DE3304246A1

DE3304246A1 - Iontophorese-zwischeneinlage, kontaktloesung und verwendung eines mikrotubulen-inhibitors zur behandlung von chronischen schmerz-syndromen

Info

Publication number: DE3304246A1
Application number: DE19833304246
Authority: DE
Inventors: Bertalan Dr. Csillik; Erzsebet Dr. Knyihar; Attila Dr. Szeged Szücs
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1982-02-09
Filing date: 1983-02-08
Publication date: 1983-08-18
Also published as: GB2116037B; JPH0414081B2; US4602909A; NL8300444A; BE895850A; FR2521007B1; DE3304246C2; FR2521007A1; HU185691B; JPS58198420A; CH660968A5; GB8303382D0; GB2116037A

Description

Die Erfindung betrifft eine Iontophorese-Zwischeneinlage, eine Kontaktlösung, sowie die Verwendung eines Säureadditionssalzes oder eines protonierten Derivats eines mikrotubulenhemmenden Mittels als Wirkstoff. Insbesondere betrifft die Erfindung eine aus saugfähigem Material hergestellte, ein- oder mehrschichtige Iontophorese-Zwischeneinlage, welche in ihrer mit der Hautoberfläche in Berührung zu bringenden

Schicht als Wirkstoff ein pharmazeutisch anwendbares Salz oder ein protoniertes Derivat mindestens eines Mikrotubulen-Inhibitors der allgemeinen Formel (I)

R OH

COR¹

(D

worin

R eine Methyl- oder Formylgruppe, R₁ eine Methoxy- oder Aminogruppe, R₉ Wasserstoff oder eine Hydroxyl- oder Acetoxygruppe,

R₃ Wasserstoff oder eine Äthylgruppe, R. und Rc zusammen eine Valenzbindung oder eine Epoxy-

brücke, oder

R^, Wasserstoff oder eine Athylgruppe und Rt- Wasserstoff bedeuten,
enthält.

Die Erfindung bezieht sich ferner auf eine zur Herstellung des elektrischen Kontakts zwischen der Iontophorese-Elektrode und der zu behandelnden Hautoberfläche geeignete Kontaktlösung, welche ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz oder ein protoniertes Derivat von mindestens einem Mikrotubulen-Inhibitor der allgemeinen Formel I, worin R, R, , Rp, R^, R. und R₁- die oben abgegebenen Bedeutungen haben, und gegebenenfalls eine die Permeabilität der-Lösung erhöhende Verbindung enthält.

Die Erfindung erstreckt sich auch auf ein Verfahren

15 zur Behandlung von Schmerz-Syndromen, welches dadurch

gekennzeichnet ist, dass man den zu behandelnden Patienten eine wirksame Menge mindestens eines Mikrotubulen-Inhibitors der allgemeinen Formel I, worin R, R-,, Rp₅ R^j R^ uncL R₁- die oben angegebenen Bedeutungen haben, in der Form eines Säureadditionssalzes oder eines protonierten Derivats, durch Iontophorese oder perineural verabreicht.

Als im Sinne der Erfindung verwendbare Mikrotubulen-Inhiⁿcitoren der allgemeiner: Formel I kommen vorzugsweise Vinblastin, Desacetoxy-vinblastin, Vincristin, Vindesin, Leurosin und/oder N-Formyl-leurosin in Betracht. Diese Verbindungen können vorteilhaft in der Form von pharmazeutisch unbedenklichen, wasserlöslichen Säureadditionssalzen verwendet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind an

30 sich schon bekannt und auch ihre cytostatischen Eigen-

""·" "-* 330A246

schäften wurden in der Literatur beschrieben. Besonders. Vincristin, Vint lastin, Vindesin und N-Fornyl-leurosin wurden in der Literatur als therapeutisch anwendbare cytostatische Mittel beschrieben.

Vincristin und Vinblastin wurden, schon auch als Mittel zur Behandlung von Psoriase vorgeschlagen /US-PS 5 749 78V· Nach dieser Patentschrift können 0,05 % Vincristin oder Vinblastin enthaltende Salben oder mit Glycerin hergestellte Lösungen mit Erfolg zur Behandlung der in Pscriase erkrankten Hautoberfläche verwendet werden.

Ss wurde nun auf überraschende V/eise gefunden, dass sonst unerträgliche Schmerz-Syndrcme, z. B. trigemina-Ie, postherpetische, parästhetische und ischämische Neuralgie, alkoholische und diabetische Polyneuropathie, Meralgie, Brachialgie, Discopathie, Arthropathie, terminale Schmerzen usw. erfolgreich mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, R-, , R₂, R*, R^ und R₁- die oben angegebenen Bedeutungen haben, behandelt werden können, wenn die Behandlung durch Iontophorese oder auf perineuralen Weg vcrgenommen wird. Die transcutane Iontophorese der als Mikrotubulen-Inhibitoren v/irkenden Verbindungen der allgemeinen Formel I induziert durch die Blockade des axoplasmischen Transports in den peripherialen sensorischen Nerven eine transganglionale degenerative Atrophie der zentralen Terminale der primären nociceptiven Neuronen, wodurch eine schmerzenstillende Wirkung von bisher noch nie erreichtem Ausmass hervorgerufen wird.

Es wurde ferner gefunden, dass die durch Iontophorese verabreichten Mikrotubulen-Inhibitoren nicht in den Blutkreislauf gelangen und deshalb die Blutkörperchen-

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zahl, das Ionogramm und die Elektrocardiograicmkurve des Patienten nicht beeinflussen.

Durch die iontophoretische Verabreichung der Mikrotubulen-Inhibitoren v/ird an der Haut an der Behandlungsstelle keine Veränderung verursacht, so dass die mit der invasiven Therapie verbundene starke Beanspruchung des Organismus hier vermieden wird.

Erfindungsgemäss werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I mit Hilfe der oben erwähnten Iontophorese-Zwischeneinlage durch Iontophorese auf die zu behandelnde Hautoberfläche appliziert. Die erfindungsgemässe Ionto-

~" ρ phorese-Zwischeneinlage kann 0,01 bis 300 /ug/cm , vorteil-

p /

haft 1 bis 100 ,ug/cm Wirkstoff enthalten..

Die erfindungsgemässe Zwischeneinlage besteht aus einem, vorteilhaft der Form und der Grosse des zu behandelnden Körperteils bzw. Körperoberfläche entsprechend geformten, ein- oder mehrschichtigen, feuchtigkeitsaugenden, faserigen oder porösen Stoff, z. B. aus einem Textilmaterial, etwa aus dem bei physiotherapeutischen Behandlungen üblichen Frcttierstoff, oder aus Schwamm, Schaumschwamm, Gaze, Verbandmaterial, Papier, Papiervatte oder aus beliebigen anderen Stoffen, welche zur Herstellung des Kontakts zwischen der lontophorese-Elektrode und der zu behandelnden Hautoberfläche geeignet sind.

Die Zwischeneinlage kann zweckmässig unmittelbar vor der Behandlung zubereitet und wä'hrend der Behandlung von Zeit zu Zeit erneuert werden, die Zubereitung kann entweder durch Eenetsung der vorher entsprechend zugeschnittenen trockenen Zwischeneinlage und Bespritzen mit der erfindungsgemässen Wirkstofflösung, oder durch eine auf

andere Weise durchgeführte Imprägnierung oder Benetzung der trockenen Zwischeneinlage mit der erfindungsgemässen Wirkstofflösung erfolgen. Man kann aber die erfindungsgemässe Zwischeneinlage auch voraus schon in gebrauchsfertigem Zustand herstellen, da sie bei fachgemässer Verpackung und Lagerung auch lange Zeit bis zur tatsächlichen Benützung gelagert werden kann.

Die erfindungsgemässe Zwischeneinlage kann aber auch so hergestellt werden, dass sie den Wirkstoff in trockenem Zustand enthält, in diesem Zustand kann sie dann beliebig lange gelagert werden. Vor der Anwendung wird dann die trockene -wirkstoffhaltige Zwischeneinlage mit dem separat verpackten und beigelegten Lösungsmittel benetzt und so in feuchtem Zustand zur iontophoretisehen Behandlung

15 verwendet.

Die erfindungsgemässe Wirkstofflösung ist eine vorteilhaft wässrige Lösung der Verbindungen der allgemeinen Formel I; ausser dem Wirkstoff kann die Lösung auch eine die Permeabilität erhöhende Verbindung, z. B. Dimethyl-

20 sulfoxyd und/oder Hyaluronidase enthalten. Die in den

einzelnen Fällen optimale Zusammensetzung und Konzentration der Lösung ist ausser dem zu behandelnden Fall auch von der Art und Herstellungsmethode der Zwischeneinlage abhängig.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfin*- dung wird die wässrige Lösung des Wirkstoffs auf die mit lauwarmem Wasser befeuchtete Zwischeneinlage aufgespritzt. In diesem Fall kann die Lösung etwa 0,001 bis 0,5 % Wirks-off and gegebenenfalls 1 bis 10 % einer permeabilitäterhöhenden Verbindung enthalten. Wird die Zwischeneinlage eine andere V/eise hergestellt, so kann auch die Zu-

sammensetzung und die Konzentration der Lösung - in Abhängigkeit von der Art und Qualität der Zwischeneinlage - verschieden sein. Die Wirkstofflösung kann übrigens
"auf bekannte Weise hergestellt v/erden.

Die iontophoretische Behandlung wird unter Anwendung von Bleielektroden durchgeführt. Die Grosse und die Form der positiven Elektrode entspricht der Grosse und der Fora der zu behandelnden Körperoberfläche, die Dicke der Bleiplatte kann etwa 0,5 bis 2 mm sein. Die der Form und Grosse der Bleielektrode entsprechend geformte Zwischeneinlage /deren Grosse etwa 10 bis 2000 cm^ betragen kann/ wird auf die zu behandelnde Körperoberfläche aufgebracht, wobei darauf zu achten ist, dass die Elektrodenplatte nirgends unmittelbar mit der Hautoberfläche in Berührung kommen soll. Die indifferente negative Elektrode /ebenfalls Bleiplatte entsprechender Grosse/ wird auf eine beliebige Stelle der Körperoberfläche aufgebracht, wobei hier ein befeuchtetes Textilstück von entsprechender Grosse als Zwischeneinlage zwischen Elektrode und Hautoberfläche dient. Die Iontophorese kann mit einem üblichen Iontophorese-Apparat /z. B. "Nervostat"/ mit Gleichstrom durchgeführt werden. Soll die Behandlung am Hals oder Kopf des Patienten stattfinden, so wird die Iontophorese mit einer Stromstärke von etwa 1 bis 10 mA angefangen und dann wird die Stromstärke langsam erhöht, wenn aber der Patient ein unangenehmes Gefühl empfindet, dann wird keine weitere Erhöhung der Stromstärke vorgenommen. Bei der Behandlung des Rumpfes oder der Extremitäten wird in ähnlicher Weise, aber mit Stromstärken von etwa 10 bis 30

30 ώΑ gearbeitet. Die Zeitdauer der iontophoretischen Be-

handlung beträgt etwa 10 bis 80, vorteilhaft 30 bis 60 Minuten. V/ird die Behandlung mit kleineren Elektroden durchgeführt /wie z. B. in Fällen von trigeminalen Neuralgien/, so ist es zweckmässig die Zwischenein]age etwa in jeder Viertelstunde erneut mit der Wirkstofflösung zu bespritzen, um dem Austrocknen der Einlage vorzubeugen. Die Behandlung wird anfangs, etwa in den ersten fünf Tagen täglich wiederholt, dann werden 1 bis 3₅ vorteilhaft 2 Ruhetage gehalten. Die gesamte Zeitdauer einer vollständigen Kur kann 10 bis 60 Tage sein; im allgemeinen ist eine 26-tägige Kur /20 Behandlungen und 6 Ruhetage/ als optimal zu betrachten. In gewissen Fällen, z. B. bei trigeminaler Neuralgie kann eine Kur von längerer Zeitdauer erforderlich sein.

1= Unsere Erkenntnisse bezüglich der durch die Blockade des axoplasmischen Transports hervorgerufene transganglicnale degenerative Atrophie der zentralen Terminalen der primären nociceptiven Neuronen, sowie die darauf gegründete iontophoretische Behandlung von Schmerz-Syndromen haben vollständig neue Wege auf dem Gebiet der Schmerztherapie eröffnet. Die iontophoretisch angewendeten-MikrotubulerL-Inhibitoren zeigen praktisch keine toxischen Nebenwirkungen. Diese Feststellung wurde auch durch radiochemische Untersuchungen, sowie durch die Tatsache bestätigt,

2= dass weder die Blutkörperchenzahl, noch das Ionogramm der behandelten Patienten irgendwelche Veränderungen zeigen.

Bei Tieren, welche mit einem in der Formyl-

14 gruppe durch C markierten N-Formylleurosin-sulfat 1

Stunde lang iontophoretisch behandelt warerLj konnten 3 30 Stunder, räch der Behandlung weder im Blut, noch im Urin

Spuren von Radioaktivität nachgewiesen werden. Bei sämtlichen iontophoretisch behandelten Personen wurden während der Kur sowohl die Blutkörperchenzahl, als auch das Elektrocardiogramm und das Ionogramm wöchentlich einmal kontrolliertj dann wurden 3 und 6 Monate nach der Beendigung der Behandlung die selben Parameter wieder kontrolliert. Es wurden keine signifikanten Veränderungen gefunden und auch auf der Haut der behandelten Patienten konnten keine pathologischen Veränderungen gefunden werden.

Sowohl die Tierversuche, als auch die an Menschen durchgeführten klinischen Experimente haben wesentlich bessere Ergebnisse gezeigt, als die bisher bekannten bzw. in der Literatur beschriebenen Methoden der SchmerzStillung. Die mit Menschen durchgeführten Experimente haben die Ergebnisse der Tierversuche in jeder Einsicht bestätigt. In den klinischen Versuchen konnten auch die aus ausserordentlich hartnäckigen Neuralgien stammenden starken und dauerhaften Schmerzen innerhalb von 3 Wochen völlig beseitigt werden. Einige ambulant behandelten Patienten haben nach der schon nach etwa 6 Tagen eingetretenen wesentlichen Linderung ihrer Schmerzen die Kur willkürlich unterbrochen. In solchen Fällen traten die Schmerzen nach 3—^ Wochen wieder auf und die wiederholt angefangene Behandlung zeigte dann weniger dramatische Wirkungen, als bei Patien-.t^enj t>^ei welchen die Kur ohne Unterbrechung bis zum Ende forgeführt wurde.

Die Wirkungen der erfindungsgemässen iontophoretischen Behandlung wurden in den folgenden Tierversuchen getestet:

I. "Eot plate test"

Es ist bekannt, dass perineurale Behandlungen, degenerative Atrophie verursachen. Auf Grund dieser Kenntnis haben wir das Ausmass der bei der perineuralen Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I auftretenden Schmerzstillung untersucht. Die Versuche wurden mit 13 weiblichen Ratten mit je 200-250 g Körpergewicht durchgeführt. Bei 6 Ratten wurden mit je 50 /Ug Vinblastinsulfat in physiologischer Kochsalzlösung durchge-

10 tränkte Manschetten aus künstlichen Fibrinschwsmm

R
Gelaspon /Jeiiapharm, DDR/ um beide unter Nembutal-Anästhesie freigelegten Ischiasnerven /ilervus ischiadicus/ appliziert und 30 Minuten lang dort gelassen. Nach dem Entfernen der Manschetten wurden die Wunden mit Seidenfaden

15 zugenäht. Bei den übrigen 7 Tieren wurden auf beide

Ischiasnerven unter den selben Bedingungen mit physiologischer Kochsalzlösung getränkte Manschetten appliziert. Tann wurden sämtliche Tiere auf einer auf 5^ °C erwärmte Platte dem üblichen "hot plate test" unterworfen. Die bis zum Anlecken der hinteren Pfote verlaufene Zeit wurde in Sekunden registriert und die Ergebnisse wurden auf Grund des Student'sehen t-Testes ausgewertet. Die Zeit-Latenz bis zum Anlecken der Hinterpfote wurde täglich bestimmt; die Ergebnisse der Einzelversuche wurden kumuliert und statistisch ausgewertet. Die statistische Analyse der Reaktionszeiten der mit Vinblastinsulfat behandelten Ratten zeigte einen signifikanten Unterschied gegenüber den Reaktionszeiten der nur mit physiologischerKochsalzlösung behandelten Ratten. Angefangen von dem zehnten Tag

JO der Behandlung hat sich die Zeitdauer zwischen Reis und

Reaktion graduell bis zum zwei- bis dreifachen der bei den Kontrolltieren beobachteten Zeitdauer erhöht /siehe Tabelle

1/.

Tabelle 1

5 Wirkung der transganglionären degenerativen Atrophie ■ auf die Zeit-Latenz des Pfotenanlecken-Reflexes bei

weiblichen Ratten "Hot-plate test bei 54 ⁰C"

10 Tiere Durchschnitt- Standard- Staidsaä-

Nr. senancu-ung _{liche Latenz} Deviation Fehler

sec sec sec

1 physiol.Kochsalzlösung

2 physiol. Kochsalzlösung 3 physiol. Kochsalzlösung

4 physiol. Kochsalzlösung

5 physiol. Kochsalzlösung

6 physiol. Kochsalzlösung

7 physiol. Kochsalzlösung 8 Vinblastinsulfat

9 Vinblastinsulfat

Vinblastinsulfat Vinblastinsulfat Vinblastissulfat IJ Vinblastinsulfat

13,7	■ 5,1	1,9
11,3		1,7
	1,6	0,6
10,6	3,1	1,2
13,1	4,5	1,7
10,7	3,4-	1,3
12,0	4,2	1,6
4-3,0	13,8	2,7
29,4	15,8	2,3
31,7	13,2	1,6
31,2	18,1	2,7
31,3	17,0	3,0
37,0	15,3	2,7

Ergebnis des t-Testes zwischen der Kontrollgruppe /1-7/ und der mit Vinblastinsulfat behandelten Gruppe /8-13/: signifikanter Unterschied bei 99 #-igem Niveau; ρ *£ 0,001. 30 Freiheitsgrad: 11; t-Wert: -11,0329

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Zwei Ratten wurden nach der Beendigung der Behandlung mit den mit Vinblastinsulxetlösung getränkten Manschetten SO Tage weiter beobachtet. Nach dem 7O· nach der Beendigung der Behandlung ist die Latenzzeit allmählich gesunken und hat sich den bei den Kcntroll-Tieren erhaltenen Werten genähert /siehe Tabelle 2/.

Tabelle 2

Wirkung der synoptischen Restitution auf die Latent des Hinl;erpfoten-An]ecken-

RefJexes bei weiblichen Ratten

Tj ere TJ r	Behandlung	10-70.. Tage	nach der	Behandlung	70-80.	Tage nach der Behandlung	Standard- Dehler /see/
		Dur eh- F.chnritt /see/	Standard- Deviation /see/	Standard- Fehler /see/	Durch schnitt /see/	Standard- Deviation /see/	0,7 0,7
12 15	Vinblastinsulfat Vinblastinsulfat	51,5 57,0	17,0 15,5	5,0 2,7	12,9 17,2	2,6 2,2

GO OJ CD -P-N>

II. Radiochemische Untersuchung der Haut nach iontophoretischer Behandlung mit C-markierten Mikrotubulen-Inhibitoren

Um nachzuweisen, dass die Mikrotubulen-Inhibitoren tatsächlich transcutan transportiert werden haben wir feuchte Gaze mit einer /" CZ-Forrnyl-leurozinsulfatlösung /spezifische Aktivität 15 /uCi/ bespritzt; die Elektrophorese wurde mit runden Bleielektroden /Durchmesser 14 mm/,

mit höchstens 5 mA Gleichstrom, mit einem Nervostat Apparat durchgeführt. Ratten wurden mit 60 mg/kg i.p. Nembutal

^-Athyl^-Zl-methylbutylZ-barbitursaure-natriumsalz/

anästhetisiert; am Bauch der Tiere wurden auf beiden Seiten

2
je eine etwa 12 cm grosse Hautoberfläche manuell enthaart.

Die positive Elektrophorese-Elektrode /Oberfläche 6 cm / wurde mit einer aus mit Wirkstofflösung /in 5 ml einer 5 % Dimethylsulfoxyd enthaltenden physiologischen Kochsalzlösung gelöstes Vinblastin- bzw. Vincristinsulfat/ durchgetränkter Gaze bestehenden Zwischeneinlage auf eine der beiden enthaarten Stellen der Hautoberfläche gelegt; die indifferen-

te negative Elektrode /Oberfläche 12 cm / wurde mit nur mit physiologischer Kochsalzlösung durchgetränkter Gaze umgegeben und auf die andere enthaarte Stelle der Hautoberfläche gelegt. Die Stromstärke wurde langsam bis 5 ¹^ ^er~ höht. Während der eine Stunde lang dauernden Elektrophorese wurden die Tiere sorgfältig überwacht und die Lage der Elektroden wurde nach Bedarf korrigiert. Dann wurden die Tiere enthauptet, die Haut unter der positiven Elektrode ausgeschnitten und es wurden mit einem Kryostat 25 /U dicke, mit der Hautoberfläche parallele Schnitte herge-

TJ

stellt. Die Schnitte wurden mit Soluen solubilisiert und

ihre Radioaktivität wurde mit einem "Packard liquid" Scintillationsapparat bestimmt. Die Ergebnisse wurden in der Tabelle 3 zusammengestellt.

Die in der Tabelle 3 aufgezählten Ergebnisse zei-

5 gen dass insgesamt 1 # der an der Elektrophorese-Elektrode

anwesenden C-Formyl-leurosin Kationen in die Haut eindringen, und etwa ein Fünftel dieser Menge /also nur 0,2 % der gesamten Radioaktivität/ bis jenen Schichten der Haut eindringt, wo sensorische Nervenendungen vorhanden sind.

Tabelle

Verteilung der Radioaktivität in der Haut von Ratten nach 1 Stunde elektrophoretische Behandlung mit

C-Porrnyl-leurosinsulfat

Gesamtmenge an der Elektrode

In der Haut gefundene Gesamtmenge Verteilung der Radioaktivität in den einzelnen Hautschichten:

Stratum corneunr Stratum planocellulare } Stratum lucidum /■ Stratum granulosum J

Stratum germinativum -j -^₁

Papillae, oberflächliche Schicht Papillae, tiefere Schicht

890	000	cpm
36	500	cpm
	54	*
	24

η 4-· ^ 10

Cutis

III. Klinische Untersuchungen

51 j von Schmerz-Syndromen verschiedenen Ursprungs leidende Patienten wurden 8 bis 24 Tage lang täglich mit Vinblastin- oder Vincristinsulfat iontophoretisch behandelt. Die Umstände und Bedingungen der Behandlung sind in der nachstehenden Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4

Beispiel für Iontophorese-Therapie (Figur 1)

Konzentration der Wirkstoffe: Vinblastinsulfat 0,01 % oder Vincristinsulfat 0,001 % Lösungsmittel: isotonische Kochsalzlösung + 5 # Dimethyl-

sulfoxyd

Volumen: 100 ml

Strom: 10-30 mA Gleichstrom bei Rumpf— und Extremitäten-Dermatomen

Elektroden: 1 mm dicke Bleiplatten,

20x40 cm bei Rumpf- und Extremitäten-Dermatomen

10x15 cm bei Kopf-Dermatomen 20 Zwischeneinlage: hydrophiles Textilgewebe Behandlungszeit: täglich 1 Stunde, 8 bis 24 Tage lang

• Vor Beginn der Behandlung wurden die Patienten· über die wesentlichen Einzelheiten der iontophoretischen Behandlung mit Vinca-Alkaloiden unterrichtet; sie wurden nur nach einer schriftlichen Zustimmungserklärung der Behandlung unterzogen. Vor der Behandlung mit'den Wirkstoffen wurden sämtliche Patienten 7 bis 14 Tagen täglich einmal mit Placebo /Kochsalzlösung/ iontophoretisch"behandelt. Die Patienten wurden sowohl während der Placebo-

• ♦ · «

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Vorbehandlung, als auch im Laufe der eigentlichen Behandlung aufgefordert, sich laufend über ihren Zustand zu äussern und falls sie die Linderung ihrer Schmerzen empfinden, diese möglichst perzentuell anzugeben /100 %i

Il vollständiges Aufhören der Schmerzen; 0$: keine Änderung; negative Perzente: Verschlechterung des Zustandes/.

Während der Placebo-Vorbehandlung hat kein Patient über günstige Veränderung des Zustandes berichtet; während der Vinblastin- bzw. Vincristin-Iontophorese haben •10 ^si^e i^m allgemeinen nach 5 bis 7 Tagen schon eine wesentliche Besserung empfunden. Die Patienten wurden nach einem Jahr wieder untersucht. Bei 4-0 Patienten konnte ein vollständiges und permanentes Aufhören der Schmerzen festgestellt werden; bei 8 Patienten war die Schmerzenlinderung nur partiell oder zeitweilig, während in 3 Fällen die Behandlung wirkungslos geblieben ist. Diese Ergebnisse sind in der Tabelle 5 zusammengefasst.

Im Hinblick auf die Tatsache, dass die erfindungsgemäss behandelten Personen vorher schon nach sämtlichen

20 üblichen Methoden der Schmerztherapie, wie Behandlung

mit Opiaten, mit Carbamazepin /5-Carbamoyl-5H-dibenz/b7azepin/, Infiltrationstherapie, Iontophorese mit Dionin •/Athylmorphin-HCl/ bzw. mit Histamin, sogar auch durch Neurochirurgie ohne nennenswerte Erfolge behandelt waren, sind die ausgezeichneten Ergebnisse der erfindungsgemässen iontophoretischen Behandlung mit 'Mikrotubulen-Inhibitoren der allgemeinen Formel I als überaus überraschend zu betrachten. Dabei ist es besonders zu betonen, dass diese iontophoretische Methode wirksam gegen die pathologischen Schmerzen ist, ohne dabei Anästhesie oder Analgesie auf die Haut auszuüben.

Tabelle 5
Ergebnisse der klinischen Versuche mit Vinblastin- bzw. Vincristin-Iontophorese

Diagnose

Zahl der Alter der behandel- Patienten ten Pa- /Jahre/ tienten

Zeitdauer des dauer- Zahl der Grad der
haften Schmerz-Syn- mit Er- Schmerzlindedroms vor der ion- folg be- rung /subjektophoretischen Be- handelten tive Schätzung
handlung Patienten der Patienten/

Keine

Postherpetische Neuralgie

Causalgie, parästhetische, meralgische und intercostale Neuralgie

Matabolische /alkoholische oder diabetische/ Polyneuropathy

Trigeminale Neuralgie /Tic douloureux/

Terminale Schmerzen

Discopathie /nach chirurgischen Eingriffen/

Osteoarthritische Schmerzen

39-82 3 Wochen bis 4 Jahre ,-. 70-100 %

/Dschn.:66/ /Durchschnitt:8Monate/ /Dschn.:

36-80 6 Wochen bis 19 Jahre 7 40-100 %

/Dschn.:50/ /Durchschnitt: 3 Jahre/ /Dschn.:

45-63 3 Monate bis 2 Jahre 5 _t 100 /Dschn.:54/ /Durchschnitt: 1 Jahr/

48-74 7 Monate bis 17 Jahre 14* 60-100 %

/Dschn.:60/ /Durchschnitt: 6 Jahre/ ' /Dschn.:

33-71 5 Wochen bis 1 Jahr 6 80-100 %

/Dschn.:48/ /Durchschnitt: 14 Wochen/ /Dschn.:

45-67 3 Monate bis 4 Jahre 3 100 < /Dschn.:57/ /Durchschnitt: 1,5 Jahre/

55-73 7 Monate bis 5 Jahre 2 100 \ /Dschn.:64/ /Durchschnitt: 3 Jahre/

1
1
1

Rezidive in 5 Fällen: Schmerzlinderung durch wiederholte iontophoretische Behandlung

to ca ο

Die Zusammensetzung und die Herstellung der erfindungsgemässen Iontophorese-Zwischeneinlage bzw. der Kontaktlösung sind durch die nachstehenden Beispiele näher "Veranschaulicht, die Erfindung ist aber in keiner Weise auf den Inhalt dieser konkreten Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

Mehrschichtige Gaze werden entsprechend der Grosse und Form der Iontophorese-Elektrode zugeschnitten; die auf diese Weise hergestellte Zwischeneinlage wird mit lauwarmem Wasser angefeuchtet und mit 0,5 ml/cm einer Kontaktlösung der nachstehend angegebenen Zusammensetzung bespritzt: Vinblastinsulfat 5 /Ug

physiologische Kochsalzlösung JO ml

15 10 #-ige Dimethylsulfoxydlosung 20 ml

Die auf diese Weise behandelte Zwischeneinlage wird noch im feuchten Zustand auf die Haut appliziert zur Durchführung der iontophoretischen Behandlung.

20 Beispiel 2

Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass die Lösung anstatt von Vinblastinsulfat mit 0*5 /Ug Vincristinsulfat hergestellt wird.

Beispiel 3

Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass die Lösung anstatt von Vinblastinsulfat mit 10 /Ug N-Desmethyl-N-formyl-leurosinsulfat hergestellt wird.

Beispiel 4-

Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass die Lösung anstatt von Vinblastinsulfat mit 15 /Ug Yindesinsulfat hergestellt wird.

Beispiel 5

Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass die Lösung anstatt von Vinblastinsulfat mit IO /Ug Desacetoxy-vinblatinsulfat hergestellt wird.

Claims

PATENT-UND RECHTSANWÄLTE

PATENTANWÄLTE DIPL.-ING. W. EITLE ■ DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL.-ING. W. LEHN

DIPL.-ING. K. FÜCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ■ DR. RER. NAT. H.-A. BRAUNS · DIPL.-ING. K. GORG

DIPL.-ING. K. KOHLMANN · RECHTSANWALT A. NETTE

38 178 u/wa

—4- -

. RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT, BUDAPEST/UNGARN

Iontophorese-Zwischeneinlage/ Kontaktlösung· und Verwendung eines Mikrotubulen-Inhibitors zur Behandlung von chronischen Schmerz-Syndromen

PATENTANSPRÜCHE

Iontophorese-Zwischeneinlage aus ein- oder mehrschichtigem saugfähigen Material, dadurch gekennzeichnet , dass sie in ihrer mit der Hautoberfläche in Berührung zu bringenden Schicht als Wirkstoff ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz oder ein protoniertes Derivat von mindestens einem Mikrotubulen-Inhibitor der allgemeinen Formel (I)

RABELLASTRASSE 4 . D-SOOO MÜNCHEN 81 . TELEFON CO89} 911O87 · TELEX Ο5-29619 CPATHE} · TELEKOPlERER 918356

CHjO

R OH

"COR¹

worin R eine Methyl- oder Formylgruppe, R₁ eine Methoxy- oder Aminogruppe, R₂ Wasserstoff oder eine Hydroxyl- oder Acetoxygruppe,

R₃ Wasserstoff oder eine Äthylgruppe, R. und R₅ zusammen eine Valenzbindung oder eine Epoxybrücke, oder

R₄ Wasserstoff oder eine Äthylgruppe und R_c Wasserstoff bedeuten,

in einer Konzentration von 0,01 bis enthält.
2. Iontophorese-Zwischeneinlage nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass sie in einer der Oberfläche des zu behandelnden Körperteils angepassten Form ausgebildet ist.
3. Iontophorese-Zwischeneinlage nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , dass sie als Mikrotubulen-Inhibitor Vinblastin, Desacetoxy-vinblastin, Vincristin, Vindesin, Leurosin und/oder N-Formyl-leurosin in Form eines pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes oder eines protonierten Derivats enthält.
4. Eine zur Herstellung des elektrischen Kontakts zwischen der Iontophorese-Elektrode und der zu

behandelnden Hautoberfläche geeignete Kontaktlösung, dadurch gekennzeichnet , dass sie ein pharmazeutisch anwendbares Salz oder ein protoniertes Derivat von Mikrotubulen-Inhibitoren

15 der allgemeinen Formel (I), worin R, R₁, R₀, R_, R. und R,- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und gegebenenfalls eine die Permeabilität der Lösung erhöhende Verbindung, insbesondere Dimethylsulfoxid und/oder Hyaluronidase enthält.
5. Kontaktlösung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , dass sie die Verbindung der allgemeinen Formel (I) und gegebenenfalls die permeabilitätserhöhende Verbindung in wässriger Lösung enthält.
6. Verwendung eines Mikrotubulen-Inhibitors zur Behandlung von Schmerz-Syndromen durch Iontophorese der allgemeinen Formel (I), worin R, R₁, R₀, R_,

30 R^ und R₅ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in Form eines Säureaddxtionssalzes oder eines protonierten Derivats.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , dass der Mikrotubulen-Inhibitor der allgemeinen Formel (I) Vinblastih, Desacetoxy-vinblastin, Vincristin, Vindesin, Leurosin

5 und/oder N-Formyl-leurosin darstellt.
8. Verwendung eines Mikrotubulen-Inhibitors zur Behandlung von Schmerz-Syndromen durch perineurale Verabreichung der allgemeinen Formel (I), worin

10 R, R.. , R„, R₃, R. und R₅ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in Form eines Säureadditionssalzes oder eines protonierten Derivats.