびキットが緩衝剤も含む。
【0037】
(6)ブレチリウムカチオン、促進アニオン、中和剤、およびβ-受容体遮断剤を含む組成物およびキット。ここでは、特に好ましくは、その組成物およびキットが緩衝剤も含む。
【0038】
(7)ブレチリウムカチオン、促進アニオン、中和剤、抗降圧剤およびβ-受容体遮断剤を含む組成物およびキット。ここでは、特に好ましくは、その組成物およびキットが緩衝剤も含む。
【0039】
(8)ブレチリウムカチオンおよびアスピリン(すなわち「アセチルサリチル酸」)を含む組成物およびキット。
【0040】
(9)ブレチリウムカチオン、および少なくとも1種のβ-受容体遮断剤(特に、アテノロール、エスモロール、メトプロロール、ラベタロール、タリノロール、チモロール、アセブトロール、ジクロロイソプロテレノール、プロネタロール、ソタロール、オクスプレノロール、アルプレノロール、プラクトロール、ナドロール、ピンドロール、ペンブトロール、またはカルベジロール)を含む組成物およびキット。
【0041】
A.ブレチリウムカチオン供給源
本発明の組成物およびキットは、それ自体ブレチリウムカチオンを含むか、または意図されるレシピエントに投与された後にブレチリウムカチオンを形成し得る医薬上許容される物質の形態にあるブレチリウムカチオンを含めばよい(従って、本明細書で組成物またはキットがブレチリウムカチオンを含むという場合には、その組成物またはキットがそれ自体ブレチリウムカチオンを含むか、または意図されるレシピエントに投与された後にブレチリウムカチオンを形成し得ると理解すべきである)。従って例えば、経口投与が意図される場合、医薬上許容される物質は胃腸管の水性内容物中でブレチリウムカチオンを放出すべきである。好適な物質としては、例えば、医薬上許容されるブレチリウムカチオンの塩(例えば、ブレチリウム・トシレート、ブレチリウムジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネート、またはブレチリウムサリチラート)、およびブレチリウムカチオンを含む溶液または懸濁液が挙げられる。医薬級のブレチリウム・トシレートは、例えばGanes Chemicals, Inc., Carlstadt, New Jerseyから市販されている。あるいは、米国特許第3,038,004号に記載されているように、ブレチリウム・トシレートは、例えばo-ブロモベンジルエチルメチルアミンとメチルトシレートとを反応させることで製造できる。その物質がブレチリウム・トシレート以外の医薬上許容される塩ならば、その塩の対イオンがブレチリウムカチオンとの共有結合化合物を形成する傾向が小さいか全くないことが好ましい。かかる塩は例えば通常の二重置換反応を用いることで製造でき、ここではブレチリウム塩(例えばブレチリウム・トシレート)を適当な酸または所望のアニオンのアルカリ金属塩と反応させる。ブレチリウムカチオン含有物質は、その他の医薬での使用のために食品医薬品局に認可されており、一般に最も好ましいものである。
【0042】
B.促進アニオン供給源
本発明の組成物およびキットはそれ自体が促進アニオンを含むか、または意図されるレシピエントに投与された後に促進アニオンを形成し得る医薬上許容される物質の形態にある促進アニオンを含んでもよい(従って本明細書において組成物またはキットが促進アニオンを含むという場合には、その組成物またはキットはそれ自体促進アニオンを含むか、または意図されるレシピエントに投与された後に促進アニオンを形成し得ると理解されるべきである)。促進アニオンは水に対して弱い親和性を持つことが好ましく、促進アニオンはトシレートアニオンよりも親水性が低いことが特に好ましい。かかるアニオンは、ブレチリウムカチオンとともに摂取された際に、例えば胃腸管の脂質相境界を通過してレシピエントの血中に入り、また心臓の毛細管膜と心筋細胞膜の脂質境界を通過し得るブレチリウムカチオン/促進アニオン結合体を形成することができる。好ましくは中性または実質的に中性の電荷を有するブレチリウムカチオン/促進アニオン結合体を形成する。また促進アニオンもブレチリウム・トシレートよりも親油性が高い(親水性が低い)かかる結合体を形成することができる。促進アニオン含有物質は、その他の医薬または食品での使用のために食品医薬品局に認可されており、一般に最も好ましい。
【0043】
促進アニオンは以下の特徴の少なくとも1つを有することが特に好ましい。
【0044】
(1)促進アニオンは約5未満、より好ましくは約4未満、いっそう好ましくは約3未満のpKa値を有する酸の共役塩基である。中和剤を投与しない場合は、促進アニオンは、約1未満、より好ましくは約0未満、いっそう好ましくは約-1未満のpKa値を有する酸の共役塩基であることが好ましい。好適な促進アニオンに伴うpKa値は約-10未満であるが、最も好適な促進アニオンは少なくとも約-10のpKa値を有する。
【0045】
(2)促進アニオンはその親水性を低下させるように適切に分布した電荷を有する。かかるアニオンの特に好ましい例としてはサリチラートアニオンがある。
【0046】
(3)促進アニオンは少なくとも10個の炭素原子を含む少なくとも1つのアルキル基を含む。かかるアニオンの好ましい例としてはドデシルスルフェートアニオンがある。
【0047】
(4)促進アニオンはトシレートアニオンに伴う有機/水相分配係数より大きい(すなわち約320より大きい)有機/水相分配係数(「K」)を有する。特に好ましい実施態様で、促進アニオンは、約500より大きい、より好ましくは約700より大きい、いっそう好ましくは約800より大きい、なおいっそう好ましくは約1000より大きいK値を有する。好適な促進アニオンに伴うK値は約106より大きいものであるが、最も好適な促進アニオンは約106未満のK値を有する。あるアニオンのK値を決定するには、水および1-デカノールの混合物に少量の塩化メチルトリデシルアンモニウム(「Q+Cl-」)と少量のアニオンのメチルトリデシルアンモニウム塩(「Q+X-」)を加える。この混合物を分離させた後、各相の塩化物イオンおよびアニオンの濃度を測定する。K値は式:K = [X-, dec.] [Cl-, aq.]/ [X-, aq.] [Cl-, dec.](式中、括弧内の量は濃度である)を用いて算出する。例えばサリチラートアニオンのK値は1000より大きいと報告されている。K値を測定する方法についてのさらに包括的な考察は、例えばC.J. Coetzee and H. Freisee, Anal. Chem., Vol. 41, Page 1128 (1969) (出典明示により本明細書の一部とされる)に記載される。
【0048】
好適な促進アニオンの例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
【化12】
R1OSO3 -,
R2SO3 -,
擬似二十面体カルボランアニオン(CB11H12 -)および
置換擬似二十面体カルボランアニオン。
上記の式において、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17および置換擬似二十面体カルボランアニオンの置換基は独立的にヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであって、R5およびR18は独立的に水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである。特に好ましい実施態様では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17および置換擬似二十面体カルボランアニオンの置換基は独立的にヒドロカルビルであって、R18は水素である。かかる実施態様では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17および置換擬似二十面体カルボランアニオンの置換基は好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニルからなる群より独立的に選択される。好ましいアリールはフェニルである。このアリール部分は、置換されていなくともよく、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよい。
【0049】
好ましい実施態様では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17および置換擬似二十面体カルボランアニオンの置換基は独立的に、脂肪酸からカルボキシル基を取り除くことで形成される脂肪酸残基である。
【0050】
もう1つの好ましい実施態様で、促進アニオンは、(C10-C30)アルキルスルフェートアニオン、(C10-C30) アルキルスルホネートアニオン、(C6-C12)アルキルスルホスクシネートアニオン、サリチラートアニオン、(C1-C30)アルキルサリチラートアニオン、(C10-C30)アルキルホスフェートアニオン、ジ(C8-C12)アルキルホスフェートアニオン、ジ(C10-C30)アルカノイルホスファチデートアニオン、(C8-C22)アルキルマレエートアニオン、ジ(C4-C12)アルキルマレエートアニオン、α-ケト(C9-C21)カルボキシレートアニオン、α-ヒドロキシ(C9-C21)カルボキシレートアニオン、(C12-C22)アルキルマロネートアニオン、および(C1-C18)アルキル擬似二十面体カルボランアニオンからなる群より選択されるアニオンを含む。
【0051】
いっそう好ましくは、促進アニオンは、(C10-C30) アルキルスルフェートアニオン、(C10-C30)アルキルスルホネートアニオン、(C6-C12)アルキルスルホスクシネートアニオン、サリチラートアニオン、(C10-C30)アルキルホスフェートアニオン、ジ(C8-C12)アルキルホスフェートアニオン、およびジ(C8-C22)アルカノイルホスファチデートアニオンからなる群より選択されるアニオンを含む。
【0052】
なおいっそう好ましい促進アニオンは、ジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネートアニオン2;サリチラートアニオン3;ジ(2-エチルヘキシル)ホスフェートアニオン4;ラウリルスルフェートアニオン5;ヘキサデシルスルホネートアニオン6;ジパルミトイルホスファチデートアニオン7;およびアセチルサリチラートアニオン8からなる群より選択されるアニオンを含む。
【化13】
【化14】
【0053】
特に好ましい実施態様で、促進アニオンはジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネートアニオン2である。もう1つの特に好ましい実施態様で、促進アニオンはサリチラートアニオン3である。さらにもう1つの特に好ましい実施態様では、促進アニオンはラウリルスルフェートアニオン5である。なおさらに特に好ましい実施態様で、促進アニオンは、アセチルサリチラートアニオン8である。本発明により、これらのアニオン(特にサリチラートアニオン、ラウリルスルフェートアニオン、およびアセチルサリチラートアニオン)は、一般的に、例えば心室細動閾値を相乗的に増加すること、および有効心室不応期を相乗的に延長することによってブレチリウムカチオンの治療作用を相乗的に高めることがわかった。
【0054】
1つの最も好ましい実施態様で、医薬組成物またはキットはアスピリン(すなわちアセチルサリチラートアニオン)を含む。これが特に好ましいという理由は1つに、アスピリンがブレチリウムカチオンの作用を相乗的に高めることに加えて血小板の凝集(心性の合併症の一般的な原因)を少なくするか完全に阻害するということから来ている。
【0055】
経口投与を意図する場合、促進アニオン供給源は胃腸管の水性内容物中で促進アニオンを放出する医薬上許容される物質であることが好ましい。限定されるものではないが好適な促進アニオン供給源の例としては、医薬上許容される促進アニオンの塩(例えば、促進アニオンのアルカリ金属塩、特にナトリウム塩)、および促進アニオンを含む溶液または懸濁液が挙げられる。供給源が塩である場合、促進アニオンと対をなす対イオンは促進アニオンと共有結合化合物を形成する傾向が小さいかまったくないことが好ましい。かかる塩は促進アニオンの共役酸から常法によって(例えば適当な塩基を共役酸と反応させる)製造できる。
【0056】
ジ(2-エチルヘキシル)スルホコハク酸ナトリウムはAldrich Chemical Co., Milwaukee, WI.から市販されている。ジ(2-エチルヘキシル)スルホコハク酸カリウムは過剰量の塩化カリウムの存在下で水溶液から再結晶させることでナトリウム塩から製造できる。
【0057】
サリチル酸およびサリチル酸ナトリウムはいずれもAldrich Chemical Co.から市販されている。サリチル酸カリウムは、熱した濃いサリチル酸溶液を等量の水酸化カリウム(好ましくは濃い溶液として)で処理した後に冷却してサリチル酸カリウムを分離することにより製造できる。
【0058】
ドデシル硫酸ナトリウムはAldrich Chemical Co.から市販されている。ドデシル硫酸カリウムは過剰量の塩化カリウムの存在下でナトリウム塩を再結晶させることでドデシル硫酸カリウムから製造できる。
【0059】
ジ(2-エチルヘキシル)リン酸はAldrich Chemical Co.から市販されている。ジ(2-エチルヘキシル)リン酸ナトリウムは、この酸のトルエン溶液を水溶液として小過剰量の水酸化ナトリウムで処理することで製造できる。2相系でトルエン相にナトリウム塩を伴って生じる。相を分離した後トルエンを蒸留すると残渣が得られ、これがジ(2-エチルヘキシル)リン酸塩である。カリウム塩も、水酸化ナトリウム溶液の代わりに水酸化カリウム溶液を用いること以外同様にして得られる。
【0060】
1-ヘキサデシルスルホン酸ナトリウム塩はAldrich Chemical Co.から市販されている。1-ヘキサデシルスルホン酸カリウムは小過剰量の塩化カリウムの存在下で再結晶させることでナトリウム塩から得ることができる。
【0061】
ホスファチジン酸のナトリウム塩はAvanti Polar Lipids, Alabaster, Alabamaから市販されている。
【0062】
本発明の組成物、キットおよび方法は、ただ1種の促進アニオンの使用に限定されないと理解すべきである。要すれば、または望ましい場合には2以上の異なる種の促進アニオンを使用できる。
【0063】
また、ブレチリウムカチオンと促進アニオンは、同じ化合物に由来しても、異なる化合物に由来してもよいと理解すべきである。例えば、ブレチリウムカチオン供給源と促進アニオン供給源はブレチリウムカチオンが促進アニオンと対をなしている医薬上許容される塩のような、ブレチリウムカチオンと促進アニオンを含む単一の化合物であってもよい。かかる化合物としては例えば、ブレチリウムジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネート、ブレチリウムサリチラート、ブレチリウムジ(2-エチルヘキシル)ホスフェート、ブレチリウムラウリルスルフェート、およびブレチリウムヘキサデシルスルホネートが挙げられる。
【0064】
C. β-受容体遮断剤
本発明の組成物およびキットは、医薬上許容される1以上のβ-受容体遮断剤(好ましくはブレチリウムカチオンの治療作用に拮抗しないβ-受容体遮断剤)を含んでもよい。本発明によれば、β-受容体遮断剤はしばしばブレチリウムカチオンの治療作用に相乗的改善をもたらすことがわかった。例えばβ-受容体遮断剤は、(1)ブレチリウムカチオンが抗細動作用を果たす速度を相乗的に高める、かつ/または(2)ブレチリウムカチオンの抗細動作用を相乗的に高める傾向がある。
【0065】
一般に好適なβ-受容体遮断剤としては、限定されるものではないが、プロプラノロール(「Inderal」とも呼ばれる)、アテノロール、エスモロール、メトプロロール、ラベタロール、タリノロール、チモロール、アセブトロール、ジクロロイソプロテレノール、プロネタロール、ソタロール、オクスプレノロール、アルプレノロール、プラクトロール、ナドロール、ピンドロール、ペンブトロール、およびカルベジロールが挙げられる。好ましくは、β-受容体遮断剤はプロプラノロール、アテノロール、エスモロール、メトプロロール、タリノロール、チモロール、またはアセブトロールである。1つの特に好ましい実施態様では、β-受容体遮断剤はプロプラノロールを含む。もう1つの特に好ましい実施態様で、β-受容体遮断剤はエスモロールを含む(特に組成物が注射により投与され、かつ/または促進アニオンがラウリルスルフェート、スルホスクシネート、またはサリチラートである場合)。なおさらなる特に好ましい実施態様で、β-受容体遮断剤はメトプロロールを含む。
【0066】
プロプラノロールは、例えばWyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA.から市販されている。アテノロールは、例えばZeneca Pharmaceuticals, Wilmington, DE.から市販されている。エスモロールは、例えばBaxter Healthcare Corp., Deerfield, IL.から市販されている。メトプロロールは、例えばNovartis, East Hanover, NJ.から市販されている。ラベタロールは、例えばSchering-Plough Pharmaceuticals, Madison, NJ.から市販されている。アセブトロールは、例えばWyeth-Ayerst Laboratoriesから市販されている。カルベジロールは、例えばSmithKline Beecham, Philadelphia, PA.から市販されている。ソタロールは、例えばBerlex Laboratories, Inc., Wayne, NJ.から市販されている。ナドロールは、例えばBristol-Myers Squibb Co., Stamford, CT.から市販されている。
【0067】
D. 中和剤
本発明の組成物およびキット(特に経口投与を意図するもの)は、所望により1以上の中和剤を含んでもよい。中和剤は、摂取された際に胃のpHを上昇させ、かつ、ブレチリウムカチオンおよび選択された促進アニオンと化学的に適合するいずれの医薬上許容される物質であってもよい。中和剤は、pH調整目的以外には生理学的に不活性で、胃腸管から吸収されないか、または最小限しか吸収されないことが好ましい。特に好ましい中和剤の例としては、医薬上許容されるアルカリ金属炭酸塩(例えば、重炭酸ナトリウムまたは炭酸水素カリウム)、アルカリ金属クエン酸塩(例えば、クエン酸ナトリウム)、アルカリ金属リン酸塩、カルボン酸のアルカリ金属塩(例えば、酢酸、酒石酸またはコハク酸のアルカリ金属塩)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化マグネシウム)、ならびにモノ、ジおよびポリアミノ糖(例えば、メグラミン)からなる群より選択されるものが挙げられる。より好ましい1つの実施態様で、中和剤は、無毒で他のほとんどの好適な中和剤よりも当量の小さい重炭酸ナトリウム(例えばAlka Seltzerから市販)を含む。
【0068】
中和剤はより広範な促進アニオンの使用を可能とする。さらに詳しくは、好ましい促進アニオンは胃の周囲pHよりも低いか同等のpKa値を有する酸の共役塩基であるので、中和剤の摂取によって患者(対象)のpHを一時的に高めることで好適な促進アニオンの範囲が拡大される。中和剤を用いる場合、選択される促進アニオンは、中和剤によって調整される周囲pHよりも少なくとも約1単位小さいpKa値、より好ましくは中和剤によって調整される周囲pHよりも少なくとも約1.5単位小さいpKa値、いっそう好ましくは中和剤によって調整される周囲pHよりも少なくとも約2単位小さいpKa値を有する酸の共役塩基であることが好ましい。
【0069】
E. 緩衝剤
本発明の組成物およびキット(特に経口投与を意図し、さらに特には中和剤を含むもの)は、所望により中和剤の摂取による胃の水性内容物のpHの過剰な上昇を防ぐために1以上の緩衝剤を含んでもよい。緩衝剤は医薬上許容されるいずれの緩衝剤であってもよい。好適な緩衝剤としては、限定されるものではないが、医薬上許容される酸(例えば、クエン酸)が挙げられる。特に好ましい実施態様で、緩衝剤は、選択された促進アニオンの共役酸のpKa値よりも少なくとも約1単位(より好ましくは少なくとも2単位)大きいpKa値を有する医薬上許容される酸である。いっそう好ましくは、緩衝剤は約4.5から約5.5のpKa値を有する酸である。
【0070】
F. 抗降圧剤
本発明の組成物およびキットは所望により、ブレチリウムカチオンによって引き起こされる起立性低血圧を軽減または消失する1以上の医薬上許容される抗降圧剤を含んでもよい。抗降圧剤は、交感神経のブレチリウムカチオンの取り込みを遮断することによって起立性低血圧を軽減または消失するように機能することが好ましい。好適な抗降圧剤としては、限定されるものではないが、プロトリプチリン、マジンドール、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、またはデシプラミンからなる群より選択される三環式抗鬱化合物が挙げられ、プロトリプチリンが特に好ましい。プロトリプチリンは、例えばSidmak Labs, Inc., East Hanover, N.J.から市販されている。
【0071】
特に好ましい実施態様で、抗降圧剤は、例えば電気的な心室細動閾値を引き上げるブレチリウムカチオンの治療作用も高める(この作用はブレチリウムカチオンによって引き起こされる起立性低血圧を軽減または消失する作用に加えてのものである)。抗降圧剤、特に上記の三環式抗鬱化合物は、しばしばブレチリウムカチオンの治療作用に共同し、それによって例えば心室不整頻脈を押さえるのに要するブレチリウムカチオンの用量を少なくする。
【0072】
また、起立性低血圧を逆転させるのに合成交感神経模倣アドレナリン作動薬であるエフェドリンを使用してもよい。
【0073】
医薬組成物の形態
本発明の医薬組成物は、(a)ブレチリウムカチオンおよび(b)促進アニオンおよび/またはβ-受容体遮断剤を含む。医薬組成物はまた1以上の無毒な医薬上許容される担体、賦形剤および/または佐剤(本明細書ではひとまとめにして「担体物質」と呼ばれる) を含んでもよい。本発明の医薬組成物は、適当な担体物質および意図される治療に効果的なブレチリウムカチオン量を選択することにより、好適な経路での投与に適合させることができる。
【0074】
本発明の医薬組成物を製造するのに使用される技術は、多様であり、医薬組成物の成分を混合する周知の製薬技術を含む。一般に、この組成物は、有効化合物(例えば粉末形態)に液体もしくは細粉固形担体、または双方を均一かつ緊密に混合して、あるいは混合せずに、要すれば次に生成物をカプセル化または成形することで製造される。例えば錠剤は化合物の粉末または顆粒を所望により1以上の補助成分とともに圧縮または成形することによって製造すればよい。圧縮錠剤は所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および/または界面活性剤/分散剤と混合した粉末または顆粒など、流動形態の化合物を適当な機械で打錠することで製造すればよい。成形錠剤は不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物を適当な機械で成型することで製造すればよい。
【0075】
特に好ましい実施態様では、組成物は経口投与を意図したものである。この場合、担体物質は固体および/または液体であり得る。好ましくはかかる組成物は単位用量組成物として製剤され、すなわちこの医薬組成物は所望の特定量のブレチリウムカチオンと促進アニオンを含み、例えば錠剤(コーティングあり、またはなし)、硬カプセルまたは軟カプセル剤、トローチ剤、カシェ剤、調剤用粉末、顆粒剤、懸濁剤、エリキシル剤、液体、または経口投与に適した他のいずれかの形態である。経口投与用の液体投与形としては、水など当技術分野で通常に用いられている不活性な希釈剤を含む、例えば医薬上許容されるエマルション、溶液、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。かかる組成物はまた、例えば湿潤剤、乳化剤、および沈殿防止剤、ならびに甘味剤、香味剤および香料を含んでもよい。経口投与組成物(固体および液体)を製造する詳細な方法を説明する優れた情報源としては、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Vol. 1-3 (Lieberman, H.A.編, Lachman, L., & Schwartz, J.B., Marcel Dekker, Inc., 270 Madison Ave, New York, NY 1989)およびPharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Vol. 1-2 (Lieberman, H.A.編, Rieger, M.M., & Banker, G.S., Marcel Dekker, Inc., 270 Madison Ave, New York, NY 1989)がある。
【0076】
以下の説明は本発明に従って用い得る典型的な担体物質のいくつかを記載するものである。しかしながら、当技術分野ではその他の担体物質(着色剤、香味剤、甘味剤および保存剤など)も知られており、本発明の医薬組成物の製造に用い得ると理解すべきである。
【0077】
A. 希釈剤
本発明の医薬組成物は、所望により1以上の医薬上許容される希釈剤を含んでもよい。好適な希釈剤の例としては、米国薬局方・ラクトース、米国薬局方・ラクトース無水物、米国薬局方・ラクトースの噴霧乾燥物、米国薬局方・デンプン、直接加圧性デンプン、米国薬局方・マンニトール、ソルビトール、デキストロース一水和物、米国医薬品集・微晶質セルロース、米国医薬品集・二塩基性リン酸カルシウム二水和物、スクロースベースの希釈剤、精製糖、一塩基性硫酸カルシウム一水和物、米国医薬品集・硫酸カルシウム二水和物、米国医薬品集・乳酸カルシウム三水和物粒剤、米国医薬品集・デキストレート(例えば、Emdex)、Celutab、デキストロース(例えば、Cerelose)、イノシトール、MaltronsおよびMor-Rexなどの穀類加水分解固形分、アミロース、Rexcel、粉末セルロース(例えば、Elcema)、炭酸カルシウム、グリシン、ベントナイト、ポリビニルピロリドンなどの単独または組み合わせが挙げられる。
【0078】
B. 崩壊剤
本発明の医薬組成物は、特に錠剤製剤に、所望により1以上の医薬上許容される崩壊剤を含んでもよい。好適な崩壊剤の例としては、デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クレー(Veegum HVなど)、セルロースおよび種々の変性セルロース(精製セルロース、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、ならびにカルボキシメチルセルロースなど)、アルギン酸塩、アルファー・コーンスターチ(National 1551およびNational 1550など)、米国薬局方・、米国医薬品集・のクロスポビドン、ガム類(寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カラヤガム、ペクチン、トラガカントガムなど)などの単独または組み合わせが挙げられる。
【0079】
C. 結合剤および接着剤
本発明の医薬組成物は、特に錠剤製剤に、所望により1以上の結合剤または接着剤を含んでもよい。かかる結合剤または接着剤は、整粒、滑沢、圧縮、およびパッケージングなどの通常の加工を可能にし、一方、摂取の際に錠剤を崩壊して組成物が溶けるに十分な接着性を付与するのが好ましい。好適な結合剤および接着剤の例としては、アラビアガム、トラガカントガム、スクロース、ゼラチン、グルコース、デンプン、セルロース物質(例えば、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム(例えば、Tylose))、アルギン酸およびアルギン酸の塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ポリエチレングリコール、グアーガム、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel)、エチルセルロース(Ethocel)、アルファーデンプン(例えば、National 1511およびスターチ1500)などの単独または組み合わせが挙げられる。
【0080】
D. 湿潤剤
本発明の医薬組成物は、所望により1以上の医薬上許容される湿潤剤を含んでもよい。かかる湿潤剤は、ブレチリウムカチオン、および所望であれば組成物中のその他の成分を懸濁状態で維持し、かつ、医薬組成物の相対的バイオアベラビリティーを向上させることが好ましい。好適な湿潤剤の例としては、オレイン酸、グリセリルモノステレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの単独または組み合わせが挙げられる。
【0081】
E. 滑沢剤
本発明の医薬組成物は、所望により1以上の医薬上許容される滑沢剤を含んでもよい。滑沢剤は、(1)組成物が金型から容易に取り出せるような表面を組成物(例えば、錠剤またはカプセル剤の形態)に与え、かつ/または(2)組成物の成分の一様かつ容易に混合される能力を高めることが好ましい。好適な滑沢剤の例としては、グリセリルベハペート(Compritol 888)、ステアリン酸塩(マグネシウム、カルシウム、ナトリウム)、ステアリン酸、硬化植物油(例えば、Sterotex)、タルク、ワックス、Stearowet、ホウ酸、安息香酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、塩化ナトリウム、DL-ロイシン、ポリエチレングリコール(例えば、Carbowax 4000およびCarbowax 6000)、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどの単独または組み合わせが挙げられる。
【0082】
F. 接着防止剤および滑剤
本発明の医薬組成物は、所望により1以上の接着防止剤および滑剤を含んでもよい。好適な接着防止剤および滑剤としては、タルク、コーンスターチ、Cab-O-Sil、Syloid、DL-ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸金属などの単独または組み合わせが挙げられる。
【0083】
G. 腸溶コーティング
特に好ましい実施態様では、医薬組成物は腸溶形態であり、すなわち医薬組成物は、胃では分解耐性があるが腸管では分解するコーティングを含む。かかる例で、医薬組成物は典型的には錠剤またはカプセル剤の形態である。腸溶コーティング剤は当技術分野で十分公知である。例えば下記のものがある。
【0084】
1.米国特許第4,849,227号でChoは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリエチレングリコール-6000、および/またはセラックを含む腸溶コーティングを記載している。
【0085】
2.米国特許第5,814,336号でKelmらは、水に不溶のポリアニオンポリマーおよびpHが約5から約6.3未満である水溶液を含む、少なくとも約250μmの厚さの高分子腸溶コーティングを記載している。Kelmらが好適であると報告している腸溶コーティング剤の例としては、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリエート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:1、ポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)1:1、およびそれらの適合する混合物が挙げられる。
【0086】
3.米国特許第5,914,132号でKelmらは、小腸および結腸の間の接合部付近(または結腸内)まで有効成分の放出が妨げられる多層高分子腸溶コーティングを開示している。この多層コーティングは、(1)約6.8から約7.2の間のpHで溶け始める厚さ約20から約50μmの外層と、(2)約5から約6.3のpHで溶け始める厚さ約90から約300μmの内層を持つ。Kelmらが外層コーティングに好適であると報告している腸溶コーティング剤の例としては、ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:2、およびポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:1とポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:2の約1:10から約1:2の比率の混合物がある。Kelmらが内層コーティングに好適であると報告している腸溶コーティング剤の例は、米国特許第5,814,336号に好適なコーティングであると記載されているものと同じである。
【0087】
4.米国特許第5,733,575号でMehraらは、チタン化ポリビニルアセテートフタレート、ジェットミルで処理したポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロールフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、またはセルロースアセテートフタレートからなる腸溶コーティングを記載している。
【0088】
Shaffer et al., 米国特許第4,147,768号; Maruyama et al., 米国特許第5,750,148号; Kukubo et al., 米国特許第5,776,501号;およびGardner et al., 米国特許第5,980,951号なども参照。
【0089】
H. 注射用組成物
本発明の組成物は経口での使用に限定されるものではない。一般に本組成物は所望により注射(静脈内、筋肉内、皮下またはジェット)により投与してもよい。かかる注射用組成物に好適な担体物質として、例えば生理食塩水、デキストロースまたは水を用いてよい。この組成物のpHは要すれば好適な酸、塩基またはバッファーで調整すればよい。好適な増量剤、分散剤、湿潤剤または沈殿防止剤(例えば、マンニトールおよびポリエチレングリコール(PEG 400)など)も組成物に含めてもよい。好適な非経口組成物はまた、注射バイアル中にエプレレノンを含んでもよい。注射前に水溶液を加えて組成物を溶かすこともできる。本発明の組成物はまた救急用にプレ充填シリンジに含ませてもよい。
【0090】
注射用組成物を製造する詳細な方法を説明した優れた情報源としては、Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Vol. 1-2 (Avis, K.E.編, Lachman, L., & Lieberman, H.A., Marcel Dekker, Inc., 270 Madison Ave, New York, NY 1989)がある。
【0091】
本発明の組成物およびキットの有用性
本発明の組成物およびキットは、限定されるものではないが、ブレチリウムカチオン(特にブレチリウム・トシレートの注射用組成物の形態)の投与によって従来治療されてきた症状(すなわち、医学的疾障害その他)を治療するのに有用である。一般にこの組成物およびキットは下記の1以上を達成することが望まれる場合に有用である。
【0092】
1.心臓性突然死の予防
2.心筋梗塞の予防および/または治療
3.ノルエピネフリンの放出遮断による心臓の酸化代謝の低下によるなど、うっ血性心不全の予防および/または治療(特に交感神経の遮断を誘導することによる)
4.心室細動の予防および/または治療(特に心室細動閾値を高めることによる)
5.通常の心室不整脈の予防および/または治療
6.心室頻拍の予防および/または治療
7.心室早期収縮の予防および/または治療
8.房室解離の予防および/または治療
9.多病巣性異所性拍動の予防および/または治療
10.心室早期期外収縮の予防および/または治療
11.二段脈の予防および/または治療
12.三段脈の予防および/または治療
13.狭心症の予防および/または治療(最も著しくは交感神経の遮断による)
14.冠動脈不全の予防および/または治療(最も著しくは交感神経の遮断による)
15.カウザルギーなどの交感神経誘導性の痛みの予防および/または治療
16.正常な洞調律の回復および/または維持
17.有効心室不応期の延長
18.洞自動性の一時的増強
19.プルキニェ作用電位持続時間の延長
20.神経節後交感神経遮断の誘導、それによる心臓の酸化代謝の低下、心拍の低下、および血圧の低下
21.典型的には交感神経端または神経節におけるノルエピネフリン放出の遮断および/またはβ-受容体の遮断による交感神経系の遮断
22.血管インピーダンスの降下、特に冠動脈抵抗の低下
23.心室閾値の上昇
24.心細胞の作用電位持続時間の延長
【0093】
本発明の医薬組成物およびキットは、一般に2つの異なる経路で作用して心血管症状を治療するので特に有利である:すなわち(1)それらは抗細動作用を持ち(すわなち、それらは心筋細胞のイオン流に直接作用して細動を予防および/または治療すると考えられる)、また(2)それらは交感神経系を遮断する作用を持つ(すなわち、それらは交感神経節と神経端からの神経伝達物質ノルエピネフリンの放出を遮断し、それにより通常神経伝達物質の放出によって引き起こされる冠動脈の収縮、血小板の凝集および/または酸素消耗を軽減する、または完全になくすと考えられる)。
【0094】
また、本発明に従い、本発明の組成物およびキット(特にサリチラートアニオン供給源を含むもの、最も好ましくはアスピリンを含むもの)を用いて、心房不整脈、最も著しくは心房細動(ならびに心房頻拍)を予防および/または治療し得ることが判明した。心房細動はおそらく最も一般的な心性の不整脈であることが報告されている。生命を脅かす不整脈でない場合が多いが、心房細動は、心房細動の結果として非収縮心房に集まったうっ血領域に生じる血餅を原因とする発作に関連すると考えられている。心房細動はまた、心房-心室の同期性の欠損に関連し、従って不規則な心拍および/または血行力学的に有効でない心性能をもたらす可能性がある。さらに、心房細動は、例えば心臓の動悸、呼吸窮迫(すなわち呼吸困難)、疲労、狭心症(すなわち心臓領域の痛み)、目眩、または意識喪失さえも起こすことがある。このように心房不整脈の予防および/または治療に本発明の組成物およびキットを使用することは、結局これらの1以上の症状を軽減するまたはなくすことでいくつかの利点を与えることができる。そして本発明の組成物およびキットは、心房細動を洞調律に変換するのに従来用いられていた多くの技術に通常関連していた外傷(最も著しくは胸壁へのショックや心房除細動器の埋植)を与えることなく使用できる。
【0095】
本発明の組成物およびキットは、他の抗不整脈薬、アドレナリン作動性神経遮断薬(例えばリドカイン)、および/またはうっ血性心不全の治療に有用な治療薬(例えばACE阻害剤および/またはジギタリス)と組み合わせて、あるいはそれらと完全に置き換えて使用してもよいと理解すべきである。
【0096】
さらに、これらの組成物およびキットは、ヒトの治療、ならびにペット、外来動物および家畜の獣医学上の治療にも有用であると理解すべきである。より好ましいレシピエントとしては哺乳類、特にヒト、ウマ、イヌおよびネコが挙げられる。
【0097】
用量
A. ブレチリウムカチオン
本発明の医薬組成物およびキットは、約0.1から約3000mg(より好ましくは約20から約1600mg、いっそう好ましくは約40から約1000mg)のブレチリウムカチオンを投与するに十分な量のブレチリウムカチオンを含むことが好ましい。ブレチリウムカチオン供給源がブレチリウム・トシレートである場合、医薬組成物またはキットは、好ましくは約0.2から約5000mg(より好ましくは約40から約2500mg、いっそう好ましくは約80から約2000mg)のブレチリウム・トシレートを含む。
【0098】
この医薬組成物およびキットの一日用量は、好ましくは約0.001から約50mg(より好ましくは約0.6から約18mg、いっそう好ましくは約1から約18mg)のブレチリウムカチオン/レシピエントの体重kg/日を与えるに十分なブレチリウムカチオン量を投与するものである。ブレチリウムカチオン供給源がブレチリウム・トシレートである場合、 この医薬組成物およびキットの一日用量は、好ましくは約0.002から約50mg(より好ましくは約1から約30mg、いっそう好ましくは約2から約30mg)のブレチリウム・トシレート/レシピエントの体重kg/日を投与するものである。
【0099】
ブレチリウムカチオンの好ましい一日用量は種々の因子によって異なると理解すべきである。かかる因子の1つは治療される具体的な症状である。例えばブレチリウムカチオンの、抗梗塞治療作用のための好ましい一日用量は約1.0から約5.0mg/体重kg/日であるが、抗細動治療作用のための好ましい一日用量は約5.0から約30.0mg/体重kg/日であり、交感神経遮断治療作用のための好ましい一日用量は約1.0から約2.0mg/体重kg/日である。好ましい一日用量に影響を与えるその他の因子としては、例えば患者(対象)の年齢、体重および性別、症状の重篤度、ならびに投与経路および頻度が挙げられる。多くの場合、好ましいブレチリウムカチオン一日用量は所望の作用を得るのに当業者に公知の注射用ブレチリウム・トシレート組成物の用量と同じである
【0100】
一日用量は好ましくは1から4単位量(例えば典型的には1日1回6時間ごとに投与)、より好ましくは2から3単位(これが好ましいのはブレチリウムカチオンの消失半減期が約10から12時間であるということから来ている)の形態で投与される。経口投与の場合、一日用量はブレチリウムカチオンを含む、またはブレチリウムカチオン供給源を含むキットの一部としての組成物の単位量の形態で投与すればよい。単位投与形は典型的には平均的な大きさのヒト(平均的な大きさとは約75kg)に対して10、20、25、37.5、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、または400mg のブレチリウムカチオン量を投与する。ブレチリウムカチオンがブレチリウム・トシレートの形で与えられる場合、用量単位は約120、240または360mgのブレチリウム・トシレートを含むカプセル剤または錠剤であることが好ましい。単位投与形は特定の一日用量を達成するのに用いられる所望の投与頻度に適合するように選択すればよい。症状を治療するための単位投与量および投与計画は多様であり、患者(対象)の年齢、体重、性別および医学的症状、症状の重篤度ならびに投与経路および投与頻度をはじめとする種々の因子によって異なると考えられる。例えば腎機能を損なった患者(対象)はブレチリウムカチオン(変化を受けず尿に排泄される)を排泄するのに要されるクリアランス時間が高いので、正常な腎機能を持つ患者(対象)よりも少ないブレチリウムカチオン量しか必要としないかもしれない。
【0101】
特に好ましい実施態様では、ブレチリウムカチオンの単位用量は1日に1回だけ投与される。本発明によって見出されたように、ブレチリウムカチオンの利点(例えば、心室細動閾値を上昇させる)は、時間を延長させて、1日1回のみの投与を好ましくできることである。特に促進アニオン供給源が例えばサリチラートアニオン、ラウリルスルフェートアニオンおよび/またはジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネートアニオン供給源である場合に延長できる。最も好ましい実施態様では、ブレチリウムカチオンの利点は、ブレチリウムカチオンをアスピリンとともに投与することで大きくなる(特に好ましい実施態様では、ブレチリウムカチオン供給源(例えばブレチリウム・トシレート)をアスピリンのみとともに投与する)。
【0102】
B. 促進アニオン
本発明の医薬組成物およびキットにおけるブレチリウムカチオンに対する促進アニオンのモル比は、好ましくは少なくとも約0.5、より好ましくは少なくとも約0.75、いっそう好ましくは約0.75から約4、なおいっそう好ましくは約1から約2である。
【0103】
C. β-受容体遮断剤
組成物またはキットがβ-受容体遮断剤(例えば、プロプラノロール、アテノロール、エスモロール、メトプロロール、ラベタロール、タリノロール、チモロール、カルベジロールまたはアセブトロール)を含む場合、β-受容体遮断剤は好ましくは当業者に公知のβ-遮断剤の通常の用量に比して少ない治療量で投与される。かかるβ-受容体遮断剤の治療量以下の量は典型的には選択される化合物によって異なる。例えば下記の化合物には以下の用量が好ましい:プロプラノロールでは約0.05から約0.2mg/体重kg;アテノロールでは約0.25から約0.1 mg/体重kg;エスモロールでは約20から約300μg/体重kg;メトプロロールでは約0.035から約0.1mg/体重kg;ラベタロールでは平均的な大きさのヒトで約100から約350mg/投与;タリノロールでは平均的な大きさのヒトで約350から約500mg/投与;チモロールでは平均的な大きさのヒトで約300から約750mg/投与;およびアセブトロールでは平均的な大きさのヒトで約50から約100mg/投与。
【0104】
D. 中和剤
上記のように、組成物またはキットが経口投与される場合には、好ましくはその組成物またはキットは中和剤を含む。中和剤は、促進アニオンの有意な画分がその共役酸として胃腸管粘膜に吸収されないようにするにするに十分な値まで、摂取された後の胃の水性内容物のpHを上昇させるに十分な量で、存在することが好ましい。中和剤の量は、胃の水性内容物のpHを少なくとも約2、より好ましくは少なくとも約3、いっそう好ましくは少なくとも約4まで一時的に上昇させるのに十分なものであることがさらに好ましい。特に好ましい実施態様で、このpHは、約1分未満内に少なくとも約2まで上昇し、少なくとも約15分間は約2を越えたままである。約7より大きい値までpHを高めるのに十分な中和剤の量を用いればよいが、この量は約7より大きい値までpHを高めないことが好ましい。ほとんどの中和剤について、平均的な大きさのヒトで所望のpH上昇を達成するには50ミリモル(好ましくは約0.05から約50ミリモル)までの量で十分である。例えば平均的な大きさのヒトで中和剤として重炭酸ナトリウムを用いる場合、それは約0.1から約4200mg、より好ましくは約5から約4200mg、いっそう好ましくは約10から約4200mg、なおいっそう好ましくは約1000から約4200mgの量で存在するのが好ましい。
【0105】
促進アニオンもまた、促進アニオンがその対応する共役酸へ変換される場合、胃のpHを上昇させる機能を果たし得ると理解すべきである。従って、必要とされる中和剤の量は、一般に組成物中の促進アニオンの量を引き上げることによって少なくすることができる。いくつかの実施態様では、適当量の好適な促進アニオンを選択することで別個の中和剤を完全に省くのが好ましい。
【0106】
E. 緩衝剤
上記のように経口投与を意図する組成物およびキットは、特にその組成物またはキットに中和剤も含んでいる場合には、緩衝剤を含むことが好ましい。緩衝剤を中和剤と併用する場合には、中和剤に対する緩衝剤のモル比は多様であり得る。好ましくはそのモル比は0.5から約1.5、より好ましくは約1である。
【0107】
F. 抗降圧剤
組成物またはキットが抗降圧剤(例えばプロトリプチリン、マジンドール、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、またはデシプラミンからなる群より選択される三環式抗鬱化合物)を含む場合、その抗降圧剤は当業者に公知の通常の用量に比して治療量以下で投与されるのが好ましい。かかる抗降圧剤の治療量以下の量は、一般に好ましくは平均的な大きさのヒトで約0.2から30mg/日(分割量)である。しかし、この好ましい用量は選択される抗降圧剤によって異なる。例えば平均的な大きさのヒトに投与する場合、プロトリプチリンでは平均的な大きさのヒトに対して約2.0から約20mg/投与、マジンドールでは平均的な大きさのヒトに対して約0.2から約10mg/投与、アミトリプチンでは平均的な大きさのヒトに対して約3.0から約30mg/投与、ノルトリプチリンでは平均的な大きさのヒトに対して約2.0から約20mg/投与、またデシプラミンでは平均的な大きさのヒトに対して約2.0から約20mg/投与を用いるのが好ましい。
【0108】
使用法
上記のように本発明は心症状の予防および治療を対象とする。本方法は、かかる症状を有する患者(対象)またはかかる症状に罹患しやすい患者(対象)に上記の1以上の組成物またはキットの治療上有効な量を投与(経口その他)することを含む。
【0109】
ブレチリウムカチオンによる治療が適当である医学上の症状を患う患者(対象)の初期治療は上記の用量で始めることができる。多くの場合、この治療を必要に応じて、その症状が制御または消失されるまで数週間から数ヶ月あるいは数年にわたって継続する。本明細書で開示された組成物またはキットによって治療されている患者(対象)は、通常、治療の有効性をみるため当技術分野で周知の方法のいずれかで監視することができる。そのデータを継続的に分析することにより、治療中の処置計画を変更できる。そして、本発明の組成物およびキットの最適な有効量を期間のどの時点かで投与できるし、また同様に処置期間も決定することができる。このように処置計画および用量計画は治療過程で通常変更することができる。そして、満足な有効性を示す最小量のブレチリウムカチオンを投与し、また症状の良好な予防または治療を必要とする限り投与を継続する。
【0110】
A. ブレチリウムカチオン、促進アニオンまたはβ-受容体遮断剤、およびキットの他の任意の成分の投与順序
上記のように本発明に従いキットを使用できる。ここでは投与される治療成分は少なくとも2つの別個の分離した供給源に含まれている。具体的には、ブレチリウムカチオン供給源は促進アニオンおよび/またはβ-受容体遮断剤供給源と別個で分離していてもよい。あるいはさらに具体的には、ブレチリウムアニオン供給源が促進アニオンも含み、中和剤が別個の分離した供給源に含まれていてもよい。あるいはなおさらに具体的には、それぞれブレチリウムカチオンと促進アニオンを含む2つの別個の分離した成分供給源であってもよい。ともかく、キットの使用は互いに独立的にした2つ以上の異なる成分を投与できるという利点をもたらす。このことによって、例えば投与されるブレチリウムの量に対する促進アニオン、β-受容体遮断剤、中和剤、緩衝剤および/または抗降圧剤の量をより効果的に調節できるようになる。
【0111】
キットを用いる場合、典型的には、促進アニオンおよび/またはβ-受容体遮断剤(ならびに中和剤、緩衝剤および/または抗降圧剤)は、ブレチリウムカチオンを投与するとともに、または投与する前もしくは後の約30分以内(より好ましくは前後約15分以内)に投与する。ブレチリウムカチオンとともに投与される成分は、ブレチリウムカチオン供給源の成分として投与してもよい(すなわちブレチリウムカチオン供給源がブレチリウムカチオンとさらなる成分を含む組成物である場合)。あるいは、さらなる成分はブレチリウムカチオン供給源とは別個の分離した供給源の成分として投与してもよい(すなわちさらなる成分の供給源がブレチリウムカチオン供給源と同時に投与される場合)。あるいは別法として、さらなる成分を含む供給源をブレチリウムカチオン供給源の投与前にブレチリウムカチオン供給源と組み合わせ、それによりブレチリウムカチオンとさらなる成分を含む組成物として投与してもよい。
【0112】
特に好ましい実施態様では、単位用量のブレチリウムカチオンを含む供給源と単位用量の促進アニオンを含む別の供給源とを含むキット(例えばアスピリンを含む錠剤とブレチリウム・トシレートを含む錠剤とを含むキット)が用いられる。このキットはまた、ブレチリウムカチオン供給源の成分、促進アニオン供給源の成分、および/またはブレチリウムカチオンと促進アニオンの供給源とは別個の供給源の成分であってもよい他の1以上の成分(例えば、中和剤、緩衝剤、抗降圧剤、および/またはβ-受容体遮断剤)を含んでもよい。
【0113】
もう1つの特に好ましい実施態様では、単位用量の中和剤(および所望により単位用量の緩衝剤)を含む供給源は最初に投与してもよい。次ぎにその後ブレチリウムカチオンと促進アニオンを含む供給源を投与する。
【0114】
なおさらにもう1つの好ましい実施態様では、ブレチリウムカチオンと促進アニオンの供給源の投与の後(好ましくは直ちに)、単位用量の抗降圧剤および/またはβ-受容体遮断剤を含む供給源を投与する。
【0115】
B. 注射用組成物
上記のように本発明の組成物およびキットの多くは非経口投与してもよい。本発明の特に好ましい1つの実施態様では、ブレチリウムカチオンと促進アニオン(例えばサリチラートアニオンまたはアセチルサリチラートアニオン)を含む注射用組成物が用いられる。かかる組成物は例えば心室細動または心筋梗塞の救急治療に特に有用である。
【0116】
特に好ましい実施態様で、注射用組成物は、(1)ブレチリウムカチオン、(2)促進アニオン、および(3)交感神経遮断と実質的な血圧低下を防ぐ三環式抗鬱薬を含む。好適な三環式抗鬱薬は上記に詳細に論じられている。
【0117】
もう1つの特に好ましい実施態様で、注射用組成物は、(1)ブレチリウムカチオン、(2)促進アニオン、および(3)β-受容体遮断剤を含む。ここで促進アニオンは好ましくはサリチラートまたはアセチルサリチラートである。1つの最も好ましい実施態様で、注射用組成物は、(1)ブレチリウムカチオン(好ましくはブレチリウム・トシレートの形)、(2)アスピリン、および(3) β-受容体遮断剤を含む。これらすべての実施態様で、より好ましいβ-受容体遮断剤はエスモロール、メトプロロールおよびプロプラノロールであり、メトプロロールおよびプロプラノロールが最も好ましい。
【0118】
他の第四級アンモニウムカチオン
本発明の医薬組成物およびキットはまた、上記の組成物およびキットに従って、他の非ペプチド系カチオン治療薬、特に第四級アンモニウムカチオンを含む治療薬の経口投与にも有用である。これらの医薬組成物およびキットは、この適用で示すように、ブレチリウムカチオンをプロピロマジンなどの所望のカチオン治療薬の匹敵するモル分のカチオンで置換することによりつくることができる。
【0119】
作用機構の仮説
胃腸管(特に胃および腸)の水性内容物において、経口投与されたブレチリウム・トシレート(または医薬上許容されるその他のブレチリウムカチオン供給源)は、イオン化してブレチリウムカチオンとトシレートアニオン(ブレチリウムカチオン供給源ではその他のアニオン)となる。しかしながら所望の治療作用を得るにはブレチリウムカチオンは、胃腸管の水性内容物から胃腸管の脂質相粘膜を通って血中へと吸収され、その後血中から標的細胞(典型的には(a)交感神経節およびそれらの神経節後アドレナリン作動性ニューロン、ならびに(b)心細胞)へ移動しなければならない。胃腸管から血中へのブレチリウムカチオンの吸収には、親水性のブレチリウムカチオンが胃腸管の親油性脂質相境界を通過する必要がある。この吸収(または脂質相境界の通過)は、ブレチリウムカチオンと1以上の好適な種のアニオン(すなわち促進アニオン)が組み合わさって、ブレチリウム・トシレートよりも親油性が高く、すなわち親水性が低いブレチリウムカチオン/促進アニオン結合体となる場合に、改善される。
【0120】
胃腸管内ではブレチリウムカチオンと促進アニオンは別個のイオン、イオン対、ミセルその他の形態で存在するものと仮定される。しかしブレチリウムカチオンが脂質相に入ると、ブレチリウムカチオン/促進アニオン結合体はイオン対および/または逆ミセルのようなより高次のイオン塊の形となる。これらのブレチリウムカチオン/促進アニオン結合体は中性または実質的に中性の電荷を持つ。さらにこれらのブレチリウムカチオン/促進アニオン結合体は、ブレチリウム・トシレートより親油性が高く、すなわち親水性が低い。
【0121】
ブレチリウムカチオンと促進アニオンが中和剤の不在下で摂取されイオン化する。胃に存在しているHClがイオン化したアニオンの一部を対応するアニオンの共役酸へ変換し、これが次ぎに腸の脂質粘膜によって著しく吸収される。これらのアニオンはそれらの共役酸の形態へと変換されて吸収される。次ぎにさらなるアニオンはそれらの共役酸へ変換され腸に順次吸収される。アニオンがそれらの共役酸形態へ容易に変換され過ぎ、かつ/または胃腸管のpHが低くなり過ぎると、親水性の塩化物アニオンがブレチリウムカチオンとの結合に利用できる唯一のアニオンとなる(トシレートアニオンも存在すると、それも共役酸、p-トルエンスルホン酸、へ変換され、次ぎに腸で吸収される)。ブレチリウムカチオンは対イオンから特に分離できず、塩化物アニオンは容易には水相から除去されないので、ブレチリウムカチオンは胃および腸の水性液に留まり、最後まで吸収されない。この問題を少なくする、またはなくすためには、中和剤を投与して胃のpHを上昇させればよい。このようなpH上昇は、その共役酸としての促進アニオンの除去を少なくして大部分の促進アニオンをブレチリウムカチオン/促進アニオン結合体を形成するために利用できるように留めておくことでブレチリウムカチオンの吸収を高めると考えられる。
【0122】
本発明の組成物およびキットは、胃腸管から血中へのブレチリウムカチオンの吸収を高めるだけでなく、血中から毛細管壁および標的組織(この標的組織には心筋細胞および/または交感神経端および神経節である)へのブレチリウムカチオンの浸透も高めるということもさらに仮定される。例えばジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネートアニオン2は油中水エマルションの形成を促進する。かかるエマルションは、一般にジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネートアニオン2によって、アニオン性スルホネート基を中心核に向かって内向きにし、炭化水素基を核から外へ向けて油相または水相と接して取り囲まれた水性核を有する液滴からなる。この核は典型的には全体として中性電荷を有する集合体となるような十分な数のカチオンを含む。かかるエマルションの液滴は一般に約10 x 10-8 cmから約30 x 10-8 cmの範囲の半径を有する。典型的な細胞壁は約30 x 10-8 cmの厚さのフィルムの境界を持つ疎水核を持っているため、そのフィルムは液滴を取り囲むには薄過ぎるのでエマルションの独立的にした液滴はかかるフィルムにならない。しかし代わりに、アニオン性スルホネート基を水性核に向けて内向きにし、それらの炭化水素基を細胞壁の脂質に向かって外向きにし、円筒の開口部の2端を持つジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネートアニオン2の短い円筒が形成すると仮定される。開口端の一方は外を向き、もう一方は細胞に向いている。このような構造は導管として機能し、これを通ってブレチリウムカチオンが標的細胞の内部へ到達することができる。
【0123】
さらに、これらのエマルションの液滴および/または円筒はまた腸の粘膜においても形成し、ブレチリウムは中和カチオンとして働き、それにより標的細胞壁における場合と同様の方式で腸壁を介するブレチリウムカチオンの吸収を促進すると仮定される。
【0124】
定義
「ヒドロカルビル」とは炭素と水素からなる基をさす。この定義にはアルキル、アルケニル、およびアルキニル基が含まれ、各々典型的には1個から30個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、または環状炭化水素である。炭素および水素からなるアリール基もこの定義に含まれる。従ってヒドロカルビルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロペンチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン、ヘキシン、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ベンジル、およびその異性体が挙げられる。
【0125】
「置換ヒドロカルビル」とは1以上の水素がヘテロ原子含有基で置換されているヒドロカルビル基をさす。かかる置換基としては、例えばハロ、オキソ、複素環、アルコキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、-NO2、アミノ、アルキルアミノ、またはアミドが挙げられる。置換基がオキソである場合、置換ヒドロカルビルは例えばアシル基であり得る。
【0126】
「アルキル」とは1個から約30個の炭素原子を有する直鎖または分枝状炭化水素基をさす。かかる基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、ドデシルなどが挙げられる。かかる基は、例えば脂肪酸からカルボキシル基を除去することによって生じる飽和脂肪酸の残基であり得ると理解すべきである。さらに好ましいアルキル基は少なくとも6個の炭素原子を含むアルキル基である。
【0127】
「アルケニル」には少なくとも1個の炭素-炭素二重結合と2個から約30個の炭素原子を有する直鎖または分枝状炭化水素基が含まれる。アルケニルの例としては、エテニル、アリル、プロペニル、ブテニル、4-メチルブテニルなどが挙げられる。「アルケニル」には「シス」および「トランス」配位、または「E」および「Z」配位を有する基が含まれる。かかる基は例えば脂肪酸からカルボン酸基を除去することによって生じる不飽和脂肪酸の残基(1以上の炭素-炭素二重結合を有する)であると理解すべきである。さらに好ましいアルケニル基は少なくとも6個の炭素原子を有するアルキル基である。
【0128】
「アルキニル」とは少なくとも1個の炭素-炭素三重結合と2個から約30個の炭素原子を有する直鎖または分枝状炭化水素基をさす。アルキニル基の例としては、プロパルギル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチン、2-ブチニル、1-ペンチニルなどが挙げられる。さらに好ましいアルキル基は少なくとも6個の炭素原子を有するアルキニル基である。
【0129】
「シクロアルキル」とは3個から約30個の炭素原子を有する飽和炭素環式炭化水素基をさす。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。さらに好ましいシクロアルキル基は3個から8個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。
【0130】
「シクロアルケニル」とは3個から約30個の炭素原子を有する部分的に飽和した炭素環式炭化水素基をさす。かかる基の例としてはシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。さらに好ましいシクロアルケニル基は4個から8個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。
【0131】
「アリール」とはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニルなどの芳香族基をさす。好ましいアリールはフェニルである。アリール部分はまた、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルなどから独立的に選択される1以上の置換基で飽和可能な位置で置換されていてもよい。「アリール(単独または組み合わせ)」とは1、2または3環を含む炭素環式芳香族構造をさし、ここでかかる環はペンダントとしてともに結合していてもよいし、あるいは縮合していてもよい。
【0132】
「アリールアルキル」とはベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジフェニルエチルなどのアリール置換アルキル基をさす。アラルキルのアリールはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルから独立的に選択される1以上の置換基でさらに置換されていてもよい。「アリールアルケニル」と「アリールアルキニル」は同様に定義される。
【0133】
「医薬上許容される」とは、投与される組成物またはキットの他の成分と適合し、かつ、その組成物またはキットの意図されるレシピエントに害がないことを意味する。
【0134】
「医薬上許容される塩」とはアルカリ金属塩、および遊離酸または遊離塩基の一般塩をさす。医薬上許容されるものである限り塩の性質は重要ではない。ブレチリウムカチオンおよび/または促進アニオンの好適な医薬上許容される塩は無機酸または有機酸から製造できる。かかる無機酸の例としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸がある。適当な有機酸は脂肪族、脂環式、芳香族、アラリファチック、ヘテロシクリル、カルボキシル、およびスルホン種の有機酸(例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモン酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタン酸、ガラクツロン酸)から選択すればよい。これらの化合物の好適な医薬上許容される塩としては金属塩および有機塩がある。さらに好ましい金属塩としては、限定されるものではないが、適当なアルカリ金属(IA群)塩、アルカリ土類金属(IIA群)、およびその他の生理学的に許容される塩が挙げられる。かかる塩はアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムから製造できる。好ましい有機塩としては、一部であるがトリメチルアミン、ジエチルアミン、N、N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、およびプロカインをはじめとするアミンおよび第四級アンモニウム塩から製造できる。
【0135】
「心室細動閾値」とは、心臓にかけられた場合持続性の心室細動を引き起こす最低の電流レベルをさす。
【0136】
「有効心室不応期」とは、心臓が閾値を越える電気的刺激によって刺激できない期間をさす。
【0137】
「調律Q-Tc間隔」とは、心拍に対して調律されたQ波とT波の間隔をさす。
【0138】
「予防」とはある症状の発現を少なくとも部分的に抑えることを意味する。
【0139】
本明細書全体を通じて(請求の範囲も含む)「含む」または「含んでなる」を使用する場合、出願人らは、特に断りのない限り他の事物を排除するものではなく含むものであるという明確な理解において使用し、また、本明細書全体を解釈する際にこれらの言葉の各々がそのように理解されることを意図する。
【0140】
(実施例)
以下の実施例は単に本発明をさらに示し説明しようとするものである。従って本発明はこれらの実施例の詳細に限定されるべきでない。これらの実施例で用いられる記号および慣例は現行の薬理学の文献で用いられているものに一致している。
【0141】
特に断りのない限りこれらの実施例で用いられる医薬品質のブレチリウム・トシレートはGanes Chemicals, Inc., Carlstadt, New Jerseyから入手したものである。これらの実施例で用いられる促進アニオンは市販されているか、または上記のようにして製造できる。
【0142】
実施例1
以下の組成を有する、経口投与に好適な医薬組成物を製造する。
【表1】
1 ブレチリウムカチオン、促進アニオン、および中和剤の総重量に基づく。
【0143】
実施例2
以下の組成を有する、経口投与に好適な医薬組成物を製造する。
【表2】
1 ブレチリウムカチオン、促進アニオン、および中和剤の総重量に基づく。
【0144】
実施例3
以下の組成を有する、経口投与に好適な医薬組成物を製造する。
【表3】
1 組成物の総重量に基づく。
【0145】
実施例4
以下の組成を有する、経口投与に好適な医薬組成物を製造する。
【表4】
1 組成物の総重量に基づく。
【0146】
実施例5
以下の組成を有する、経口投与に好適な医薬組成物を製造する。
【表5】
1 組成物の総重量に基づく。
【0147】
実施例6
以下の組成を有する、経口投与に好適な医薬組成物を製造する。
【表6】
1 組成物の総重量に基づく。
【0148】
実施例7
以下の組成を有する、経口投与に好適な医薬組成物を製造する。
【表7】
1 組成物の総重量に基づく。
【0149】
実施例8
以下の組成を有する、経口投与に好適な医薬組成物を製造する。
【表8】
1 組成物の総重量に基づく。
【0150】
実施例9
以下の組成を有する、経口投与に好適な医薬組成物を製造する。
【表9】
1 組成物の総重量に基づく。
【0151】
実施例10
以下の組成を有する、好適な医薬組成物を製造する。
【表10】
1 組成物の総重量に基づく。
【0152】
本組成物は通常の点滴バッグに入れ、適当な時間(例えば48時間)持続静注投与することができる。あるいは、本組成物はさらに単位経口投与形 (例えばブレチリウム・トシレート120mgを含む単位投与形) に分割して経口投与することができる。
【0153】
実施例11
以下の組成を有する経口医薬組成物を製造する。
【表11】
1 ブレチリウムジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネートおよびプロトリプチリンの総重量に基づく。
【0154】
実施例12
以下の組成を有する、経口投与に好適な医薬組成物を製造する。
【表12】
1 ブレチリウムカチオン、促進アニオン、および中和剤の総重量に基づく。
【0155】
実施例13: 分配係数の決定
本発明のいくつかの製剤をn-オクタノール/水性バッファー系を用いて試験し、それらの製剤の促進アニオンの存在下でのブレチリウムカチオンの分配係数を測定した。まず、ブレチリウム・トシレート酸性水溶液を調製した。次ぎにその水溶液に重炭酸ナトリウムと、試験される促進アニオンを含む塩を加えた。促進アニオンを含む塩は促進アニオンとブレチリウムカチオンのモル比が1:1となるに十分な量を加えた。重炭酸ナトリウムは予め選択した4つのpH値の1つを示すに十分な量とした。次ぎにこの溶液に等量のn-オクタノールを加え、溶液を振盪した。この混合物を遠心分離してオクタノール層と水層を分離し、オクタノールが豊富な層と水が豊富な層との間のブレチリウムカチオンの分布率(すなわち分配係数)を測定した。この分析的アプローチによって、試験された組成物中のブレチリウムカチオンのバイオアベラビリティーを評価する好適なモデルが得られる。
【0156】
A. ブレチリウム・トシレート水溶液の調製
本方法に用いられるブレチリウム・トシレート水溶液は以下のようにして調製した。下記の緩衝液の1つの一定量(最も酸性の強い緩衝液を用いる場合は3.0ml、他の3種のバッファーを用いる場合には4.0ml)をピペットでビーカーまたはエルレンメーヤーフラスコに移した。その緩衝液にブレチリウム・トシレート50mg/緩衝液mlおよび等量の促進アニオンのナトリウム塩を加えた。例えば試験される促進アニオンジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネートであった場合には、ジ(2-エチルヘキシル)スルホコハク酸ナトリウム54mg/緩衝液mlを加えた。試験される促進アニオンがサリチラートであった場合には、サリチル酸ナトリウム19mg/緩衝液mlを加えた。その他の促進剤を含む試験溶液も同様に調製した。
【0157】
B. 重炭酸ナトリウム緩衝液の調製
各医薬組成物を以下の各重炭酸ナトリウム緩衝液を用いて試験した。
【0158】
第1の緩衝液は、0.95M HCl 100mlに1.0 gの重炭酸ナトリウムを溶かすことで調製した。通常のガラス電極とカロメル対照電極を備えたpHメーターを用いて、この溶液およびその他の3種の緩衝液の見かけのpHを測定した。第1の溶液で測定された見かけのpHは0.8であった。ガラス電極はおそらくこのような酸性溶液に十分応答できないので、この溶液の実際のpHはより低く、おそらく弱酸性であると考えられる。しかしこの溶液の見かけのpHは再現性があった。
【0159】
第2の緩衝液は、0.95M HCl 100mlに7.5 gの重炭酸ナトリウムを溶かすことで調製した。この溶液は予測pH約2.0よりも若干高い再現性のある見かけのpH2.2を持っていた。
【0160】
第3の緩衝液は、0.95M HCl 100mlに8.0 gの重炭酸ナトリウムを溶かすことで調製した。この溶液は約5.0から約6.0の間の見かけのpHを持っていた。このpHメーターはこのpH域では信頼性があるが、この溶液は最小の緩衝能しか持たないのでpHはいくらか変動した。
【0161】
第4の緩衝液は、0.95M HCl 100mlに10.0 gの重炭酸ナトリウムを溶かすことで調製した。この溶液は再現性のある7.7の見かけのpHを持っており、これは溶液の実際のpHに近いものと考えられた。
【0162】
第1の緩衝液はヒトの胃の水性内容物の酸性度をモデリングするよう意図されたものである。その他3種の緩衝液は、胃の酸性度を緩和するため一定量の重炭酸ナトリウムを投与した後の胃の水性内容物をモデリングするよう意図されたものである。
【0163】
C. 試験した促進アニオン
以下の促進アニオンのナトリウム塩を試験した:ジ(2-エチルヘキシル)ホスフェート、ジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネート、ラウリルスルフェート、およびサリチラート。これらの塩Aldrich Chemical, Milwaukee, Wisconsin and/or Ecolab, Inc., St. Paul Minnesotaから市販されている。この4種の各促進アニオンを各々4種のバッファー系で試験した。
【0164】
D. n-オクタノール/バッファー系の調製および平衡化
配合した試験水性溶液の1.0 mlアリコート1.0 mlのn-オクタノール(Aldrich Chemical Co., HPLC級, 純度99%)に加え、混合物を30秒間振盪した。n-オクタノールおよび水相は混和せず、約3000 rpmで約10分間、または明澄化されるまで遠心分離することで分離させた。これらの層を物理的に分離し、各相のブレチリウム濃度を下記のように測定した。本方法は促進アニオンおよびバッファー系の各組み合わせについて行った。さらに、各バッファー系で促進アニオンを用いずに対応する対照試験を行った。
【0165】
E. 分配係数の測定
分離したn-オクタノールおよび水相のブレチリウムカチオンの濃度を、270nmでのブレチリウムカチオンの長い波長吸収を用いて分光光度法で測定した。このバンドはブレチリウムカチオンのベンゼン発色団によるものである
【0166】
オクタノール相のブレチリウム濃度を測定するため、上記のようにして得られたn-オクタノール相の各サンプルを純粋な等量のn-オクタノールで希釈した。次ぎに得られたn-オクタノール溶液をその容量の1.5倍の3M HClで平衡化し、存在しているHClより弱酸性の酸をいずれもプロトン化した。ブレチリウムカチオンは極めて水溶性であるがn-オクタノールにはわずかしか溶けないので、それは高い収率で水相に抽出される。次ぎに得られた水相の270nmでの吸光度を分光光度法で測定した。プロトン化された前者の促進アニオン(プロトン化されていないと吸光度に関与し得る)をHClでその中性の共役酸へ変換してn-オクタノール相に留まらせた。例えばブレチリウムカチオンがトシル酸塩としてオクタノール相に存在していれば、酸性化によりトシレートアニオンが、n-オクタノール相に選択的に溶ける酸であるトルエンスルホン酸へ著しく変換する。従ってこの促進アニオンは塩化ブレチリウムとともに水相へ移動せず、測定される吸光度に寄与しない。この塩化物アニオンは水相に存在するが対象となる範囲の吸光度には関与しない。
【0167】
水相のブレチリウム濃度を求めるため、上記のようにして得られた各水相サンプルをその容量の2倍の5M HClと混合し、次ぎに得られた水溶液を元の水相サンプルの容量の2倍に相当する量のn-オクタノールで平衡化した。HClは、促進アニオンおよび存在するHClより弱酸性の他のいずれかのアニオンをプロトン化した。これらのアニオンは、もし溶液中に留まることが可能であれば、吸光度に関与し得る。望ましくないアニオンはそれらの共役酸としてn-オクタノール相中に抽出した。n-オクタノール抽出後の水相の吸光度は270nmにて分光光度法で測定した。
【0168】
1.2より大きい測定吸光度を示す試験溶液は吸光度が0.040から1.2の間になるように水で希釈した後に測定した。この希釈液を用いて、吸光度が信頼を持って測定できる濃度範囲内でブレチリウム濃度を得た。このような場合、後に、希釈試験溶液の吸光度に希釈率を掛けて、元の試験溶液の真の吸光度を求めた。あるいは、分離した元の水溶液と対応する分離した元のn-オクタノール溶液を同じ倍率で希釈して、分配係数の計算の際に希釈率を相殺した。
【0169】
希釈するには、ある分析物の溶液にさらなる溶媒を加えるか、分析物を元の容量よりも大きな容量の新たな溶液に移す。このような容量の増加は、便宜上、あるいは測定されるパラメーター(例えば吸光度)が機器の精度の至適範囲を越えるために起こる可能性がある。希釈率とは最終容量を最初の容量で割ったものである。数種の希釈液を作ったとすれば、希釈率は倍数的に増加する。例えば元の水性試験サンプルが1.0ml(本ケースと同じ)であり、ブレチリウムイオンが1.5mlの水性酸中に回収されたとすれば、希釈率は1.5となる。この溶液の吸光度が正確な測定には高すぎるならば、この溶液0.3mlを水5mlで希釈し、この第2の希釈液を希釈率17.7(すなわち、5.3/.3)で表せばよい。全体の希釈率は26.5(すなわち、17.7x1.5)となる。そのブレチリウム濃度に比例する元の溶液の吸光度を求めるには、最終溶液の吸光度に全体の希釈率(示された例では26.5)を掛ける。吸光度をブレチリウムカチオンのモル濃度に換算する比例定数はモル吸光度という。
【0170】
本ケースでは、水相のブレチリウム濃度に対するオクタノール相のブレチリウム濃度の比(すなわち分配係数)が必要となる。2つの全体希釈率が同じ場合、濃度の比は観測された吸光度の比に等しい。2つの全体希釈率が同じでない場合には、観測された吸光度の比と希釈率の比とを掛け合わせると濃度比に相当する。上記の分析スキームは吸光度がいずれも水溶液で測定されるのでモル吸光度が一定であるという利点がある。
【0171】
測定された吸光度から算出された分配係数は以下の表13Aに示されている。これらの試験結果により、経口投与されたブレチリウムカチオンの分配係数(従ってバイオアベラビリティー)が、ブレチリウムカチオンと組み合わせて好適な促進アニオンおよび/または中和剤を用いることで、ある場合には10倍近くまで上昇させることができることが確認される。試験溶液単独のpHを高めると分配係数の値が大きくなるが、好適な促進アニオンの添加を伴う溶液のpHを高めるといずれの場合にも分配係数の値がさらに大きくなる。同様に、試験溶液のpHを同時に高めずに、ある促進アニオンとブレチリウムカチオンとを併用すると、特に試験されたスルフェートおよびスルホスクシネート促進アニオンでは分配係数の値が実質的に大きくなった。しかし、試験したホスフェートおよびサリチラートの促進アニオンは、一般的に良好であり、試験溶液のpHが上昇するにつれて高い分配係数値を与えた。
【表13】
表13A
【表14】
【0172】
F.対照実験
2系の対照実験を行って上記の方法をさらに確認した。第1の系の実験では、促進アニオンの不在下でブレチリウムのモル吸光度を、2種の異なる初期濃度で測定した。150mg量のブレチリウム・トシレートを水3.0mlに加えた。次ぎにこの溶液をHClで酸性化し、オクタノールで抽出し、上記の方法に従って希釈した。100倍を越える希釈の初期水溶液を用いてこの実験を繰り返した。モル吸光度は抽出後の吸光度を初期濃度で割ることにより各溶液について算出した。結果を以下の表13Bに報告する。
【表15】
表13B
1 希釈に関して換算。
【0173】
2オーダーの初期濃度にわたるモル吸光度の整合性からすると、示されているように、測定吸光度を希釈に関して換算したものがブレチリウム濃度に比例する。
【0174】
第2の系の実験では、サリチラート促進アニオンは含むがブレチリウムカチオンは含まない溶液を用いて本方法を試験した。第2の緩衝液(上記のように調製)に0.21Mサリチル酸ナトリウム/0.12M臭化テトラブチルアンモニウム溶液を得るのに十分な量のサリチル酸ナトリウムと臭化テトラブチルアンモニウムを加えた。臭化テトラブチルアンモニウムは、ブレチリウムカチオンを模し、実質的な量のサリチラートアニオンをn-オクタノール相へ確実に移行させるための相遷移剤として用いた。この溶液を各約0.7gの3部に分け、この3溶液の各々に1.0 gのn-オクタノールを加えた。この溶液を約30秒間振盪した後、約3000rpmで約5分間、両相が明瞭になるまで遠心分離した。各約0.7 gのn-オクタノール相を取り出して秤量し、各n-オクタノールサンプルに同じ重量の5M HClを加えた。この新しい二相系を振盪し(約30秒間)、遠心分離(3000rpmで約5分間)によって分離して明澄な溶液を得た。これらの溶液の270nmでの吸光度を測定した。またこの手法を第3および第4の緩衝液(上記のように調製)を用いて行った。結果を以下の表13Cに示す。
【表16】
表13C
【0175】
ナトリウムカチオンは対象となる範囲の吸光度にはほとんど関与しない。サリチラートアニオンおよびサリチル酸は紫外領域の光を吸収するが、それらはブレチリウムカチオンの270nmの吸収領域またはその付近に吸収極大を示さない。表13Cで報告した結果は、最終のHCl水溶液には約5から6%のサリチラートアニオン/サリチル酸しか移行していないことを示している。移行したサリチラートアニオン/サリチル酸による270nmでの吸光度は、上記の方法を用いてブレチリウムカチオンについて測定された吸光度と比べて実質的に有意なものではない。270nmでの吸光度が最小限であることとサリチル酸がオクタノール相へ抽出されることを組み合わせると、サリチラートは上記の方法に従うブレチリウム濃度の測定を実質的に妨げないということが保証される。
【0176】
実施例14:分配係数に対する促進アニオン濃度の作用
実施例13における当モル量の代わりにブレチリウム・トシレート1モルにつき2モルの促進アニオンを用い、ジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネートおよびサリチラート促進アニオンについて実施例13の方法を繰り返した。得られた分配係数の結果を表14Aに示す。
【表17】
表14A
【0177】
これらの結果はブレチリウムカチオンに対する促進アニオンのモル比を高めると分配係数の値を実質的に大きくできることを示している。
【0178】
実施例15:ブレチリウムの効力に対する促進アニオンの作用
本発明の製剤によって与えられるブレチリウムカチオンの効力およびバイオアベラビリティーの増強を、ブレチリウムカチオンおよびジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネートアニオンを含む製剤を体重約10kgの雄ビーグル犬に経口投与した後、イヌの心室細動閾値(VFT)、有効心室不応期(EVRP)、および調律Q-Tc間隔を測定することによって試験した。
【0179】
製剤は3分割用量のカプセル形態(すなわち通常のゼラチンカプセル)で各イヌに経口投与した。各カプセルは120mgのブレチリウム・トシレート、120mgのジ(2-エチルヘキシル)スルホコハク酸ナトリウム、および300mgの重炭酸ナトリウムを含んでいた。3カプセルは、ブレチリウム・トシレート総添加量が約36mg/体重kgとなるように8時間にわたって各イヌに投与した。2番目のカプセルは最初のカプセルの4時間後に投与し、3番目のカプセルは最初のカプセルの8時間後に投与した。
【0180】
最初のカプセルを投与して10時間後、300mg/kgペンタバルビタール(動物病院供給級)を注射することでイヌを麻酔した。イヌが覚醒し始めると、必要に応じて追加量のペンタバルビタールを投与した。各イヌの心臓を肋間から接近して露出し、心膜を開いた。エポキシ樹脂に包埋した刺激用の二極性銀-銀-塩化物電極と記録用電極を各イヌの右心室表面に縫合した。血圧を測定するため大腿動脈にカニューレを送管した。
【0181】
各イヌの心室細動閾値、有効心室不応期、および調律Q-Tc間隔は3番目のカプセルの投与後10時間の間の種々の時点で測定した。電気的心室細動閾値はGrass Instruments Company定電流ユニットを用いて測定し、右心室の表面に縫合した刺激電極対により2ミリ秒間の60ヘルツインパルスのゲートトレインを誘導した。この電流列は心室の活性化の直後に始まって心室細動が電気的に誘導され得る細動受攻期にわたった。刺激強度は0.25mampで始まり、持続性の心室細動が誘導されるまで0.25mamp段階で増強した。その後心臓は電気的に除細動された。次ぎに少なくとも1時間で回復と薬剤活性を高めた後、心室細動閾値を再度測定した。各心室細動閾値の後、有効心室不応期を測定した。調律Q-Tc間隔は心電図から測定した。有効心室不応期は心室活性化の後にもたらされる刺激が次の収縮を誘起できる最短時間を確定することによって求めた。調律Q-Tc間隔は高速心電図波形から求めた。
【0182】
イヌにおいて測定された心室細動閾値、有効心室不応期、および調律Q-Tc間隔を表15Aに示す。
【表18】
表15A
1 1回の低電流ショックで容易に除細動
【0183】
これらの結果はイヌにおける心室細動閾値の増大を示し、従って本発明の製剤が経口投与されたブレチリウム・トシレートのバイオアベラビリティーを高めることが確認される。実際、イヌ心臓の細動は3番目の投与カプセルの投与約6時間後まで誘導され得なかった。約6時間後、心臓は、5.0mampの電流列で細動したが、電流列が途切れるか、または1回の低電流除細動ショックがかけられた後のいずれかに自発的除細動された。心室細動閾値、有効心室不応期、および調律Q-Tc間隔の増大が認められた時間は、心臓の結合部位に治療濃度が取り込まれた後はさらに製剤の1日1回または2回の投与で十分であり得ることを示唆している。
【0184】
実施例16:ブレチリウムの効力に対する種々の促進アニオンの作用
本発明の製剤によって与えられるブレチリウムカチオンの効力およびバイオアベラビリティーの増強は、さらに1用量または2用量の種々のブレチリウム・トシレート/促進アニオンの組み合わせ(すべてほぼ等モル量のブレチリウム・トシレートと促進アニオンを含む)を経口投与した後、経口投与後の種々の時点でイヌの心室細動閾値を測定することによって試験した。
【0185】
雌雄の体重10から40kgの雑種犬を用いた。これらのイヌをイソフッ素ガスで麻酔し、ハーヴァード・レスピレーターで室内の空気を用いて呼吸させた。蛍光顕微鏡観察下でカテーテル電極を頚静脈から右心室の心尖へ通し、右心室の心筋の適切な位置へねじ込んだ。
【0186】
心室細動閾値(VFT)はGrass Instruments Company定電流ユニットを用いて測定し、1ミリ秒間の60ヘルツインパルスのゲートトレインを誘導した。電流列は心室活性化の直後に始まり、心室細動が電気的に誘導され得る受攻期にわたるに十分長く持続した。刺激強度は5mampで始まり、持続的な心室細動が誘導されるまで(または50mampの最大電流がかかるまで)3-4 mamp段階で増強した。有効心室不応期(EVRP)は実施例15の方法を用いて測定した。
【0187】
対照VFTおよびEVRPを測定した後、胃管を通じて組成物を経口投与した。このときカプセルをロッドで胃管へ押しやり、その後胃管を通じて送り込んだ50mlグルコースで胃を洗浄した。この投与の後、種々の時点でVFTおよびEVRPを測定した。いくつかの場合(すなわちイヌ1、3および4)では、最初の投与の12時間後に2回目の経口投与も行った。
【0188】
表16Aに結果を示す(「BT」はブレチリウム・トシレートをさし、「NaS」はサリチル酸ナトリウムをさし、「NaLS」はラウリル硫酸ナトリウムをさし、「VFT」は心室細動閾値をさし、また「EVRP」は有効心室不応期をさす)。ブレチリウムの作用は組成物を経口投与して10分内に見られた。さらに経口投与30分内で心室細動閾値が一般に有意に高まった。また、多くの例では、イヌ患者(対象)は最大電流発生器であってもついにまったく細動できなかった(表16Aで50 mampを越えるVFT値は、患者(対象)がその発電機の最大電流(すなわち、50 mamp)であっても細動させられなかった場合を表す)。心室細動閾値に対するこの作用は一般に全29時間の測定期間にわたって持続し、従ってこれらの組成物は1日1回の投与で十分であることが示唆される。
【表19】
【表20】
【表21】
【表22】
【0189】
実施例17: 心房細動に対する本発明の組成物の作用
心房細動に対する本発明の組成物の作用は体重約35kgの雑種犬を用いて観測した。まず刺激用二極性電極カテーテルで心房細動を誘導した(このカテーテル電極を正しい位置に置くには、蛍光顕微鏡観察下で頚静脈から右心房へ通し、右心房の心筋の適切な位置へねじ込んだ)。この電極カテーテルで60ヘルツで1ミリ秒間の方形波パルス列からなる刺激ショックを送った。心房細動は6 mampの電流で誘導された。
【0190】
除細動はまず1回用量のブレチリウム・トシレート(Arnar-Stone, McGaw Park, IL)の静脈投与で試みた(この用量はブレチリウム・トシレート15 mg/レシピエントkgに相当する)。心房細動に対する作用は認めなかった。
【0191】
次ぎに、ブレチリウム・トシレートとアスピリンを含む組成物を静脈投与した。この組成物はアスピリンを含む市販の錠剤を用いて調製したものである。アスピリン錠剤を湯に溶かした。細かいサージカルゲージパッドで濾過した(錠剤の結合剤塊を取り除くため)。得られたアスピリン濾過物を次ぎにほぼ等モル量のブレチリウム・トシレートを水中5%のデキストロースに溶かしたものと合わせた。この水溶液約20mlを心房細動を生じたイヌに注射した(この用量はブレチリウム・トシレート約15mg/レシピエントkgおよびアスピリン6.5mg/レシピエントkgに相当する)。図1はこの投与後のイヌの心電図を示している。示されているように、心房細動は投与して50秒内に消失した。また、その後細動は最大発電の電流50 mampでも再び誘導することはできなかった。
【0192】
実施例18:ブレチリウムの効力に対するβ-受容体遮断剤の作用
β-受容体遮断剤と組み合わせてブレチリウムカチオンを投与することで得られるブレチリウムカチオンの効力の増強は、ブレチリウム・トシレート単独、種々のβ-受容体遮断剤単独、およびブレチリウム・トシレートとβ-受容体遮断剤の種々の組み合わせをイヌに注射により投与し、次いで薬剤投与1から5時間後のイヌの心室細動閾値を測定することで試験した。表18Aにその結果を示す。
【表23】
表18A
【表24】
【0193】
さらなる実験では、ブレチリウムカチオンのタイミングおよび効力に対するβ-受容体遮断剤の作用を観測した。
【0194】
対照#1:ブレチリウム・トシレート単独投与
ブレチリウム・トシレート単独を静脈投与すると(ブレチリウム・トシレート約20mg/イヌレシピエントkgの用量を使用)、続いて投与12から15分後に心室細動閾値の上昇が始まった。投与約3時間後にこの上昇は約30から90 mampでピークに達し、すなわちブレチリウムがまったく投与されなかった場合の心室細動閾値(すなわち、約10から30 mamp)より約100から200%高くなった。
【0195】
対照#2:プロプラノロール単独投与
プルプラノロール単独を静脈投与した場合(0.05〜0.5 mg/kg用量を使用)、心室細動閾値は110%±40%上昇した。
【0196】
ブレチリウム・トシレートおよびプロプラノロールの投与
ブレチリウム・トシレートおよびプロプラノロールを10匹のイヌに静脈注射した場合(ブレチリウム・トシレート20 mg/kgとプルプラノロール0.05〜0.2 mg/kg用量を使用)、心室細動閾値は投与3から10分内に100 mamp(最大電流出力)を越えるまで上昇し、10匹のイヌすべての心臓は投与後の全6時間の試験期間中、細動されずに維持された。
【0197】
上記好ましい実施態様の説明および添付図面は、単に当業者に本発明、その原理、およびその実施適用を説明するものであり、これにより当業者は、本発明を多くの形態で、特定の用途の要求に最良に適合するように用いることができる。従って、本発明は、上記の実施態様に限定されるものではなく、様々に改変できる。
【0198】
本明細書に参照するすべての特許および他の文献は、出典明示により本明細書の一部とする。
【図面の簡単な説明】
【図1】心房細動に対する作用を示すイヌの心電図。(a)ブレチリウム・トシレート15mg/イヌ体重kgおよび(b)アスピリン6.5mg/イヌ体重kgを含む組成物を注射によって投与した後に観察。
Claims (13)
- 心血管障害の予防および/または治療のための経口投与用の医薬キットであって、
ブレチリウムカチオンまたはその医薬上許容される塩、および
サリチラート、アセチルサリチラート、ラウリルスルフェート、ジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネート、ジ(2-エチルヘキシル)ホスフェート、ヘキサデシルスルフォネートおよびジパルミトイルホスファチデートからなる群から選択される促進アニオンまたはその医薬上許容される塩を含んでなり、該促進アニオンは該ブレチリウムカチオンの吸収を促進するアニオンであり、
該ブレチリウムカチオンまたはその医薬上許容される塩および該促進アニオンまたはその医薬上許容される塩が、患者(対象)による摂取の際に患者(対象)の胃腸管内でブレチリウムカチオンおよび該促進アニオン両者を含む混合物を形成し、かつ
該ブレチリウムカチオンまたはその医薬上許容される塩および、該促進アニオンまたはその医薬上許容される塩が、治療上有効な量で該医薬キット中に存在する、医薬キット。 - 心血管障害の予防および/または治療のための経口投与用の医薬キットであって、
ブレチリウムカチオンまたはその医薬上許容される塩、
中和剤、抗降圧剤および/またはβ-受容体遮断剤、および
サリチラート、アセチルサリチラート、ラウリルスルフェート、ジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネート、ジ(2-エチルヘキシル)ホスフェート、ヘキサデシルスルフォネートおよびジパルミトイルホスファチデートからなる群から選択される促進アニオンまたはその医薬上許容される塩を含んでなり、該促進アニオンは該ブレチリウムカチオンの吸収を促進するアニオンであり、
該ブレチリウムカチオンまたはその医薬上許容される塩、該促進アニオンまたはその医薬上許容される塩、および該中和剤、該抗降圧剤および/または該β-受容体遮断剤が、治療上有効な量で該医薬キット中に存在する、医薬キット。 - 前記促進アニオンがアセチルサリチル酸またはその医薬上許容される塩を含む、請求項1に記載の医薬キット。
- ブレチリウムカチオンまたはその医薬上許容される塩、および促進アニオンまたはその医薬上許容される塩を含む組成物を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬キット。
- 心血管障害の予防および/または治療のための、
ブレチリウムカチオンまたはその医薬上許容される塩、および
サリチラート、アセチルサリチラート、ラウリルスルフェート、ジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネート、ジ(2-エチルヘキシル)ホスフェート、ヘキサデシルスルフォネートおよびジパルミトイルホスファチデートからなる群から選択される促進アニオンまたはその医薬上許容される塩を含む、経口投与用の医薬組成物であって、
該促進アニオンは該ブレチリウムカチオンの吸収を促進するアニオンであり、
該ブレチリウムカチオンまたはその医薬上許容される塩および該促進アニオンまたはその医薬上許容される塩が、患者(対象)による摂取の際に患者(対象)の胃腸管内でブレチリウムカチオンおよび該促進アニオン両者を含む混合物を形成する、医薬組成物。 - 心血管障害の予防および/または治療のための、
ブレチリウムカチオンまたはその医薬上許容される塩、
中和剤、抗降圧剤および/またはβ-受容体遮断剤、および
サリチラート、アセチルサリチラート、ラウリルスルフェート、ジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネート、ジ(2-エチルヘキシル)ホスフェート、ヘキサデシルスルフォネートおよびジパルミトイルホスファチデートからなる群から選択される促進アニオンまたはその医薬上許容される塩を含む、経口投与用の医薬組成物であって、
該促進アニオンは該ブレチリウムカチオンの吸収を促進するアニオンである、医薬組成物。 - 前記促進アニオンがアセチルサリチル酸またはその医薬上許容される塩を含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- ブレチリウムアセチルサリチレートを含む、医薬組成物。
- ブレチリウムサリチレートを含む、医薬組成物。
- ブレチリウムラウリルスルフェートを含む、医薬組成物。
- ブレチリウム塩および抗降圧剤を含む医薬組成物であって、該ブレチリウム塩が、ブレチリウム・ジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネート、ブレチリウムサリチレート、ブレチリウムアセチルサリチレート、ブレチリウムラウリルスルフェート、ブレチリウム・ジ(2-エチルヘキシル)ホスフェート、およびブレチリウムヘキサデシルスルホネートからなる群から選択される、経口投与用の医薬組成物。
- 心房細動の処置のための、アスピリンおよびブレチリウムイオンを含む、心房細動の疑いがある患者に投与される、抗細動医薬組成物。
- 心血管障害の処置のための、ブレチリウム塩および抗降圧剤を含む医薬組成物であって、
ブレチリウム塩は、ブレチリウムジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネート、ブレチリウムサリチラート、ブレチリウムアセチルサリチラート、ブレチリウムラウリルスルフェート、ブレチリウムジ(2-エチルヘキシル)ホスフェートおよびブレチリウムヘキサデシルスルフォネートからなる群から選択され、該医薬組成物は心血管障害の疑いがある患者に投与されるものである、経口投与用の医薬組成物。
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