NL8300444A - Intermediair materiaal voor iontoforese en contactoplossing voor de behandeling van chronische pijnsyndromen. - Google Patents

Description

*· ' * -1- 22997/Vk/mb

Korte aanduiding: Intermediair materiaal voor iontoforese en contact-oplossing voor de behandeling van chronische pijnsyndromen.

5 De uitvinding heeft betrekking op een iitermediair materiaal voor iontoforese. De uitvinding heeft verder betrekking op een contact-oplossing voor de behandeling van chronische pijnsyndromen en op een werkwijze voor het opheffen van de pijnsyndromen. Met name heeft de uitvinding betrekking op een intermediair materiaal voor iontoforese 10 voor het behandelen van chronische pijnsyndromen, welk materiaal bestaat uit een actieve stof van een farmaceutisch acceptabel zuur additiezout of een geprotoneerde derivaat van een microtubule remmende stof.

Het intermediaire materiaal voor iontoforese volgens de 15 uitvinding wordt hierdoor gekenmerkt, dat het een of meer absorberende lagen omvat die een farmaceutisch acceptabel zuur additiezout bevatten of een geprotoneerd derivaat van ten minste een microtubule remmende stof met de formule, vermeld op het formuleblad, waarbij R -CH^ of -CHO is, methoxy of amino is, R2 waterstof, hydroxyl of acetoxy is, R^ 20 waterstof of ethyl is, en R,. samen een valentiebinding vormen of een epoxybrug, of R^ hydroxyl of ethyl is en R,. waterstof is, in de laag die in contact komt met het oppervlak van de huid.

2

De hoeveelheid actieve stof is gelegen tussen 0,01 en 300 pg/cm .

Volgens een anderaspekt van de uitvinding wordt een contact-25 oplossing verkregen voor het bewerkstelligen van een elektrisch contact tussen een iontoforese-elektrode en het huidoppervlak, welke oplossing een verbinding bevat die de permeabiliteit vergroot en een farmaceutisch acceptabel zuur additiezout of een geprotoneerde derivaat hiervan van ten minste een microtubule inhibitor met de formule, vermeld op het 30 formuleblad, waarbij R, R^, R2» Rg, R^ en R^ dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven.

Verder wordt volgens de uitvinding een werkwijze verkregen voor het behandelen van pijnsyndromen, die hieruit bestaat dat aan de te behandelen patiënten ten minste een microtubule inhibitor wordt toegediend 35 op basis van een verbinding met de formule, vermeld op het formuleblad, waarbij R, R^, R2, R^, R^ en R^ dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven, via iontoforese of door perineurale toediening.

De bij voorkeur toe te passen verbindingen met de formule, weer- 8300444 ί - i -2- 22997/Vk/mb gegeven op het formuleblad, zijn vinblastine, dexacetoxyvinblastine, vincristine, vindesine, leurosine en N-formylleurosine. Deze verbindingen worden bij voorkeur toegepast in de vorm van de farmaceutisch acceptabele, in water oplosbare zouten.

5 Verbindingen met deze formule zijn bekend en de cytostatische eigenschappen hiervan zijn ook reeds beschreven. Met name vincristine, vinblastine, vindesine en N-formylleurosine zijn bekende stoffen die therapeutisch worden toegepast.

Vincristine en vinblastine worden toegepast voor de behandeling 10 van psoriase, zoals vermeld in het Amerikaanse octrooi 3.749.784. Volgens dit octrooi wordt een zalf of een glycerolbevattende oplossing gebruikt die 0,05% vincristine of vinblastine bevat en aangebracht op het huidoppervlak dat moet worden behandeld.

Verrassenderwijs is nu gevonden dat chronische, anders moeilijk 15 te genezen pijnsyndromen zoals trigeminale, posttherapeutische, paresthe-tische en ischamische neuralgische aandoeningen, alcoholische en idaber tische polyneuropatie, meralgia, brachialgia, discopathia, arthropathia en terminale pijn en dergelijke met goed gevolg kunnen worden behandeld met samenstellingen die de verbinding bevatten met de formule, vermeld 20 0p he£ formuleblad, waarbij R, R^, R£» R^, S·^ en R^ de betekenis hebben zoals eerder aangegeven, wanneer deze iontoforetisch of perineuraal worden toegediend. Transcutane iontoforese met microtubule inhibitors op basis van een verbinding met de formule, weergegeven op het formuleblad, induceren transganglione degeneratieve atrofie van de centrale 25 ...

terminals van de primaire nociceptieve neuronen via blokkade van het axoplasmatransport in de periferale sensorzenuwen. Daardoor wordt een exceptionele pijndodende werking verkregen.

Verder is gebleken dat de iontoforeticaal toegediende microtubule inhibitors niet terecht komen in het bloed-circulatiesysteem 30 zodat ze geen nadelige invloed hebben op de telling van bloedcellen, het ionogram en op de ECG-curve.

De iontoforetisch toegediende microtubule inhibitors hebben geen nadelige invloed op de huid, op de plaats waar ze worden toegepast en op deze wijze kunnen ze met goed gevolg de meer drastische thera-35 peutische bewerkingen vervangen.

Zoals boven vermeld heeft de uitvinding betrekking op intermediair materiaal dat wordt toegepast voor iontoforese, ter behandeling van chronische pijnsyndromen, welk materiaal een actieve stof bevat in 8300444 4 % -3- 22997/Vk/mb \ \ de vorm van een farmaceutisch acceptabel zuur additiezout of een ge-protoneerde derivaat van een microtubule inhibitor met de formule, vermeld op het formuleblad, waarbij R, R^, R£, R^, R^ en R,. dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven, toegepast in een hoeveelheid ς 2 3 van 0,01 tot 300 pg/cm .

Volgens de uitvinding wordt de actieve stof aangebracht op het huidoppervlak door iontoforese, via een intermediair materiaal dat geschikt is voor iontoforese zoals boven vermeld. Het intermediaire 2 materiaal bevat 0,01 tot 300, bij voorkeur 1 tot 100 /ug/cm actieve stof.

10 De grootte en de vorm van het intermediaire materiaal komt bij voorkeur overeen met de grootte en de vorm van het deel van het lichaam of het lichaamsoppervlak dat moet worden behandeld. Het intermediaire materiaal bevat een of meer absorberende lagen, bij voorkeur vervaardigd uit textiel, spons, gaas, lint, papier, kunstmatige katoen 15 en dergelijke. Elk materiaal dat geschikt is om een contact te maken tussen de iontoforese-elektrode en het huidoppervlak dat moet worden behandeld, kan worden toegepast, waarbij het intermediaire materiaal een oplossing bevat van de actieve stof.

Het intermediaire materiaal kan worden bereid ruim of juist 10 voor de toe te passen behandeling en desgewenst kan de behandeling met de actieve stof tijdens de iontoforetische behandeling worden herhaald door bevochtigen of impregneren van droog intermediair materiaal met een geschikte grootte en vorm, met een oplossing van de actieve stof die moet worden toegediend. Het bevochtigen kan worden uitgevoerd door 25 een versproeiing of op een andere hiertoe geschikte wijze. Indien het intermediaire materiaal is bereid, ruim voor de toepassing, in een vorm i t zodat deze geschikt is om te worden toegepast, zal na geschikt verpakken en bewaren, het materiaal gedurende langere tijd kunnen worden opgeslagen zonder dat veranderingen optreden.

30 Anderzijds kan het intermediaire materiaal de actieve stof in een droge vorm bevatten en het kan worden ondergedompeld in hiertoe ge- · schikte oplosmiddelen of in een hiertoe geschikt oplosmiddel direkt voor gebruik. Het oplosmiddel of de oplosmiddelen kunnen in dezelfde verpakking worden aangebracht als de intermediaire stof of het oplosmiddel 35 kan separaat worden verpakt.

Bij voorkeur worden oplossingen van de actieve stoffen in water toegepast, waarbij de concentratie van de actieve stof en de exacte samenstelling afhankelijk zijn van de wijze van bereiden van 8300444 «r ' -4- 22997/Vk/mb het intermediaire materiaal. Volgens een bij voorkeur toe te passen uitvoeringsvorm wordt een oplossing van de actieve stof versproeid op een contactlaag die is bevochtigd met lauw water. Daarbij bevat de oplossing bij voorkeur 0,001 tot 0,5% actieve stof en eventueel 1 tot 10% van 5 een stof die de permeabiliteit verhoogt. Wanneer het voorwerp op een andere wijze wordt vervaardigd kan de samenstelling van de toe te passen oplossing ook verschillend zijn, afhankelijk van de kwaliteit van het intermediaire materiaal. De oplossing die wordt toegepast voor het impregneren wordt volgens een op zich bekende wijze bereid.

10 Iontoforese wordt uitgevoerd met behulp van loden elektroden.

De grootte en de vorm van de positieve elektrode komt overeen met de grootte en de vorm van het te behandelen oppervlak en de dikte hiervan is bij voorkeur 0,5 tot 2 mm. Een intermediair materiaal van een geschikte vorm en grootte wordt bevochtigd met lauw water en behandeld met de ac-15 tieve stof die moet worden toegepast, waarna het wordt aangebracht op het dermatome oppervlak dat moet worden behandeld. De elektrode wordt aangebracht aan de bovenkant van de intermediaire laag, waarbij ervoor wordt gezorgd dat de elektrode niet een direkt contact heeft met de huid.

Het oppervlak van de intermediaire laag is afhankelijk van de grootte van 20 het te behandelen dermatome oppervlak, maar bij voorkeur tussen 10 en 2 2000 cm , De negatieve elektrode wordt op een willekeurig te kiezen plaats aangebracht van het dermatome oppervlak, waarbij een nat stuk textiel wordt aangebracht tussen de huid en de elektrode. De iontoforese wordt bij voorkeur uitgevoerd met Nervostat-apparatuur (merknaam), waarbij een 25 direkte stroom wordt doorgevoerd. Indien de nek of het hoofd moet worden behandeld wordt iontoforese uitgevoerd bij een gelijkstroom van 1 tot 10 mA, i waarbij de stroomintensiteit langzaam wordt verhoogd tot een maximale waarde en wordt gestopt wanneer de patient een onplezierig gevoel krijgt.

De armen of benen en de romp worden behandeld bij een gelijkstroom van 30 10 tot 30 mA, of onder de bovenvermelde omstandigheden. De iontoforese duurt gewoonlijk 10 tot 80, bij voorkeur 30 tot 60 minuten. Indien kleine elektroden worden toegepast (zoals bij trigeminusneuralgie) wordt het weefsel in het algemeen besproeid met de oplossing van de actieve stof, elk kwartier, tijdens de behandeling om uitdrogen te voorkomen.

35 De behandeling wordt herhaaldelijk uitgevoerd met bepaalde tussentijden.

Bij voorkeur wordt na een dagelijkse behandeling gedurende 5 dagen de behandeling gedurende 1 tot 3 dagen, bij voorkeur gedurende 2 dagen gestopt. Een totale kuur duurt 10 tot 60 dagen, bij voorkeur 26 dagen, waar- 8300444 < ** -5- 22997/Vk/mb bij 20 behandelingen worden uitgevoerd en 6 dagen de behandeling wordt gestopt. In bepaalde gevallen, bijvoorbeeld bij trigeminusneuralgie, kan een langere kuur worden uitgevoerd indien dit noodzakelijk is.

De verkregen resultaten in samenhang met de transganglione 5 degeneratieve athrofie (trggl. deg. atr.) van de centrale terminale gedeelten van de primaire nociceptieve neuronen, via blokkade van het axoplasmische transport in de periferale sensorzenuwen hebben volledig nieuwe wegen aangegeven voor de therapie tegen pijn. De iontoforetaal aangebrachte microtubule inhibitors zijn nagenoeg vrij van enige 10 toxiciteit. Zowel de radiochemische experimenten en de constante tellingen van bloedcellen en het opgenomen ionogram van patiënten die iontoforetiaal zijn behandeld, ondersteunen deze bewering. Noch in het bloed, noch in de urine kon enige radio-activiteit worden waargenomen binnen 3 uren na de behandeling gedurende 1 uur met N-formyl1eurosine- 14 ~ 15 sulfaat, gemerkt met C in de formylgroep.

De telling van de bloedcellen, het elektrocardiogram en het ionogram worden eenmaal per week uitgevoerd en opgenomen bij elke patient tijdens de elektroforese-therapie. Deze waarden worden opnieuw gecontroleerd na 3 en 6 maanden na het beëindigen van de behandeling.

20 Het is niet gebleken dat een significante verandering optreedt bij een van deze parameters. Bovendien is geen pathologische verandering waargenomen van de huid na de iontoforese.

Zowel bij experimenten bij dieren als onderzoekingen bij de mens hebben duidelijk betere resultaten aangetoond dan met de tot nu 25 toe uitgevoerde therapie. De resultaten van de experimenten bij mensen en dieren zijn volledig met elkaar in overeenstemming.

De klinische experimenten hebben aangetoond dat zelfs de pijnsyndromen die worden toegeschreven aan de meest hardnekkige neuralgie, verdwenen op het einde van de derde week van de behandeling. Een deel van 30 de patiënten heeft vrijwillig de behandeling na ongeveer 1 week gestopt omdat de'pijnen waaraan ze leden aanzienlijk waren verminderd na een behandeling van 6 dagen. In die gevallen kwam de pijn terug na ongeveer 3-4 weken en werd een tweede behandeling uitgevoerd die een minder uitgesproken werking had dan de eerste behandeling die continu werd uitge-35 voerd zonder onderbreking.

8300444 V * -6- 22997/Vk/mb

EXPERIMENTEN

a) Experiment met een verwarmde plaat.

Het is algemeen bekend dat de perineurale toediening resul-teert in een degeneratieve atrofie. Daarom werd de mate van de bereikte 5 pijnvermindering onderzocht. Hiertoe werden 13 vrouwelijke ratten met een gewicht van 200-250 g onderworpen aan het experiment waarbij een verwarmde plaat werd toegepast. Micrutubule inhibitors werden toegediend met behulp van de "cuff'-techniek rond beide sciatische zenuwen gedurende 30 minuten. Cuffs werden bereid uit de kunstmatige fibrinespons 10 Gelaspon (merkaanduiding van Jenapharm, BRD) en de sciatieve zenuw werd vrijgemaakt onder verdoving met Nembutal. Bij 6 dieren werden intermediaire materialen (cuffs) bevochtigd met een 1% fysiologische zoutoplossing van 50 jug vinblastinesulfaat, aangebracht rond beide sciatische zenuwen. Bij de overige 7 ratten werden de beide sciatische zenuwen 15 eveneens omgeven door een vergelijkbare cuff, bevochtigd met een fysiologische zoutoplossing.

30 Minuten later werd de cuff verwijderd en de wonde werd gesloten met een zijden hechting. Het tijdverloop totdat de achterpoot werd gelikt werd geregistreerd in seconden en de resultaten zijn beoor-20 deeld op basis van de Student t-test. Het tijdverloop werd. dagelijks geregistreerd, waarbij de resultaten van de enkelvoudige experimenten werden samengevat en statistisch beoordeeld. De statistische analyse van de reactietijden van de behandelde ratten met vinblastinesulfaat gaven een significant verschil met betrekking tot het tijdverloop van ratten 25 die waren behandeld met een fysiologische zoutoplossing. Uitgaande van de 10e dag van het experiment werd de tijd tussen de stimulus en de reactie geleidelijk verhoogd met een factor 2-3 ten opzichte van de waarden die zijn waargenomen bij de ter vergelijking dienende ratten zoals aangegeven in tabel A. In deze tabel zijn de gegevens samengevat 30 van de transgangslionaire degeneratieve atrofie op basis van het tijdverloop van de reflex die optreedt bij het aflikken van de poot bij vrouwelijke ratten tijdens de testjwaarbij een verwarmde plaat van 54 °C werd toegepast.

8300444 -7- ' 22997/Vk/mb

TABEL A

gemiddeld standaard standaard groep nummer Cuff-behandeling aantal deviatie fout seconden (sec) (sec) 2 1 fysiologisch zout 13,7 5,1 1,9 2 fysiologisch zout 11,3 3,1 1,7 3 fysiologisch zout 9,4 1,6 0,6 A 4 fysiologisch zout 10,6 3,1 1,2 10 5 fysiologisch zout 13,1 4,5 1,7 6 fysiologisch zout 10,7 3,4 1,3 7 fysiologisch zout 12,0 4,2 1,6 8 vinblastinesulfaat 43,0 13,8 2,7 - 15 .

9 vinblastinesulfaat 29,4 15,8 2,3 B 10 vinblastinesulfaat 31,7 13,2 1,6 11 vinblastinesulfaat 31,2 18,1 2,7 12 vinblastinesulfaat 31,3 17,0 3,0 20 13 vinblastinesulfaat 37,0 15,3 2,7

Het resultaat van de t-test tussen de groepen A (1-7) en B (8-13} geeft een significant verschil bij een niveau van 99%, te weten 25 p < 0,001; mate van vrijheid 11 en t-waarde is -11,0329.

Twee ratten werden geobserveerd 80 dagen na het beïndigen van de behandeling met een cuff, bevochtigd met vinblastinesulfaat. Na de 70e dag van de postoperatieve bewerking werd het tijdverloop geleidelijk aan verlaagd en werd de tijd benaderd die was gevonden bij de ter 30 vergelijking dienende dieren; deze resultaten zijn samengevat in tabel B.

8300444 V V ·» s' -8- 22997/Vk/mb

TABEL B

10-70 dagen na de operatie 70-80 dagen na de operatie aantal actieve SeiniddeH standaard standaard gemiddeld standaard standaard ,. , aantal, deviatie fout aantal deviatie fout 5 en (sec) (sec) (sec) (sec) (sec) (sec) vinblas* 12 tine- 31,1 17,0 3,0 12,9 2,6 0,6 sulfaat vinblas- 13 tine- 37,0 15,3 2,7 17,2 2,2 0,7 10 sulfaat b) Radiochemische bepaling van de huid na iontoforetische . 14 ...

toediening van met C-gemerkte microtubule inhibitor.

15 Ten einde aan te tonen dat microtubule inhibitors in feite transcutaan worden getransporteerd werd een bevochtigd gaas, besproeid 14 .

met ( C) -formylleurosmesulfaat met een specifieke activiteit van 15 juCi en toegepast. De ratten werden verdoofd met Nembutal (het natriuzout van 5-ethyl 5-(1-methylbutyl)-barbituraat) en de elektro- 20 forese werd uitgevoerd met een ronde loden elektrode met een diameter van 14 mm en een direkte stroom (maximaal 5 mA) verkregen uit Nervostat (merkaanduiding) apparatuur, aangebracht op abdominale huid. Het be- 2 handelde oppervlak was ongeveer 2 tot 12 cm . De positieve pool van de

Nervostat-apparatuur werd verbonden met de elektroforese-elektrode met 2 25 een oppervlak van 6 cm en bedekt met een gaas dat was ondergedompeld in een oplossing met actieve stof in 5 ml van een 5% dimethylsulfoxide- oplossing. De negatieve pool werd verbonden met de indifferente elektro-2 de (12 cm ) die werd gedompeld in een fysiologische zoutoplossing en aangebracht op het onthaarde contralaterale huidgedeelte. De stroom 30 werd langzaam opgevoerd tot een maximale waarde. Tijdens de elektro-forese werden de dieren intensief waargenomen en indien noodzakelijk werden de plaatsen van de elektroden gecorrigeerd. De iontoforese werd gedurende 1 uur uitgevoerd. De dieren werden daarna gedood en de huid onder de elektrode werd verwijderd. Het cryostate deel met een dikte van 35 25 pm, dat evenwijdig aan het oppervlak werd verkregen, werd in tolueen gedaan en de cpm-s-waarde werd bepaald met Packard-vloeistof in scintillatie-apparatuur. De daarbij· verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel C.

De resultaten die zijn samengevat in tabel C geven aan dat minder dan 1% 8300444 -9- 22997/Vk/mb 14 ... .

van de toegepaste ( C)-formylleurosine bij de elektrode bxnnendrong in de diverse lagen van de huid, waarbij slechte ongeveer 1/5 hiervan (0,2% van de totale hoeveelheid) de huidlaag bereikte waarin de sensore zenuwuiteinden zich bevonden.

5 TABEL C

Verdeling van de radio-activiteit in de huid van een rat 1 uur na de 14 iontoforetische aanbrenging van C-formylleurosine.

totale hoeveelheid aangebracht bij de elektrode 4.890.000 cpm 10 totale hoeveelheid opgenomen in de huid 36.500 cpm procentuele verdeling van de radio-activiteit in de huid: stratum corneum 54% stratum planocellulare'Ί stratum lucidum 24% 15 stratum granulosum stratum germinativum "} papillae, oppervlaktelaagl papilae diepe laag! Γ 102

cutxs J

20 c) Klinische experimenten

Gedurende 8-24 dagen werden 51 patiënten die aan diverse vormen van chronische pijnsyndromen leden, dagelijks onderworpen aan een iontoforesebehandeling met vinblastine of vincristine. De parameters 25 voor deze behandeling zijn samengevat in tabel D.

TABEL D

De toegepaste apparatuur in de iontoforesetherapie is weergegeven in de tekening

Concentratie van de microtubule inhibitors: 0,01% vinblastine of ! I

0,001% vincirstine 30

Oplosmxddel: isotone zoutoplossing + 5% dimethylsulfoxide Hoeveelheid: 100 ml

Stroom: gelijkstroom, 10-30 mA voor huidgedeelten van de romp en ledematen, en 2-5 mA voor huidgedeelten van het hoofd

Elektroden: lood, dikte 1 mm, grootte 20 x 40 cm (voor huidgedeelten van 25 romp en ledematen) en 10-15 cm voor huidgedeelten van het hoofd

Intermediair materiaal: hydrofiel weefsel (textiel)

Behandelingsduur: 1 uur per dag gedurende 8-24 dagen 8300444 -lo- 22997/Vk/mb

Voor de behandeling werden aan de patiënten instructies gegeven met betrekking tot de werking van Vinca alcaloïde-iontoforese en werd van de patiënten een schriftelijke verklaring gevraagd dat ze in de behandeling toestemden. De behandeling werd gestart met placebo-5 iontoforese gedurende 7-14 dagen (met een zoutoplossing). De patiënten werd gevraagd om de verbetering aan te geven, die werd ervaren met betrekking tot de pijntoestand, uitgedrukt in procenten. Deze aanduiding zou zijn 100% indien men totaal vrij was van pijn en 0% indien geen verandering was opgetreden, terwijl negatieve percentages op een ver-10 slechtering zouden wijzen. Terwijl bij de placebo-iontoforese geen in- ' vloed werd waargenomen, gaven de patiënten in het algemeen een verbetering aan in de pijntoestand op de 5e tot 7e dag van de Vinca alcaloïde-iontoforese; Gebaseerd op het verdere onderzoek gedurende 1 jaar bleek dat 40 patiënten volledig en permanent vrij waren van pijn door 15 vinblastine-of vincristinesulfaationtoforese, uitgeoefend op de huid waar de pijn was waargenomen of werd aangewezen, terwijl bij 8 andere patiënten de pijn gedeeltelijk of tijdelijk was weggenomen en in 3 gevallen was de behandeling volledig ineffectief (de gegevens zijn samengevat in tabel E).

20 Wanneer rekening wordt gehouden met het feit dat de patiënten reeds eerder waren behandeld met bekende vormen van pijnbestrijdende therapie, zoals met opiaten, Tegretol en infiltratietherapie, iontho-forese met dionine en histamine en zelfs neurochirurgie (exhairesis), doch zonder aanzienlijk resultaat,·zijn de resultaten, verkregen door 25 de iontoforese volgens de uitvinding, zeer verrassend. Een belangrijk aspekt van de iontoforese met de verbindingen, aangegeven op het formuleblad, is dat de pathologische pijn wordt beïnvloed zonder dat anesthesia of analgesia bij de huid wordt veroorzaakt.

8300444 “t <s^ -11- 22997/Vk/mb

ÖO

- ö C ·Η . , <U Λ rH r-t ^ (U μ I I * oo o S ___

o g* Q ^ S Q

% :7.¾ $5 Si £ 5 7. j m m a* s* σν E £ g. o · O .. X 0-0..¾¾

α> o Ό o τί o ο τ! 0 0 o M

•unc HH *—f r—< o 73 2 2 F

4J o λ toto rH JL .2 A ® ^ ij η > o Ό O 'd 0 19 2 Ό —1

— ►> Γ^Ά'ί’Ό Ό fl O tj O

om ·ι-ι ‘d *d 'O

SQ.5 § § § § § 8>2ü « ”_^ J_ -s c ·β S> g ^ 2 ftC β > β 5 g 3 r«3 - - « *2 ·» <·> « -3 SSSS0, -1 S '

dm h o ui K

c 4J > x ό ___ . .. £ 'i /¾ λ 3 ΐ o 2 03 O O . « —7s CC O r C r· § ü •S'0 cl SS Sc ® 2 » «·* s 2 § μ It 4J O Ί2 CC CC &®ι.^£ι«π{.2, O O O Jd C § c ·«-> C «n M c *n « <-> °*gSS £% ‘"’en ^-r NC 5 <U ? M·" o . ® O' .. es .. r-t .. •Ή .. Sf .. «n .. rj T3CC+JC -C· 00 *“< -1 Ltj I Ό _i Ό * Ό · .2 O ·Η I .. *3 S3 (3^ 7 r-t d 1—1 d r-t ti 2

C ·Η ,-1 cc C^, g u “o SoJrtCCiuaïC § -F

O O, O O cn ®2 2 -¾ 13 -UT) 5 2¾¾¾¾ z m 3l 33 S3 S3 S3 S3 Si S 5 a I! 13 *3 * i s g slssigss .3 „ III5I "i «i «3 ί.3^3^3 1 g ---- B* Ό

(U 4J

CJ ^

U ^ ^ Χ-ν Λ ^ /-v /-N ^ ^ O

, C VOO -tf o °° 't: 'i ® ·<-!

ia cd o «n *n vO'C'u^o'örH

9 >»Λ .. .. .. ........ c g 5 *riöd c^*o o *ö cn <f Ό η Ό rs ό n t3 rC > •n fllQJ qq h qO H vO H P**· *—4 Γ**^ vO H h* Η Φ

::7.2 2 Toto 10 10 I O I o t o -o TJ

Τί Π S αν-e VOO m ό x-a (OomOmc μ

£ 0-2, S3 «5 * ·§ n^r3 SS

2 ^ S B S S S BS S S

® of o ” ÖOÖO M ÖOÖOMMS-T-) ww w w www 01 <rl --- - — w Λ c 2 « S S Ό ö c ..

o o P- tn tni-.<t<N g m

W <H !—I ^ F

.2 CD. 5 w - ------- ' C c X> (U _ 1-4 O g* r-t «,-i Ol O c tuOOjSO /-v m > -S χ: -w o μ o JPo

bO on co 3 ·Η 5 M

1—t CO O ·Η O m .£, 7j * o -wo r—i c 2 !? 73“^

v,uco>» hi'riS

<D 300 JS r-l <u g & mC

to O £ « OO «rt 2* m 2 ,r· o c 4J C od. ta 00 ja

ö 00·ΗιΗ rH Ti r\ rtlS

M OO C-O D ^ _, C O ïg

n* cd N-x o sjdöCcn j S

•2 O C O JS go -r-, w -M .2 ^

3 (0 O. OO O C ·Η -u H

•h o ja o c 2 °* 2 Tl 4J « J3 O ·ρ4 CO o *rt H O 'f~l O O O m ro 4-1 mi—1 O ji J3 O.

o. Μ «M ‘H D p C ·“{ -O -C ‘T’ D.

U ÖO-1-t ÖO t—I γΠ ·η o c oj w ^ OJ r-i bOr-t O C O gO C D. C go X Λ rJ C J3 -Η ·Η O ·Η O o » Ό ΰ cn c m Cxija MO g o o ca acd -O AJ-rt-c c ca -u o 000 OCC CH o vj « TJ2 D. ogd g 0 D. -UW 4J Ό o a * 83 0 0 4 4 4 -12- 22997/Vk/mb

De vinblastinesulfaathoudende contactoplossing, het intermediaire materiaal en de toepassing zijn vermeld in de volgende voorbeelden, die niet als beperkend moeten worden opgevat.

Voorbeeld I

5 Gaas met een grootte en vorm overeenkomend met de grootte en vorm van de elektrode die werd toegepast,%werd bevochtigd met lauw water en besproeid met een oplossing met de volgende samenstelling, in 2 een hoeveelheid van 0,5 ml oplossing/cm . De samenstelling van de oplossing was: 10 vinblastinesulfaat - 5 ^ug fysiologische natriumchloride-oplossing 30 ml 10% dimethylsulfoxide 20 ml.

Het aldus verkregen voorwerp werd in natte toestand aangebracht op de huid.

15 Voorbeeld II

De werkwijze beschreven in voorbeeld I werd herhaald, behalve dat de oplossing 0,5-5 /ug vincristinesulfaat bevatte in plaats van vinblastinesulfaat.

Voorbeeld III

20 De werkwijze beschreven in voorbeeld I werd herhaald, behalve dat de oplossing 10 ^ug N-desmethyl N-formylleurosinesulfaat bevatte in plaats van vinblastinesulfaat.

Voorbeeld IV

De werkwijze beschreven in voorbeeld I weid herhaald, behalve 25 dat de oplossing 15 yug vindesinesulfaat bevatte in plaats van vinblastinesulfaat .

Voorbeeld V

De werkwijze beschreven in voorbeeld I werd herhaald, behalve dat de oplossing 10 ^ug desacetoxy-vinblastinesulfaat bevatte in plaats van 30 vinblastinesulfaat.

8300444

Claims (8)

1. Intermediair materiaal voor iontoforese, met het kenmerk, dat dit een of meer absorberende lagen omvat die een farmaceutisch 5 acceptabel zuur additiezout of een geprotoneerde verbinding bevatten van ten minste een microtubule inhibitor met de formule zoals aangegeven op het formuleblad, waarbij R -CH^ of -CHO is, methoxy of amino is, R^ waterstof, hydroxyl of acetoxy is, R^ waterstof of ethyl is, R^ en R^ samen een binding vormen of een epoxybrug, of waarbij R^ 10 hydroxyl of ethyl is en R^ waterstof is, in de laag die in contact komt met het huidoppervlak in een 2 hoeveelheid van 0,01 tot 300 yug/cm .

2. Materiaal volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit een vorm heeft,overeenkomend met de vorm van dat deel van het oppervlak - 15 van het lichaam dat moet worden behandeld.

3. Materiaal volgens conclusies 1-2, met het kenmerk, dat het als microtubule inhibitor een verbinding bevat gekozen uit de groep bestaande uit: vinblastine, desacetoxy-vinblastine, vincristine, vindesine, 1eurosine, N-formylleurosine, in de vorm van een farmaceutisch 20 acceptabel zuur additiezout of een geprotoneerde verbinding.

4. Oplossing ter bewerkstelliging van een contact te weten een elektrisch contact tussen een iontoforese-elektrode en het huidoppervlak, welke oplossing, indien gewenst, een verbinding bevat die de permeabiliteit verhoogt zoals dimethylsulfoxide en/of hyaluronidase en 25 een verdere verbinding, met het kenmerk, dat dit een farmaceutisch acceptabel zuur additiezout is of een geprotoneerde derivaat van ten minste een microtubule inhibitor met de formule, weergegeven op het formuleblad, waarbij R, R^, R^, R^, R^ en R,- dezelfde betekenis hebben als vermeld in conclusie 1.

5. Oplossing volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat deze de permeabiliteit-verhogende verbinding en de microtubule inhibitor bevat in een waterige oplossing.

6. Werkwijze voor het verminderen of verwijderen van pijnsyndromen, door een therapeutische bewerking, met het kenmerk, dat deze 35 bestaat uit het toedienen van 0,01-300 fig/cm lichaamsoppervlak van ten minste een microtubule inhibitor met de formule, weergegeven op het formuleblad, waarbij R, R^, R^, R^s R^ en R^ dezelfde betekenis hebben als vermeld in conclusie 1, door iontoforese. 8300444 ^ ψ ‘ψ -14- 22997/Vk/mb

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat als microtubule inhibitor ten minste een verbinding wordt gekozen uit de groep bestaande uit vinblastine, desacetoxy-vinblastine, vincristine, vindesine, leurosine, en N-formylleurosine.

8. Werkwijze voor het verlichten of opheffen van pijn syndromen door therapeutische behandeling, met het kenmerk, dat aan de te behandelen patiënten een effectieve hoeveelheid wordt toegediend van ten minste een microtubule inhibitor met de formule, aangegeven op het formuleblad» waarbij R, R^, R2, R^> R^ en R^ de betekenis hebben 10 zoals vermeld in conclusie 1, door perineurale toediening. , Eindhoven, februari 1983 8300444 > V —/& ~ Λ ^ Μ LIJST MET VERBETERINGEN, voor octrooiaanvrage 8300444, welke lijst is ingediend op 15 april 1983« Op blz. 12, regels 10, 17, 21, 25 en 29 kan 'Jug" worden vervangen door: "mg". 8300444 -15- 22997/Vk/mb Λ*· FORMULEBLAD > w df / βντ^ΤήΧΤ1? k af **· 8300444