DE60018704T2

DE60018704T2 - Bretyliumhaltige zusammensetzungen und kits und deren verwendung zur vorbeugung und behandlung cardiovaskulärer erkrankungen

Info

Publication number: DE60018704T2
Application number: DE60018704T
Authority: DE
Inventors: Marvin B. Bacaner; Maurice M. Kreevoy
Original assignee: Bacaner Marvin B Minneapolis; Kreevoy Maurice M Minneapolis
Current assignee: Bacaner Marvin B Minneapolis; Kreevoy Maurice M Minneapolis
Priority date: 1999-01-08
Filing date: 2000-01-06
Publication date: 2006-05-04
Anticipated expiration: 2020-01-07
Also published as: WO2000040232A2; EP1140054A2; CA2358459A1; EP1140054B1; JP4750278B2; US6482811B1; IL144199A; CA2358459C; WO2000040232A3; IL144199A0; JP2002534379A; AU2602300A; ATE290857T1; DE60018704D1; MXPA01007024A; AU781996B2

Description

QUERVERWEISE AUF VERWANDTE ANMELDUNGEN
Dieses Patent beansprucht die Priorität der US Provisional Application Nr. 60/115,143 (angemeldet am 8. Januar 1999) und US Provisional Application Nr. 60/116,567 (angemeldet am 21. Januar 1999).
GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft neuartige Zubereitungen und Kombinationen, die (a) ein Bretyliumkation umfassen sowie (b) ein vermittelndes Anion und/oder einen β-Rezeptorblocker. Diese Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung solcher Zubereitungen und Kombinationen zur Prävention und/oder Behandlung cardiovaskulärer Beschwerden.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Bretyliumtosylat I (auch bekannt als o-Bromobenzylethyldimethylammonium p-Toluolsulfonat) hat folgende Struktur:
Es ist ein bekannter anti-arrhythmischer Wirkstoff der Klasse III und ein adrenerg blockender Wirkstoff. Es wird vom Bretyliumkation dieser Substanz berichtet, dass es direkt die elektrischen Eigenschaften des Myokardiums modifiziert. Es wird auch berichtet, dass es die adrenerge neurale Transmission vermindert, indem die neuronale Norepinephrin-Ausschüttung und Wiederaufnahme blockiert wird. Bretyliumtosylat wird folglich weltweit eingesetzt, um lebensbedrohliche ventrikuläre Tachyarrhythmien wie ventrikuläre Tachykardien und Fibrillation zu unterdrücken. Bacaner (US Reissue Patent Nr. 29,618) offenbart die allgemeine Unterdrückung ventrikulärer Fibrillation sowie kardialer Arrhythmien durch Verabreichung von Bretyliumtosylat. In ähnlicher Weise offenbart Bacaner (US Patent Nr. 3,911,125) die Behandlung von Angina Pectoris, Koronar-Insuffizienz sowie die Prävention des Myokard-Infarktes durch Verabreichung von Bretyliumtosylat.
Nicht-zubereitetes Bretyliumtosylat zeigt schlechte und unberechenbare Absorption, wenn es oral eingenommen wird. Folglich ist die orale Verabreichung von Bretyliumtosylat alleine im Allgemeinen für die Behandlung von Herzbeschwerden ungeeignet und wurde auch nicht von der FDA zugelassen. Dementsprechend wird Bretyliumtosylat stattdessen gewöhnlich parenteral in Form einer injizierbaren Lösung verabreicht. Diese Art der Verabreichung ist jedoch sowohl unbequem als auch schmerzhaft, speziell bei chronischer Verabreichung.
Die Verabreichung von Bretyliumtosylat kann auch aufgrund eines scharfen Abfalls des Blutdrucks, sobald der Empfänger eine aufrechte Haltung annimmt, was wiederum zu Schwindel und Bewusstseinsverlust führen kann, zu einer stark verminderten Gehfähigkeit des Empfängers führen. Die Schwere dieser Nebenwirkung kann jedoch reduziert (und gleichzeitig die therapeutischen Wirkungen des Bretyliumkations verbessert) werden, indem ein tricyclischer anti-depressiver Wirkstoff (z.B. Protriptylin, Mazindol, Amitriptylin, Nortriptylin oder Desipramin) zusammen mit Bretyliumtosylat verabreicht wird, wie von Bacaner im US Patent Nr. 5,036,106 offenbart wurde.
Eine Reihe von Studien über die Bioverfügbarkeit von Bretyliumtosylat wurden in der Literatur beschrieben. Die meisten dieser Studien betrafen jedoch primär die parenterale, rektale und andere nicht-einzunehmende Zubereitungen, die Bretyliumtosylat umfassen. Die meisten beinhalten auch eine Verabreichung von Bretyliumtosylat-Zubereitungen unter basischen Bedingungen.
Neubert et al. (in Ion Pair Approach of Bretylium, Pharm. Ind. 54, Nr.4 (1992)) offenbaren eine Reihe von Experimenten, in denen Bretyliumtosylat in Gegenwart von Saccharin, Dodecylsulfat oder Hexylsalicylatanionen untersucht wurde. Die Verteilungs-Koeffizienten des Bretyliumions wurden in Gegenwart dieser Anionen unter Verwendung eines basischen (pH = 7,2) n-Oktanol/Puffersystems und unter Verwendung eines alkalischen (pH = 7,2) Absorptions-Modell-Systems gemessen, wobei eine künstliche Lipid-Membran eingesetzt wurde. Die Bretylium-Absorption wurde auch in vivo bei Kaninchen gemessen, die das Bretyliumtosylat in Kombination mit diesen Anionen mittels i.v. Injektion (eine i.v. Injektion von Bretyliumtosylat in einem Sorensen Phosphat-Puffer (pH = 7,2), zu sammen mit einer i.v. Injektion von Hexylsalicylsäure in einem Ethanol/Sorensen Phosphat-Puffer (pH = 7,2)) oder durch rektale Verabreichung erhalten hatten.
Neubert et al. (Influence of Lipophilic Ion Counters on the Transport of Ionizable Hydrophilic Drugs, J. Pharm. Pharmacol, 1991, 43: 204–206) offenbaren eine Reihe von Experimenten über den Einfluss der Gegenionen Hydroxynaphtoat, Naphthylsulfonat, Adamantoat, Desoxycholat, Dehydrocholat, Octanoat, Decanoat, Dodecanoat, Hexadecanoat und Hexylsalicylat auf den Transport von Bretylium mittels eines alkalischen (pH = 7,2) Absorptions-Modell-Systems. Es wurde berichtet, dass die Verwendung von Hydroxynaphtoat-, Adamantoat-, Desoxycholat- oder Dehydrocholat-Gegenionen zu einer minimalen oder keiner Steigerung des Bretylium-Transports durch die Membran führte. Weder wurde von einer therapeutischen noch von einer elektrophysiologischen Aktion berichtet.
Neubert et al. (in Drug Permeation Through Artificial Lipoid Membranes, Pharmazie 42 (1982), H. 5) bewerteten die Wirkung von alkylierten Derivaten von Salicylsäure, inbesondere Hexylsalicylsäure, auf die Verteilung und den Transport von ionisierten Haupt-Arzneimitteln einschliesslich Bretyliumtosylat unter Verwendung von lipophilen Membranen in alkalischen (pH = 7,2) Lipoid Membran-Modellen.
Hartl et al. (in Influence of the Ion-Pair-Formation of Bretylium and Hexylsalicylic Acid on the Blood Plasma Level in Dogs, Pharmazie 45, (1990), H. 4) berichteten von einer Verbesserung des biologischen Bretylium-Spiegels im Hundeplasma, wenn den Hunden eine Bretyliumtosylat/Hexylsalicylsäure-Zusammensetzung mittels i.v. Injektion (eine i.v. Injektion von Bretyliumtosylat in einem Sorensen Phosphat-Puffer (pH = 7,2), zusammen mit einer i.v. Injektion von Hexylsalicylsäure in einem Ethanol/Sorensen Phosphat-Puffer (pH = 7,2)) verabreicht wurde. Hartl et al. diskutieren jedoch nicht, wie das Bretylium-Niveau im Myokardium des Herzens oder die dadurch erzielbaren therapeutischen Wirkungen verbessert werden könnte.
Neubert et al. (in Influence of the Ion-Pair-Formation on the Pharmacokinetic Properties of Drugs (Part 4), Pharmazie 43 (1988), H. 12) berichten von einer Serie von Experimenten zur Bestimmung der pharmakokinetischen Parameter von Bretyliumtosylat, wenn es Kaninchen in Kombination mit Hexylsalicylsäure mittels i.v. Injektion oder rektal verabreicht wird. Weder eine therapeutische noch eine elektrophysiologische Aktivität wird offenbart.
Amlacher et al. (in Influence of Ion-Pair-Formation on the Pharmacokinetic Properties of Drugs, J. Pharm. Pharmacol. 1991, 43:794–797) offenbaren eine Serie von Experimenten zur Messung der Verteilungs-Koeffizienten des Bretylium-Ions in Gegenwart von Salicylsäure unter Verwendung eines alkalischen (pH = 7,2) n-Octanol/Puffersystems. Die Bretylium-Absorption in vivo wurde auch bei Kaninchen gemessen, die eine i.v.
Injektion von Bretyliumtosylat in einem Sorensen Phosphat-Puffer (pH = 7,2), zusammen mit einer i.v. Injektion von Hexylsalicylsäure in einem Ethanol/Sorensen Phosphat-Puffer (pH = 7,2) erhalten hatten.
Neubert et al. (in Influence of the Ion-Pair-Formation on the Pharmacokinetic Properties of Drugs (Part 5), Pharmazie 44 (1989), H. 9) offenbaren eine Serie von Experimenten über die Wirkung der Ionen-Paar-Bildung auf die Eliminierung von Bretylium und Hexylsalicylsäure in Ratten. Bei diesen Experimenten erhielten die Ratten eine i.v. Injektion von Bretyliumtosylat in einem Sorensen Phosphat-Puffer (pH = 7,2) zusammen mit einer i.v. Injektion von Hexysalicylsäure in einem Ethanol/Sorensen Phosphat-Puffer (pH = 7,2) und, in einigen Fällen, eine orale Dosis Cholestyramin. Neubert et al. schlossen daraus, dass die pharmakokinetischen Parameter von Bretylium durch die Hexylsalicylsäure nicht beeinflusst wurden.
Cho (in WO 87/05505) offenbart Zubereitungen, die Partikel umfassen, die im wesentlichen aus einem festen Emulgiermittel und einem oberflächenaktiven Material, einem biologisch aktiven eiweißartigen Material, das an die Oberfläche der Partikel gebunden ist, und einer Lipidbeschichtung die diese Partikel umgibt, besteht. Während sich Cho primär auf pharmazeutische Zubereitungen konzentriert, die Insulin umfassen, stellt er allgemein fest, dass andere pharmazeutische Stoffe, wie Bretyliumtosylat, eingesetzt werden könnten. Als zusätzliche Inhaltsstoffe der beschriebenen Zubereitung werden, unter anderem, Natriumlaurylsulfat (als oberflächenaktives Mittel), Natriumbicarbonat und Zitronensäure beschrieben.
Stanley et al. (in US Patent Nr. 5,288,497 und 5,288,498) offenbaren eine Matrix-Form, die ein lösliches oder nicht-lösliches Arzneimittel für die Verabreichung des Arzneimittels zur Absorption durch die Schleimhautgewebe des Mundes, der Pharynx und des Ösophagus hindurch enthält. Stanley et al. offenbaren eine große Gruppe aktiver Arzneimittel, die – in Übereinstimmung mit der Erfindung – buccal verabreicht werden können. Diese Quellen offenbaren weiterhin eine Reihe von zusätzlichen Inhaltsstoffen, die in der Matrix enthalten sein können, einschließlich Natriumlaurylsulfat und Natriumdodecylsulfat (als Permeations-Verbesserer) und Puffer-Systeme (zur Anpassung des Speichel-pH-Wertes). Wenngleich die Stanley-Referenzen Bretyliumtosylat als eines der Arzneimittel auflistet, das in dieser Weise verabreicht werden kann, so ist doch Bretyliumtosylat sehr bitter und für den menschlichen Gebrauch mittels dieser Verabreichungsart auch unschmackhaft.
Schließlich offenbaren Bacaner et al. (in "Synergistic Action of Bretylium With Low Doses Of Propranolol Renders The Canine Heart Virtually Invulnerable To Sustained Ventricular Fibrillation", Circulation, Supp. IV, page 111 (1987)) eine synergetische Verbesserung von Beginn und Größe der anti-fibrillatorischen Wirkung, die durch Bretyliumtosylat bewirkt wird, wenn eine kleine, nicht-β-blockierende Dosierung von Propanolol dem Bretyliumtosylat-Bolus beigefügt wird, der den Hunden injiziert wird.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung liefert, zum Teil, neuartige pharmazeutische Zubereitungen und Kombinationen (Kits), die verabreicht werden können, um medizinische Beschwerden zu verhindern oder zu behandeln, die mit dem cardiovaskulären System in Verbindung stehen. Diese Zubereitungen und Kombinationen wurden als besonders geeignet für orale Verabreichung befunden, wenngleich sie auch bei parenteraler Verabreichung als allgemein nützlich befunden wurden.
Zusammengefasst ist diese Erfindung daher auf pharmazeutische Zubereitungen und Kombinationen gerichtet, die für die Prävention und/oder Behandlung cardiovaskulärer Beschwerden nützlich sind. So wie hier definiert, bezieht sich der Ausdruck "Zubereitung" auf eine einzelne Substanz oder eine Mischung von Substanzen. Eine "Kombination" hingegen bezieht sich kollektiv auf therapeutische Inhaltsstoffe, die in Form von mindestens zwei separaten, diskreten Quellen, die unabhängig verabreicht werden (gemeinsam oder zu verschiedenen Zeitpunkten), vorliegen.
Einige Ausführungen dieser Erfindung, beispielsweise, sind auf eine pharmazeutische Zubereitung gerichtet, die ein Bretyliumkation und ein vermittelndes Anion umfasst, wobei (a) das vermittelnde Anion weniger hydrophil als ein Tosylat-Anion ist, (b) die pharmazeutische Zubereitung für orale Verabreichung geeignet ist, (c) die pharmazeutische Zubereitung in der Lage ist, eine Mischung zu bilden, die sowohl das Bretyliumkation wie auch das vermittelnde Anion innerhalb des gastro-intestinalen Traktes eines Patienten nach Einnahme durch den Patienten umfasst und (d) sowohl das Bretyliumkation als auch das vermittelnde Anion zusammen in der pharmazeutischen Zubereitung in therapeutisch wirksamer Menge präsent sind (d.h. die Kombination von einem Bretyliumkation und vermittelnden Anion ist in der pharmazeutischen Zubereitung in therapeutisch wirksamer Menge präsent). In einer Ausführungsform der Erfindung ist die pharmazeutische Zubereitung folgendermaßen identifizierbar: Wenn die pharmazeutische Zubereitung einem Menschen oral verabreicht wird, ist die Fläche unter der Kurve der Bretyliumkationen-Konzentration im Blut jenes Menschen gegen die Zeit über etwa 30 Minuten im Anschluss an diese orale Verabreichung größer als die Fläche unter der Kurve der Bretyliumkationen-Konzentration im Blut jenes Menschen gegen die Zeit über etwa 30 Minuten im Anschluss an eine orale Verabreichung von Bretyliumtosylat in einer Menge, welche eine Menge von Bretyliumkationen zur Verfügung stellt, die äquivalent ist zu der, die bei der oralen Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung zur Verfügung gestellt wird. In einer noch stärker bevorzugten Ausführungsform ist die pharmazeutische Zubereitung folgendermaßen identifizierbar: wenn die Zubereitung einem Menschen oral verabreicht wird, ist die Fläche unter der Kurve der Bretyliumkationen-Konzentration im Myokardium jenes Menschen gegen die Zeit über etwa 30 Minuten im Anschluss an diese orale Verabreichung größer als die Fläche unter der Kurve der Bretyliumkationen-Konzentration im Myokardium jenes Menschen gegen die Zeit über etwa 30 Minuten im Anschluss an eine orale Verabreichung von Bretyliumtosylat in einer Menge, welche eine Menge von Bretyliumkationen zur Verfügung stellt, die äquivalent ist zu der, die bei der oralen Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung zur Verfügung gestellt wird.
Weitere Ausführungsformen dieser Erfindung sind auf eine pharmazeutische Kombination gerichtet, die nützlich ist bei der Prävention und/oder Behandlung cardiovaskulärer Beschwerden und die eine Quelle für Bretyliumkationen sowie eine Quelle für vermittelnde Anionen umfasst, wobei: (a) das vermittelnde Anion weniger hydrophil ist als ein Tosylat-Anion, (b) die Quelle des Bretyliumkations und die Quelle des vermittelnden Anions beide für eine orale Einnahme geeignet sind, (c) die Quelle des Bretyliumkations und die Quelle des vermittelnden Anions fähig sind, im Gastrointestinal-Trakt eines Menschen nach der Einnahme der Quelle des Bretyliumkations und des vermittelnden Anions, eine Mischung umfassend das Bretyliumkation und das vermittelnde Anion zu bilden und (d) das Bretyliumkation und das vermittelnde Anion in der Kombination in einer therapeutisch wirksamen Menge präsent sind (d.h. das Bretyliumkation und das vermittelnde Anion sind in der Kombination in einer solchen Menge enthalten, dass ihre Kombination nach der Verabreichung beider therapeutisch wirksam ist). In einer Ausführungsform dieser Erfindung ist die Kombination durch folgendes identifizierbar: wenn die Quelle des Bretyliumkations und die Quelle des vermittelnden Anions einem Menschen oral verabreicht werden, ist die Fläche unter der Kurve der Bretyliumkationen-Konzentration im Blut jenes Menschen gegen die Zeit über etwa 30 Minuten im Anschluss an diese orale Verabreichung größer als die Fläche unter der Kurve der Bretyliumkationen-Konzentration im Blut jenes Menschen gegen die Zeit über etwa 30 Minuten im Anschluss an eine orale Verabreichung von Bretyliumtosylat in einer Menge, welche eine Menge von Bretyliumkationen zur Verfügung stellt, die äquivalent ist zu der, die bei dieser oralen Verabreichung der Quelle der Bretyliumkationen zusammen mit der Quelle der vermittelnden Anionen zur Verfügung gestellt wird. In einer noch mehr bevorzugten Ausführungsform ist die Kombination folgendermaßen identifizierbar: wenn die Quelle des Bretyliumkations und die Quelle des vermittelnden Anions einem Menschen oral verabreicht wird, ist Fläche unter der Kurve der Bretyliumkationen-Konzentration im Myokardium jenes Menschen gegen die Zeit über etwa 30 Minuten im Anschluss an diese orale Verabreichung größer als die Fläche unter der Kurve der Bretyliumkationen-Konzentration im Myokardium jenes Menschen gegen die Zeit über etwa 30 Minuten im Anschluss an eine orale Verabreichung von Bretyliumtosylat in einer Menge, welche eine Menge von Bretyliumkationen zur Verfügung stellt, die äquivalent ist zu der, die bei der oralen Verabreichung der Quelle des Bretyliumkations zusammen mit der Quelle des vermittelnden Anions zur Verfügung gestellt wird.
Weitere Ausführungsformen dieser Erfindung sind auf eine pharmazeutische Zubereitung gerichtet, die ein Bretyliumkation und ein vermittelndes Anion (oder eine pharmazeutische Kombination umfassend eine Quelle für ein Bretyliumkation und eine Quelle für ein vermittelndes Anion) umfassen. In einer solchen Ausführungsform umfasst das vermittelnde Anion in dieser Ausführungsform ein Anion, das aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus Folgendem besteht:
R²SO₃ ^–,

ein pseudo-ikosaedrisches Carboran-Anion (CB₁₁H₁₂ ^–) und
ein substituiertes pseudo-ikosaedrisches Carboran-Anion.
Hier sind R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und der/die Substituentlen des substituierten pseudo-ikosaedrischen Carboran-Anions unabhängig voneinander Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl, und das Bretyliumkation und das vermittelnde Anion sind zusammen in der pharmazeutischen Zubereitung in therapeutisch wirksamer Menge präsent (oder, im Fall der Kombination, sind das Bretyliumkation und das vermittelnde Anion in der Kombination in solcher Menge enthalten, dass deren Zusammensetzung nach der Verabreichung der beiden therapeutisch wirksam ist).
In einer weiteren auf eine pharmazeutische Zubereitung gerichteten Ausführungsform, die ein Bretyliumkation und ein vermittelndes Anion umfasst (oder eine pharmazeutische Kombination, umfassend eine Quelle für ein Bretyliumkation und ein vermittelndes Anion) hat das vermittelnde Anion die Formel R'OSO₃ ^–, wobei R¹ Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist. Die pharmazeutische Zubereitung (oder Kombination) enthält auch einen anti-hypotensiven Stoff und/oder einen β-Rezeptorblocker. Hier sind das Bretyliumkation, das vermittelnde Anion und der anti-hypotensive Stoff und/oder der β-Rezeptorblocker zusammen in der pharmazeutischen Zubereitung in einer therapeutisch wirksamen Menge präsent (oder, im Fall einer Kombination, sind das Bretyliumkation, das vermittelnde Anion und der anti-hypotensive Stoff und/oder der β-Rezeptorblocker in der Kombination in einer solchen Menge präsent, dass die Zubereitung nach deren Einnahme therapeutisch wirksam ist).
In einer weiteren Ausführungsform, die auf eine pharmazeutische Zubereitung ausgerichtet ist, die ein Bretyliumkation und ein vermittelndes Anion umfasst (oder eine pharmazeutische Kombination umfassend eine Quelle für ein Bretyliumkation und eine Quelle für ein vermittelndes Anion), hat das vermittelnde Anion folgende Formel:
wobei R⁵ Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist. Die pharmazeutische Zubereitung (oder Kombination) umfasst ferner einen neutralisierenden Wirkstoff, einen anti-hypotensiven Wirkstoff und/oder einen β-Rezeptorblocker. Das Bretyliumkation, der neutralisierende Wirkstoff, der anti-hypotensive Wirkstoff und/oder der β-Rezeptorblocker und das vermittelnde Anion zusammen sind in der pharmazeutischen Zubereitung in therapeutisch wirksamer Menge präsent (oder, im Falle einer Kombination, das Bretyliumkation, der neutralisierende Wirkstoff, der anti-hypotensive Wirkstoff und/oder der β-Rezeptor blocker und das vermittelnde Anion zusammen sind in der Kombination in solcher Menge präsent, dass ihre Zusammensetzung nach ihrer Verabreichung therapeutisch wirksam ist).
In einer weiteren Ausführungsform, die auf eine pharmazeutische Zubereitung gerichtet ist, die ein Bretyliumkation umfasst und ein vermittelndes Anion (oder eine pharmazeutische Kombination, die eine Quelle eines Bretyliumkations, sowie eine Quelle eines vermittelnden Anions umfasst), hat das vermittelnde Anion die folgende Formel:
wobei R¹⁷ Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist, und R¹⁸ Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist. Hier sind sowohl das Bretyliumkation wie das vermittelnde Anion gemeinsam in der pharmazeutischen Zubereitung in therapeutisch wirksamer Menge präsent (oder, im Fall einer Kombination, sind das Bretyliumkation und das vermittelnde Anion in der Kombination in solcher Menge präsent, dass deren Kombination nach der Verabreichung beider therapeutisch wirksam ist).
Weitere Ausführungsformen dieser Erfindung sind auf eine pharmazeutische Zubereitung umfassend ein Bretyliumkation und einen β-Rezeptorblocker (oder eine pharmazeutische Kombination, umfassend eine Quelle für ein Bretyliumkation und eine Quelle für einen β-Rezeptorblocker) gerichtet. In diesen Ausführungsformen ist der β-Rezeptorblocker vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atenolol, Esmolol, Metoprolol, Labetalol, Talinolol, Timolol, Acebutolol, Dichloroisoproterenol, Pronethalol, Solatol, Oxprenolol, Alprenolol, Practolol, Nadolol, Pindolol, Penbutolol und Carvedilol. Hier sind das Bretyliumkation und der β-Rezeptorblocker zusammen in der pharmazeutischen Zubereitung in therapeutisch wirksamer Menge präsent (oder, im Fall einer Kombination, sind das Bretyliumkation und der β-Rezeptorblocker in solcher Menge präsent, dass deren Zusammensetzung nach der Verabreichung beider therapeutisch wirksam ist).
Diese Erfindung ist auch gerichtet auf sichere Methoden zur Prävention und/oder Behandlung cardiovaskulärer Beschwerden durch Verabreichung der oben zusammengefassten Zubereitungen und Kombinationen an Subjekte (vor allem Säuger), die dieser bedürfen.
Andere Aufgaben sowie Merkmale dieser Erfindung werden zum Teil offensichtlich und zum Teil wird auf sie im Folgenden hingewiesen.
KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
1 ist ein EKG eines Hundes, das die Wirkung auf die atriale Fibrillation zeigt, die nach der Verabreichung einer Zubereitung mittels Injektion beobachtet wurde, die in etwa enthielt: (a) 15 mg Bretyliumtosylat pro kg Hund und (b) 6,5 mg Aspirin pro kg Hund.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Wenn konventionelle Bretylium-enthaltende Arzneimittel (insbesondere nichtformuliertes Bretyliumtosylat) oral verabreicht wurden, hat die aktive Komponente der Arzneimittel (d.h. das Bretyliumkation) typischerweise eine schlechte und/oder nicht vorhersehbare Absorption im Gastrointestinaltrakt gezeigt. Diese Tatsache, zusammen mit der orthostatischen Hypotensions-Nebenwirkung dieser Arzneimittel, hat die orale Selbstverabreichung schwierig gemacht, wodurch der Einsatz dieser Medikamente hauptsächlich auf die parenterale Verabreichung in klinischen Notfällen begrenzt war, wenn andere antiarrhythmische Wirkstoffe versagt haben.
Im Gegensatz zu anderen konventionell erprobten, oralen Formulierungen des Bretyliumkations sind die pharmazeutischen Zubereitungen und Kombinationen der vorliegenden Erfindung einzigartig adaptiert für die orale Verabreichung. Darüber hinaus tendieren sie oft dazu, sich überlegen zu zeigen hinsichtlich Aktivität, Zeitpunkt des Beginns der Aktivität, Potenz, Sicherheit und/oder therapeutische Wirksamkeit in Relation zu konventionell verwendeten Bretylium-enthaltenden Formulierungen (insbesondere die konventionell erprobten, oralen Formulierungen). In vielen Fällen sind die Zubereitungen und Kombinationen dieser Erfindung besonders vorteilhaft, da sie bei Bedarf selbst verabreicht werden können (z.B. am Wohnort oder Arbeitsplatz eines Menschen um plötzlichen Herztod und/oder nicht-tödlichen Myokard-Infarkt zu verhindern) ohne die Assistenz von professionellem Gesundheits-Pflegepersonal.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wurde entdeckt, dass die Menge des absorbierten Bretyliumkations und/oder die Absorptionsgeschwindigkeit des Bretyliumkations aus dem Gastrointestinaltrakt (insbesondere dem Darm) in das Blut (d.h. das Blutplasma oder sonstiges), und vom Blut zu den Ziel-Zellen allgemein verbessert werden kann durch die Verabreichung von Bretyliumtosylat (und/oder eine andere pharmazeutisch akzeptable Quelle des Bretyliumkations) an ein Subjekt, zusammen mit mindestens einer Quelle von lipophilen oder schwach hydrophilen Anionen (d.h. ein vermittelndes Anion) und, optional: (i) einem oder mehreren neutralisierenden Wirkstoffen (d.h. Natriumbicarbonat oder Natriumcitrat), die in der Lage sind, temporär den pH-Wert des wässrigen Inhalts des Magens zu erhöhen, (ii) einen oder mehrere anti-hypotensive Wirkstoffe (d.h. Protriptylin), (iii) einen oder mehrere Pufferwirkstoffe (z.B. Zitronensäure) und/oder (iv) einen oder mehrere β-Rezeptorblocker (z.B. Propranolol, Esmolol und/oder Metoprolol). Dies wiederum liefert grundsätzlich verbesserte Bretyliumkation-Konzentrationen im Blut (und insbesondere im Myokardium) und, daraus folgend, eine verbesserte Bretyliumkation AUC(Fläche unter der Kurve)-Werte für mindestens 30 Minuten (vorzugsweise mindestens 2 Stunden, oder noch mehr bevorzugt mindestens 6 Stunden oder sogar 12 Stunden oder höchst bevorzugt 24 Stunden) nach oraler Verabreichung in Relation zu konventionell erprobten, oralen Zubereitungen (speziell nicht-formuliertes Bretyliumtosylat), und liefert letztlich dem Subjekt, welches dies benötigt, eine verbesserte Wirksamkeit des verabreichten Bretyliumkations.
DIE ZUBEREITUNGEN UND KOMBINATIONEN DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
Die Zubereitungen und Kombinationen der vorliegenden Erfindung umfassen (a) das Bretyliumkation und (b) ein vermittelndes Anion und/oder einen β-Rezeptorblocker. Die bevorzugteren Zubereitungen und Kombinationen enthalten auch einen oder mehrere neutralisierende Wirkstoffe, Pufferwirkstoffe und/oder anti-hypotensive Stoffe. Besonders bevorzugte Zubereitungen und Kombinationen fallen in eine oder mehrere der folgenden Kategorien:

(1) Zubereitungen und Kombinationen umfassend das Bretyliumkation, ein vermittelndes Anion und einen neutralisierenden Wirkstoff. Hierbei wird insbesondere bevorzugt, dass die Zubereitungen und Kombinationen auch einen Puffer-Wirkstoff umfassen.
(2) Zubereitungen und Kombinationen umfassend das Bretyliumkation, ein vermittelndes Anion und einen anti-hypotensiven Wirkstoff.
(3) Zubereitungen und Kombinationen umfassend das Bretyliumkation, ein vermittelndes Anion und einen β-Rezeptorblocker.
(4) Zubereitungen und Kombinationen umfassend das Bretyliumkation, ein vermittelndes Anion, einen anti-hypotensiven Wirkstoff und einen β-Rezeptorblocker.
(5) Zubereitungen und Kombinationen umfassend das Bretyliumkation, ein vermittelndes Anion, einen neutralisierenden Wirkstoffund einen anti-hypotensiven Wirkstoff. Hierbei wird insbesondere bevorzugt, dass die Zubereitungen und Kombinationen auch einen Puffer-Wirkstoff enthalten.
(6) Zubereitungen und Kombinationen umfassend das Bretyliumkation, ein vermittelndes Anion, einen neutralisierenden Wirkstoff und einen β-Rezeptorblocker. Hier wird insbesondere bevorzugt, dass die Zubereitungen und Kombinationen auch einen Puffer-Wirkstoff umfassen.
(7) Zubereitungen und Kombinationen umfassend das Bretyliumkation, ein vermittelndes Anion, einen neutralisierenden Wirkstoff, einen anti-hypotensiven Wirkstoff und einen β-Rezeptorblocker. Hier wird insbesondere bevorzugt, dass die Zubereitungen und Kombinationen auch einen Puffer-Wirkstoffumfassen.
(8) Zubereitungen und Kombinationen, umfassend das Bretyliumkation und Aspirin (d.h. "Acetylsalicylsäure").
(9) Zubereitungen und Kombinationen umfassend das Bretyliumkation und mindestens einen β-Rezeptorblocker (insbesondere Atenolol, Esmolol, Metoprolol, Labetalol, Talinolol, Timolol, Acebutolol, Dichloroisoproterenol, Pronethalol, Sotalol, Oxprenolol, Alprenolol, Practolol, Nadolol, Pindolol, Penbutolol oder Carvedilol).

A. Quelle des Bretyliumkations
Die Zubereitungen und Kombinationen dieser Erfindung können das Bretyliumkation in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Materials enthalten, das entweder das Bretyliumkation selbst enthält oder das in der Lage ist, das Bretyliumkation nach der Verabreichung an einen dafür vorgesehenen Empfänger zu bilden (folglich sollte, wenn auf eine das Bretyliumkation umfassende Zubereitung oder Kombination hierin Bezug genommen wird, dann darunter verstanden werden, dass die Zubereitung oder die Kombination entweder das Bretyliumkation selbst umfasst oder in der Lage ist, das Bretyliumkation nach der Verabreichung an den dafür vorgesehenen Empfänger zu bilden). So, zum Beispiel wenn es für eine orale Verabreichung beabsichtigt ist, sollte das pharmazeutisch akzeptable Material das Bretyliumkation im wässrigen Inhalt des Gastrointestinaltrakts freisetzen. Zu geeigneten Materialien zählen, zum Beispiel, pharmazeutisch akzeptable Salze des Bretyliumkations (d.h. Bretyliumtosylat, Bretylium-di(2-ethylhexyl)sulfobernsteinsäuresalz oder Bretyliumsalicylat) und Lösungen oder Suspensionen, die das Bretyliumkation umfassen. Bretyliumtosylat in pharmazeutischer Qualität ist z.B. erhältlich von Ganes Chemicals, Inc., Carlstadt, New Jersey. Alternativ kann Bretyliumtosylat hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen von o-Bromobenzylethylmethylamin mit Methyltosylat, wie im U.S. Patent 3,038,004 beschrieben. Wenn das Material ein pharmazeutisch akzeptables Salz außer Bretyliumtosylat ist, dann soll das Gegenion des Salzes vorzugsweise keine oder nur geringe Tendenz haben, eine kovalente Substanz mit dem Bretyliumkation zu bilden. Solche Salze können z.B. hergestellt werden, indem eine konventionelle doppelte Substitutions-Reaktion verwendet wird, in der ein Bretylium-Salz (z.B. das Bretyliumtosylat) mit einer geeigneten Säure oder einem Alkalimetallsalz (vorzugsweise ein Natriumsalz) des gewünschten Anions umgesetzt wird. Besonders bevorzugt sind im Allgemeinen Materialien, die Bretyliumkationen enthalten und die von der Food and Drug Administration zum Einsatz in anderen Medikamenten oder Lebensmitteln freigegeben wurden.
B. Quelle des vermitelnden Anions
Die Zubereitungen und Kombinationen dieser Erfindung können das vermittelnde Anion in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Materials enthalten, das entweder das vermittelnde Anion selbst umfasst oder das in der Lage ist, das vermittelnde Anion nach der Verabreichung an einen dafür vorgesehenen Empfänger zu bilden (und folglich, wenn hierin auf eine Zubereitung oder Kombination als das vermittelnde Anion umfassend Bezug genommen wird, ist darunter zu verstehen, dass die Zubereitung oder Kombination das vermittelnde Anion entweder selbst enthält oder in der Lage ist, das vermittelnde Anion nach der Verabreichung an einen dafür vorgesehenen Empfänger zu bilden).Vorzugsweise hat das vermittelnde Anion eine schwache Affinität zu Wasser, und besonders bevorzugt ist, dass das vermittelnde Anion weniger hydrophil ist als das Tosylatanion. Ein solches Anion neigt, wenn es zusammen mit einem Bretyliumkation eingenommen wurde, dazu, Bretyliumkation-vermittelnde Anion-Kombinationen zu bilden, die in der Lage sind, beispielsweise, die Lipidphasen-Grenzschicht des Gastrointestinaltraktes zu durchqueren und in das Blut des Empfängers einzudringen und die Lipidgrenze der Kapillarmembranen und Myokardialzellmembranen des Herzens zu durchqueren. Vorzugsweise bildet das vermittelnde Anion Kombinationen aus Bretyliumkation-vermittelndem Anion, die eine Ladung tragen, die neutral oder substantiell neutral ist. Das vermittelnde Anion bildet auch vorzugsweise solche Kombinationen, die stärker lipophil (oder weniger hydrophil) sind als Bretyliumtosylat. Materialien, die vermittelnde Anionen enthalten und die von der Food and Drug Administration zum Einsatz in Medikamenten oder Lebensmitteln zugelassen sind, werden im Allgemeinen am meisten bevorzugt.
Als besonders bevorzugt zählen vermittelnde Anionen, die mindestens eine der folgenden Eigenschaften haben:

(1) Das vermittelnde Anion ist die konjugierte Base einer Säure, die einen pK_a-Wert niedriger als etwa 5, vorzugsweise niedriger als 4 und weiter bevorzugt, niedriger als 3 aufweist. Wo der neutralisierende Wirkstoff nicht verabreicht wird, sollte das vermittelnde Anion vorzugsweise die konjugierte Base einer Säure sein, die einen niedrigeren pK_a-Wert niedriger als etwa 1, vorzugsweise niedriger als 0 und noch mehr bevorzugt, niedriger als –1 aufweist. Wenngleich pK_a-Werte, die mit geeigneten vermittelnden Anionen einhergehen, niedriger als –10 sein mögen, so werden die am besten geeigneten vermittelnden Anionen einen pK_a-Wert von mindestens ungefähr –10 aufweisen.
(2) Das vermittelnde Anion hat eine gut verteilte Ladung um seine hydrophile Eigenschaft zu reduzieren. Ein besonders bevorzugtes Beispiel für ein solches Anion ist das Salicylatanion.
(3) Das vermittelnde Anion enthält mindestens eine Alkyl-Gruppe, die mindestens 10 Kohlenstoff-Atome umfasst. Ein bevorzugtes Beispiel eines solchen Anions ist das Dodecylsulfatanion.
(4) Das vermittelnde Anion hat eine organische/wässrige Verteilungs-Konstante ("K"), die größer ist als die organische/wässrige Verteilungs-Konstante, die mit dem Tosylatanion verbunden ist (d.h. größer als etwa 320). In einer besonders bevorzugten Ausführungsform hat das vermittelnde Anion einen K-Wert der höher ist als 500, stärker bevorzugt höher als etwa 700, oder sogar 800 und sogar noch stärker bevorzugt höher als 1000. Wenngleich die K-Werte, die mit den geeigneten vermittelnden Anionen verbunden sind, höher als 10⁶ sein können, so haben die am besten geeigneten vermittelnden Anionen einen K-Wert, der unter 10⁶ liegt. Um den K-Wert für ein spezielles Anion zu ermitteln, wird eine kleine Menge Methyltridecylammoniumchlorid ("Q⁺Cl^–") und eine kleine Menge Methyltridecylammoniumsalz des Anions ("Q⁺X^–) einer Mischung aus Wasser und 1-Decanol zugegeben. Man lässt die Mischung separieren und die Konzentrationen des Chlorid-Ions und des Anions in jeder Phase werden dann gemessen. Der K-Wert wird mittels der Formel: K = [X^–, dec.] [Cl^–, aq.]/[X^–,aq.] [Cl^–, dec.] bestimmt, wobei die in Klammern gesetzten Mengen die Konzentrationen sind. Der K-Wert für das Salicylatanion, z.B., wird als über 1000 liegend angegeben. Eine ausführlichere Diskussion des Verfahrens zur Bestimmung der K-Werte kann z.B. gefunden werden in: C. J. Coetzee und H. Freisee, Anal. Chem, Vol. 41, Page 1128 (1969) (hierin als Referenz eingeschlossen).

Beispiele für geeignete vermittelnde Anionen schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, folgende ein:
R¹OSO₃ ^–,
R²SO₃ ^–,

ein pseudo-ikosaedrisches Carboran-Anion (CB₁₁H₁₂ ^–) und
ein substituiertes pseudo-ikosaedrisches Carboran-Anion.
In obigen Formeln sind R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ und der/die Substituent/en der substituierten pseudeo-ikosaedrischen Carboran-Anionen unabhängig Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl; und R⁵ und R¹⁸ sind unabhängig Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ und der/die Substituent/en der substituierten pseudo-ikosaedrischen Carboran-Anionen unabhängig Hydrocarbyl, R¹⁸ ist Wasserstoff. In einer solchen Ausführungsform sind R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ und der/die Substituent/en der substituierten pseudo-ikosaedrischen Carboran-Anionen vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl oder Arylalkinyl. Das bevorzugte Aryl ist Phenyl. Der Aryl-Anteil kann unsubstituiert oder substituiert sein mit ein oder mehreren Radikalen, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ und der Substituent (oder die Substituenten) des substituierten pseudo-ikosaedrischen Carboran-Anions unabhängig ein Rest einer Fettsäure, durch Entfernen einer Carbonsäure aus der Fettsäure gebildet.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst das vermittelnde Anion ein Anion, das ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus (C₁₀-C₃₀)Alkylsulfatanionen, (C₁₀-C₃₀)Alkylsulfonatanionen, (C₆-C₁₂)Alkylsulfobernsteinsäureanionen, Salicylatanionen, (C₁-C₃₀)Alkylsalicylatanionen, (C₁₀-C₃₀)Alkylphosphatanionen, Di(C₈-C₁₂)alkylphosphat anionen, Di(C₁₀-C₃₀)alkanoylphosphatidatanionen, (C₈-C₂₂)Alkylmaleatanionen, Di(C₄-C₁₂)alkylmaleatanionen, α-Keto (C₉-C₂₁)carboxylatanionen, α-Hydroxy(C₉-C₂₁)carboxylatanionen, (C₁₂-C₂₂)Alkylmalonatanionen, und (C₁-C₁₈)Alkylpseudo-ikosaedrischen Carboran-Anionen.
Mehr bevorzugt umfasst das vermittelnde Anion ein Anion, das aus einer Gruppe bestehend aus (C₁₀-C₃₀)Alkylsulfatanionen, (C₁₀-C₃₀)Alkylsulfonatanionen, (C₆-C₁₂)Alkyl-sulfobernsteinsäureanionen, Salicylatanionen, (C₁₀-C₃₀)Alkylphosphatanionen, Di(C₈-C₁₂)alkylphosphatanionen und Di(C₈-C₂₂)alkanoylphosphatidatanionen ausgewählt ist.
Noch mehr bevorzugte vermittelnde Anionen umfassen ein Anion, das aus der Gruppe bestehend aus Di(2-ethylhexyl)sulfobernsteinsäureanion 2; dem Salicylatanion 3; dem Di(2-ethylhexyl)phosphatanion 4; dem Laurylsulfatanion 5; dem Hexadecylsulfonatanion 6; dem Dipalmitoylphosphatidatanion 7; und dem Acetylsalicylatanion 8, ausgewählt ist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das vermittelnde Anion das Di(2-ethylhexyl)sulfobernsteinsäureanion 2. In einer weiteren besonders bevorzugten Aus führungsform ist das vermittelnde Anion das Salicylatanion 3. In wiederum einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform ist das vermittelnde Anion das Laurylsulfatanion 5. In wiederum einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform ist das vermittelnde Anion das Acetylsalicylatanion 8. In Übereinstimmung mit dieser Erfindung wurde gefunden, dass diese Anionen (und insbesondere das Salicylatanion, das Laurylsulfatanion, und das Acetylsalicylatanion) im Allgemeinen dazu tendieren, die therapeutischen Wirkungen des Bretyliumkations synergetisch zu verstärken, indem, z.B., die ventrikuläre Fibrillations-Schwelle synergetisch erhöht und die effektive ventrikuläre Refraktärperiode synergetisch verlängert wird.
In einer der am stärksten bevorzugten Ausführungsformen enthält die pharmazeutische Zubereitung oder Kombination Aspirin (d.h. das Acetylsalicylatanion). Ein Grund für diese besondere Bevorzugung entstammt der Tatsache, dass durch Aspirin – zusätzlich zur synergetischen Verstärkung der Wirkungen des Bretyliumkations – die Plättchen-Aggregation reduziert oder ganz verhindert wird (eine übliche Ursache kardialer Komplikationen).
Wenn eine orale Verabreichung beabsichtigt ist, dann ist die Quelle des vermittelnden Anions vorzugsweise ein pharmazeutisch akzeptables Material, welches das vermittelnde Anion in den wässrigen Inhalt des Gastrointestinaltraktes freisetzt. Zu den – nichtbeschränkenden – Beispielen geeigneter Quellen für das vermittelnde Anion gehören auch die pharmazeutisch akzeptablen Salze des vermittelnden Anions (d.h. Alkalimetallsalze, insbesondere Natriumsalze, des vermittelnden Anions) und Lösungen oder Suspensionen, die das vermittelnde Anion umfassen. Wenn die Quelle ein Salz ist, dann hat das Gegenion, das mit dem vermittelnden Anion gepaart ist, vorzugsweise keine oder nur geringe Neigung eine kovalente Substanz mit dem vermittelnden Anion zu bilden. Solche Salze können auf konventionelle Weise erzeugt werden aus der konjugierten Säure des vermittelnden Anions (z.B. durch Reaktion einer geeigneten Base mit der konjugierten Säure).
Natrium-di(2-ethylhexyl)sulfobernsteinsäuresalz ist kommerziell erhältlich von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Kalium-di(2-ethylhexyl)sulfobernsteinsäuresalz kann hergestellt werden aus dem Natriumsalz durch Umkristallisierung aus wässriger Lösung in Gegenwart eines Überschusses an Kaliumchlorid.
Salicylsäure und Natriumsalicylat sind beide kommerziell erhältlich von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Kaliumsalicylat kann hergestellt werden, indem eine heiße, konzentrierte Lösung von Salicylsäure mit einer gleichen Menge Kaliumhydroxid, vorzugsweise als konzentrierte Lösung behandelt und dann abgekühlt wird, um das Kaliumsalicylat abzutrennen.
Natriumdodecylsulfat ist kommerziell erhältlich von Aldrich Chemical Co. Kaliumdodecylsulfat kann hergestellt werden, indem das Natriumsalz in Gegenwart eines Überschusses von Kaliumchlorid umkristallisiert wird.
Di(2-ethylhexyl)phosphorsäure ist kommerziell erhältlich von Aldrich Chemical Co. Natrium-di(2-ethylhexyl)phosphat kann hergestellt werden, indem eine Toluol-Lösung der Säure mit einem kleinen Überschuss an Natriumhydroxid als wässrige Lösung behandelt wird. Dabei entsteht ein 2-Phasen-System, mit dem Natriumsalz in der Toluol-Phase. Die Trennung der Phasen, gefolgt von einer Destillation des Toluol ergibt einen Niederschlag, der Natrium-di(2-ethylhexyl)phosphat darstellt. Das Kaliumsalz wird analog erhalten, mit der Ausnahme, dass eine Kaliumhydroxid-Lösung anstelle der Natriumhydroxid-Lösung verwendet wird.
1-Hexadecylsulfonsäure-Natriumsalz ist kommerziell erhältlich von Aldrich Chemical Co. Kalium-1-hexadecylsulfonat kann aus dem Natriumsalz durch Umkristallisierung in Gegenwart eines leichten Überschusses an Kaliumchlorid erhalten werden.
Natriumsalze der Phosphatidsäuren sind kommerziell erhältlich von Avanti Polar Lipids, Alabaster, Alabama.
Es sollte erkannt werden, dass Zubereitungen, Kombinationen und Methoden der vorliegenden Erfindung nicht beschränkt sind auf die Verwendung eines einzigen Typs von vermittelnden Anionen. Falls notwendig oder wünschenswert, können zwei oder mehr verschiedene Typen vermittelnder Anionen verwendet werden.
Es sollte auch erkannt werden, dass das Bretyliumkation und das vermittelnde Anion aus derselben Komponente oder aus verschiedenen Komponenten stammen können. Beispielsweise kann die Quelle des Bretyliumkations und die Quelle des vermittelnden Anions einer einzelnen Substanz sein, die das Bretyliumkation und das vermittelnde Anion umfasst, wie z.B. ein pharmazeutisch akzeptables Salz, worin das Bretyliumkation mit dem vermittelnden Anion gepaart ist. Zu solchen Komponenten gehören z.B. Bretylium-di(2-ethylhexyl)sulfobernsteinsäuresalz, Bretyliumsalicylat, Bretylium-di(2-ethylhexyl)phosphat, Bretyliumlaurylsulfat, und Bretyliumhexadecylsulfonat.
C. β-Rezeutorblocker
Die Zubereitungen und Kombinationen der vorliegenden Erfindung können einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable β-Rezeptorblocker (vorzugsweise einen β-Rezeptorblocker, der nicht den therapeutischen Effekt des Bretyliumkations antagonisiert) ent halten. Man hat in Übereinstimmung mit dieser Erfindung gefunden, dass ein β-Rezeptorblocker oft eine synergetische Verstärkung der therapeutischen Wirkung des Bretyliumkations hervorruft. Beispielsweise tendiert ein β-Rezeptorblocker (1) dazu, das Maß synergetisch zu verstärken, in dem das Bretyliumkation die anti-fibrillatorische Wirkung bewirkt, und/oder (2) die anti-fibrillatorische Wirkung des Bretyliumkations selbst synergetisch zu verstärken.
Zu geeigneten β-Rezeptorblockern gehören – ohne darauf beschränkt zu sein – Propranolol (auch unter dem Namen "Inderal" bekannt), Atenolol, Esmolol, Metoprolol, Labetalol, Talinolol, Timolol, Acebutolol, Dichloroisoproterenol, Pronethalol, Sotalol, Oxprenolol, Alprenolol, Practolol, Nadolol, Pindolol, Penbutolol, und Carvedilol. Vorzugsweise ist der β-Rezeptorblocker Propranolol Atenolol, Esmolol, Metoprolol, Talinolol, Timolol oder Acebutolol. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst der β-Rezeptorblocker Propranolol. In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst der β-Rezeptorblocker Esmolol (besonders in Fällen, in denen die Zubereitung mittels Injektion verabreicht wird und/oder das vermittelnde Anion Laurylsulfat, Sulfobernsteinsäuresalz oder Salicylat ist). In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst der β-Rezeptorblocker Metoprolol.
Propranol ist kommerziell erhältlich, z.B. von Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA. Atenolol ist kommerziell erhältlich, z.B. von Zeneca Pharmazeuticals, Wilmington, DE. Esmolol ist kommerziell erhältlich von z.B. Baxter Healthcare Corp. Deerfield, IL. Metoprolol ist kommerziell erhältlich, z.B. von Novartis, East Hanover, N.J. Labetalol ist kommerziell erhältlich, z.B. von Schering-Plough Pharmazeuticals, Madion, N.J. Acebutolol ist kommerziell erhältlich von z.B. Wyeth-Ayerst Laboratories. Carvedilol ist kommerziell erhältlich, z.B. von Smith Kline Beecham, Philadelphia, PA. Sotalol ist kommerziell erhältlich von z.B. Berlex Laboratories, Inc., Wayne, NJ. Nadolol ist kommerziell erhältlich, z.B. von Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, CT.
D. Neutralisierende Wirkstoffe
Die Zubereitungen und Kombinationen der vorliegenden Erfindung (insbesondere diejenigen, bei denen eine orale Verabreichung beabsichtigt ist) können optional einen oder mehrere neutralisierende Wirkstoffe enthalten. Der neutralisierende Wirkstoff kann ein pharmazeutisch akzeptables Material sein, das den pH-Wert des Magens nach der Einnahme erhöht und das chemisch kompatibel mit dem Bretyliumkation und dem ausgewählten ver mittelnden Anion ist. Vorzugsweise ist der neutralisierende Wirkstoff physiologisch inert für andere Zwecke als für die pH-Wert-Anpassung und wird nicht oder nur minimal vom Gastrointestinaltrakt absorbiert. Beispiele von besonders bevorzugten neutralisierenden Stoffen sind die, welche aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus pharmazeutisch akzeptablen Alkalimetallcarbonaten besteht (d.h. Natriumbicarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat); Alkalimetallzitrate (z.B. Natriumzitrat); Alkalimetallphosphate; Alkalimetallsalze von Carbonsäuren (z.B. Alkalimetallsalze von Essigsäure, Weinsäure oder Bernsteinsäure); Erdalkalimetallhydroxide (z.B. Magnesiumhydroxid); und mono-, di-, und poly-amino-Zucker (z.B. Meglamin). In einer bevorzugteren Ausführungsform umfasst der neutralisierende Wirkstoff Natriumbicarbonat (z.B. kommerziell erhältliches Alka Seltzer), welches ungiftig ist und ein niedrigeres Äquivalentgewicht hat, als die meisten anderen geeigneten neutralisierenden Wirkstoffe.
Ein neutralisierender Wirkstoff gestattet den Einsatz einer breiteren Klasse von vermittelnden Anionen. Genauer: da die bevorzugten vermittelnden Anionen konjugierte Basen von Säuren mit einem pK_a-Wert sind der niedriger oder gleich ist dem Umgebungs-pH-Wert des Magens, erweitert die temporäre Erhöhung dieses pH-Werts in einem Subjekt durch Einnahme des neutralisierenden Wirkstoffes den Bereich der geeigneten vermittelnden Anionen. Wenn ein neutralisierender Wirkstoff verwendet wird, dann ist das ausgewählte vermittelnde Anion vorzugsweise die konjugierte Base einer Säure, die einen pK_a-Wert hat, der mindestens eine Einheit niedriger ist als der Umgebungs-pH-Wert, so wie er mittels des neutralisierenden Stoffes eingestellt wurde, oder noch mehr bevorzugt, einen pK_a-Wert, der mindestens 1,5 Einheiten niedriger ist als der Umgebungs-pH-Wert, so wie er mittels des neutralisierenden Wirkstoffes eingestellt wurde und noch stärker bevorzugt einen pK_a-Wert, der mindestens 2 Einheiten niedriger ist als der Umgebungs-pH-Wert, so wie er mittels des neutralisierenden Wirkstoffes eingestellt wurde.
E. Pufferwirkstoff
Die Zubereitungen und Kombinationen der vorliegenden Erfindung (speziell die, bei denen eine orale Verabreichung beabsichtigt ist und besonders diejenigen, die einen neutralisierenden Wirkstoff enthalten) können optional einen oder mehrere Pufferwirkstoffe enthalten um einen exzessiven Anstieg des pH-Wertes des wässrigen Inhalts des Magens, resultierend aus der Einnahme des neutralisierenden Wirkstoffes, zu verhindern. Der Pufferwirkstoff kann ein beliebiger pharmazeutisch akzeptabler Pufferwirkstoff sein. Zu geeigneten Pufferwirkstoffen – ohne darauf beschränkt zu sein – zählen pharmazeutisch akzeptable Säuren (z.B. Zitronensäure). In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Pufferwirkstoff eine pharmazeutisch akzeptable Säure mit einem pK_a-Wert, der mindestens 1 Einheit (mehr bevorzugt mindestens 2 Einheiten) höher ist als der Wert der konjugierten Säure des ausgewählten vermittelnden Anions. Noch stärker bevorzugt als Pufferwirkstoff ist eine Säure mit einem pK_a-Wert von etwa 4,5 bis 5,5.
F. Anti-hypotensiver Wirkstoff
Die Zubereitungen und Kombinationen der vorliegenden Erfindung können optional einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable anti-hypotensive Wirkstoffe umfassen, die eine durch das Bretyliumkation verursachte orthostatische Hypotension reduzieren oder verhindern. Vorzugsweise wirkt der anti-hypotensive Stoff zur Reduzierung oder Eliminierung der orthostatischen Hypotension dadurch, dass er die Aufnahme der Bretyliumkationen in das sympathische Nervensystem blockiert. Zu den geeigneten anti-hypotensiven Stoffen gehören – ohne darauf beschränkt zu sein – die tricyclischen anti-depressiven Komponenten, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Protriptylin, Mazindol, Amitriptylin, Nortriptylin, Desipramin besteht, wobei Protriptylin besonders bevorzugt ist. Protriptylin ist kommerziell erhältlich, beispielsweise von Sidmak Labs, Inc. East Hanover, NJ.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steigert/n der(die) anti-hypotensive Wirkstoff(e) auch die therapeutische Wirkung des Bretyliumkations, z.B. indem die Schwelle der elektrischen ventrikulären Fibrillation erhöht wird (dieser Effekt tritt zusätzlich zum Effekt der Reduktion oder Eliminierung der orthostatischen Hypotension auf, die durch das Bretyliumkation erzeugt wird). Anti-hypotensive Wirkstoffe, speziell die oben erwähnten tricyclischen anti-depressiven Komponenten, wirken oft synergetisch zum therapeutischen Effekt des Bretyliumkations, wodurch die erforderliche Dosis des Bretyliumkations verringert werden kann, z.B. um ventrikuläre Tachyarrhythmien zu unterdrücken.
Ephedrin, ein synthetisches sympathomimetisches adrenerges Medikament, kann auch für die Umkehr der orthostatischen Hypotension benutzt werden.
Die Form pharmazeutischer Zubereitungen
Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung umfassen (a) das Bretyliumkation, und (b) ein vermittelndes Anion und/oder einen β-Rezeptorblocker. Sie können weiterhin einen oder mehrere nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Träger, Vehikel, Adjuvantien und/oder Hilfsmittel (kollektiv hier als "Trägermaterial" bezeichnet) enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können für die Verabreichung auf jedem geeigneten Weg durch Wahl des geeigneten Trägermaterials und einer für die beabsichtigte Behandlung effektiven Dosierung des Bretyliumkations adaptiert werden.
Die für die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen dieser Erfindung verwendeten Techniken variieren sehr stark und sie schließen wohlbekannte Techniken der Pharmazie für die Zumischung der Komponenten einer medizinischen Zubereitung ein. Im Allgemeinen werden die Zubereitungen hergestellt, indem die aktiven Komponenten (beispielsweise in Form von Pulvern) gründlich und gleichmäßig gemischt – mit oder ohne eine Flüssigkeit oder feinverteiltem festem Träger, oder beidem, und dann, falls notwendig, das Produkt verkapselt oder geformt wird. Beispielsweise kann eine Tablette hergestellt werden, indem man Pulver oder Körnchen der Komponente komprimiert oder verpresst, optional mit einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltstoffen. Komprimierte Tabletten können hergestellt werden, indem die Substanz in frei-fließender Form, so z.B. als Pulver oder Granulat, optional gemischt mit einem Bindemittel, Schmiermittel, inertem Verdünnungsmittel und/oder oberflächenaktiven/dispergierenden Stoffen in einer geeigneten Maschine, komprimiert wird. Geformte Tabletten können in einer Form in einer geeigneten Maschine durch Formung der pulverigen Komponente, mit einem inerten flüssigen Verdünner befeuchtet, hergestellt werden.
In einer speziell bevorzugten Ausführungsform wird die orale Verabreichung der Zubereitung beabsichtigt. In diesem Falle kann (können) das (die) Trägermaterialien) fest oder flüssig sein. Vorzugsweise wird eine solche Zubereitung als Einheits-Dosis-Zubereitung formuliert, d.h. die pharmazeutische Zubereitung enthält eine gewünschte spezielle Menge des Bretyliumkations und des vermittelnden Anions und hat die Form, beispielsweise, einer Tablette (mit oder ohne Beschichtung), einer harten oder weichen Kapsel, einer Pastille, einer Kapsel aus Stärkemasse, eines dispensierbaren Pulvers, Granulat, einer Suspension, eines Elixiers, einer Flüssigkeit, oder irgendeiner anderen, vernünftig an die orale Verabreichung angepassten Form. Zu den flüssigen Dosierungsformen gehören, beispielsweise pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die in der Pharmazie gängige, inerte Verdünnungsmittel wie z.B. Wasser enthalten. Solche Zubereitungen können auch, z.B. Befeuchtungsmittel, emulgierende und suspendierende Stoffe umfassen, sowie Süßungsmittel, Aromen und Parfümierungsstoffe.
Ein ausgezeichnete Quelle, in der Methoden für die Präparation oraler Zubereitungen (fest und flüssig) im Einzelnen diskutiert werden, ist: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanden, Vol. 1–3 (ed. by Lieberman, H.A., Lachman, L. & Schwartz, J.B., Marcel Dekker, Inc., 270 Madison Ave., New York 1989) und Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Vol. 1–2 (ed. by Lieberman, H.A., Rieger, M.M., & Banker, G.S., Marcel Dekker, Inc., 270 Madison Ave, New York, NY 1989).
Die folgende Diskussion beschreibt einige der typischeren Arten von Trägermaterialien, die in Übereinstimmung mit dieser Erfindung benutzt werden können. Es sollte jedoch erkannt werden, dass andere Trägermaterialien (wie Färbemittel, Aromen, Süßungsmittel und Konservierungsmittel) in der Pharmazie bekannt sind und in der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.
A. Verdünnungen
Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Verdünnungsmittel enthalten. Beispiele für solche Verdünnungsmittel sind u.a., entweder einzeln oder in Kombination: Lactose USP, Lactose USP wasserfrei, Lactose USP sprühgetrocknet, Stärke USP; direkt komprimierbare Stärke; Mannitol USP; Sorbitol; Dextrose-Monohydrat; mikrokristalline Zellulose NF; Dibasisches Kalziumphosphat-Dihydrat NF; Rohrzucker-basierte Verdünnungsmittel; Konditorzucker; Monobasisches Kalziumsulfatmonohydrat; Kalziumsulfatdihydrat NF; Kalziumlactattrihydrat, granuliert, NF; Dextrate, NF (z.B. Emdex); Celutab; Dextrose (z.B. Cerelose); Inositol; Hydrolysierte Cerealfeststoffe wie z.B. Maltron und Mor-Rex; Amylose; Rexcel; pulverisierte Zellulose (z.B. Eicema); Kalziumcarbonat; Glycin; Bentonit; Polyvinylpyrrolidon und Ähnliches.
B. Tablettensprengmittel
Die pharmazeutischen Zubereitungen und Kombinationen der vorliegenden Erfindung können optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Tablettensprengmittel, speziell für Tabletten, umfassen. Beispiele geeigneter Tablettensprengmittel sind, entweder einzeln oder in Kombination: Stärken; Natriumstärkeglycolat; Kreiden (z.B. Veegum HV); Zellulosen und verschiedene Modifikationen von Zellulosen (z.B. purifizierte Zellulose, Methylzellulose, und Natriumcarboxymethylzellulose, und Carboxymethylzellulose); Alginate; prägelatinierte Maisstärken (z.B. National 1551 und National 1550): Crospovidon, USP NF; Gummi (z.B. Agar, Guar, Johannisbrot-Bohnen, Karaya; Pektin; Tragacanth); und Ähnliches.
C. Bindemittel und Kleber
Die pharmazeutischen Zubereitungen und Kombinationen der vorliegenden Erfindung können optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Bindemittel, oder Kleber enthalten, speziell für Tabletten-Formulierungen. Solche Bindemittel oder Kleber vermitteln dem Pulver vorzugsweise genügend Kohäsion um normales Verarbeiten wie Sichtung, Schmierung, Pressung und Verpackung zu erlauben, gleichzeitig jedoch der Tablette zu ermöglichen, sich zu zersetzen und die Zubereitung nach der Einnahme aufzulösen. Beispiele solcher Bindemittel und Kleber sind entweder einzeln oder in Kombination: Acacia; Tragacanth; Rohrzucker; Gelatine; Glucose; Stärke; Zellulosematerialien (z.B. Methylzellulose und Natriumcarboxymethylzellulose (z.B. Tylose); alginische Säure und Salze der Alginsäure; Magnesium-Aluminiumsilikat; Polyethylenglycol; Guargummi; Polysaccharidsäuren; Bentonite; Polyvinylpyrrolidone; Polymthacrylate; Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC); Hydroxypropylzellulose (Klucel); Ethylzellulose (Ethocel); pregelatinierte Stärke (z.B. National 1511 und Stärke 1500); und Ähnliches.
D. Benetzungsmittel
Die pharmazeutischen Zubereitungen und Kombinationen der vorliegenden Erfindung können optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Benetzungsmittel enthalten. Solche Benetzungsmittel halten vorzugsweise das Bretyliumkation und, wo erwünscht, andere Zutaten der Kombination in Suspension und verbessern die relative Bioverfügbarkeit der pharmazeutischen Zubereitung. Beispiele geeigneter Benetzungsmittel sind, entweder einzeln oder in Kombination: Ölsäure, Glycerinmonostearat, Sorbitmonooleat, Sorbitmonolaurat, Triethanolaminoleat, Polyoxyethylensorbitmonooleat, Polyoxyethylensorbitmonolaurat, Natriumoleat, Natriumlaurylsulfat und Ähnliche.
E. Schmierstoffe
Die pharmazeutischen Zubereitungen und Kombinationen der vorliegenden Erfindung können optional einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Schmierstoffe enthalten. Vorzugsweise verleihen die Schmierstoffe (1) der Zubereitung eine Oberfläche (z.B. in Form einer Tablette oder Kapsel) die das leichte Herauslösen der Zubereitung aus einer Form gestattet, und/oder (2) die Fähigkeit verstärkt, die Komponenten der Zubereitung gleichmäßig und einfach zu mischen. Beispiele geeigneter Schmierstoffe sind, entweder einzeln oder in Kombination: Glycerylbehapat (Compritol 888), Stearate (Magnesium-, Kalzium-, Natrium-), Stearinsäure, hydrogenierte Pflanzenöle (z.B. Sterotex), Talkum, Wachse, Stearowet, Borsäure, Natriumbenzoat und Natriumacetat, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumlaurylsulfat u.s.w.
F. Antihaftmittel und Gleitmittel
Die pharmazeutischen Zubereitungen und Kombinationen der vorliegenden Erfindung können optional einen oder mehrere Antihaftmittel und/oder Gleitmittel umfassen. Beispiele geeigneter Antihaftmittel und Gleitmittel sind z.B. entweder einzeln oder in Kombination: Talkum, Maisstärke, Cab-O-SiI, Syloid, DL-Leucin, Natriumlaurylsulfat, Metallstearate u.s.w.
G. Enterische Beschichtungen
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die pharmazeutische Zubereitung in einer enterischen Form, d.h. beinhaltet die pharmazeutische Zubereitung eine Beschichtung, die resistent gegenüber einer Auflösung im Magen ist, die sich jedoch im Darmtrakt zersetzt. In einem solchen Falle hat die pharmazeutische Zubereitung typischerweise die Form einer Tablette oder Kapsel. Enterische Beschichtungen sind in der Pharmazie wohlbekannt. Zum Beispiel:

1. Im U.S. Patent 4,849,227, beschreibt Cho solche Beschichtungen, die Hydroxypropyl-methylzellulosephthalat, Polythylenglycol 6000 und/oder Schellack enthalten.
2. Im U.S. Patent 5,814,336, beschreiben Kelm et al. solche enterische Polymerbeschichtungen, die eine Dicke von mindestens 250 μm haben und ein polyanionischen Polymer enthalten, das in Wasser und wässrigen Lösungen unlöslich ist, die einen pH-Wert von weniger als 5 bis etwa 6,3 aufweisen. Beispiele von Beschichtungen, über die Kelm et al. berichten, dass sie geeignet seien, sind Zelluloseacetatphthalat, Zelluloseacetattrimelliat, Hydroxypropylmethylzellulosephtalat, Hydroxypropylmethylzelluloseacetatbernsteinsäuresalz, Polyvinylacetatphthalat, Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat) 1:1, Poly(methacrylsäure, ethylacrylat) 1:1, und kompatible Mischungen daraus.
3. In U.S. Patent 5,914,132 beschreiben Kelm et al. eine solche enterische mehrschichtige Polymerbeschichtung um zu verhindern, dass ein aktiver Inhaltsstoff bis nahe vor der Einmündung zwischen Dünndarm und Kolon (oder während er sich im Kolon befindet) freigesetzt wird. Diese mehrlagige Beschichtung hat eine (1) äußere Schicht, die etwa 20 bis 50 μm dick ist und die sich bei einem pH-Wert von 6,8 bis 7,2 beginnt aufzulösen, und (2) eine innere Schicht, die etwa 90 bis 300 μm dick ist und die sich bei einem pH-Wert von 5 und 6,3 beginnt aufzulösen. Beispiele für Beschichtungsmaterialien, von denen Kelm et al. als geeignet berichten, sind Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat) 1:2 und Mischungen aus Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat) 1:1 und Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat) 1:2 in einem Verhältnis von etwa 1:10 bis 1:2. Beispiele von Beschichtungsmaterialien, von denen Kelm et al. berichten, dass sie für eine innere Beschichtung geeignet seien, sind dieselben als die, welche als geeignete Beschichtungen im U.S. Patent. 5,814,336 beschrieben sind.
4. Im U.S. Patent 5,733,575 beschreiben Mehra et al. solche enterischen Beschichtungen, die aus titanisiertem Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylacetat, welches jetgemahlen wurde, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Hydroxypropylmethylzelluloseacetatbernsteinsäuresalz, oder Zelluloseacetatphthalat hergestellt sind.

Siehe auch, z.B. Shaffer et al, U.S. Patent 4,147,768, Maruyama et al., U.S. Patent 5,750,148, Kukubo et al., U.S. Patent 5,776,501 und Gardener et al., U.S. Patent 5,980,951.
H. Injizierbare Zubereitungen
Die Zubereitungen dieser Erfindung sind generell nicht auf den oralen Einsatz begrenzt. Im Allgemeinen können sie auch per Injektion verabreicht werden (intravenös, intramuskulär, subkutan oder mittels Jet), falls gewünscht. Solche injizierbare Zubereitungen können z.B. Saline oder Dextrose oder Wasser als geeignetes Trägermaterial verwenden. Der pH-Wert der Zubereitung kann, falls nötig, mittels einer geeigneten Säure, Base, oder Puffer angepasst werden. Geeignete Quell-, Dispergierungs-, Netz- oder Suspensionsstoffe (z.B. Mannitol und Polyethylenglycol (wie z.B. PEG 400)) können auch in der Zubereitung enthalten sein. Eine geeignete parenterale Zubereitung kann auch Eplerenon in Injektionsampullen enthalten. Wässrige Lösungen können zugefügt werden, um die Zubereitung vor der Injektion aufzulösen. Die Zubereitungen dieser Erfindung können auch in vor-gefüllten Spritzen für Notfälle enthalten sein.
Eine ausgezeichnete Quelle, in der im Einzelnen Methoden für die Zubereitung injizierbarer Zubereitungen diskutiert wird, ist Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Vol. 1–2 (ed. by Avis, K.E., Lachman, L., & Lieberman, H.A., Marcel Dekker, Inc., 270 Madison Ave. New York, NY 1989).
Nutzen der Zubereitungen und Kombinationen der vorliegenden Erfindung
Die Zubereitungen und Kombinationen der vorliegenden Erfindung sind von Nutzen für, aber nicht beschränkt auf, die Behandlung von Beschwerden (d.h. medizinische Störungen oder sonstige), die konventionell behandelt wurden durch Verabreichung des Bretyliumkations (besonders in Form einer injizierbaren Bretyliumtosylat-Zubereitung). Im Allgemeinen sind Zubereitungen und Kombinationen da nützlich, wo es wünschenswert ist, eines oder mehrere der folgenden Ziele zu erreichen:

1. Prävention des plötzlichen Herztodes.
2. Prävention und/oder Behandlung des Myokardinfarktes.
3. Prävention und/oder Behandlung einer kongestiven Herzinsuffizienz (besonders durch Induktion einer Sympathikus-Blockade), wie z.B. durch Reduzierung des oxidativen Metabolismus im Herzen durch Blockieren der Norepinephrin-Freisetzung.
4. Prävention und/oder Behandlung von ventrikulärer Fibrillation (besonders durch Anheben der ventrikulären Fibrillationsschwelle).
5. Prävention und/oder Behandlung ventrikulärer Arrhythmien im Allgemeinen.
6. Prävention und/oder Behandlung ventrikulärer Tachykardien.
7. Prävention und/oder Behandlung vorzeitiger Pulsschläge.
8 Prävention und/oder Behandlung atrioventrikulärer Dissoziation.
9. Prävention und/oder Behandlung multifokaler ebtopischer Pulsschläge.
10. Prävention und/oder Behandlung vorzeitiger ventrikulärer Extrasystolen.
11. Prävention und/oder Behandlung des bigeminalen Rhythmus.
12. Prävention und/oder Behandlung des trigeminalen Rhythmus.
13. Prävention und/oder Behandlung von Angina Pectoris (besonders bei Sympathikus-Blockade).
14. Prävention und/oder Behandlung von Coronarinsuffizienz (besonders bei Sympathikus-Blockade).
15. Prävention und/oder Behandlung sympathisch hervorgerufener Schmerzen, so zum Beispiel mit Causalgie.
16. Wiederherstellung und/oder Erhaltung des normalen Sinus-Rhythmus.
17. Steigerung der effektiven ventrikulären Refraktärperiode.
18. Transiente Steigerung der Sinus-Automatik.
19. Verlängerung der Purkinje-Aktions-Potentialdauer.
20. Herbeiführung post-ganglionischer Sympathikus-Blockade, um dadurch den oxidativen Herzmetabolismus zu reduzieren, den Puls zu reduzieren und den Blutdruck zu senken.
21. Blockade des Sympathikus-Nervensystems, typischerweise durch Blockade der Freisetzung von Norepinephrin an den Enden der Sympathikus-Nerven oder Ganglien und/oder durch Blockade der β-Rezeptoren.
22. Reduktion der vaskulären Impedanz und, insbesondere, Reduktion des Koronarwiderstands.
23. Erhöhung der ventrikulären Fibrillationsschwelle.
24. Verlängerung der Aktionspotentialdauer der Herzzellen.

Die pharmazeutischen Zubereitungen und Kombinationen der vorliegenden Erfindung sind besonders vorteilhaft, da sie im Allgemeinen auf zwei verschiedenen Wegen arbeiten um cardiovaskuläre Beschwerden zu behandeln: (1) haben sie einen anti-fibril latorischen Effekt (d.h. man nimmt an, dass sie direkt auf die Ionenströme in den myokardialen Herzzellen einwirken, um die Fibrillation zu verhüten und/oder zu behandeln) und (2) haben sie einen blockierenden Effekt auf das sympathische Nervensystem (d.h. man nimmt an, dass sie die Freisetzung des Neurotransmitters Norepinephrin aus den sympathischen Ganglien und Nervenenden blockieren und dabei die Verengung der Koronararterien reduzieren oder verhindern, ebenso die Plättchenansammlung, und/oder den Sauerstoffverlust, der normalerweise durch die Freisetzung der Neurotransmitter bewirkt wird).
In Übereinstimmung mit dieser Erfindung wurde auch entdeckt, dass die Zubereitungen und Kombinationen dieser Erfindung (speziell derer, die eine Quelle des Salicylatanions enthalten und besonders bevorzugt diejenigen, welche Aspirin enthalten) benutzt werden können, um atriale Arrhythmien zu verhüten und/oder zu behandeln, ganz besonders die atriale Fibrillation (sowie auch atriale Tachykardie). Von atrialer Fibrillation wird berichtet, sie sei wahrscheinlich die häufigste kardiale Arrhythmie. Wenngleich es oft keine lebensbedrohende Arrhythmie ist, geht man davon aus, dass die atriale Fibrillation doch mit Schlaganfällen verbunden ist, die durch Blutpfropfen in Bereichen stagnierenden Blutes gebildet werden, das sich im nicht-kontrahierenden Atrium als Ergebnis atrialer Fibrillation ansammelt. Atriale Fibrillation ist auch assoziiert mit dem Verlust atrial-ventrikulärer Synchronie und kann daher in unregelmäßigem Herzschlag und/oder hemodynamisch ineffizienter Herztätigkeit resultieren. Darüber hinaus kann atriale Fibrillation z.B. Palpitationen des Herzens hervorrufen und Dyspnoe (d.h. Atemschwierigkeiten), Müdigkeit, Angina Pectoris (d.h. Schmerzen im Bereich des Herzens), Schwindel oder sogar Bewusstseinsverlust. Somit kann die Anwendung der Zubereitungen und Kombinationen der vorliegenden Erfindung zur Prävention und/oder Behandlung atrialer Arrhythmien letztendlich mehrere Verbesserungen durch die Reduzierung oder Eliminierung einer oder mehrerer dieser Beschwerden bieten. Und, die Zubereitungen und Kombinationen der vorliegenden Erfindung können gebraucht werden ohne das Trauma zu erzeugen, das normalerweise mit vielen konventionell eingesetzten Techniken zur Konvertierung atrialer Fibrillation zum Sinusrhythmus verbunden ist (insbesondere Pressen der Brustwand oder Implantation eines atrialen Defibrillators).
Es sollte auch erkannt werden, dass die Zubereitungen und Kombinationen dieser Erfindung verwendet werden können zusammen mit oder als kompletter Ersatz anderer antiarrhythmischer Wirkstoffe, adrenerger neuronaler blockierender Stoffe (z.B. Lidocain) und/oder therapeutischer Wirkstoffe, die für die Behandlung kongestiven Herzversagens (z.B. ACE Hemmer und/oder Digitalis) nützlich sind.
Es sollte ferner erkannt werden, dass diese Zubereitungen und Kombinationen nützlich sind für den Einsatz sowohl am Menschen wie auch als Veterinärbehandlung an Begleit-Tieren, an exotischen Tieren und an Farmtieren. Die bevorzugteren Empfänger sind Säugetiere, speziell Menschen, Pferde, Hunde und Katzen.
Dosierungen
A. Das Bretyliumkation
Die pharmazeutischen Zubereitungen und Kombinationen der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise das Bretyliumkation in einer Menge, die ausreicht, um zwischen 0,1 bis etwa 3000 mg (besser zwischen 20 und 1600 mg oder noch besser zwischen 40 und 1000 mg) des Bretyliumkations zu verabreichen. Wenn die Quelle des Bretyliumkations Bretyliumtosylat ist, dann enthält die pharmazeutische Zubereitung oder Kombination vorzugsweise zwischen 0,2 bis etwa 5000 mg (vorzugsweise zwischen 40 und etwa 2500, weiter bevorzugt zwischen 80 und 2000 mg) Bretyliumtosylat.
Eine tägliche Dosis der pharmazeutischen Zubereitung oder Kombination verabreicht eine Menge Bretyliumkation, die genügt um 0,001 bis etwa 50 mg (vorzugsweise etwa 0,6 bis 18 mg, weiter bevorzugt zwischen 1 und 18 mg) des Bretyliumkations pro kg Körpergewicht des Empfängers pro Tag zu liefern. Wenn es sich bei der Quelle des Bretyliumkations um Bretyliumtosylat handelt, dann liefert eine tägliche Dosis der pharmazeutischen Zubereitung oder Kombination vorzugsweise etwa zwischen 0,002 und 50 mg (mehr bevorzugt zwischen 1 und 30 mg, noch mehr bevorzugt zwischen 2 und 30 mg des Bretyliumtosylats pro kg Körpergewicht des Empfängers pro Tag).
Es sollte erkannt werden, dass die bevorzugte tägliche Dosis von Bretyliumkation von verschiedenen Faktoren abhängt. Ein solcher Faktor ist die spezifische Beschwerde, die behandelt werden soll. Beispielsweise ist die bevorzugte tägliche Dosis von Bretyliumkation für einen therapeutischen Anti-Infarkt-Effekt etwa zwischen 1,0 und etwa 5,0 mg/pro kg Körpergewicht pro Tag, während die Dosis für einen therapeutischen anti-fibrillatorischen Effekt bei etwa 5,0 bis etwa 30,0 mg pro kg Körpergewicht und Tag, die bevorzugte Tagesdosis für einen therapeutischen Sympathikus-Blockade-Effekt bei etwa 1,0 bis 2,0 mg pro kg Körpergewicht und Tag liegt. Andere Faktoren, welche die bevorzugte tägliche Dosis beeinflussen, sind beispielsweise Alter, Gewicht und Geschlecht des Subjekts; Schwere der Beschwerden; Weg und Häufigkeit der Verabreichung. In vielen Fällen wird die bevorzugte tägliche Bretyliumkation-Dosis dieselbe sein wie die, welche in injizierbaren Bretyliumtosylat-Zubereitungen verwendet wird und die dem Fachmann zur Erzielung des gewünschten Effekts bekannt sind.
Die tägliche Dosis wird vorzugsweise in Form von 1 bis 4 Einheitsdosierungen (d.h. es wird typischerweise alle 6 Stunden bis zu einmal täglich verabreicht), mehr bevorzugt sind 2 bis 3 Dosierungen (diese Bevorzugung beruht auf der Tatsache, dass die Eliminierungs-Halbzeit des Bretyliumkations zwischen 10 bis 12 Stunden liegt). Wird es oral verabreicht, dann kann die tägliche Dosis in Form einer Dosiereinheit einer Zubereitung, beinhaltend das Bretyliumkation oder als Teil einer Kombination beinhaltend eine Quelle des Bretyliumkations, verabreicht werden. Dosiereinheiten verabreichen typischerweise beispielsweise eine 10, 20, 25, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 oder 400 mg Dosis des Bretyliumkations für einen Menschen durchschnittlicher Größe (wobei die durchschnittliche Größe etwa 75 kg beträgt). Wird das Bretyliumkation in Form von Bretyliumtosylat bereitgestellt, dann handelt es sich bei den Dosiereinheiten vorzugsweise um Kapseln oder Tabletten, die etwa 120, 240 oder 360 mg Bretyliumtosylat enthalten. Die Form der Dosiereinheit kann so ausgewählt werden, dass die gewünschte Häufigkeit der Verabreichung erreicht wird um die spezifische tägliche Dosis zu erreichen. Es sollte auch erkannt werden, dass die Menge der Dosiereinheit und der Dosierungs-Plan zur Behandlung einer Beschwerde weit variieren können und von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich Alter, Gewicht, Geschlecht und Gesundheitszustand des Empfängers; Schwere der Beschwerden; und Weg und Häufigkeit der Verabreichung. Beispielsweise können Subjekte mit eingeschränkter Nierenfunktion eine geringere Menge Bretyliumkation benötigen im Verhältnis zu Subjekten mit normaler Nierenfunktion aufgrund längerer Ausscheidungszeiten, die benötigt werden, um das Bretyliumkation auszuscheiden, das unverändert im Urin ausgeschieden wird.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird täglich nur eine einzige Dosiereinheit des Bretyliumkations verabreicht. Wie in Übereinstimmung mit dieser Erfindung entdeckt wurde, können die Vorzüge des Bretyliumkations (d.h. erhöhte ventrikuläre Fibrillationschwelle) allgemein über die Zeit ausgedehnt werden, sodass nur eine Dosis pro Tag bevorzugt wird, insbesondere wo die Quelle des vermittelnden Anions, beispielsweise eine Quelle des Salicylatanions, des Laurylsulfatanions und/oder des Di(2-ethylhexyl)sulfobernsteinsäureanions ist. In Fall der am meisten bevorzugten Ausführungsform, sind die Vorzüge des Bretyliumkations durch Verabreichung des Bretyliumkations zusammen mit Aspirin (in einer speziell bevorzugten Ausführungsform wird die Quelle des Bretyliumkations (d.h. Bretyliumtosylat) mit Aspirin alleine verabreicht) vergrößert.
B. Das vermittelnde Anion
Die pharmazeutischen Zubereitungen und Kombinationen der vorliegenden Erfindung haben vorzugsweise ein molares Verhältnis des vermittelnden Anions zum Bretyliumkation von mindestens 0,5, besser mindestens 0,75 und noch weiter bevorzugt zwischen 0,75 und 4 und noch weiter bevorzugt zwischen 1 und 2.
C. β-Rezeptorblocker
Wenn eine Zubereitung oder Kombination einen β-Rezeptorblocker (d.h. Propranolol, Atenolol, Esmolol, Metoprolol, Labetalol, Talinolol, Timolol, Carvedilol oder Acebutolol) umfasst, dann wird der β-Rezeptorblocker vorzugsweise als subtherapeutische Dosis verabreicht, relativ zu konventionellen β-Rezeptorblocker-Dosierungen wie sie dem durchschnittlichen Fachmann bekannt sind. Solche subtherapeutischen Dosierungen des β-Rezeptorblockers variieren typischerweise mit ausgewählten Substanzen. Beispielsweise werden folgende Dosierungen bevorzugt für folgende Stoffe: etwa 0,05 bis 0,2 mg/kg Körpergewicht für Propranolol, etwa 0,25 bis 0,1 mg/kg Körpergewicht für Atenolol, etwa 20 bis etwa 300 μg/kg Körpergewicht für Esmolol, etwa 0,035 bis etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht für Metoprolol; etwa 100 bis etwa 350 mg/Dosis für Labetalal für einen Menschen durchschnittlicher Größe; etwa 350 bis 500 mg/Dosis für Talinolol für einen Menschen durchschnittlicher Größe; etwa 300 bis 750 mg/Dosis Timolol für einen Menschen durchschnittlicher Größe; und 50 bis 100 mg/Dosis für Acebutolol für einen Menschen durchschnittlicher Größe.
D. Neutralisierende Stoffe
Wie oben angegeben, enthält die Zubereitung oder Kombination vorzugsweise einen neutralisierenden Wirkstoff, wenn die Zubereitung oder Kombination oral verabreicht wird. Der neutralisierende Wirkstoff ist vorzugsweise in einer Menge vorhanden, die genügt, um den pH-Wert des wässrigen Inhalts des Magens nach der Einnahme genügend zu erhöhen, um die Absorption einer signifikanten Fraktion des vermittelnden Anions als seine konjugierte Säure in die gastro-intestinale Schleimhaut zu verhindern. Weiter bevorzugt sei eine Menge des neutralisierenden Wirkstoffes, die genügend groß ist, um den pH-Wert des wässrigen Inhalts des Magens temporär auf mindestens 2 anzuheben, weiter bevorzugt auf mindestens 3 oder noch stärker bevorzugt auf mindestens 4. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steigt der pH-Wert auf mindestens 2 innerhalb weniger als etwa 1 Minute und bleibt höher als 2 für mindestens 15 Minuten. Wenngleich eine Menge des neutralisierenden Wirkstoffes, die ausreicht um den pH-Wert auf einen Wert über 7 zu steigern, benützt werden kann, so steigert diese Menge den pH-Wert vorzugsweise doch nicht über 7. Für die meisten neutralisierenden Wirkstoffe ist eine Menge von bis zu 50 mMol (vorzugsweise von 0,05 bis 50 mMol) genügend, um den gewünschten Anstieg des pH-Wertes in einem Menschen durchschnittlicher Größe zu erreichen. Wird Natriumbicarbonat als neutralisierender Wirkstoff bei einem Menschen durchschnittlicher Größe verwendet, dann ist es zum Beispiel vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 4200 mg präsent, stärker bevorzugt in einer Menge von 5 bis 4200 mg und noch stärker bevorzugt in einer Menge von 1000 bis 4200 mg.
Es sollte erkannt werden, dass das vermittelnde Anion auch eine Erhöhung des pH-Wertes des Magens bewirken kann, wenn das vermittelnde Anion in seine entsprechende konjugierte Säure umgewandelt wird. Dementsprechend kann die Menge des benötigten neutralisierenden Stoffes im Allgemeinen reduziert werden, indem die Menge der vermittelnden Anionen in der Zubereitung erhöht wird. In einigen Ausführungsformen kann die Präferenz für einen separaten neutralisierenden Stoff gänzlich eliminiert werden durch die Auswahl einer geeigneten Menge eines geeigneten vermittelnden Anions.
E. Puffermaterialien
Wie oben angemerkt, enthalten die für eine orale Verabreichung beabsichtigten Zubereitungen und Kombinationen einen Pufferwirkstoff, insbesondere wenn auch ein neutralisierender Wirkstoff in der Zubereitung oder Kombination enthalten ist. Wenn ein Pufferwirkstoff in Kombination mit einem neutralisierenden Wirkstoff verwendet wird, dann kann das molare Verhältnis des Puffermaterials zum neutralisierenden Wirkstoff stark variieren. Vorzugsweise ist das molare Verhältnis zwischen 0,5 bis 1,5, stärker bevorzugt etwa 1.
F. Anti-hypotensiver Stoff
Wenn Zubereitungen oder Kombinationen einen anti-hypotensiven Wirkstoff umfassen (z.B. einen tricyclischen anti-depressiven Wirkstoff, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Protriptylin, Mazindol, Amitriptylin, Nortriptylin und Desipramin), dann wird der anti-hypotensive Stoff vorzugsweise als subtherapeutische Dosis relativ zu konventionellen Dosierungen verabreicht, wie sie dem Durchschnittsfachmann bekannt sind. Solche subtherapeutischen Dosierungen eines anti-hypotensiven Wirkstoffes reichen im Allgemeinen vorzugsweise von etwa 0,2 bis 30 mg/Tag (in aufgeteilten Dosen) für einen Menschen durchschnittlicher Größe. Die bevorzugte Dosierung jedoch variiert je nach dem ausgewählten anti-hypotensiven Wirkstoff. Wird sie beispielsweise einem Menschen durchschnittlicher Größe verabreicht, dann wird vorzugsweise zwischen 2,0 bis 20 mg/Dosis bei Protriptylin für einen Menschen durchschnittlicher Größe, zwischen 0,2 bis etwa 10 mg/Dosis bei Mazidol für einen Menschen durchschnittlicher Größe, zwischen 3,0 bis 30 mg/Dosis bei Amitriptylin für einen Menschen durchschnittlicher Größe, zwischen 2,0 bis 20 mg/Dosis bei Nortriptylin für einen Menschen durchschnittlicher Größe und zwischen etwa 2,0 und 20 mg/Dosis bei Desipramin für einen Menschen durchschnittlicher Größe verwendet.
Anwendungsmethoden
Wie oben diskutiert, ist die vorliegende Erfindung auf die Verhinderung und Prävention von Herzbeschwerden gerichtet. Die Methode umfasst die Verabreichung (oral oder anderweitig) einer therapeutisch wirksamen Menge einer oder mehrerer der oben beschriebenen Zubereitungen oder Kombinationen an ein Subjekt, das solche Beschwerden hat oder das empfänglich für solche Beschwerden ist.
Die anfängliche Behandlung eines Patienten, der an Beschwerden leidet, bei denen eine Behandlung mit dem Bretyliumkation angebracht ist, kann mit oben diskutierten Dosierungen beginnen. In vielen Fällen wird die Behandlung so wie erforderlich über einen Zeitraum von mehreren Wochen bis zu mehreren Monaten oder Jahren fortgesetzt, bis die Beschwerden unter Kontrolle oder eliminiert sind. Patienten, die sich der Behandlung mit Zubereitungen oder Kombinationen unterziehen, so wie sie hier beschrieben sind, können routinemäßig beobachtet werden mit Methoden, die dem Fachmann wohlbekannt sind, um die Effektivität der Therapie festzustellen. Kontinuierliche Analyse solcher Daten gestattet die Modifizierung der Behandlung während der Therapie, sodass optimale effektive Mengen der Zubereitung oder Kombination dieser Erfindung zu jedem beliebigen Zeitpunkt verabreicht werden können, und so, dass auch die Dauer der Behandlung bestimmt werden kann. Auf diese Weise können Behandlungs- und Dosierungspläne über die Dauer der Therapie hinweg rational modifiziert werden, sodass die geringstmögliche Menge des Bretyliumkation verabreicht wird, bei der zufriedenstellende Wirkung erzielt wird und weiter, dass die Verabreichung nur so lange fortgesetzt wird, wie es notwendig ist, um die Beschwerden erfolgreich zu verhindern oder zu behandeln.
A. Reihenfolge der Verabreichung des Bretyliumkations, des vermittelnden Anions oder β-Rezeptorblockers und anderen optionalen Inhaltsstoffen einer Kombination
Wie oben angemerkt, kann eine Kombination in Übereinstimmung mit der Erfindung verwendet werden, worin die zu verabreichenden therapeutischen Inhaltsstoffe in mindestens zwei separaten, diskreten Quellen enthalten sind. Zur Illustration sei eine Quelle des Bretyliumkations getrennt und diskret von einer Quelle des vermittelnden Anions und/oder einer Quelle eines β-Rezeptorblockers. Oder, zur weiteren Illustration, enthalte die Quelle eines Bretyliumanions auch ein vermittelndes Anion während ein neutralisierender Wirkstoff in einer separaten, diskreten Quelle vorhanden sei. Oder, zur weiteren Illustration seien zwei getrennte, diskrete Quellen von Zutaten vorhanden, von denen jede ein Bretyliumkation und ein vermittelndes Anion enthält. Ohne Rücksicht darauf liefert die Verwendung einer Kombination den Vorteil, zwei oder mehrere verschiedene Zutaten unabhängig voneinander verabreichen zu können. Dies, wiederum, gestattet zum Beispiel, eine effektivere Anpassung der Menge des vermittelnden Anions, β-Rezeptorblockers, neutralisierenden Wirkstoffes, Pufferwirkstoffes und/oder anti-hypotensiven Wirkstoffes, der relativ zur Menge des verabreichten Bretyliumkations verabreicht werden kann.
Typischerweise, wenn eine Kombination verwendet wird, wird vorzugsweise das vermittelnde Anion und/oder der/die β-Rezeptorblocker (ebenso wie jeglicher neutralisierende Wirkstoff, Pufferwirkstoff, und/oder anti-hypotensiver Wirkstoff) gemeinsam oder innerhalb von 30 Minuten vor oder nach (und stärker bevorzugt, innerhalb von 15 Minuten vor oder nach) Verabreichung des Bretyliumkations verabreicht werden. Ein Inhaltsstoff, der gemeinsam mit dem Bretyliumkation verabreicht wird, kann als Komponente einer Bretyliumkation-Quelle (d.h. wo die Bretyliumkation-Quelle eine Zubereitung ist, die das Bretyliumkation und den zusätzlichen Inhaltsstoff enthält) verabreicht werden. Alternativ kann der zusätzliche Inhaltsstoff verabreicht werden als Komponente einer Quelle, die separat und distinkt von der Bretyliumkation-Quelle ist (d.h. wo die Quelle der zusätzlichen Zutat gemeinsam mit der Quelle der Bretyliumkationen verabreicht wird). Oder, als weitere Alternative, kann die Quelle, welche die zusätzliche Zutat enthält, kombiniert werden mit der Bretyliumkation-Quelle vor der Verabreichung der Bretyliumkation-Quelle, und somit als Zubereitung verabreicht werden, die das Bretyliumkation und den zusätzlichen Inhaltsstoff enthält.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird eine Kombination verwendet, die eine Quelle beinhaltet, die wiederum eine Einheitsdosierung des Bretyliumkations umfasst und eine separate Quelle, die eine Einheitsdosierung eines vermittelnden Anions umfasst (z.B. eine Kombination, bestehend aus einer Tablette, die Aspirin umfasst und einer Tablette, die Bretyliumtosylat beinhaltet). Die Kombination kann auch eine oder mehrere andere Inhaltsstoffe enthalten (z.B. einen neutralisierenden Wirkstoff, einen Pufferwirkstoff einen anti-hypotensiven Wirkstoff, und/oder einen β-Rezeptorblocker), die jeweils Komponente der Quelle des Bretyliumkations, eine Komponente der Quelle des vermittelnden Anions und/oder eine Komponente einer Quelle, separat von den Quellen des Bretyliumkations und des vermittelnden Anions, sein kann.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform wird anfänglich eine Quelle, die eine Einheitsdosierung eines neutralisierenden Wirkstoffes (und, optional, eine Einheitsdosierung eines Pufferwirkstoffes) enthält, verabreicht. Darauf folgt dann die Verabreichung einer Quelle oder mehrerer Quellen, die das Bretyliumkation und das vermittelnde Anion enthalten.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform folgt der Verabreichung der Quelle(n) des Bretyliumkations und eines vermittelnden Anions (vorzugsweise sofort) die Verabreichung einer Quelle (oder mehrerer Quellen) die eine Einheitsdosierung eines antihypotensiven Wirkstoffes und/oder einen β-Rezeptorblocker enthalten.
B. Injizierbare Zubereitungen
Wie oben bemerkt, können viele dieser Zubereitungen und Kombinationen der vorliegenden Erfindung parenteral verabreicht werden. in einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung wird eine injizierbare Zubereitung verwendet, welche das Bretyliumkation und ein vermittelndes Anion (z.B. das Salicylatanion oder das Acetyl salicylatanion) umfasst. Eine solche Zubereitung ist besonders nützlich für eine Notfallbehandlung, z.B. bei ventrikulärer Fibrillation oder einem Myokardinfarkt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die injizierbare Zubereitung (1) das Bretyliumkation, (2) ein vermittelndes Anion, (3) ein tricyclisches Anti-Depressivum um eine Sympathikus-Blockade und einen deutlichen Abfall des Blutdrucks zu verhindern. Geeignete tricyclische Anti-Depressiva sind oben im Detail diskutiert.
In einer weiteren speziell bevorzugten Ausführungsform umfasst die injizierbare Zubereitung (1) das Bretyliumkation, (2) das vermittelnde Anion, und (3) einen β-Rezeptorblocker. Hier ist das vermittelnde Anion vorzugsweise Salicylat oder Acetylsalicylat. In einer der am stärksten bevorzugten Ausführungsformen enthält die injizierbare Zubereitung: (1) das Bretyliumkation (vorzugsweise in Form von Bretyliumtosylat), (2) Aspirin, und (3) einen β-Rezeptorblocker. In all diesen Ausführungsformen sind die stärker bevorzugten β-Rezeptorblocker Esmolol, Metoprolol, und Propranolol, wobei Metoprolol und Propranolol am stärksten bevorzugt sind.
Andere quaternäre Ammoniumkationen
Die pharmazeutischen Zubereitungen und Kombinationen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich für eine orale Verabreichung anderer nicht-peptidischer kationischer therapeutischer Wirkstoffe, besonders therapeutischer Wirkstoffe, die quaternäre Ammoniumkationen, in Übereinstimmung mit den oben diskutierten Zubereitungen und Kombinationen, umfassen. Diese pharmazeutischen Zubereitungen und Kombinationen können, wie in dieser Anmeldung dargelegt, hergestellt werden, indem das Bretyliumkation ersetzt wird durch eine vergleichbare molare Fraktion eines Kations des gewünschten kationischen therapeutischen Wirkstoffes, wie z.B. das Propyromazin.
Hypothetisierte Aktionsmechanismen
In den wässrigen Inhalten des Gastrointestinaltraktes (insbesondere des Magens und des Darms) wird oral verabreichtes Bretyliumtosylat (oder andere pharmazeutisch akzeptable Quellen des Bretyliumkations) zum Bretyliumkation und zum Tosylatanion (oder dem anderen Anion in der Bretyliumkation Quelle) ionisiert. Um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, muss jedoch das Bretyliumkation aus den wässrigen Inhalten des Gastrointestinaltraktes durch die Lipidphasen-Schleimhaut des Gastrointestinaltraktes in das Blut hinein absorbiert werden und dann vom Blut zu den Zielzellen (typischerweise (a) sympathische Ganglien und ihre postganglionischen adrenergen Neuronen, und (b) die kardialen Zellen) transferiert werden. Die Absorption des Bretyliumkations aus dem Gastrointestinaltrakt in das Blut macht es erforderlich, dass das hydrophile Bretyliumkation die lipophile Lipidphasengrenze des Gastrointestinaltraktes durchquert. Es wurde herausgefunden, dass diese Absorption (oder Durchquerung der Lipidphasengrenze) verbessert werden kann, wenn das Bretyliumkation mit einem oder mehreren geeigneten Arten von Anionen (d.h. vermittelnden Anionen) kombiniert wird, was in einer Kombination aus Bretyliumkation/vermittelndem Anion resultiert, die stärker lipophil oder weniger hydrophil ist als das Bretyliumtosylat.
Es wird hypothetisiert, dass das Bretyliumkation und das vermittelnde Anion im Gastrointestinaltrakt in Form von separaten Ionen, Ionenpaaren, Micellen oder in anderer Weise existieren kann. Wenn das Bretyliumkation jedoch in die Lipidphase eintritt, dann geschieht das als Kombination aus Bretyliumkation/vermittelndem Anion in der Form von Ionenpaaren und/oder höheren Ionenaggregaten, wie z.B. inversen Micellen. Diese Kombinationen aus Bretyliumkation/vermittelndem Anion besitzen eine neutrale oder substantiell neutrale Ladung. Darüber hinaus, sind diese Kombinationen aus Bretyliumkation-vermittelndem Anion stärker lipophil oder schwächer hydrophil als das Bretyliumtosylat.
Wenn das Bretyliumkation und das vermittelnde Anion eingenommen und in Abwesenheit eines neutralisierenden Wirkstoffes ionisiert werden, dann konvertiert die im Magen vorhandene HCl eine Portion der ionisierten Anionen in die entsprechende konjugierte Säure der Anionen, die dann wiederum größtenteils von der Lipid-Schleimhaut im Darm absorbiert wird. Während diese Anionen in ihre konjugierte Säureform konvertiert und absorbiert werden, werden zusätzliche Anionen dann konvertiert in ihre konjugierte Säureform und wiederum im Darm absorbiert. Werden die Anionen zu leicht in ihre konjugierte Säureform konvertiert und/oder der pH-Wert des Gastrointestinaltraktes zu niedrig ist, dann werden die hydrophilen Chloridanionen effektiv die einzigen Ionen sein, die für eine Kombination mit dem Bretyliumkation zur Verfügung stehen (sind auch Tosylatanionen präsent, dann werden auch sie in ihre konjugierte Säure, p-Toluolsulfonsäure, konvertiert werden und sodann im Darm absorbiert werden). Da das Bretyliumkation nicht von einem Gegenion räumlich getrennt werden kann, und die Chloridanionen nicht auf einfache Weise aus der wässrigen Phase entfernt werden können, verbleibt das Bretyliumkation in der wässrigen Flüssigkeit des Magens und Darms und ist am Ende nicht absorbiert. Um dieses Problem zu verringern oder auszuschalten, kann ein neutralisierender Wirkstoff verabreicht werden um den pH-Wert im Magen zu erhöhen. Man glaubt, dass ein solcher Anstieg des pH-Wertes die Absorption des Bretyliumkations verbessert, indem die Entfernung des vermittelnden Anions als seiner konjugierten Säure vermindert wird, sodass ein größerer Anteil des vermittelnden Anions verfügbar bleibt, um die Kombination aus Bretyliumkation-vermittelndem Anion zu bilden.
Es wird ferner hypothetisiert, dass die Zubereitungen und Kombinationen dieser Erfindung nicht nur die Absorption des Bretyliumkations aus dem Gastrointestinaltrakt in das Blut verbessern, sondern auch den Durchgang des Bretyliumkations aus dem Blut durch die Kapillarwände und das Zielgewebe (wobei das Zielgewebe die Myokard-Zellen und/oder die sympathischen Nervenenden und Ganglien sind). Beispielsweise fördert das Di(2-ethylhexyl)sulfobernsteinsäureanion 2 die Bildung von Wasser-in-Öl-Emulsionen. Solche Emulsionen bestehen im Allgemeinen aus Tröpfchen, die einen wässrigen Kern besitzen, der vom Di(2-ethylhexyl)sulfobernsteinsäureanion 2 umgeben ist, wobei die anionischen Sulfonatgruppen sich einwärts gegen die Kernmitten richten und die Kohlenwasserstoffgruppen sich vom Kern weg nach außen richten, in Kontakt mit dem Öl- oder der Lipid-Bulk-Phase. Typischerweise enthält der Kern eine genügende Anzahl von Kationen, um der ganzen Zusammensetzung eine neutrale Ladung zu verleihen. Solche Emulsionströpfchen haben im Allgemeinen einen Radius von etwa 10 × 10^–8 cm bis etwa 30 × 10^–8. Da die typische Zellwand einen hydrophoben Kern hat, der durch einen Film mit einer Stärke von etwa 30 × 10^–8 cm begrenzt ist, kann sich in einem solchen Film kein geschlossenes Emulsionströpfchen bilden, da der Film zu dünn ist, um das Tröpfchen zu umhüllen. Es wird jedoch hypothetisiert, dass ein kurzer Zylinder von Di(2-ethylhexyl)sulfobernsteinsäureanionen 2 sich stattdessen bildet, wobei die anionischen Sulfonatgruppen nach innen gerichtet sind auf einen wässrigen Kern hin und ihre Kohlenwasserstoffgruppen nach außen auf das Lipid der Zellwand hin und wobei die beiden Enden des Zylinders offen sind. Eines der offenen Enden ist nach außen gerichtet, das andere in Richtung in die Zelle hinein. Eine solche Struktur würde als Leitung fungieren, durch die das Bretyliumkation das Innere der Zielzellen erreichen könnte.
Es wird weiter hypothetisiert, dass diese Emulsionströpfchen und/oder Zylinder sich auch in der Schleimhaut des Darmes bilden könnten, wobei das Bretyliumkation als neutralisierendes Kation fungiert und dadurch die Absorption des Bretyliumkations durch die Darmwände in ähnlicher Weise fördert wie in den Wänden der Zielzellen.
DEFINITIONEN
Der Ausdruck "Hydrocarbyl" bezieht sich auf eine Gruppe die aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht. Diese Definition beinhaltet Alkyl, Alkenyl und Alkinyl-Gruppen, die jeweils eine gerade Kette, verzweigte Kette oder cyclische Kohlenwasserstoffe beinhalten, die typischerweise zwischen 1 bis etwa 30 Kohlenstoffatome enthalten. Ebenso sind in dieser Definition Aryl-Gruppen eingeschlossen, die aus Kohlenstoff und Wasserstoff bestehen. Hydrocarbyl beinhaltet daher beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclopentyl, Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Ethin, Propin, Butin, Pentin, Hexin, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Benzyl und deren Isomere.
Der Ausdruck "substituiertes Hydrocarbyl" bezieht sich auf eine Hydrocarbyl-Gruppe, in der ein oder mehrere Wasserstoffe mit einer heteratom-enthaltenden Gruppe substituiert wurden. Solche Substituenten-Gruppen beinhalten z.B. Halogen, Oxo, Heterocyclo, Alkoxy, Hydroxy, Aryloxy, -NO₂, Amino, Alkylamino oder Amido. Ist eine Substituenten-Gruppe Oxo, dann kann das substituierte Hydrocarbyl beispielsweise eine Acyl-Gruppe sein.
Der Ausdruck "Alkyl" bezieht sich auf lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Gruppen, die zwischen 1 und 30 Kohlenstoffatome haben. Beispiele solcher Gruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Iso- Amyl, Hexyl, Dodecyl und Ähnliches ein.
Es sollte erkannt werden, dass eine solche Gruppe, beispielsweise, ein Rest einer gesättigten Fettsäure sein kann, die gebildet wird durch Entfernen der Carbonsäuregruppe aus der Fettsäure. Stärker bevorzugte Alkylgruppen sind Alkylgruppen die mindestens 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Der Ausdruck "Alkenyl" schließt ein lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Gruppen ein, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung haben und zwischen 2 und 30 Kohlenstoffatome. Beispiele solcher Alkenyl-Gruppen schließen Ethenyl, Allyl, Propenyl, Butenyl, 4-Methylbutenyl und Ähnliches ein. Der Ausdruck "Alkenyl" schließt Gruppen ein, die "cis" und "trans" Orientierungen haben, oder, alternativ, "E" und "Z" Orientierungen. Es sollte erkannt werden, dass eine solche Gruppe, beispielsweise, der Rest einer ungesättigten Fettsäure sein kann (die eine oder mehrere doppelte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen hat) dadurch gebildet, dass die Carbonsäuregruppe aus der Fettsäure entfernt wird. Die stärker bevorzugten Alkenyl-Gruppen sind Alkyl-Gruppen mit mindestens 6 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "Alkinyl" bezieht sich auf lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Gruppen, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung haben und zwischen 2 und 30 Kohlenstoffatome. Beispiele von Alkinyl-Gruppen schliessen Propargyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butin, 2-Butinyl, 1-Pentinyl und Ähnliches ein. Stärker bevorzugte Alkyl-Gruppen sind Alkinyl-Gruppen, die mindestens 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf gesättigte carbocyclische Kohlenwasserstoff-Gruppen, die zwischen 3 und etwa 30 Kohlenstoffatome enthalten. Zu Beispielen für solche Gruppen gehören Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Ähnliches. Stärker bevorzugte Cycloalkyl-Gruppen sind "niedrig-Cycloalkyl"-Gruppen die zwischen 3 und etwa 8 Kohlenstoffatome enthalten.
Der Ausdruck "Cycloalkenyl" bezieht sich auf teilweise ungesättigte carbocyclische Kohlenwasserstoff-Gruppen, die zwischen 3 und 30 Kohlenstoffatome haben. Zu Beispielen für solche Gruppen gehören Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Ähnliches. Stärker bevorzugte Cycloalkenyl-Gruppen sind "niedrig-Cycloalkenyl"-Gruppen, die zwischen 4 und etwa 8 Kohlenstoffatome haben.
Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf aromatische Gruppen wie Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphtyl, Indanyl und Biphenyl. Das bevorzugte Aryl ist Phenyl. Aryl-Reste können auch an einer substituierbaren Stelle mit ein oder mehrere Substituenten substituiert werden, die unabhängig ausgewählt werden können aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Ähnlichem. Der Ausruck "Aryl, alleine oder in Kombination" bezieht sich auf ein carbocyclisches aromatisches System, das aus 1, 2 oder 3 Ringen besteht wobei solche Ringe aneinandergehängt sein können oder miteinander fest verbunden sein können.
Der Ausdruck "Arylalkyl" bezieht sich auf aryl-substituierte Alkyl-Gruppen wie Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Phenylethyl und Diphenylethyl. Das Aryl in dem Aralkyl kann zusätzlich substituiert sein mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, und Cycloalkenyl. Die Ausdrücke "Aryalkenyl" und "Arylalkinyl" sind in vergleichbarer Weise definiert.
Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptabel" bedeutet kompatibel mit den anderen Komponenten der verabreichten Zubereitung oder Kombination und nicht schädlich für den beabsichtigten Empfänger der Zubereitung oder Kombination.
Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptables Salz" bezieht sich auf Salze wie Alkalimetallsalze und gemeine Salze freier Säuren oder freier Basen. Die Natur des Salzes ist nicht kritisch, solange es pharmazeutisch akzeptabel ist. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze des Bretyliumkations und/oder vermittelnden Anions können aus anorganischer Säure oder einer organischen Säure hergestellt werden. Beispiele solcher anorganischer Säuren sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff ,Jodwasserstoff-, Nitrid-, Kohlen-, Schwefel- und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können ausgewählt werden aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen, carboxylischen und Sulfon-Klassen organischer Säuren (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure, Glutarsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Mesylsäure, Stearinsäure, Salicylsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonin (Pamoin)säure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Pantothensäure, Toluolsulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Sulfanylsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, Alginsäure, 2-Hydroxybuttersäure, Galaktarsäure und Galakturonsäure. Zu den geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Salzen dieser Komponenten gehören metallische und organische Salze. Zu den stärker bevorzugten Salzen gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, passende Alkalimetallgruppen (Gruppe IA ), Erdalkalimetallsalze (Gruppe IIA) und andere physiologisch akzeptable Salze. Solche Salze können hergestellt werden aus Aluminium, Kalzium, Lithium, Magnesium, Kalium und Natrium. Bevorzugte organische Salze können hergestellt werden aus Aminen und quaternären Ammoniumsalzen, einschließlich, z. Teil, Trimethylamin, Diethylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chloroprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylenediamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain.
Der Ausdruck "ventrikuläre Fibrillations-Schwelle" bezieht sich auf das niedrigste Stromflussniveau, das, wenn es dem Herz verabreicht wird, andauernde ventrikuläre Fibrillation verursacht.
Der Ausdruck "effektive ventrikuläre Refraktionszeit" bezieht sich auf den Zeitraum, während dem das Herz nicht durch einen über der Schwelle liegenden elektrischen Reiz dazu stimuliert werden kann, sich zu kontrahieren.
Der Ausdruck "Raten-korrigiertes Q-T_C Intervall" bezieht sich auf das Intervall zwischen der Q-Welle und der T-Welle, korrigiert für die Herzrate.
Der Ausdruck "Prävention" bezeichnet zumindest teilweise den Beginn einer Beschwerde zu unterdrücken.
Mit Bezug auf die Verwendung des(r) Worte(s) "umfassen" oder "umfasst" oder "umfassend" in dieser gesamten Spezifikation (einschließlich der unten angeführten Ansprüche) merken die Anmelder an, dass, sofern der Text nichts anderes erfordert, diese Worte auf der Grundlage und dem klaren Verständnis benutzt sind, dass sie inklusiv, nicht exklusiv zu interpretieren sind und dass es die Absicht der Anmelder ist, dass bei der Konstruktion dieser gesamten Spezifikation jedes dieser Worte so zu interpretieren ist.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele beabsichtigen lediglich, die vorliegende Erfindung weiter zu illustrieren und zu erklären. Diese Erfindung sollte daher nicht auf irgendwelche Details dieser Beispiele beschränkt sein. Die Symbole und Konventionen, die in diesen Beispielen verwendet werden, sind konsistent mit denen, die in der modernen pharmakologischen Literatur verwendet werden.
Wenn nicht anders angegeben, wurde das Bretyliumtosylat in pharmazeutischer Qualität, von Ganes Chemicals, Inc., Carlstadt, New Jersey, bezogen. Die vermittelnden Anionen, die in diesen Beispielen verwendet wurden, sind kommerziell erhältlich oder können, wie oben beschrieben, hergestellt werden.
Beispiel 1
Eine pharmazeutische Zubereitung, geeignet für orale Verabreichung, wurde mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

¹Basierend auf dem Gesamtgewicht der Bretyliumkationen, vermittelnden Anionen und neutralisierendem Wirkstoff

Beispiel 2
Eine pharmazeutische Zubereitung, geeignet für orale Verabreichung, wurde mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

¹Basierend auf dem Gesamtgewicht der Bretyliumkationen, vermittelnden Anionen und neutralisierendem Wirkstoff.

Beispiel 3
Eine pharmazeutische Zubereitung, geeignet für orale Verabreichung, wurde mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

¹Basierend auf dem Gesamtgewicht der Zubereitung.

Beispiel 4
Eine pharmazeutische Zubereitung, geeignet für orale Verabreichung, wurde mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

¹Basierend auf dem Gesamtgewicht der Zubereitung.

Beispiel 5
Eine pharmazeutische Zubereitung, geeignet für orale Verabreichung, wurde mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

¹Basierend auf dem Gesamtgewicht der Zubereitung.

Beispiel 6
Eine pharmazeutische Zubereitung, geeignet für orale Verabreichung, wurde mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

¹Basierend auf dem Gesamtgewicht der Zubereitung.

Beispiel 7
Eine pharmazeutische Zubereitung, geeignet für orale Verabreichung, wurde mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

¹Basierend auf dem Gesamtgewicht der Zubereitung.

Beispiel 8
Eine pharmazeutische Zubereitung, geeignet für orale Verabreichung, wurde mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

¹Basierend auf dem Gesamtgewicht der Zubereitung.

Beispiel 9
Eine pharmazeutische Zubereitung, geeignet für orale Verabreichung, wurde mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

¹Basierend auf dem Gesamtgewicht der Zubereitung.

Beispiel 10
Eine pharmazeutische Zubereitung wurde mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

¹Basierend auf dem Gesamtgewicht der Zubereitung.

Diese Zubereitung kann in einen konventionellen Tropfbeutel gegeben und mittels kontinuierlicher Infusion über einen geeigneten Zeitraum (z.B. 48 Stunden) verabreicht werden. Alternativ kann die Zubereitung weiter in geeignete orale Dosierungseinheiten aufgeteilt (z.B. Dosierungseinheiten mit 120 mg Bretyliumtosylat) und oral verabreicht werden.
Beispiel 11
Eine orale pharmazeutische Zubereitung, wurde mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

¹Basierend auf dem Gesamtgewicht von Bretylium-di(2-ethylhexyl)sulfobernsteinsäuresalz und Protriptylin.

Beispiel 12
Eine pharmazeutische Zubereitung, geeignet für orale Verabreichung, wurde mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

¹Basierend auf dem Gesamtgewicht von Bretyliumkationen, vermittelnden Anionen und neutralisierendem Wirkstoff.

Beispiel 13: Bestimmung der Verteilungskoeffizienten
Einige Formulierungen der vorliegenden Erfindung wurden mittels eines n-Octanol/Wasser-Puffersystems getestet, um die Verteilungskoeffizienten für das Bretyliumkation in Gegenwart der vermittelnden Anionen dieser Formulierungen zu messen. Zuerst wurde eine angesäuerte wässrige Lösung von Bretyliumtosylat vorbereitet. Zur wässrigen Lösung wurde dann Natriumcarbonat und ein Salz, welches das zu prüfendende vermittelnde Anion umfasste, zugefügt. Das Salz, welches das vermittelnde Anion umfasste, wurde in einer Menge zugefügt die ausreicht, um ein molares Verhältnis von vermittelndem Anion zu Bretyliumkation von 1:1 herzustellen. Das Natriumbicarbonat wurde in einer Menge zuge fügt, die genügte um einen von 4 vorgewählten pH-Werten zu erzeugen. Ein gleiches Volumen n-Octanol wurde dann zu dieser Lösung hinzugefügt und die Lösung wurde geschüttelt. Die Mischung wurde zentrifugiert um eine Octanol-Schicht von einer wässrigen Schicht zu trennen, und das Verteilungsverhältnis des Bretyliumkations zwischen der octanolreichen Phase und der wasserreichen Phase (d.h, der Verteilungskoeffizient) wurde gemessen. Dieser analytische Weg liefert ein geeignetes Modell für die Bewertung der Bio-Verfügbarkeit des Bretyliumkations in den getesteten Zubereitungen.
A. Herstellung einer wässrigen Bretyliumtosylat-Lösung
Die wässrigen Bretyliumtosylat-Lösungen, die in diesem Verfahren verwendet wurden, wurden folgendermaßen hergestellt. Eine Menge einer der Pufferlösungen, die weiter unten beschrieben sind (0,3 ml wenn die säurereichste Pufferlösung verwendet wurde, und 4,0 ml, wenn die anderen 3 Pufferlösungen verwendet wurden), wurde mittels Pipette in einen Kochbecher oder eine Erlenmeyer-Flasche gegeben. Zu der Pufferlösung wurden 50 mg Bretyliumtosylat pro ml Pufferlösung und eine äquimolare Menge des Natriumsalzes des vermittelnden Anions gegeben. Beispielsweise, wenn das getestete vermittelnde Anion Di(2-ethylhexyl)sulfobernsteinsäuresalz war, wurden 54 mg Natrium Di(2-ethylhexyl)sulfobernsteinsäuresalz pro ml Pufferlösung zugegeben. War das vermittelnde Anion Salicylat, wurden 19 mg Natriumsalicylat pro ml Pufferlösung zugegeben. Testlösungen anderer vermittelnder Stoffe wurden in ähnlicher Weise zubereitet.
B. Herstellung von Natriumbicarbonat Pufferlösungen
Jede der pharmazeutischen Zubereitungen wurde mit jedem der folgenden Natriumbicarbonat -Puffersysteme getestet:
Die erste Pufferlösung wurde hergestellt durch Auflösen von 1,0 g Natriumbicarbonat in 100 ml 0,95 M HCl. Ein pH-Messinstrument, ausgestattet mit einer konventionellen Glaselektrode und einer Kalomel Referenzelektrode, wurden eingesetzt um den nominalen pH-Wert dieser Lösung und der drei anderen Pufferlösungen zu messen. Der nominale pH-Wert der ersten Lösung war 0,8. Da die Glaselektrode wahrscheinlich nicht in der Lage ist, adäquat auf eine solch sauere Lösung zu reagieren, ist es wahrscheinlich, dass der tat sächliche pH-Wert dieser Lösung niedriger war, vielleicht sogar leicht negativ. Der nominale pH-Wert dieser Lösung war jedoch reproduzierbar.
Die zweite Pufferlösung wurde hergestellt durch Auflösen von 7,5 g Natriumbicarbonat in 100 ml 0,95 M HCl. Diese Lösung hatte einen reproduzierbaren nominalen pH-Wert von 2,2, etwas höher als den erwarteten pH-Wert von etwa 2,0.
Die dritte Pufferlösung wurde hergestellt durch Auflösen von 8,0 g Natriumbicarbonat in 100 ml 0,95 M HCl. Diese Lösung hatte einen nominalen pH-Wert zwischen etwa 5,0 und 6,0. Obgleich das pH-Messgerät in diesem pH-Bereich zuverlässig arbeitet, war der pH-Wert doch etwas variabel, da die Lösung minimale Pufferkapazität hatte.
Die vierte Pufferlösung wurde hergestellt durch Auflösen von 10,0 g Natriumbicarbonat in 100 ml 0,95 M HCl. Diese Lösung hatte einen reproduzierbaren nominalen pH-Wert von 7,7, der wohl nahe an dem tatsächlichen pH-Wert der Lösung ist.
Es war beabsichtigt, dass die erste Pufferlösung die Säure des wässrigen Inhalts des menschlichen Magens simuliert. Die anderen drei Pufferlösungen sollten den wässrigen Inhalt des Magens nach der Verabreichung einer Menge Natriumbicarbonat zur Reduzierung der Säure des Magens simulieren.
C. Getestete vermittelnde Anionen
Die Natriumsalze der folgenden vermittelnden Anionen wurden gettestet: Di(2-ethylhexyl)phosphat, Di(2-ethylhexyl)sulfobernsteinsäuresalz, Laurylsulfat und Salicylat. Alle diese Salze sind im Handel erhältlich von Aldrich Chemical, Milwaukee, Wisconsin und/oder Ecolab, Inc., St. Paul, Minnesota. Jedes der vermittelnden Anionen wurde in jedem der vier Puffersysteme getestet.
D. Herstellung und Äguilibrierung von n-Octanol/Puffersystemen
Ein 1,0 ml Aliquot der formulierten wässrigen Testlösung wurde zu 1,0 ml n-Octanol (Aldrich Chemical Co., HPCL Grad, 99 % Reinheit) hinzugefügt und die Mischung wurde 30 Sekunden lang geschüttelt. Die n-Octanol-Phasen und die wässrigen Phasen, die nicht mischbar sind, wurden durch 10-minütiges Zentrifugieren bei etwa 3000 UpM getrennt bis Klärung erreicht war. Die Phasen wurden physikalisch getrennt und die Bretylium-Konzentration jeder Phase wie unten beschrieben, bestimmt. Dieses Verfahren wurde für jede Kombination von vermittelndem Anion und Puffersystem befolgt. Zu sätzlich wurde ein entsprechender Kontrolltest ohne vermittelndes Anion in jedem der Puffersysteme durchgeführt.
E. Messung des Verteilungskoeffizienten
Die Konzentration des Bretyliumkations in der separierten n-Octanol-Phase und wässrigen Phase wurde mittels Spektralphotometrie unter Verwendung der Langwellenabsorption des Bretyliumkations bei 270 nm bestimmt. Dieses Band ist aufgrund der Benzol-Chromophore des Bretyliumkations vorhanden.
Um die Konzentration des Bretyliums in der Octanol-Phase zu bestimmen, wurde jede n-Octanol-Probe, die, wie oben beschrieben, erhalten worden war, mit einem gleichen Volumen reinen n-Octanols verdünnt. Die entstehende n-Octanol-Lösung wurde dann äquilibriert mit dem 1,5-fachen des eigenen Volumens von 3 M HCl um die Säure jeglicher Säure, die schwächer ist als die vorhanden gewesene HCl, zu protonieren. Da Bretyliumchlorid leicht wasserlöslich, aber in n-Octanol nur schwer löslich ist, wird es in die wässrige Phase mit großer Ergiebigkeit extrahiert. Die Absorption der resultierenden wässrigen Phase bei 270 nm wurde dann spektralphotometrisch bestimmt. Das protovierte frühere vermittelnde Anion (welches ansonsten zur Absorption beitragen könnte) wurde durch die HCl in seine neutrale konjugierte Säure konvertiert und verblieb in der n-Octanol-Phase. Beispielsweise, wenn das Bretyliumkation als Tosylat in der Octanol-Phase präsent ist, dann konvertiert die Säurebildung zum größten Teil das Tosylatanion in Toluolsulfonsäure, eine Säure die vorzugsweise in der n-Octanol-Phase löslich ist. Dementsprechend wird das vermittelnde Anion nicht in die wässrige Phase mit dem Bretyliumchlorid transferiert und trägt nicht zur gemessenen Absorption bei. Das Chlorid-Anion ist in der wässrigen Phase präsent, aber es ist frei von Absorption im hier interessierenden Bereich.
Um die Bretylium-Konzentration in der wässrigen Phase zu bestimmen, wurde jede der wie oben beschrieben erhaltenen Proben der wässrigen Phase mit dem 2-fachen des eigenen Volumens von 5 M HCl gemischt und die resultierende wässrige Lösung wurde dann mit einem Volumen n-Octanol äquilibriert das gleich dem Doppelten des ursprünglichen Volumens der wässrigen Phasenprobe war. Die HCl protonierte das vermittelnde Anion und jedes andere Anion von Säuren schwächer als HCl, die präsent waren und die zur Absorption beitragen könnten, falls ihr Verbleiben in der Lösung gestattet wäre. Die unerwünschten Anionen wurden als ihre konjugierten Säuren in die n-Octanol-Phase extrahiert.
Die Absorption der wässrigen Phase, nach der n-Octanol-Extrahierung, wurde spektralphotometrisch bei 270 nm bestimmt.
Testlösungen, die eine gemessene Absorption über 1,2 zeigten, wurden mit Wasser verdünnt, um eine Absorption zwischen 0,040 und 1,2 zu liefern und wurden dann erneut gemessen. Diese Verdünnung wurde angewendet, um Bretylium-Konzentrationen innerhalb eines Konzentrations-Bereichs zu liefern, in dem die Absorption zuverlässig gemessen werden konnte. In solchen Fällen wurde die Absorption der verdünnten Test-Lösung dann multipliziert mit einem Verdünnungsfaktor, um die wirkliche Absorption der ursprünglichen Testlösung zu bestimmen. Alternativ wurden die ursprüngliche separierte wässrige Lösung und die entsprechende ursprüngliche separierte n-Octanol-Lösung um denselben Faktor verdünnt, um den Verdünnungsfaktor während der Berechnung des Verteilungs-Koeffizienten herauszulöschen.
Eine Verdünnung geschieht, wann immer zusätzliches Lösungsmittel zur Lösung eines Analyten zugefügt wird, oder der Analyt in eine neue Lösung transferiert wird, deren Volumen größer ist als sein ursprüngliches Volumen. Solche Volumenvergrößerungen können aus Gründen der Einfachheit geschehen oder weil der zu messende Parameter (z.B. Absorption) oberhalb des optimalen Bereichs der Instrumentengenauigkeit liegt. Der Verdünnungsfaktor ist das Endvolumen geteilt durch das Anfangsvolumen. Wurden mehrere Verdünnungen durchgeführt, dann sind die Verdünnungsfaktoren multiplikativ. Beispielsweise, wenn die ursprüngliche wässrige Test-Probe 1,0 ml aufwies (wie im vorliegenden Fall) und das Bretylium-Ion in 1,5 ml wässriger Säure gesammelt wurde, dann ist der Verdünnungsfaktor 1,5. Ist die Absorption dieser Lösung zu hoch für genaue Messungen und 0,3 ml dieser Lösung werden mit 5 ml Wasser verdünnt, hat eine zweite Verdünnung stattgefunden mit einem Verdünnungsfaktor 17,7 (d.h. 5,3/0,3). Der Gesamt-Verdünnungsfaktor ist 26,5 (d.h. 17,7 × 1,5). Um die Absorption der ursprünglichen Lösung zu bestimmen, die proportional zu ihrer Bretylium-Konzentration ist, wird die Absorption der End-Lösung multipliziert mit dem Gesamt-Verdünnungsfaktor (26,5 im illustrativen Beispiel). Die Proportionalitätskonstante, welche die Absorption in die molare Konzentration des Bretyliumkations konvertiert, ist die molare Absorption.
Im vorliegenden Fall wird das Verhältnis der Bretylium-Konzentration in der Octanol-Phase zur Bretylium-Konzentration in der wässrige Phase benötigt (d.h. der Verteilungskoeffizient). Wenn die beiden Gesamt-Verdünnungsfaktoren die gleichen sind, dann ist das Verhältnis der Konzentrationen gleich dem Verhältnis der beobachteten Absorptionen. Sind die beiden Gesamt-Verdünnungsfaktoren nicht dieselben, dann ist das Verhält nis der beobachteten Absorptionen multipliziert mit dem Verhältnis der Verdünnungsfaktoren gleich dem Verhältnis der Konzentrationen. Das oben beschriebene analytische Schema hat den Vorteil, dass alle Absorptionen in der wässrigen Lösung gemessen werden, so dass die molare Absorption konstant ist.
Die Verteilungskoeffizienten, die aus den gemessenen Absorptionen berechnet wurden, sind in untenstehender Tabelle 13A aufgeführt. Diese Testergebnisse bestätigen, dass der Verteilungskoeffizient (und damit die Bio-Verfügbarkeit) oral verabreichter Bretyliumkationen gesteigert werden kann – in einigen Fällen bis fast zum Zehnfachen – durch Verwendung geeigneter vermittelnder Anionen und/oder eines neutralisierenden Wirkstoffes zusammen mit dem Bretyliumkation. Während die Steigerung des pH-Wertes der Testlösung alleine die Werte des Verteilungskoeffizienten erhöhte, resultierte die Steigerung des pH-Wertes der Lösung in Kombination mit der Zugabe eines geeigneten vermittelnden Anions in einer zusätzlichen Steigerung der Verteilungskoeffizienten-Werte in allen Fällen. In ähnlicher Weise steigerte die Verwendung bestimmter vermittelnder Anionen in Kombination mit dem Bretyliumkation ohne gleichzeitige Steigerung des pH-Wertes der Test-Lösung erheblich die Werte des Verteilungs-Koeffizienten, besonders wenn vermittelnde Sulfat- und Sulfobernsteinsäure-Anionen getestet wurden. Die getesteten vermittelnden Phosphat- und Salicylat-Anionen jedoch waren allgemein besser und lieferten mit steigendem pH-Wert der Testlösung höhere Werte des Verteilungskoeffizienten.
Tabelle 13 A
F. Kontrollversuche
Zwei Serien von Kontrollversuchen wurden durchgeführt um das oben beschriebene Verfahren weiter zu bestätigen. In der ersten Serie dieser Versuche wurde die molare Absorption von Bretylium in Abwesenheit eines vermittelnden Anions bei zwei verschiedenen anfänglichen Konzentrationen gemessen. Bretyliumtosylat wurde in einer Menge von 150 mg zu 3,0 ml Wasser zugegeben. Diese Lösung wurde dann mit HCl angesäuert, mit Octanol extrahiert und in Übereinstimmung mit dem oben beschriebenen Verfahren verdünnt. Der Versuch wurde wiederholt mit einer anfänglichen wässrigen Lösung, die um den Faktor 100 verdünnt war. Die molare Absorption wurde berechnet für jede Lösung durch Division der Absorption nach der Extraktion durch ihre ursprüngliche Konzentration. Die Resultate sind in untenstehender Tabelle 13 B aufgeführt.
Tabelle 13 B

¹korrigiert um die Verdünnung

Die Konsistenz der molaren Absorption über zwei Größenordnungen der anfänglichen Konzentration hinweg zeigt, dass die gemessene Absorption, korrigiert für die Verdünnung, proportional zur Bretylium-Konzentration ist, wie angegeben.
In der zweiten Versuchs-Serie wurde das Verfahren unter Verwendung einer Lösung getestet, die das vermittelnde Salicylatanion, aber nicht das Bretyliumkation enthielt. Zur zweiten Pufferlösung wurde (zubereitet wie oben beschrieben) eine genügende Menge Natriumsalicylat und Tetrabutylammoniumbromid zugefügt, um eine 0,21 M Natriumsalicylat/0,12 M Tetrabutylammoniumbromid-Lösung zu liefern. Tetrabutylammoniumbromid wurde als Phasentransfer-Stoff benützt um das Bretyliumkation nachzuahmen und um den Transfer einer substantiellen Menge Salicylat-Anionen in die n-Octanol-Phase sicherzustellen. Die Lösung wurde in 3 Portionen zu je etwa 0,7 g aufgeteilt und 1,0 g n-Octanol wurde zu jeder der drei Lösungen zugegeben. Die Lösungen wurden etwa 30 Sekunden lang geschüttelt und dann bei etwa 3000 U/Min etwa 5 Minuten lang zentrifu giert, um die beiden Phasen zu klären. Etwa 0,7 g jeder n-Octanol-Phase wurden entnommen und gewogen und ein gleiches Gewicht von 5 M HCl wurde jeder n-Octanol-Probe zugefügt. Die neuen 2-Phasen-Systeme wurden geschüttelt (etwa 30 Sekunden lang) und durch zentrifugieren (etwa 5 Minuten bei etwa 3000 U/Min) getrennt um klare Lösungen herzustellen. Die Absorption dieser Lösungen bei 270 nm wurde gemessen. Dieses Verfahren wurde ebenso für die dritte und vierte Pufferlösung ausgeführt (hergestellt wie oben beschrieben). Die Ergebnisse sind in untenstehender Tabelle 13 C aufgeführt.
Tabelle 13 C
Das Natriumkation ist im interessierenden Bereich fast frei von Absorption. Wenngleich das Salicylatanion und die Salicylsäure im ultravioletten Bereich Licht absorbieren, zeigen sie keine Absorptionsmaxima bei oder nahe des 270 nm Absorptionsbereichs des Bretyliumkations. Die in Tabelle 13 C aufgeführten Ergebnisse zeigen dass nur etwa 5 bis 6 % des Salicylatanions/der Salicylsäure zu den finalen wässrigen HCl-Lösungen transferiert wird. Die Absorption bei 270 nm, resultierend aus der transferierten Salicylatanion/Salicylsäure ist nicht materiell signifikant verglichen mit der Absorption, die für das Bretyliumkation – bei Einsatz des oben erwähnten Verfahrens – gemessen wurde. Die Kombination von minimaler Absorption bei 270 nm und die der Extraktion von Salicylsäure in die Octanol-Phase stellt sicher, dass Salicylat nicht wesentlich die Bestimmung der Bretylium-Konzentration stört – in Übereinstimmung mit dem oben beschriebenen Verfahren.
Beispiel 14: Auswirkung der Konzentration des vermittelnden Anions auf den
Verteilungskoeffizienten
Das Verfahren im Beispiel 13 wurde wiederholt für Di(2-ethylhexyl)sulfobernsteinsäuresalz und vermittelnde Salicylatanionen unter Verwendung von 2 Molen vermittelnder Anionen pro Mol Bretyliumtosylat anstelle von gleichmolaren Mengen wie im Beispiel 13.
Die erhaltenen Ergebnisse für den Verteilungskoeffizienten sind in untenstehender Tabelle 14 A aufgeführt.
Tabelle 14 A
Diese Ergebnisse deuten an, dass die Steigerung des molaren Verhältnisses von vermittelnden Anionen zu Bretyliumkationen den Wert des Verteilungskoeffizienten erheblich steigern kann.
Beispiel 15: Wirkung des vermittelnden Anions auf die Bretylium-Wirksamkeit
Die Steigerung der Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit des Bretyliumkations, die von den Formulierungen der vorliegenden Erfindung geleistet wird, wurde getestet durch eine orale Verabreichung von Formulierungen, die Bretyliumkationen und Di(2-ethylhexyl)sulfobernsteinsäureanionen enthielten, an männliche Beagle-Hunde, die ein Gewicht von etwa 10 kg hatten, und darauffolgende Messung der ventrikulären Fibrillations-Schwelle (VFT), der effektiven ventrikulären Refraktärperiode (EVRP) und des hinsichtlich der Rate korrigierten Q-T_c-Intervalls der Hunde.
Eine Formulierung wurde jedem Hund in drei aufgeteilten Dosierungen in Kapselform verabreicht (d.h. konventionelle Gelatine-Kapsel). Jede Kapsel enthielt 120 mg Bretyliumtosylat; 120 mg Natrium Di(2-ethylhexyl)sulfobernsteinsäuresalz; und 300 mg Natriumbicarbonat. Die drei Kapseln wurden jedem Hund über einen Zeitraum von 8 Stunden gegeben, um eine Bretyliumtosylat-Gesamtdosis von etwa 36 mg pro kg Körpergewicht zu erreichen. Die zweite Kapsel wurde 4 Stunden nach der ersten verabreicht, die dritte wurde 8 Stunden nach der ersten verabreicht.
Zehn Stunden nach der ersten Kapsel wurde jeder Hund durch eine Injektion von 300 mg/kg Pentabarbital (Tierklinik-Qualität) betäubt. Zusätzliche Dosierungen von Pentabarbital wurden je nach Notwendigkeit verabreicht, sobald die Hunde begannen aufzuwachen. Das Herz eines jeden Hundes wurde freigelegt mittels eines Zugangs zwischen die Rippen und das Perikardium wurde geöffnet. Stimulierende bipolare Silber-Silberchlorid Elektroden, eingebettet in Epoxydharz sowie Aufnahme-Elektroden wurden an die rechte ventrikuläre Oberfläche (soviel wie Oberfläche des Herzens) jeden Hundes angenäht. Die femorale Arterie wurde mit einer Kanüle versehen, um den Blutdruck zu messen.
Die ventrikuläre Fibrillations-Schwelle, die effektive ventrikuläre Refraktärperiode und das hinsichtlich der Rate korrigierten Q-T_c-Intervall eines jeden Hundes wurde zu verschiedenen Zeiten während des 10-stündigen Intervalls nach Verabreichung der dritten Kapsel gemessen. Elektrische ventrikuläre Fibrillations-Schwellen wurden bestimmt mittels einer Grass Instruments Company Konstantstrom-Einheit, um einen begrenzten Zug von 60 Hertz-Impulsen von 2 Millisekunden Dauer mittels des an die rechte Vorkammer angenähten Paares von stimulierenden Elektroden zu initiieren. Der Stromfluss begann unmittelbar nach ventrikulärer Aktivierung, um die empfindliche Periode abzudecken, während die ventrikuläre Fibrillation elektrisch induziert werden kann. Die Reizstärke begann bei 0,25 mamp und wurde in 0,25 mamp-Schritten gesteigert, bis eine dauerhafte ventrikuläre Fibrillation induzier war. Das Herz wurde dann elektrisch defibrilliert. Danach folgte eine 1-stündige Phase zur Erholung und zur Steigerung der Medikamentenwirkung, bevor die ventrikuläre Fibrillations-Schwelle wieder gemessen wurde. Nach jeder ventrikulären Fibrillations-Schwelle wurde die effektive ventrikuläre Refraktärperiode bestimmt. Das hinsichtlich der Rate korrigierte Q-T_c-Intervall wurde aus dem Elektrokardiogramm entnommen. Die effektive ventrikuläre Refraktärperiode wurde bestimmt durch Festlegen des frühesten Zeitpunktes, zu dem ein nach ventrikulärer Aktivierung gegebener Reiz eine neuerliche Kontraktion hervorrufen konnte. Das hinsichtlich der Rate korrigierte Q-T_c-Intervall wurde an einer Hochgeschwindigkeits-Elektrokardiogramm-Aufzeichnung gemessen.
Die ventrikuläre Fibrillations-Schwelle, die effektive ventrikuläre Refraktärperiode und die hinsichtlich der Rate korrigierten Q-T_c-Intervall-Werte, wie sie bei Hunden gemessen wurden, sind in Tabelle 15 A dargelegt.
Tabelle 15A

¹einfach mit einem einzigen Niedrigstrom-Schock zu defibrillieren

Die Ergebnisse zeigen einen Anstieg der ventrikulären Fibrillation-Schwelle bei Hunden und bestätigen daher, dass die Formulierungen der vorliegenden Erfindung die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Bretyliumtosylat erhöhen. In der Tat konnte die Fibrillation der Hunde-Herzen nicht induziert werden bis etwa 6 Stunden nach Verabreichung der dritten Zuführung der Dosierungskapsel. Nach etwa 6 Stunden konnte das Herz mit einem 5,0 mamp Stromfluss zum Flimmern gebracht werden, aber defibrillierte spontan, nachdem entweder der Stromfluss beendet wurde oder nachdem ein einzelner Niedrigstrom-Defibrillationsschock gegeben wurde. Das Zeitintervall, während dessen die Anhebung der ventrikulären Fibrillation-Schwelle, die effektive Refraktärperiode und das hinsichtlich der Rate korrigierte Q-T_c-Intervall beobachtet wurden, lässt weiterhin vermuten, dass eine Einmal-Dosis oder Zweimal-Dosis der Formulierungen pro Tag genügen kann, nachdem die therapeutische Konzentration von den Bindungsstellen im Herzen aufgenommen wurde.
Beispiel 16: Wirkung von verschiedenen der vermittelnden Anionen auf die
Bretylium-Wirksamkeit
Die Steigerung von Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit des Bretyliumkations, die durch die Formulierungen der vorliegenden Erfindung geleistet werden, wurden weiter getestet indem entweder 1 oder 2 Dosierungen verschiedener Kombinationen Bretyliumtosylat/vermittelndes Anionen oral verabreicht wurden (alle enthielten etwa eine equimolare Menge an Bretyliumtosylat und vermittelndem Anion) und dann die ventrikuläre Fibrillations-Schwelle von Hunden zu verschiedenen Zeiten nach der oralen Verabreichung gemessen wurde.
Mongrel-Hunde beiderlei Geschlechts und mit einem Gewicht von 10 bis 40 kg wurden dazu verwendet. Die Hunde wurden mit Isofluorin-Gas anästhesiert und mit einem Harvard-Respirator unter Verwendung von Raumluft beatmet. Eine Katheter-Elektrode wurde unter fluoroskopischer Beobachtung über die Jugularvene in den Vorhof des rechten Ventrikels geschoben und in das Myokardium des rechten Ventrikels geschraubt.
Die ventrikuläre Fibrillations-Schwelle (VFT) wurde bestimmt, indem eine Konstant-Strom-Einheit der Fa. Grass Instrument Co. benutzt wurde, um einen begrenzten Zug von 60 Hertz-Impulsen für eine Dauer von 1 Millisekunde zu initiieren. Der Stromfluss begann unmittelbar nach der ventrikulären Aktivierung und wurde lange genug aufrechterhalten, um die empfindliche Periode abzudecken, während der eine ventrikuläre Fibrillation elektrisch induziert werden kann. Die Stärke der Stimulierung begann bei 5 mamp und wurde in 3 – 4 mamp-Schritten erhöht bis eine beständige ventrikuläre Fibrillation induziert war (oder bis der Maximalstrom von 50 mamp angewendet wurde). Die effektive ventrikuläre Refraktär-Periode (EVRP) wurde mittels der in Beispiel 15 verwendeten Methode gemessen.
Nachdem Kontroll-VFT und EVRP gemessen waren, wurden die Zubereitungen oral in Form von Kapseln mittels einer Magensonde verabreicht. Hier wurden die Kapseln mittels eines Stabes in die Magenröhre geschoben und dann mit 50 ml Glucose mittels der Magensonde in den Magen gespült. Die VFT und EVRP wurden nach dieser Verabreichung zu verschiedenen Zeiten gemessen. In einigen Fällen (d.h. bei Hunden 1, 3 & 4) wurde eine zweite orale Dosis 12 Stunden nach der ersten Dosis gegeben.
Tabelle 16 A zeigt die Ergebnisse ("BT" bedeutet Bretyliumtosylat, "NaS" bedeutet Natriumsalicylat, "NaLS" bedeutet Natriumlaurylsulfat, "VFT" bedeutet ventrikuläre Fibrillations-Schwelle und "EVRP" bedeutet effektive ventrikuläre Refraktärperiode). Die Auswirkungen des Bretylium wurden innerhalb von 10 Minuten nach der oralen Verabreichung der Zubereitungen beobachtet. Zusätzlich stieg innerhalb von 30 Minuten nach der oralen Verabreichung die ventrikuläre Fibrillations-Schwelle im Allgemeinen signifikant an. Und, in vielen Fällen, konnte bei den jeweiligen Hunden überhaupt keine Fibrillation erzeugt werden, selbst nicht beim Maximalstrom des Generators (VFT Werte über 50 mamp in der Tabelle 16 stellen die Fälle dar, in denen bei dem Subjekt auch bei Maximalstrom (d.h. 50 mamp) des Generators keine Fibrillation hervorgerufen werden konnte). Diese Auswirkung auf die ventrikuläre Fibrillations-Schwelle blieb im Allgemeinen über die gesamte Messdauer von 29 Stunden erhalten und lässt somit vermuten, dass eine Dosis dieser Zubereitung pro Tag genug ist.
Beispiel 17: Die Auswirkung der Zubereitungen dieser Erfindung auf die atriale Fibrillation
Die Auswirkung der Zubereitungen dieser Erfindung auf die atriale Fibrillation wurde an Mongrel-Hunden mit einem Gewicht von etwa 35 kg beobachtet. Anfänglich wurde atriale Fibrillation mittels einer bipolaren Katheter-Elektrode induziert (um diesen Katheter zu positionieren, wurde er unter fluoroskopischer Beobachtung durch die Jugularvene in den rechten Vorhof geschoben und dann im Myokardium des rechten Vorhofs festgeschraubt). Diese Katheter-Elektrode lieferte die stimulierenden Stromstöße, bestehend aus einer Reihe von Rechteckimpulsen von 1 msek Dauer bei 60 Hertz. Die atriale Fibrillation wurde bei einem Strom von 6 mamp induziert.
Die Defibrillation wurde zuerst versucht mit einer Einzeldosis von Bretyliumtosylat (Amar-Stone, McGaw Park, IL), die intravenös verabreicht wurde (die Dosis entsprach 15 mg Bretyliumtosylat pro kg des Empfängers). Keine Auswirkung auf die atriale Fibrillation wurde beobachtet.
Sodann wurde eine Zubereitung, bestehend aus Bretyliumtosylat und Aspirin, intravenös verabreicht. Diese Zubereitung wurde hergestellt mit einer im Handel erhältlichen Tablette, die Aspirin enthielt. Die Tablette wurde in warmem Wasser aufgelöst und durch eine feinmaschige chirurgische Gaze gefiltert (um den Hauptanteil des Bindemittels in der Tablette zu entfernen). Das resultierende Aspirin-Filtrat wurde dann mit einer etwa äquimolaren Menge von Bretyliumtosylat, aufgelöst in 5 % Dextrose in Wasser kombiniert. Etwa 20 ml dieser wässrigen Lösung wurden dem Hund mit der atrialen Fibrillation injiziert (die Dosis entsprach etwa 15 mg Bretyliumtosylat pro kg des Empfängers und 6,5 mg Aspirin pro kg Empfänger). 1 zeigt das Elektrokardiogramm des Hundes nach dieser Verabreichung. Wie man sieht, war die atriale Fibrillation innerhalb von 50 Sekunden nach der Verabreichung eliminiert. Die Fibrillation konnte danach, selbst beim maximalen Generatorstrom von 50 mamp nicht wieder re-induziert werden.
Beispiel 18: Auswirkung des β-Rezeptorblockers auf die Bretylium-Wirksamkeit
Die Steigerung der Wirksamkeit des Bretyliumkations, bewirkt durch die Verabreichung von Bretyliumkation zusammen mit einem β-Rezeptorblocker, wurde mittels Verabreichung des Bretyliumtosylats alleine via Injektion, verschiedenen β-Rezeptorblockern alleine und verschiedenen Kombinationen von Bretyliumtosylat und β-Rezeptorblockern an Hunden getestet, und dazu die ventrikuläre Fibrillations-Schwelle der Hunde 1 bis 5 Stunden nach der Verabreichung des Medikaments gemessen. Die Ergebnisse zeigt Tabelle 18 A.
Tabelle 18A
In einem weiteren Versuch wurde die Auswirkung eines β-Rezeptorblockers auf den zeitlichen Verlauf und die Wirksamkeit des Bretyliumkations beobachtet:
Kontrolle # 1: Verabreichung von Bretyliumtosylat alleine
Wenn Bretyliumtosylat alleine intravenös verabreicht wurde (unter Verwendung einer Dosis von etwa 20 mg Bretyliumtosylat pro kg des Empfänger-Hundes) begann ein substantieller Anstieg der ventrikulären Fibrillations-Schwelle bei 12 – 15 Minuten nach der Verabreichung. Etwa 3 Stunden nach der Verabreichung erreichte der Anstieg bei etwa 30 – 90 mamp seinen Höhepunkt, d.h. etwa 100 % bis 200 % höher als die ventrikuläre Fibrillations-Schwelle, wenn überhaupt kein Bretylium verabreicht wurde (d.h. etwa 10 bis 30 mamp).
Kontrolle # 2 : Verabreichung von Propranolol alleine
Wenn Propranolol alleine intravenös verabreicht wurde (unter Verwendung einer Dosis von etwa 0,05 bis 0,5 mg/kg), zeigte sich ein Anstieg der ventrikulären Fibrillations-Schwelle von 110 % +/– 40 %.
Verabreichung von Bretyliumtosylat und Propranolol
Wenn eine Kombination von Bretyliumtosylat mit Propranolol intravenös an 10 Hunde verabreicht wurde (unter Verwendung einer Dosis von 20 mg/kg Bretyliumtosylat und 0,05 bis 0,2 mg/kg Propranolol), dann stieg die ventrikuläre Fibrillations-Schwelle innerhalb von 3 bis 10 Minuten nach der Verabreichung auf mehr als 100 mamp (maximale Stromgenerator-Leistung) an und die Herzen aller Hunde verblieben während der ganzen 6-stündigen Zeit der Studie nach der Verabreichung nicht wieder fillibrierbar.
Mit der obigen Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen und den begleitenden Abbildungen ist lediglich beabsichtigt, andere Fachleute auf diesem Gebiet mit dieser Erfindung bekanntzumachen, mit ihren Prinzipien und ihrer praktischen Anwendung, sodass andere Fachleute auf diesem Gebiet die Erfindung in ihren zahlreichen Formen adaptieren und anwenden können, so wie sie sich am besten für die Erfordernisse der speziellen Anwendung eignen.

Claims

Eine pharmazeutische Zusammensetzung geeignet für die Prävention und/oder Behandlung von cardiovaskulären Beschwerden, wobei diese pharmazeutische Zusammensetzung, folgendes umfasst: ein Bretyliumkation oder eine Quelle eines Bretyliumkations, ein vermittelndes Anion oder eine Quelle eines vermittelnden Anions, und einen antihypotensiven Wirkstoff und/oder ein β-Rezeptorblocker oder eine Quelle eines antihypotensiven Wirkstoffes und/oder eines β-Rezeptorblockers, wobei das vermittelnde Anion weniger hydrophyl ist als ein Tosylatanion; und jenes Bretyliumkation oder jene Quelle eines Bretyliumkations, jenes vermittelnde Anion oder jene Quelle eines vermittelnden Anions, und jener antihypotensive Wirkstoff und/oder jener β-Rezeptorblocker oder jene Quelle eines antihypotensiven Wirkstoffes und/oder eines β-Rezeptorblockers zusammen in besagter pharmazeutischer Zusammensetzung in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 1 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung eine pharmazeutische Zubereitung umfasst, die folgendes enthält: ein Bretyliumkation, ein vermittelndes Anion und einen antihypostensiven Wirkstoff und/oder einen β-Rezeptorblocker, wobei: jenes vermittelnde Anion weniger hydrophil ist als ein Tosylatanion; und jenes Bretyliumkation, jenes vermittelnde Anion, und jener antihypotensive Wirkstoff und/oder jener β-Rezeptorblocker zusammen in jener pharmazeutischen Zubereitung in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 2 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung eine pharmazeutische Zubereitung umfasst, die folgendes enthält: 0,5 % bis 64 % Bretyliumkation, 0,3 % bis 63 % vermittelndes Anion, und 0,02 % bis 99 % neutralisierender Wirkstoff.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 1 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung eine pharmazeutische Kombination umfasst, die folgendes enthält: eine Quelle eines Bretyliumkations, eine Quelle eines vermittelnden Anions, und eine Quelle eines antihypotensiven Wirkstoffs und/oder ein β-Rezeptorblocker, wobei: jenes vermittelnde Anion weniger hydrophil ist als ein Tosylatanion; und jene Quelle eines Bretyliumkations, jene Quelle eines vermittelnden Anions, und jene Quelle eines antihypotensiven Wirkstoffs und/oder eines β-Rezeptorblockers zusammen in besagter pharmazeutischer Kombination in einer therapeutisch effektiven Mengen vorliegen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung geeignet für die Prävention und/oder Behandlung von cardiovaskulären Beschwerden, wobei diese pharmazeutische Zusammensetzung folgendes umfasst: ein Bretyliumkation oder eine Quelle eines Bretyliumkations, und ein vermittelndes Anion oder eine Quelle eines vermittelnden Anions, wobei jenes vermittelnde Anion weniger hydrophil ist als ein Tosylatanion; und jenes Bretyliumkation oder jene Quelle eines Bretyliumkations und jenes vermittelnde Anion oder eine Quelle eines vermittelnden Anions, in Kombination, für eine orale Aufnahme geeignet sind; und jenes Bretyliumkation oder jene Quelle eines Bretyliumkations und jenes vermittelnde Anion oder jene Quelle eines vermittelnden Anions fähig ist eine Mischung die ein Bretyliumkation wie auch ein vermittelndes Anion innerhalb des gastrointestinalen Trakts eines Subjektes nach Aufnahme durch jenes Subjekt umfasst; und jenes Bretyliumkation oder jene Quelle eines Bretyliumkations und jenes vermittelnde Anion oder jene Quelle eines vermittelnden Anions zusammen in jener pharmazeutischen Zusammensetzung in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen; und, wenn die Komponenten jener pharmazeutischen Zusammensetzung einem Menschen oral verabreicht werden, die Fläche unter der Kurve der Bretyliumkationenkonzentration in dem Myokardium jenes Menschen gegen die Zeit über etwa 30 Minuten im Anschluss an diese orale Verabreichung größer ist als die Fläche unter der Kurve der Bretyliumkationenkonzentration in dem Myokardium gegen die Zeit über etwa 30 Minuten im Anschluss an eine orale Verabreichung von Bretyliumtosylat in einer Menge, welche eine Menge von Bretyliumkation zur Verfügung stellt, die äquivalent ist zu der, die bei dieser oralen Verabreichung der Komponenten jener pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verfügung gestellt wird.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 5 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung eine pharmazeutische Zubereitung umfasst, die ein Bretyliumkation und ein vermittelndes Anion enthält, wobei: jenes vermittelnde Anion weniger hydrophil ist als ein Tosylatanion; jene pharmazeutische Zusammensetzung für die orale Aufnahme geeignet ist; jene pharmazeutische Zusammensetzung in der Lage ist, eine Mischung auszubilden, welche ein Bretyliumkation und ein vermittelndes Anion innerhalb des gastrointestinalen Traktes eines Subjektes nach Aufnahme durch jenes Subjekt umfasst; jenes Bretyliumkation und jenes vermittelnde Anion zusammen in jener pharmazeutischen Zubereitung in einer therapeutischen effektiven Menge vorliegen; und wenn jene pharmazeutische Zusammensetzung einem Menschen oral verabreicht wird, die Fläche unter der Kurve der Bretyliumkationenkonzentration im Myokardium jenes Menschen gegen die Zeit über 30 Minuten im Anschluss an jene orale Verabreichung größer ist als die Fläche unter der Kurve der Bretyliumkationenkonzentration in dem Myokardium gegen die Zeit über etwa 30 Minuten im Anschluss an eine oralen Verabreichung von Bretyliumtosylat in einer Menge, welche eine Menge von Bretyliumkation zur Verfügung stellt, die äquivalent ist zu der, wie sie bei jener oralen Verabreichung von jener pharmazeutischen Zubereitung zur Verfügung gestellt wird.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 5 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung eine pharmazeutische Kombination umfasst, die eine Quelle eines Bretyliumkations, und eine Quelle eines vermittelnden Anions enthält, wobei: jenes vermittelnde Anion weniger hydrophil ist als ein Tosylatanion; jene Quelle jenes Bretyliumkations und jene Quelle jenes vermittelnden Anions in Kombination für orale Aufnahme geeignet sind; und die Quelle jenes Bretyliumkations und jene Quelle jenes vermittelnden Anions in der Lage sind, eine Mischung auszubilden die jenes Bretyliumkation und jenes vermittelnde Anion in dem Gastrointestinaltrakt jenes Subjektes im Anschluss an eine Aufnahme durch jenes Subjekt umfasst: jene Quelle eines Bretyliumkations und jene Quelle eines vermittelnden Anions zusammen in jener pharmazeutischen Kombination in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen; und wenn die Komponenten, welche in jener pharmazeutischen Kombination enthalten sind, einem Menschen oral verabreicht werden, die Fläche unter der Kurve der Konzentration des Bretyliumkations in dem Myokardium jenes Menschen gegen die Zeit über 30 Minuten im Anschluss an jene orale Verabreichung größer ist als die Fläche unter der Kurve der Bretyliumkationenkonzentration in dem Myokardium gegen die Zeit über 30 Minuten im Anschluss an eine orale Verabreichung von Bretyliumtosylat, welche eine Menge des Bretyliumkation zur Verfügung stellt, der äquivalente ist zu der, wie sie bei jener oralen Verabreichung der Komponenten jener pharmazeutischen Kombination zur Verfügung gestellt wird.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 5 ausgeführt, wobei diese pharmazeutische Zusammensetzung umfasst: ein Bretyliumkation oder eine Quelle eines Bretyliumkations, und ein vermittelndes Anion oder eine Quelle eines vermittelndes Anions, wobei: jenes vermittelnde Anion weniger hydrophil ist als ein Tosylatanion; jenes Bretyliumkation oder jene Quelle des Bretyliumkations und jenes vermittelnde Anion oder jene Quelle eines vermittelndes Anions, in Kombination, für orale Aufnahme geeignet sind; und jenes Bretyliumkation und jene Quelle eines Bretyliumkations und jenes vermittelnde Anion oder jene Quelle eines vermittelndes Anions in der Lage sind, eine Mischung auszubilden, die ein Bretyliumkation und ein vermittelndes Anion in dem gastrointestinalen Trakt eines Subjektes nach Aufnahme durch jenes Subjekt umfasst; und jenes Bretyliumkation oder jene Quelle eines Bretyliumkations und jenes vermittelnde Anion oder jene Quelle eines vermittelnden Anions zusammen in jener pharmazeutischen Zusammensetzung in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen; und wenn die Komponenten jener pharmazeutischen Zusammensetzung einem Menschen oral verabreicht werden, die Fläche unter der Kurve der Bretyliumkationenkonzentration im Blut jenes Menschen gegen die Zeit über 30 Minuten im Anschluss an eine orale Verabreichung größer ist als die Fläche unter der Kurve der Bretyliumkationenkonzentration im Blut gegen die Zeit über 30 Minuten im Anschluss an eine orale Verabreichung von Bretyliumtosylat. in einer Menge welche eine Menge des Bretyliumkation zur Verfügung stellt, die äquivalent ist zu der, die bei jener oralen Verabreichung der Komponenten jener pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verfügung gestellt wird.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 8 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung eine pharmazeutische Zubereitung umfasst, die ein Bretyliumkation und ein vermittelndes Anion enthält, wobei; jene pharmazeutische Zubereitung für die orale Aufnahme geeignet ist; jene pharmazeutische Zubereitung in der Lage ist, eine Mischung auszubilden, die jenes Bretyliumkation und jenes vermittelnde Anion im gastrointestinalen Trakt eines Subjekts nach Aufnahme durch jenes Subjekt umfasst; und jenes Bretyliumkation und jenes vermittelnde Anion zusammen in jener pharmazeutischen Zubereitung in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen; und wenn jene pharmazeutische Zubereitung einem Menschen oral verabreicht wird, die Fläche unter der Kurve der Bretyliumkcationenkonzentration im Blut jenes Menschen gegen die Zeit über etwa 30 Minuten im Anschluss an jene orale Verabreichung größer ist als die Fläche unter einer Kurve der Bretyliumkationenkonzentration in dem Blut gegen die Zeit über etwa 30 Minuten im Anschluss an eine orale Verabreichung von Bretyliumtosylat in einer Menge, welche eine Menge des Bretyliumkations zur Verfügung stellt, die äquivalent ist zu der, wie sie bei jener oralen Verabreichung von jener pharmazeutischen Zubereitung zur Verfügung gestellt wird.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 8 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung eine pharmazeutische Kombination umfasst, die eine Quelle eines Bretyliumkations und eine Quelle eines vermittelnden Anions enthält, wobei: jene Quelle eines Bretyliumkations und jene Quelle eines vermittelnden Anions in Kombination, für orale Aufnahme geeignet sind; jene Quelle eines Bretyliumkations und jene Quelle eines vermittelnden Anions in der Lage sind, eine Mischung auszubilden, die jenes Bretyliumkation und jenes vermittelnde Anion im gastrointestinalen Trakt eines Subjekts nach Aufnahme durch jenes Subjekt umfasst; jene Quelle eines Bretyliumkations und jene Quelle eines vermittelnden Anions zusammen in jener pharmazeutischen Kombination in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen; und wenn die Komponenten, welche in jener pharmazeutischen Kombination enthalten sind, einem Menschen oral verabreicht werden, die Fläche unter der Kurve der Bretyliumkationenkonzentration im Blut jenes Menschen gegen die Zeit über etwa 30 Minuten im Anschluss an jene orale Verabreichung größer ist als die Fläche unter der Kurve der Bretyliumkationenkonzentration in dem Blut gegen die Zeit über etwa 30 Minuten im Anschluss an eine orale Verabreichung von Bretyliumtosylat in einer Menge welche eine Menge des Bretyliumkations zur Verfügung stellt, die äquivalent ist zu der, wie sie bei jener oralen Verabreichung der Komponenten, enthalten in jener pharmazeutischen Kombination, zur Verfügung gestellt wird.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 1 ausgeführt, wobei diese pharmazeutische Zusammensetzung umfasst: ein Bretyliumkation oder eine Quelle eines Bretyliumkations; einen neutralisierenden Wirkstoff, einen antihypotensiven Wirkstoff, und/oder einen β-Rezeptorblocker oder eine Quelle eines neutralisierenden Wirkstoffs, einen antihypotensiven Wirkstoff und/oder einen β-Rezeptorblocker und ein vermittelndes Anion oder eine Quelle eines vermittelnden Anions, und jenes vermittelnde Anion ausgewählt wurde aus einer Gruppe bestehend aus: R₂SO₃-

ein pseudo-ikosaedrisches Carboran-Anion (CB₁₁H₁₂ ^–), und ein substituiertes pseudo-ikosaedrisches Carboran-Anion, wobei: R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und der Substituent/die Substituenten des substituierten pseudo-ikosaedrischen Carboran-Anions unabhängig Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl sind; und jenes Bretyliumkations oder jene Quelle eines Bretyliumkations; jenes vermittelnde Anion oder jene Quelle eines vermittelnden Anions, und jener neutralisierende Wirkstoff jener antihypotensive Wirkstoff, und/oder jener β-Rezeptorblocker oder jene Quelle eines neutralisierenden Wirkstoffs, eines antihypotensiven Wirkstoffs, und/oder eines β-Rezeptorblockers zusammen in jener pharmazeutischen Zusammensetzung in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 11 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung eine pharmazeutische Zubereitung umfasst, die folgende enthält: ein Bretyliumkation; einen neutralisierenden Wirkstoff, einen antihypotensiven Wirkstoff und/oder einen β-Rezeptorblocker und ein vermittelndes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: R₂SO₃ ^–

ein pseudo-ikosaedrisches Carboran-Anion (CB₁₁H₁₂ ^–), und ein substituiertes pseudo-ikosaedrisches Carboran-Anion, wobei: R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und der Substituend/die Substituenten des substituierten pseudo-ikosaedrischen Carboran-Anions unabhängig Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl sind; und jenes Bretyliumkation; jenes vermittelnde Anion; und jener neutralisierende Wirkstoff, antihypotensiver Wirkstoff und/oder β-Rezeptorblocker in jener pharmazeutischen Zubereitung in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 11 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung eine pharmazeutische Kombination umfasst, die folgendes enthält: eine Quelle eines Bretyliumkations, eine Quelle eines neutralisierenden Wirkstoffs, eines antihypotensiven Wirkstoffs und/oder eines βRezeptorblockers; und eine Quelle eines vermittelnden Anions, und jenes vermittelnde Anion ausgewählt wurde aus einer Gruppe bestehend aus: R₂SO₃-

ein pseudo-ikosaedrisches Carboran-Anion (CB₁₁H₁₂ ^–), und ein substituiertes pseudo-ikosaedrisches Carboran-Anion, wobei: R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und der Substituent/die Substituenten des substituierten pseudo-ikosaedrischen Carboran-Anions unabhängig Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl sind; und jene Quelle eines Bretyliumkations, jene Quelle eines vermittelnden Anions, und jene Quelle eines neutralisierenden Wirkstoffs, eines antihypotensiven Wirkstoffs und/oder eines β-Rezeptorblockers zusammen in jener Kombination in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 11 bis 13 ausgeführt wobei R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und der Substituent/die Substituenten des substituierten pseudo-ikosaedrischen Carboran-Anions unabhängig Hydrocarbyl sind.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 1 ausgeführt, wobei diese pharmazeutische Zusammensetzung umfasst: ein Bretyliumkation oder eine Quelle eines Bretyliumkations; und ein vermittelndes Anion oder eine Quelle eines vermittelnden Anions, und jenes vermittelnde Anion ausgesucht wurde aus einer Gruppe bestehend aus: R₂SO₃-

ein pseudo-ikosaedrisches Carboran-Anion (CB₁₁H₁₂ ^–), und ein substituiertes pseudo-ikosaedrisches Carboran-Anion, wobei: R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ und der Substituent/die Substiuenten des substituierten pseudo-ikosaedrischen Carboran-Anions unabhängig Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl sind; R¹⁸ Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist; und jenes Bretyliumkation oder jene Quelle eines Bretyliumkations und jenes vermittelnde Anion oder jene Quelle eines vermittelnden Anions zusammen in jener pharmazeutischen Zusammensetzung in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 15 ausgeführt, wobei diese pharmazeutische Zusammensetzung eine pharmazeutische Zusammensetzung umfasst, die folgendes enthält: ein Bretyliumkation, und ein vermittelndes Anion, und jenes vermittelnde Anion ausgewählt wurde aus einer Gruppe bestehend aus: R₂SO₃-

ein pseudo-ikosaedrisches Carboran-Anion (CB₁₁H₁₂ ^–), und ein substituiertes pseudo-ikosaedrisches Carboran-Anion, wobei: R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ und der Substituent/die Substituenten des substituierten pseudo-ikosaedrischen Carboran-Anions unabhängig Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl sind; R¹⁸ Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist; und jenes Bretyliumkation und jenes vermittelnde Anion zusammen in jener pharmazeutischen Zubereitung in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 15 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung eine pharmazeutische Kombination umfasst, die folgendes enthält: eine Quelle eines Bretyliumkations; und eine Quelle eines vermittelnden Anions, und jenes vermittelnde Anion ausgewählt wurde aus einer Gruppe bestehend aus: R₂SO₃-

ein pseudo-ikosaedrisches Carboran-Anion (CB₁₁H₁₂ ^–), und ein substituiertes pseudo-ikosaedrisches Carboran-Anion, wobei: R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ und der Substituent/die Substituenten des substituierten pseudo-ikosaedrischen Carboran-Anions unabhängig Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl sind; R¹⁸ Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist; und jene Quelle eines Bretyliumkations und jene Quelle eines vermittelnden Anions in jener Kombination in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 15 bis 17 ausgeführt wobei R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ und der Substituentldie Substituenten des substituierten pseudo-ikosaedrischen Carboran-Anions unabhängig Hydrocarbyl und R¹⁸ Wasserstoff ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 1 ausgeführt, wobei diese pharmazeutische Zusammensetzung ein Bretyliumkation oder eine Quelle eines Bretyliumkations umfasst und ein Anion oder die Quelle eines Anions, welches aus einer Gruppe bestehend aus Salicylat, Acetylsalicylat, Laurylsulfat, Di(2-ethylhexyl)sulfobernsteinsäuresalz, Di(2-ethylhexyl)phosphat, Hexadecylsulfonat und Dipalmitoylphosphatidat ausgewählt wurde, und: jenes Bretyliumkation oder jene Quelle eines Bretyliumkations und jenes vermittelnde Anion oder jene Quelle eines vermittelnden Anions zusammen für die orale Aufnahme geeignet sind; jenes Bretyliumkations oder jene Quelle eines Bretyliumkations und jenes vermittelnde Anion oder jene Quelle eines vermittelnden Anions in der Lage sind, eine Mischung auszubilden, welche jenes Bretyliumkation und jenes Anion in dem gastrointestinalen Trakt eines Subjektes nach Aufnahme durch jenes Subjekt umfasst; und jenes Bretyliumkation oder jene Quelle jenes Bretyliumkations und jenes Anions oder jene Quelle jenes Anions zusammen in jener pharmazeutischen Zubereitung in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 19 ausgeführt, wobei jene Zusammensetzung eine pharmazeutische Zubereitung umfasst, die ein Bretylimkation und ein Anion, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salicylat, Acetylsalicylat, Laurylsulfat, Di(2-ethylhexyl)sulfobernsteinsäuresalz, Di(2-ethylhexyl)phosphat, Hexadecylsulfonat und Dipalmitoylphosphatidat enthält, wobei: jene pharmazeutische Zubereitung für die orale Aufnahme geeignet ist; jene pharmazeutische Zubereitung in der Lage ist, eine Mischung auszubilden, die jenes Bretyliumkation und jenes Anion in dem gastrointestinalen Trakt eines Subjektes nach Aufnahme durch jenes Subjekt umfasst; und jenes Bretyliumkation und jenes Anion zusammen in jener pharmazeutischen Zubereitung in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 19 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung eine pharmazeutische Kombination umfasst, die eine Quelle eines Bretyliumkations und eine Quelle eines Anions ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salicylat, Acetylsalicylat, Laurylsulfat, Di(2-ethylhexyl)sulfobernsteinsäure, Di(2-ethylhexyl)phosphat, Hexadecylsulfonat und Dipamitoylphosphatidat enthält, wobei: jene Quelle des Bretyliumkations und jene Quelle eines Anions, in Kombination, für eine orale Aufnahme geeignet sind; jene Quelle jenes Bretyliumkations und jene Quelle jenes Anions in der Lage sind, eine Mischung auszubilden, die jenes Bretyliumkation und jenes Anion im gastrointestinalen Trakt eines Subjekts nach Aufnahme durch jenes Subjekt oder jene Quelle des Bretyliumkations und jene Quelle jenes Anions enthält; und jene Quelle jenes Bretyliumkations und jene Quelle jenes Anions in jener Kombination in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 1 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung umfasst: ein Bretyliumkation oder eine Quelle eines Bretyliumkations; einen neutralisierenden Wirkstoff, einen antihypotensiven Wirkstoff und/oder eines β-Rezeptorblocker oder eine Quelle eines neutralisierenden Wirkstoffs, einen antihypotensiven Wirkstoffs und/oder eines β-Rezeptorblockers; und ein Anion oder eine Quelle eines Anions, ausgewählt aus einer Gruppe die aus Salicylat, Acetylsalicylat, Laurylsulfat, Di(2-ethylhexyl)sulfobernsteinsäuresalz, Di(2-ethylhexyl)phosphat, Hexadecylsulfonat und Dipamitoylphosphatidat besteht, wobei jenes Bretyliumkation oder jene Quelle des Bretyliumkations, jenes Anion oder jene Quelle jenes Anions und jener neutralisierte Wirkstoff, jener antihypotensive Wirkstoff und/oder jener β-Rezeptorblocker oder jene Quelle jenes neutralisierenden Wirkstoffs, antihypotensiven Wirkstoffes und/oder jenes β-Rezeptorblockers zusammen in jener Zusammensetzung in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 22 ausgeführt, wobei diese Kombination eine pharmazeutische Zubereitung umfasst, die folgendes enthält: ein Bretyliumkation; einen neutralisierenden Wirkstoff, einen antihypotensiven Wirkstoff und/oder einen β-Rezeptorblocker; und ein Anion, ausgewählt aus einer Gruppe, die aus Salicylat, Acetylsalicylat, Laurylsulfat, Di(2-ethylhexyl)sulfobernsteinsäuresalz, Di(2-ethylhexyl)phosphat, Hexadecylsulfonat und Dipamitoylphosphatidat besteht, wobei jenes Bretyliumkation, jenes Anion und jener neutralisierende Wirkstoff, jener antihypotensive Wirkstoff, und/oder jener β-Rezeptorblocker zusammen in jener pharmazeutischen Zubereitung in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 23 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung eine pharmazeutische Zubereitung umfasst, geeignet für eine Verabreichung via Injektion; und jenes Bretyliumkation und jenes Anion zusammen in jener pharmazeutischen Zubereitung in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 22 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung eine pharmazeutische Kombination umfasst, die folgendes enthält: eine Quelle eines Bretyliumkations; eine Quelle eines neutralisierenden Wirkstoffs, eines antihypotensiven Wirkstoffes und/oder eines β-Rezeptorblockers; eine Quelle eines Anions ausgewählt aus einer Gruppe , die aus Salicylat, Acetylsalicylat, Laurylsulfat, Di(2-ethylhexyl)sulfobernsteinsäure, Di(2-ethylhexyl)phosphat, Hexadecylsulfonat und Dipalmitoylphosphatidat besteht, wobei jene Quelle des Bretyliumkations, jene Quelle jenes Anions, und jene Quelle jenes neutralisierenden Wirkstoffs, jenes antihypotensiven Wirkstoffes und/oder jenes β-Rezeptorblockers, in jener Kombination in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 1 ausgeführt, wobei diese pharmazeutische Kombination ein Bretyliumkation oder eine Quelle eines Bretyliumkations und Acetylsalicylsäure oder eine Quelle von Acetylsalicylsäure umfasst.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 26 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung eine pharmazeutische Zubereitung umfasst, die ein Bretyliumkation und Acetylsalicylsäure enthält, wobei jene pharmazeutische Zubereitung für die orale Aufnahme geeignet ist, jene pharmazeutische Zubereitung in der Lage ist, eine Mischung auszubilden, welche jenes Bretyliumkation und Acetylsalicylsäure oder Acetylsalicylation in dem gastrointestinalen Trakt eines Subjektes nach Aufnahme durch jenes Subjekt umfasst; und jenes Bretyliumkation und Acetylsalicylsäure zusammen in jener pharmazeutischen Zubereitung in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 26 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung eine pharmazeutisches Kombination und eine Quelle eines Bretyliumkations und eine Quelle von Acetylsalicylsäure umfasst, wobei: jene Quelle eines Bretyliumkations und jene Quelle der Acetylsalicylsäure, in Kombination, für orale Aufnahme geeignet sind; jene Quelle eines Bretyliumkations und jene Quelle von Acetylsalicylsäure in der Lage sind, eine Mischung auszubilden die jenes Bretyliumkation und Acetylsalicylsäure oder Acetylsalicylation in dem gastrointestinalen Trakt eines Subjektes nach Aufnahme von jener Quelle eines Bretyliumkations und jener Quelle der Acetylsalicylsäure durch jenes Subjekt umfasst; und jene Quelle jenes Bretyliumkations und jene Quelle von Acetylsalicylsäure in jener Kombination in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 26 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung eine pharmazeutische Zubereitung umfasst, die folgendes enthält: ein Bretyliumkation; einen neutralisierenden Wirkstoff, einen antihypotensiven Wirkstoff und/oder einen β-Rezeptorblocker; und Acetylsalicylsäure, wobei jenes Bretyliumkation, jene Acetylsalicylsäure und jener neutralisierende Wirkstoff, jener antihypotensive Wirkstoff und/oder jener β-Rezeptorblocker in jener pharmazeutischen Zubereitung in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 26 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung eine pharmazeutische Kombination umfasst, die folgendes enthält: eine Quelle eines Bretyliumkations; eine Quelle von Acetylsalicylsäure; eine Quelle eines neutralisierenden Wirkstoffs, eines antihypotensiven Wirkstoffs und/oder eines β-Rezeptorblockers, wobei jene Quelle eines Bretyliumkations, jene Quelle von Acetylsalicylsäure, und jene Quelle von jenem neutralisierenden Wirkstoff, jenes antihypotensiven Wirkstoffs und/oder jenes β-Rezeptorblockers in jener Kombination in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 26 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung eine pharmazeutische Zubereitung umfasst, die ein Bretyliumkation und Acetylsalicylsäure enthält, wobei: jene pharmazeutische Zusammensetzung für eine Verabreichung via Injektion geeignet ist; und jenes Bretyliumkation und die Acetylsalicylsäure zusammen in jener pharmazeutischen Zubereitung in einer therapeutisch effektiven Menge vorliegen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 26 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung eine pharmazeutische Zubereitung umfasst, die ein Bretyliumsalz und Aspirin enthält.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 32 ausgeführt, wobei diese pharmazeutische Zusammensetzung ein Bretyliumsalz eines hydrophoben Anions umfasst.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 33 ausgeführt, wobei dieses Bretyliumsalz ausgewählt ist aus einer Gruppe die aus Bretyliumacetylsalicylat, Bretyliumsalicylat und Bretyliumlaurylsulfat besteht.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 33 ausgeführt, wobei diese pharmazeutische Zubereitung Bretyliumtosylat umfasst.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 26 – 35 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung weiterhin ein pharmazeutisch akzeptables Adjuvanz oder einen Zusatz umfasst.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 26 – 35 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung zwischen etwa 0,1 und etwa 100 Mol Aspirin pro Mol Bretyliumion enthält.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 37 ausgeführt, wobei diese zwischen etwa 0,2 und etwa 100 Mol Aspirin pro Mol Bretyliumion enthält.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 38 ausgeführt, wobei diese zwischen etwa 0,2 und etwa 50 Mol Aspirin pro Mol Bretyliumion enthält.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 37 ausgeführt, wobei diese mindestens etwa 0,5 Mol Aspirin pro Mol Bretyliumion enthält.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung weiterhin einen β-Rezeptorblocker umfasst.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 41 ausgeführt, wobei dieser β-Rezeptorblocker aus einer Gruppe die aus Propanolol, Atenolol, Esmolol, Metoprolol, Labetalol, Talinolol, Timolol, Acebutolol, Carvedilol, Dichloroisoproterenol, Pronethalol, Sotalol, Oxprenolol, Alprenolol, Practolol, Nadolol, Penbutolol, Carteolol und Pindolol besteht, ausgewählt ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche ausgeführt, wobei dieses vermittelnde Anion in der organisch/wässrigen Phasenverteilung eine Gleichgewichtskonstante von größer als 320 aufweist, wenn es in eine Mischung, die Wasser, 1-Decanol, Methyltridecylammoniumchlorid, und einem Methyltridecylammoniumsalz umfasst, eingeführt wird.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche ausgeführt, wobei, wenn die Komponenten jener Zusammensetzung einem Menschen oral verabreicht werden, die Fläche unter der Kurve der Bretyliumkationenkonzentration im Myokardium jenes Menschen gegen die Zeit über etwa 24 Stunden im Anschluss an jene orale Verabreichung größer ist als die Fläche unter der Kurve der Bretyliumkationenkonzentration in dem Myokardium gegen die Zeit über etwa 24 Stunden im Anschluss an eine oralen Verabreichung von Bretyliumtosylat in einer Menge, welche eine äquivalente Menge von Bretyliumkationen zur Verfügung stellt, wie sie bei oraler Verabreichung jener pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verfügung wird.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung mindestens zwei Typen eines vermittelnden Anions umfasst.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche ausgeführt, wobei dieses vermittelnde Anion ein Anion umfasst, das ausgewählt wurde, aus einer Gruppe, die aus Alkylsulfat, Alkylsulfonat, Alkylsulfobernsteinsäuresalz, Salicylat, Alkylsalicylat, Alkylphosphat, Dialkylphosphat und Dialkanoylphosphatidat besteht.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung einen Bestandteil umfasst, welcher Bretyliumkation und jenes vermittelnde Anion umfasst.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung Bretylium-di(2-ethylhexyl)sulfobemsteinsäuresalz, Bretyliumsalicylat, Bretyliumacetylsalicylat, Bretyliumlaurylsulfat, Bretyliumdi(2-ethylhexyl)phosphat oder Bretyliumhexadecylsulfonat umfasst.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung (a) einen Bestandteil umfasst, welcher jenes Bretyliumkation umfasst, und (b) einen anderen Bestandteil, welcher jenes vermittelnde Anion umfasst.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung eine pharmazeutische Kombination umfasst, die mindestens 3 separate Dosiereinheiten umfasst, und jene Dosiereinheiten aus (a) einer Dosiereinheit, die jenes Bretyliumkation umfasst, und (b) einer Dosiereinheit, die jenes vermittelnde Anion umfasst, und (c) eine Dosiereinheit, die einen neutralisierenden Wirkstoff, einen Pufferwirkstoff, einen antihypotensiver Wirkstoff, und/oder einen β-Rezeptorblocker bestehen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung eine pharmazeutische Kombination umfasst, die mindestens drei separate Dosiereinheiten enthält, wobei jene Dosiereinheiten aus (a) einer Dosiereinheit, die jenes Bretyliumkation umfasst, (b) einer Dosiereinheit, die jenes vermittelnde Anion umfasst, und (c) einer Dosiereinheit, die einen neutralisierenden Wirkstoff bestehen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung weiter einen neutralisierenden Wirkstoff umfasst.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 52 ausgeführt, wobei dieser neutralisierende Wirkstoff Natriumbicarbonat umfasst.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche ausgeführt, wobei diese Kombination weiter eine Puffersubstanz umfasst.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche ausgeführt, wobei diese Kombination weiter Zitronensäure umfasst.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung weiter einen antihypotensiven Wirkstoff umfasst.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 56 ausgeführt, wobei dieser antihypotensive Wirkstoff eine trizyklische antidepressive Substanz umfasst.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 56 ausgeführt, wobei dieser antihypotensive Wirkstoff ausgewählt ist aus einer Gruppe, die aus Protriptylin, Amitriptylin, Nortriptylin, Desipramin und Mazindol besteht.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung weiter mindestens 3 Bestandteile umfasst, die aus einer Gruppe, aus einem neutralisierenden Wirkstoff, einem Pufferwirkstoff und einem antihypotensiven Wirkstoff und einem β-Rezeptorblocker besteht, ausgewählt wurden.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung weiter einen neutralisierenden Wirkstoff, einen puffernden Wirkstoff, einen antihypotensiven Wirkstoff und einen β-Rezeptorblocker umfasst.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung in einer Form vorliegt, die eine Tablette oder eine Kapsel umfasst.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung in einer Form vorliegt, die eine Lösung oder eine Suspension vorliegt umfasst.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung in einer Form vorliegt, die für eine Verabreichung via Injektion geeignet ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 63 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung für intravenöse oder intramuskuläre Injektion geeignet ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 63 ausgeführt, die weiter einen Puffer umfasst.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 65 ausgeführt, die weiter einen Wirkstoff zur Volumenauffüllung, Verteilung, zur Befeuchtung oder zur Suspendierung umfasst.
Verwendung von Aspirin und einem Bretyliumion bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung für die Behandlung von Vorhofflimmern.
Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung, die Aspirin und ein Bretyliumion umfasst, für die Behandlung von Vorhofflimmern.
Verwendung wie in Anspruch 67 oder 68 ausgeführt, wobei diese Zubereitung in einer Dosis von mindestens ungefähr 1 mg/kg verwendet wird.
Verwendung wie in Anspruch 69 ausgeführt, wobei diese Zubereitung in einer Dosis von mindestens ungefähr 2 mg/kg verwendet wird.
Verwendung wie in Anspruch 69 ausgeführt, wobei diese Zubereitung in einer Dosis zwischen ungefähr 2 und ungefähr 100 mg/kg verwendet wird.
Verwendung wie in Anspruch 71 ausgeführt, wobei diese Zusammensetzung in einer Dosis zwischen ungefähr 5 und ungefähr 50 mg/kg verwendet wird.
Verwendung wie in Anspruch 71 ausgeführt, wobei diese Zubereitung in einer Dosis von ungefähr 10 und ungefähr 30 mg/kg verwendet wird.
Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, 15 bis 17 und 19 bis 35 bei der Herstellung einer Präparation für die Prävention und/oder Behandlung von cardiovaskulären Beschwerden.