CH660968A5

CH660968A5 - Iontophorese-zwischeneinlage sowie loesung zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH660968A5
Application number: CH686/83A
Authority: CH
Inventors: Bertalan Dr Csillik; Erzsebet Dr Knyihar; Attila Dr Szuecs
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1982-02-09
Filing date: 1983-02-07
Publication date: 1987-06-30
Also published as: DE3304246A1; FR2521007B1; FR2521007A1; US4602909A; JPS58198420A; HU185691B; BE895850A; NL8300444A; JPH0414081B2; GB8303382D0; GB2116037A; GB2116037B; DE3304246C2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Iontophorese-Zwischeneinlage, welche zur Behandlung von chronischen Schmerz-Syndromen verwendet werden kann. Diese Zwischeneinlage enthält als Wirkstoff mindestens einen Mikro-tubulen-Inhibitor der nachfolgend angeführten Formel I oder ein Säureadditionssalz davon.

Die erfindungsgemässe Iontophorese-Zwischeneinlage aus ein- oder mehrschichtigem saugfähigem Material ist dadurch gekennzeichnet, dass sie in ihrer mit der Hautoberflä-che in Berührung zu bringende Schicht als Wirkstoff mindestens einen Mikrotubulen-Inhibitor der allgemeinen Formel I

R OH C0R

worin

R eine Methyl- oder Formylgruppe,

Ri eine Methoxy- oder Aminogruppe,

R2 Wasserstoff oder eine Hydroxyl- oder Acetoxygrup-

Pe'

R3 Wasserstoff oder eine Äthylgruppe,

R4 und R5 zusammen eine Valenz Verbindung oder eine Epoxybrücke, oder

R4 eine Hydroxyl- oder eine Äthylgruppe und R5 Wasserstoff bedeuten,

in Form eines pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes oder in protonierter Form in einer Konzentration von 0,01 bis 300 |ig/cm2 enthält.

Die Erfindung bezieht sich ferner auf eine Lösung zur Herstellung der weiter oben definierten Iontophorese-Zwischeneinlage, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie Mikrotubulen-Inhibitoren der allgemeinen Formel I, worin R, Ri, Ri, R3, R4 und R5 die weiter oben angegebene Bedeutung haben, in Form eines anwendbaren Salzes oder in protonischer Form enthält.

Diese Lösung liegt vorzugsweise als wässrige Lösung vor und sie kann eine die Permeabilität erhöhende Verbindung enthalten.

Bei der Behandlung von Schmerz-Syndromen kann man dem zu behandelnden Patienten eine wirksame Menge mindestens eines Mikrotubulen-Inhibitors der allgemeinen Formel I, worin R, Ri, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in der Form eines Säureadditionssalzes oder eines protonierten Derivates durch Iontophorese oder perineural verabreichen.

Als im Sinne der Erfindung verwendbare Mikrotubulen-Inhibitoren der allgemeinen Formel I kommen vorzugsweise Vinblastin, Desacetoxy-vinblastin, Vincristin, Vindesin, und/oder N-Formyl-leurosin in Betracht. Diese Verbindun5

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gen können vorteilhaft in der Form von pharmazeutisch unbedenklichen, wasserlöslichen Säureadditionssalzen verwendet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind an sich schon bekannt und auch ihre cytostatischen Eigenschaften wurden in der Literatur beschrieben. Besonders Vincristin, Vinblastin, Vindesin und N-Formyl-leurosin wurden in der Literatur als therapeutisch anwendbare cytostatische Mittel beschrieben.

Vincristin und Vinblastin wurden auch schon als Mittel zur Behandlung von Psoriasis vorgeschlagen (US-PS 3 749 784). Nach dieser Patentschrift können 0,05% Vincristin oder Vinblastin enthaltende Salben oder mit Glycerin hergestellte Lösungen mit Erfolg zur Behandlung der mit Psoriasis erkrankten Hautoberfläche verwendet werden.

Es wurde nun auf überraschende Weise gefunden, dass sonst unerträgliche Schmerz-Syndrome, z.B. trigeminale, postherpetische, parästhetische und ischämische Neuralgie, alkoholische und diabetische Polyneuropathie, Meralgie, Brachialgie, Discopathie, Arthropathie, terminale Schmerzen usw. erfolgreich mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, Ri, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, behandelt werden können, wenn die Behandlung durch Iontophorese oder auf perineuralen Weg vorgenommen wird. Die transcutane Iontophorese der als Mikrotubulen-Inhibitoren wirkenden Verbindungen der allgemeinen Formel I induziert durch die Blockade des axo-plasmischen Transports in den peripherialen sensorischen Nerven eine transganglionale degenerative Atrophie der zentralen Terminale der primären nociceptiven Neuronen, wodurch eine schmerzenstillende Wirkung von bisher noch nie erreichtem Ausmass hervorgerufen wird.

Es wurde ferner gefunden, dass die durch Iontophorese verabreichten Mikrotubulen-Inhibitoren nicht in den Blutkreislauf gelangen und deshalb die Blutkörperchenzahl, das Ionogramm und die Elektrocardiogrammkurve des Patienten nicht beeinflussen.

Durch die iontophoretische Verabreichung der Mikrotu-bulen-Inhibitoren wird an der Haut an der Behandlungsstelle keine Veränderung verursacht, so dass die mit der invasiven Therapie verbundene starke Beanspruchung des Organismus hier vermieden wird.

Die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I können mit Hilfe der oben definierten erfindungsgemässen Iontophorese-Zwischeneinlage durch Iontophorese auf die zu behandelnde Hautoberfläche appliziert werden. Die erfindungsge-mässe Iontophorese-Zwischeneinlage enthält 0,01 bis 300 (xg/cm2, vorteilhaft 1 bis 100 ng/cm, Wirkstoff.

Die erfindungsgemässe Zwischeneinlage besteht aus einem, vorteilhaft der Form und der Grösse des zu behandelnden Körperteils bzw. Körperoberfläche entsprechend geformten, ein- oder mehrschichtigen, saugfähigen Material, das feuchtigkeitssaugend wirkt und ein faseriger oder poröser Stoff sein kann, z.B. ein Textilmaterial aus dem bei physiotherapeutischen Behandlungen üblichen Frottierstoff, oder aus Schwamm, Schaumschwamm, Gaze, Verbandmaterial, Papier, Papierwatte oder aus beliebigen anderen Stoffen, welche zur Herstellung des Kontaktes zwischen der Ion-tophorese-Elektrode und der zu behandelnden Hautoberfläche geeignet sind.

Die Zwischeneinlage kann zweckmässig unmittelbar vor der Behandlung zubereitet und während der Behandlung von Zeit zu Zeit erneuert werden, die Zubereitung kann entweder durch Benetzung der vorher entsprechend zugeschnittenen trockenen Zwischeneinlage und Bespritzen mit der erfindungsgemässen Wirkstofflösung oder durch eine auf andere Weise durchgeführte Imprägnierung oder Benetzung der trockenen Zwischeneinlage mit der erfindugnsgemässen

Wirkstofflösung erfolgen. Man kann aber die erfindungsgemässe Zwischeneinlage auch voraus schon in gebrauchsfertigem Zustand herstellen, da sie bei fachgemässer Verpackung und Lagerung auch lange Zeit bis zur tatsächlichen Benützung gelagert werden kann.

Die erfindungsgemässe Zwischeneinlage kann aber auch so hergestellt werden, dass sie den Wirkstoff in trockenem Zustand enthält, in diesem Zustand kann sie dann beliebig lange gelagert werden. Vor der Anwendung wird dann die trockene wirkstoffhaltige Zwischeneinlage in der Regel mit dem separat verpackten und beigelegten Lösungsmittel benetzt und kann so in feuchtem Zustand zur iontophoreti-schen Behandlung verwendet werden.

Die erfindungsgemässe Wirkstofflösung ist eine vorteilhaft wässrige Lösung der Verbindungen der allgemeinen Formel I; ausser dem Wirkstoff kann die Lösung auch eine die Permeabilität erhöhende Verbindung, z. B. Dimethylsul-foxyd und/oder Hyaluronidase, enthalten. Die in den einzelnen Fällen optimale Zusammensetzung und Konzentration der Lösung ist ausser dem zu behandelnden Fall auch von der Art und Herstellungsmethode der Zwischeneinlage abhängig.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung wird die wässrige Lösung des Wirkstoffs auf die mit lauwarmem Wasser befeuchtete Zwischeneinlage aufgespritzt. In diesem Fall kann die Lösung etwa 0,001 bis 0.5% Wirkstoff und gegebenenfalls 1 bis 10% einer permeabilitäterhöhenden Verbindung enthalten. Wird die Zwischeneinlage auf eine andere Weise hergestellt, so kann auch die Zusammensetzung und die Konzentration der Lösung — in Abhängigkeit von der Art und Qualität der Zwischeneinlage — verschieden sein. Die Wirkstofflösung kann übrigens auf bekannte Weise hergestellt werden.

Die iontophoretische Behandlung wird im allgemeinen unter Anwendung von Bleielektroden durchgeführt. Die Grösse und die Form der positiven Elektrode entspricht gewöhnlich der Grösse und der Form der zu behandelnden Körperoberfläche, die Dicke der Bleiplatte kann etwa 0,5 bis 2 mm sein. Die der Form und Grösse der Bleielektrode entsprechend geformte Zwischeneinlage, deren Grösse etwa 10 bis 2000 cm2 betragen kann, wird in der Regel auf die zu behandelnde Körperoberfläche aufgebracht, wobei darauf zu achten ist, dass die Elektrodenplatte nirgends unmittelbar mit der Hautoberfläche in Berührung kommen soll. Die indifferente negative Elektrode, ebenfalls eine Bleiplatte entsprechender Grösse, kann auf eine beliebige Stelle der Körperoberfläche aufgebracht werden, wobei hier vorzugsweise ein befeuchtetes Textilstück von entsprechender Grösse als Zwischeneinlage zwischen Elektrode und Hautoberfläche dient. Die Iontophorese kann mit einem üblichen Iontopho-rese-Apparat (z. B. < Nervostat > ) mit Gleichstrom durchgeführt werden. Soll die Behandlung am Hals oder Kopf des Patienten stattfinden, so kann die Iontophorese mit einer Stromstärke von etwa 1 bis 10 mA angefangen und dann langsam erhöht werden, wenn aber der Patient ein unangenehmes Gefühl empfindet, dann wird vorzugsweise keine weitere Erhöhung der Stromstärke vorgenommen. Bei der Behandlung des Rumpfes oder der Extremitäten kann in ähnlicher Weise, aber mit Stromstärken von etwa 10 bis 30 mA gearbeitet werden. Die Zeitdauer der iontophoretische Behandlung beträgt im allgemeinen etwa 10 bis 80, vorteilhaft 30 bis 60 Minuten. Wird die Behandlung mit kleineren Elektroden durchgeführt, wie z. B. in Fällen von trigemi-nalen Neuralgien, so ist es zweckmässig, die Zwischeneinlage etwa in jeder Viertelstunde erneut mit der Wirkstofflösung zu bespritzen, um dem Austrocknen der Einlage vorzubeugen. Die Behandlung wird gewöhnlich anfangs, etwa in den ersten fünf Tagen täglich wiederholt, dann können 1 bis 3,

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vorteilhaft 2 Ruhetage gehalten werden. Die gesamte Zeitdauer einer vollständigen Kur kann 10 bis 60 Tage sein; im allgemeinen ist eine 26tägige Kur (20 Behandlungen und 6 Ruhetage) als optimal zu betrachten. In gewissen Fällen, z. B. bei trigeminaler Neuralgie, kann eine Kur von längerer Zeitdauer erforderlich sein.

Unsere Erkenntnisse bezüglich der durch die Blockade des axoplasmischen Transports hervorgerufene transgang-lionale degenerative Atrophie der zentralen Terminalen der primären nociceptiven Neuronen, sowie die darauf gegründete iontophoretische Behandlung von Schmerz-Syndromen haben vollständig neue Wege auf dem Gebiet der Schmerztherapie eröffnet. Die iontophoretisch angewendeten Mikrotubulen-Inhibitoren zeigen praktisch keine toxischen Nebenwirkungen. Diese Feststellung wurde auch durch radiochemische Untersuchungen, sowie durch die Tatsache bestätigt, dass weder die Blutkörperchenzahl, noch das Ionogramm der behandelten Patienten irgendwelche Veränderungen zeigen.

Bei Tieren, welche mit einem in der Formylgruppe durch I4C markierten N-Formylleurosin-sulfat 1 Stunde lang iontophoretisch behandelt waren, konnten 3 Stunden nach der Behandlung weder im Blut, noch im Urin Spuren von Radioaktivität nachgewiesen werden. Bei sämtlichen iontophoretisch behandelten Personen wurden während der Kur sowohl die Blutkörperchenzahl, als auch das Elektrocardio-gramm und das Ionogramm wöchentlich einmal kontrolliert; dann wurden 3 und 6 Monate nach der Beendigung der Behandlung die selben Parameter wieder kontrolliert. Es wurden keine signifikanten Veränderungen gefunden und auch auf der Haut der behandelten Patienten konnten keine pathologischen Veränderungen gefunden werden.

Sowohl die Tierversuche, als auch die an Menschen durchgeführten klinischen Experimente haben wesentlich bessere Ergebnisse gezeigt, als die bisher bekannten bzw. in der Literatur beschriebenen Methoden der Schmerzstillung. Die mit Menschen durchgeführten Experimente haben die Ergebnisse der Tierversuche in jeder Hinsicht bestätigt. In den klinischen Versuchen konnten auch die aus ausserordentlich hartnäckigen Neuralgien stammenden starken und dauerhaften Schmerzen innerhalb von 3 Wochen völlig beseitigt werden. Einige ambulant behandelten Patienten haben nach der schon nach etwa 6 Tagen eingetretenen wesentlichen Linderung ihrer Schmerzen die Kur willkürlich unterbrochen. In solchen Fällen traten die Schmerzen nach 3—4 Wochen wieder auf und die wiederholt angefangene Behand-5 lung zeigte dann weniger dramatische Wirkungen, als bei Patienten, bei welchen die Kur ohne Unterbrechung bis zum Ende fortgeführt wurde.

Die Wirkungen der iontophoretischen Behandlung wurden in den folgenden Tierversuchen getestet:

10 I. < Hot piate test >

Es ist bekannt, dass perineurale Behandlungen degenerative Atrophie verursachen. Auf Grund dieser Kenntnis haben wir das Ausmass der bei der perineuralen Anwendung i5 der Verbindungen der allgemeinen Formel I auftretenden Schmerzstillung untersucht. Die Versuche wurden mit 13 weiblichen Ratten mit je 200—250 g Körpergewicht durchgeführt. Bei 6 Ratten wurden mit je 50 (ig Vinblastinsulfat in physiologischer Kochsalzlösung durchgetränkte Manschet-20 ten aus künstlichem Fibrinschwamm Gelaspon® (Jenapharm, DDR) um beide unter Nembutal-Anästhesie freigelegten Ischiasnerven (Nervus ischiadicus) appliziert und 30 Minuten lang dort gelassen. Nach dem Entfernen der Manschetten wurden die Wunden mit Seidenfaden zugenäht. Bei 25 den übrigen 7 Tieren wurden auf beide Ischiasnerven unter den selben Bedingungen mit physiologischer Kochsalzlösung getränkte Manschetten appliziert. Dann wurden sämtliche Tiere auf einer auf 54 °C erwärmte Platte dem üblichen < hot plate test > unterworfen. Die bis zum Anlecken der 30 hinteren Pfote verlaufene Zeit wurde in Sekunden registriert und die Ergebnisse wurden auf Grund des Student'schen t-Testes ausgewertet. Die Zeit-Latenz bis zum Anlecken der Hinterpfote wurde täglich bestimmt; die Ergebnisse der Einzelversuche wurden kumuliert und statistisch ausgewertet. 35 Die statistische Analyse der Reaktionszeiten der mit Vinblastinsulfat behandelten Ratten zeigte einen signifikanten Unterschied gegenüber den Reaktionszeiten der nur mit physiologischer Kochsalzlösung behandelten Ratten. Angefangen von dem zehnten Tag der Behandlung hat sich die Zeitdauer 40 zwischen Reiz und Reaktion graduell bis zum zwei- bis dreifachen der bei den Kontrolltieren beobachteten Zeitdauer erhöht (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1

Wirkung der transganglionären degenerativen Atrophie auf die Zeit-Latenz des Pfotenanlecken-Reflexes bei weiblichen Ratten «Hot-plate test bei 54 °C»

Tiere Behandlung Durchschnittliche Standard-Deviation Standard-Fehler

Nr. Latenz sec sec sec

1

physiol. Kochsalzlösung

13,7

5,1

1,9

2

physiol. Kochsalzlösung

11,3

3,1

1,7

3

physiol. Kochsalzlösung

9,4

1,6

0,6

4

physiol. Kochsalzlösung

10,6

3,1

1,2

5

physiol. Kochsalzlösung

13,1

4,5

1,7

6

physiol. Kochsalzlösung

10,7

3,4

1,3

7

physiol. Kochsalzlösung

12,0

4,2

1,6

8

Vinblastinsulfat

43,0

13,8

2,7

9

Vinblastinsulfat

29,4

15,8

2,3

10

Vinblastinsulfat

31,7

13,2

1,6

11

Vinblastinsulfat

31,2

18,1

2,7

12

Vinblastinsulfat

31,3

17,0

3,0

13

Vinblastinsulfat

37,0

15,3

2,7

5

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Ergebnis des t-Testes zwischen der Kontrollgruppe (1—7) und der mit Vinblastinsulfat behandelten Gruppe (8—13): signifikanter Unterschied bei 99%igem Niveau; p <0,001. Freiheitsgrad: ll;t-Wert: —11,0329.

Zwei Ratten wurden nach der Beendigung der Behandlung mit den mit Vinblastinsulfatlösung getränkten Manschetten 80 Tage weiter beobachtet. Nach dem 70. Tag nach der Beendigung der Behandlung ist die Latenzzeit allmählich gesunken und hat sich den bei den Kontroll-Tieren erhalte-s nen Werten genähert (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2

Wirkung der synoptischen Restitution auf die Latenz des Hinterpfoten-Anlecken-Reflexes bei weiblichen Ratten

Tiere Nr.

Behandlung

10-70 Tage nach der Behandlung

70-80 Tage nach der Behandlung

Durchschnitt (sec)

Standard-Deviation (sec)

Standard-

Fehler

(sec)

Durchschnitt (sec)

Standard-Deviation (sec)

Standard-

Fehler

(sec)

12

13

Vinblastinsulfat Vinblastinsulfat

31,3 37,0

17,0 15,3

3,0 2,7

12,9 17,2

2,6 2,2

0,7 0,7

II. Radiochemische Untersuchung der Haut nach iontophoretischer Behandlung mit 14C-markierten Mikrotubulen-Inhibitoren Um nachzuweisen, dass die Mikrotubulen-Inhibitoren tatsächlich transcutan transportiert werden, haben wir feuchte Gaze mit einer [14C]-Formyl-leurozinsulfatlösung (spezifische Aktivität 15 |o.Ci) bespritzt; die Elektrophorese wurde mit runden Bleielektroden [Durchmesser 14 mm], mit höchstens 5 mA Gleichstrom, mit einem Nervostat® Apparat durchgeführt. Ratten wurden mit 60 mg/kg i.p. Nembu-tal [5-Äthyl-5-(l-methylbutyl)-barbitursäure-natriumsalz] anästhetisiert; am Bauch der Tiere wurden auf beiden Seiten je eine etwa 12 cm2 grosse Hautoberfläche manuell enthaart. Die positive Elektrophorese-Elektrode (Oberfläche 6 cm2) wurde mit einer aus mit Wirkstofflösung (in 5 ml einer 5% Dimethylsulfoxyd enthaltenden physiologischen Kochsalzlösung gelöstes Vinblastin- bzw. Vincristinsulfat) durchgetränkter Gaze bestehenden Zwischeneinlage auf eine der beiden enthaarten Stellen der Hautoberfläche gelegt; die indifferente negative Elektrode (Oberfläche 12 cm2) wurde mit nur mit physiologischer Kochsalzlösung durchgetränkter Gaze umgegeben und auf die andere enthaarte Stelle der Hautoberfläche gelegt. Die Stromstärke wurde langsam bis 5 mA erhöht. Während der eine Stunde lang dauernden Elektrophorese wurden die Tiere sorgfältig überwacht und die Lage der Elektroden wurde nach Bedarf korrigiert. Dann wurden die Tiere enthauptet, die Haut unter der positiven Elektrode ausgeschnitten und es wurden mit einem Kryostat 25 n dicke, mit der Hautoberfläche parallele Schnitte hergestellt. Die Schnitte wurden mit Soluen® solubilisiert und ihre Radioaktivität wurde mit einem < Packard liquid > Scintil-lationsapparat bestimmt. Die Ergebnisse wurden in der Tabelle 3 zusammengestellt.

Die in der Tabelle 3 aufgezählten Ergebnisse zeigen, dass insgesamt 1% der an der Elektrophorese-Elektrode anwesenden ,4C-Formyl-leurosin Kationen in die Haut eindringen, und etwa ein Fünftel dieser Menge (also nur 0,2% der gesamten Radioaktivität) bis jenen Schichten der Haut eindringt, wo sensorische Nervenendungen vorhanden sind.

Tabelle 3

Verteilung der Radioaktivität in der Haut von Ratten nach 1 Stunde elektrophoretische Behandlung mit 14C-Formyl-leurosinsulfat

Gesamtmenge an der Elektrode 4 890 000 cpm

In der Haut gefundene Gesamtmenge 36 500 cpm

25

30

35

40

Verteilung der Radioaktivität in den einzelnen Hautschichten: Stratum corneum Stratum planocellulare 1 Stratum lucidum \

Stratum granulosum j Stratum germinativum Papillae, oberflächliche Schicht Papillae, tiefere Schicht Cutis

54% 24%

11% 10%

III. Klinische Untersuchungen 51, von Schmerz-Syndromen verschiedenen Ursprungs leidende Patienten wurden 8 bis 24 Tage lang täglich mit Vinblastin- oder Vincristinsulfat iontophoretisch behandelt. Die Umstände und Bedingungen der Behandlung sind in der nachstehenden Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4

Beispiel der iontophoretischen Therapie (Figur 1)

Konzentration der Wirkstoffe: 45 Lösungsmittel:

Volumen: Strom:

50 Elektroden:

Zwischeneinlage: 55 Behandlungszeit:

Vinblastinsulfat 0,01% oder Vincristinsulfat 0,001 %

isotonische Kochsalzlösung + 5% Dimethylsulfoxyd 100 ml

10-30 m A Gleichstrom bei Rumpf- und Extremitäten-Dermatomen 1 mm dicke Bleiplatten,

20 x 40 cm bei Rumpf- und Extremitäten-Dermatomen 10 x 15 cm bei Kopf-Dermatomen hydrophiles Textilgewebe täglich 1 Stunde, 8 bis 24 Tage lang

Vor Beginn der Behandlung wurden die Patienten über die wesentlichen Einzelheiten der iontophoretischen Behandlung mit Vinca-Alkaloiden unterrichtet; sie wurden nur nach einer schriftlichen Zustimmungserklärung der Behandlung unterzogen. Vor der Behandlung mit den Wirkstoffen wurden sämtliche Patienten 7 bis 14 Tage täglich einmal mit Placebo (Kochsalzlösung) iontophoretisch behandelt. Die Patienten wurden sowohl während der Placebo-Vorbehandlung, als auch im Laufe der eigentlichen Behandlung aufgefordert, sich laufend über ihren Zustand zu äussern und falls sie die Linderung ihrer Schmerzen empfinden, diese mög

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liehst prozentual anzugeben (100%: vollständiges Aufhören der Schmerzen; 0%: keine Änderung; negative Prozente: Verschlechterung des Zustandes).

Während der Placebo-Vorbehandlung hat kein Patient über günstige Veränderung des Zustandes berichtet; während der Vinblastin- bzw. Vincristin-Iontophorese haben sie im allgemeinen nach 5 bis 7 Tagen schon eine wesentliche Besserung empfunden. Die Patienten wurden nach einem Jahr wieder untersucht. Bei 40 Patienten konnte ein vollständiges und permanentes Aufhören der Schmerzen festgestellt werden; bei 8 Patienten war die Schmerzenlinderung nur partiell oder zeitweilig, während in 3 Fällen die Behandlung wirkungslos geblieben ist. Diese Ergebnisse sind in der Tabelle 5 zusammengefasst.

10

Im Hinblick auf die Tatsache, dass die behandelten Personen vorher schon nach sämtlichen üblichen Methoden der Schmerztherapie, wie Behandlung mit Opiaten, mit Carbamazepin (5-Carbamoyl-5H-dibenz[b]azepin), Infiltrationstherapie, Iontophorese mit Dionin (Äthylmorphin-HCl) bzw. mit Histamin, sogar auch durch Neurochirurgie ohne nennenswerte Erfolge behandelt waren, sind die ausgezeichneten Ergebnisse der beschriebenen iontophoretischen Behandlung mit Mikrotubulen-Inhibitoren der allgemeinen Formel I als überaus überraschend zu betrachten. Dabei ist es besonders zu betonen, dass diese iontophoretische Methode wirksam gegen pathologische Schmerzen ist, ohne dabei Anästhesie oder Analgesie auf die Haut auszuüben.

Tabelle 5

Ergebnisse der klinischen Versuche mit Vinblastin- bzw. Vincristin-Iontophorese

Diagnose Zahl der Alter der Zeitdauer des dauer- Zahl der mit Grad der Keine behandelten Patienten haften Schmerz-Syn- Erfolg Schmerzlinde- Wirkung

Patienten (Jahre) droms vor der ion- behandelten rung(subjek-

tophoretischen Patienten tive Schätzung

Behandlung der Patienten)

Postherpetische

11

39-82

3 Wochen bis 4 Jahre

11

70-100%

-

Neuralgie

(Dschn.:

66)

(Durchschnitt: 8 Monate)

(Dschn.: 96%)

Causalgie,

7

36-80

6 Wochen bis 19 Jahre

7

40-100%

-

parästhetische,

(Dschn.:

50)

(Durchschnitt: 3 Jahre)

(Dschn.: 91%)

meralgische und

intercostale

Neuralgie

Metabolische

5

45-63

3 Monate bis 2 Jahre

5

100%

—

(alkoholische oder

(Dschn.:

54)

(Durchschnitt: 1 Jahr)

diabetische)

Polyneuropathie

Trigeminale Neuralgie

15

48-74

7 Monate bis 17 Jahre

14*

60-100%

1

(Tic douloureux)

(Dschn.:

60)

(Durchschnitt: 6 Jahre)

(Dschn.: 92%)

Terminale Schmerzen

7

33-71

5 Wochen bis 1 Jahr

6

80-100%

1

(Dschn.:

48)

(Durchschnitt: 14 Wochen)

(Dschn.: 95%)

Discopathie (nach

4

45-67

3 Monate bis 4 Jahre

3

100%

1

chirurgischen

(Dschn.:

57)

(Durchschnitt: 1,5 Jahre)

Eingriffen)

Osteoarthri tische

2

55-73

7 Monate bis 5 Jahre

2

100%

-

Schmerzen

(Dschn.:

64)

(Durchschnitt: 3 Jahre)

* Rezidive in 5 Fällen: Schmerzlinderung durch wiederholte iontophoretische Behandlung

Die Zusammensetzung und die Herstellung der erfin-dungsgemässen Iontophorese-Zwischeneinlage bzw. der Kontaktlösung sind durch die nachstehenden Beispiele nä- so her veranschaulicht, die Erfindung ist aber in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

Mehrschichtige Gaze werden entsprechend der Grösse ss und Form der Iontophorese-Elektrode zugeschnitten; die auf dieser Weise hergestellte Zwischeneinlage wird mit lauwarmem Wasser angefeuchtet und mit 0,5 ml/cm2 einer Kontaktlösung der nachstehend angegebenen Zusammensetzung bespritzt: 60 Vinblastinsulfat 5 mg physiologische Kochsalzlösung 30 ml 10%-ige Dimethylsulfoxydlösung 20 ml

Die auf diese Weise behandelte Zwischeneinlage wird noch im feuchten Zustand auf die Haut appliziert zur «

Durchführung der iontophoretischen Behandlung.

Beispiel 2

Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass die Lösung anstatt von Vinblastinsulfat mit 0,5 mg Vincristinsulfat hergestellt wird.

Beispiel 3

Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass die Lösung anstatt von Vinblastinsulfat mit 10 mg N-Desmethyl-N-formyl-leurosinsulfat hergestellt wird.

Beispiel 4

Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass die Lösung anstatt von Vinblastinsulfat mit 15 mg Vin-desinsulfat hergestellt wird.

Beispiel 5

Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass die Lösung anstatt von Vinblastinsulfat mit 10 mg De-sacetoxy-vinblatinsulfat hergestellt wird.

s

1 Blatt Zeichnungen

Claims

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2. Iontophorese-Zwischeneinlage nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine der Oberfläche eines Körperteils entsprechende Form aufweist.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Iontophorese-Zwischeneinlage aus ein- oder mehrschichtigem saugfähigem Material, dadurch gekennzeichnet, dass sie in ihrer mit der Hautoberfläche in Berührung zu bringenden Schicht als Wirkstoff mindestens einen Mikrotu-bulen-Inhibitor der allgemeinen Formel I

/

R OH C0R

worin

R eine Methyl- oder Formylgruppe,

Ri eine Methoxy- oder Aminogruppe,

R2 Wasserstoff oder eine Hydroxyl- oder Acetoxygrup-

pe,

R3 Wasserstoff oder eine Äthylgruppe,

R4 und R5 zusammen eine Valenzbindung oder eine Epo-xybrücke, oder

R4 eine Hydroxyl- oder eine Äthylgruppe und R5 Wasserstoff bedeuten,

in Form eines pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes oder in protonierter Form in einer Konzentration von 0,01 bis 300 ng/cm2 enthält.
3. Iontophorese-Zwischeneinlage nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Mikrotubulen-Inhi-bitor

Vinblastin,

Desacetoxy-vinblastin,

Vincristin,

Vindesin und/oder N-Formyl-leurosin in Form eines pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes oder in protonierter Form enthält.
4. Lösung zur Herstellung einer Iontophorese-Zwischeneinlage nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Mikrotubulen-Inhibitoren der allgemeinen Formel I, worin R, Ri, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Form eines anwendbaren Salzes oder in pro tonischer Form enthält.
5. Lösung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie als wässrige Lösung, die gegebenenfalls eine die Permeabilität erhöhende Verbindung enthält, vorliegt.