HU185691B - Process for preparing a new analgetic pharmaceutical composition - Google Patents
Process for preparing a new analgetic pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- HU185691B HU185691B HU82384A HU38482A HU185691B HU 185691 B HU185691 B HU 185691B HU 82384 A HU82384 A HU 82384A HU 38482 A HU38482 A HU 38482A HU 185691 B HU185691 B HU 185691B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- iontophoresis
- months
- skin
- pain
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyület savaddíciós sóját — ahol a képletben
R jelentése metil- vagy formil-csoport,
R2 jelentése metoxi- vagy amino-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy acetoxi-csoport
R3 jelentése etil-csoport,
R4 és R5 együttes jelentése epoxi-csoport,
R4 külön hidroxil-csoportot,
Rs pedig hidrogénatomot jelent tartalmazó, uj, tajdaíomcsillapító hatású iontoforézis-oldat előállítására.
Ismert, hogy az izolált és szintetikus úton előállított bisz-indol-származékok, közöttük a legismertebbek a vinkrisztin, a vinblasztin, a vindezin a terápiában citosztatikumként használatosak (Id. például a 3 097 137 sz., 3 205 220 sz. USA-beli szabadalmi leírásokat, valamint az 1 521 053 sz. nagybritanniai leírást). Ezen túlmenően a vinkrisztint és vinblasztínt külsőleg is alkalmazták, például pszoriázis kezelésére. így a 3 749 784 sz. amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás szerint a vinblasztint 0,05%-os kenőcsben vagy ugyanilyen töménységű glicerines oldatban alkalmazták az érintett bőrfelületen.
Ismert az is, hogy az iontoforézis az elektroterápia egyik eljárása, melynek során a szervezetbe áram segítségével a bőrön vagy nyálkahártyán keresztül gyógyszert juttatnak. Iontoforézis segítségével különböző jodid-, szulfid-származékokat, sőt hidrocortisont és hisztamint is be tudnak juttatni a szervezetbe. A szakirodalom szerint az iontoforézis-terápia előnyei az alábbiakban foglalhatók öszsze:
a) olyan anyagok is bejuttathatok a szervezetbe, amelyekkel szemben a bőr egyébként impermeábilis,
b) nagy hatóanyag-koncentráció érhető el,
c) erélyesebb hatás érhető el (Id. például: Irányi Jenő és szerzőtársai: Fizikotherapia 33-35. oldal, Medicina Könyvkiadó, Budapest 1963.).
A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, amellyel más módon kezelhetetlen fájdalom-szindrómák, mint például trigeminus neuralgia, terminális onkológiai fájdalom és mások jelentősen enyhíthetők vagy teljesen eliminálhatók.
Kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogy az ismert bisz-indol-származékok közül néhány vegyület vízoldható sóinak elektródpakolás formájában való iontoforetikus alkalmazása emlősökben a primer nociceptív neuronok centrális végkészülékeinek transzganglionáris degeneratív atrófiáját okozzák azáltal, hogy az axoplazmatikus transzportot gátolják a periférikus érző idegekben. E hatások következményeként eddig nem tapasztalt mértékű fájdalomcsillapítást értünk el.
Megállapítottuk, hogy az iontoforetikusan alkalmazott vegyületek nem jutnak a keringésbe, ennek megfelelően nem változtatják meg a vérsejtszámot, az ionogramot, illetve az EKG-görbét.
Az iontoforetikusan alkalmazott kezelés helyén a bőr sem mutat semmilyen elváltozást. A szervezetet igénybevevő invazív terápia így tehát elkerülhető.
Megállapítottuk azt is, hogy az ismert bisz-indolszármazékok között csak kevés számú és jól elhatárolható vegyületek alkalmasak az effektus elérésére. így az I általános képletű vegyületek, amelyek közé tartozik például a citoszjatikumként ismert vinblasztin, vinkrisztin, vindezin, N-dezmetilformil-leurozin, dezacetoxi-vinkrisztin, és ezek különböző sói, különösen jó eredményeket adtak. (Iontoforézises úton sóképzésre nem hajlamos vegyületek nem alkalmazhatók.) Ez a felismerés egyáltalán nem volt előre várható, hiszen a sejtburjánzást gátló ismert vegyületek közül csak néhány eltérő szerkezetű vegyület (például grizeofulvin) mutatott transzportgátlást a periférikus érzőidegekben.
A fentiek alapján a találmány eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyület savaddíciós sóját - ahol a képletben
R jelentése metil- vagy formil-csoport,
Rj jelentése metoxi- vagy formil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxi!-, vagy acetoxi-csoport,
R3 jelentése etil-csoport,
R4 és Rs együttes jelentése epoxi-csoport,
R4 jelentése ezenkívül hidroxil-csoport és R3 jelentése pedig hidrogénatom tartalmazó, fájdalomcsillapító hatású iontoforézisoldat előállítására, amely abban áll, hogy egy vagy több I általános képletű vegyület - ahol a képletben a szubsztítuensek jelentése a fenti - savaddíciós sóját 0,01 s% —0,5 s% koncentrációban, adott esetben az iontoforézisben használt, ismert segédanyagok) jelenlétében, vízben feloldjuk.
A találmány szerinti eljárással eljárva az iontoforézis-technikában már ismert közti-anyagként (Id. például: Irányi és szerzőtársai: Fizikotherapia 33. oldal, Medicina Könyvkiadó, Budapest 1963.) előnyösen a kezelendő testrész vagy testfelület méretének és alakjának megfelelő méretű, egy vagy többrétegű nedvszívó tulajdonságú anyagot, például természetes textíliát, fizikoterápiás kezeléseknél általánosan alkalmazott frottír anyagot, szivacsot, habszivacsot, gézt, kölözőpólyát, papírt, papírvattát használunk. Készülhet továbbá minden más clyan anyagból, amely az iontoforézis elektród és a kezelendő bőrfelület közötti kontaktus létrehozására alkalmas.
A találmány szerinti eljárással előállított iontoforézis-oldatot előnyösen a kezelést megelőzően állítjuk elő. A hatóanyag ezen vizes oldatát kontakt oldatnak nevezzük. A kezelés során időnként felújítjuk a közti anyagot, akár az előzetesen méretreszabott száraz közti anyag megnedvesitése, majd a hatóanyagot tartalmazó kontakt-oldat ráspriccelése útján, akár a közti anyag kontakt-oldattal más módon való impregnálása, álnedvesítése útján. A hatóanyaggal átnedvesített közti anyag külön is készíthető, és megfelelő csomagolás és tárolás esetén felhasználás nélkül hosszú ideig tárolható.
A közti anyag előkészíthető és felhasználásig raktározható például úgy is, hogy a réteges anyag a hatóanyagot száraz állapotban tartalmazza és a vele összefüggő vagy tőle független csomagolású oldószerekkel közvetlenül felhasználás előtt nedvesítjük meg.
185 691
A hatóanyagot tartalmazó, a közti anyag átitatására alkalmazható vizes oldat hatóanyagkoncentrációja és összetétele a közti anyag készítése módjától függően változik.
Amennyiben a langyos vízzel megnedvesített kontaktelemre spricceljük rá a hatóanyagot tartalmazó oldatot, úgy az oldat 0,01 -0,5% hatóanyagot, 1 - 10% permeabilitást fokozó anyagot tartalmaz. Amennyiben a közti anyagot más módon készítjük, úgy az alkalmazott oldat összetétele a közti anyag minősége szerint változik.
A kezelés előfeltétele célszerűen a rendkívül alapos, mindenre kiterjedő neurológiai vizsgálat. A kezelés elsősorban azokban a jól definiált fájdalomszindrómákban célszerű, amelyek (mint pl. a postzoosteres neuralgia, trigeminus neuralgia, neuralgia ill. meralgia paraesthetica, paraesthesia dolorosa, ischaemiás neuralgiák, alkoholos polyneuritisek, gyöki fájdalmak, terminális fájdalom, causalgia, neuropathia diabetica) más, közönséges fájdalomcsillapításra szolgáló gyógyszeres beavatkozásra nem reagálnak.
A neurológiai vizsgálat alapján meghatározott területek méretének és alakjának megfelelő, célszerűen 0,5-2 mm vastagságú ólomlemez szerepel pozitív elektródként. Kezelés előtt a bőrt a szokásos módon, pl. benzines vattával zsírtalanítjuk, majd az elektród alakjának és méretének megfelelő, langyos vízzel megnedvesített, a kezelendő felület nagyságától függő méretű, mintegy 10-2000 cm2 méretű közti anyagot a megjelölt bőrfelületre helyezzük, s erre tesszük rá az elektródot, ügyelve arra, hogy maga az elektród lemez közvetlenül sehol sem érintkezzék a bőrrel. Az arányosan nagyméretű indifferens (negatív) elektródot a törzs vagy a végtagok tetszőleges bőrtájékára helyezzük úgy, hogy az elektród és a bőr közé megfelelő méretű, megnedvesített textíliát helyezünk.
Az iontoforézist előnyösen Nervostat készülékkel végezzük, egyenárammal. Nyaki és feji területek kezelése esetén kb. 1 - 10 mA áramerősséget használunk; az intenzitást lassan fokozzuk, s ha a beteg kellemetlen érzést tapasztal, tovább nem emeljük. Végtagi és törzstájék kezelése esetén mintegy 10-30 mA áramerősséget használunk,ugyancsak az előbb említett feltételek mellett. Az iontoforézis időtartama 10 — 80, előnyösen 30-60 perc, Kisméretű elektródok alkalmazása esetén [elsősorban trigeminus neuralgiáknál] kb. negyedóránként újra bepermetezzük a textíliát az oldattal, hogy a kiszáradást meggátoljuk. A kezelést néhány napig, előnyösen 5 napig naponta alkalmazzuk, majd 1 — 3, előnyösen 2 pihenőnapot tartunk. A kúra időtartama mintegy 10-60 nap; optimális a 26 napos kúra (20 iontoforézis, közben 6 pihenőnap), Egyes esetekben, pl. trigeminális neuralgiák esetén szükség lehet ennél hosszabb kúrákra is, különösen a 10 évnél hosszabb anamnézisű esetekben; ez utóbbiaknál számítani lehet a 3 hónap elteltével jelentkező visszaesésre (ennek oka a transganglionáris degenerativ atrophiát követő regeneratív synaptoneogenesis). Visszaesés esetén újabb kúrát végzünk; rendszerint az első, vagy második ismételt kúra végérvényesen megszünteti még a legmakacsabb trigeminus neuralgiát is — amennyiben más organikus idegrendszeri megbetegedés nem húzódik meg a neuralgia mögött.
Az axoplazmatikus transzport blokádja révén kiváltott transganglionáris degenerativ atrophiával kapcsolatos felismerésünk teljesen új utakat nyit meg a fájdalomterápia területén.
Az iontoforetikusan alkalmazott mikrotubulusgátlók láthatólag mindennemű toxikus mellékhatás nélkül fejtik ki hatásukat. Következik ez a radiokérriai kísérletekből éppúgy, mint a vérsejtszám és ionogramm változatlanságából az iontoforetikusan kezelt betegeknél,
Önkísérletek során sem a vérben, sem a vizeletben nem találtunk radioaktivitást az 1 órás, formilcsoporljában, 14C-jelzett N-formil-leurozin-szulfáttal végzett iontoforézis utáni 3 óra alatt. Nyilvánvalóan túl kicsiny a szernek azon mennyisége, mely a bőrön áthatol, s másrészt a gyógyszernek a bőr szöveti elemeihez való kötődése túl erős ahhoz, hogy még akár nyomokban is a véráramba kerüljön a szer.
A vérsejtszámot, az elektrokardiogramot és az ioncgrammol hetenként ellenőriztük valamennyi betegünknél az elektroforézis alatt. 3 és 6 hónappal később az értékeket újra kontrolláltuk. Egyik értékben sem találtunk jelentős változást. A találmány szerinti közti anyaggal, illetve iontoforézissel kezed bőr semmilyen patológiás elváltozást nem mutatott.
Az általunk alkalmazott fájdalomkezelés eredményei jobbak, mint bármelyik, az irodalomban eddig közölt módszeré.
Az iontoforetikusan alkalmazott diindol-alkaloidot például a permeabilitás-növelő oldószerrel együtt alkalmazzuk, a dermális barrieren keresztül a hatóanyag eléri a stratum papillaret, azaz azt a réteget, ahol a bőr érző beidegzése található. Meglehetősen kicsiny az alkalmazott szereknek az a mennyisége, amely a nociceptív terminálisokat eléri (az elektródon elhelyezett mennyiség mintegy 0,2%-a) mégis, meglepő módon, igen jelentős hatás érhető el.
A találmány szerinti eljárással kezelt betegeken elért eredmények összhangban vannak az állatkísérletek eredményeivel. A legmakacsabb neuralgiákbó; származó fájdalom-érzetek is eltűnnek a 3. hét végére.
Az egészségügyi személyzet, lehetőleg magának az orvosnak a személyes felügyelete és gondozása elengedhetetlen az egész kezelés alatt. Tapasztalatlan, vagy ügyetlen asszisztensek megégethetik a bőrt (azáltal, hogy a textíliát az elektródon kiszáradni engedik), vagy nem biztosítanak teljesen komplett kontaktust a bőr, a textília és az elektród felszíne között. Az iontoforézis technikáját ezért nagyon gondosan és gyakran kell ellenőrizni.
Ismert, hogy a perineurális alkalmazás során bekövetkezik a degenerativ atrófia. Új felismerésünk szerint azonban ez a patológia fájdalomszindrómák megszűnéséhez vezet. így a korábban ismertté vált modell alapján megvizsgáltuk a perineurális alkalmazásnál fellépő fájdalomcsillapítás mértékét. Ennek érdekében ún. hot-plate tesztet végeztünk 13 nőstény patkányon. 6 állatban 50 pg vinblasztin-szuííáttal átitatott közti anyagot (mandzsettát)
185 691 alkalmaztunk mindkét nervus ischiadicus köré 30 percig. A mandzsetták eltávolítása után a sebet selyemmel varrtuk. 7 másik állatban mindkét nervus ischiadicust, hasonló körülmények között, fiziológiás konyhasó oldattal áztatott mandzsettával 5 vettük körül. A hátsó láb talpának megnyalásáig eltelt idő-latenciát másodpercekben regisztráltuk, s az eredményeket Student-féle t-teszt segítségével értékeltük. Naponta meghatároztuk a hátsó láb talpnyalásáig eltelő idő-latenciát; az egyedi ktsérle- 1 θ tek eredményeit kumuláltuk és statisztikailag kiértékeltük. Azon patkányok reakcióidőinek statisztikai analízise, melyeknek a nervus ischiadicusát 30 percre vinblaszlinszulfátban áztatott mandzsettával vettük körül, szignifikáns differenciát mutat a fiziológiás konyhasóval kezelt patkányok talpnyalási látenciájához képest. A 10. naptól kezdve az inger és a reakció közötti idő fokozatosan a kontroll állatokénak 2- 3-szorosára növekedett (I. táblázat).
Két patkányt 80 napig életben tartottunk a vinb’asztin mandzsettával való kezelés után. Ezekben az állatokban a 70. postoperatív naptól kezdve a hátsó láb talpnyalási latencia-idő fokozatosan csökkent, s megközelítette a kontroll állatok értékeit (II. táblázat).
/. TÁBLÁZAT
Transganglionaris degenerativ atrophia hatása nőstény patkányok talpnyalási reflex-latenciájára Hot-plate teszt eredmények (54 °C)
| Csoport | Sorszám | Mandzsetta kezelés | Átlag (mp) | Standard deviáció (mp) | Standard hiba (mp) |
| rL | fiz. konyhasó | 13,7 | 5,1 | 1,9 | |
| C 2. | fiz. konyhasó | 11,3 | 3,1 | 1,7 | |
| ) 3. | fiz. konyhasó | 9,4 | 1,6 | 0,6 | |
| A | \ 4· | fiz. konyhasó | 10,6 | 3,1 | 1,2 |
| ) 5· | fiz. konyhasó | 13,1 | 4,5 | 1,7 | |
| ( 6- | fiz. konyhasó | 10,7 | 3,4 | 1,3 | |
| > 7. | fiz. konyhasó | 12,0 | 4,2 | 1,6 | |
| f 8· | Vinblasztin-szuifát | 43,0 | 13,8 | 2,7 | |
| B | ) 9· | Vinblasztin-szuifát | 29,4 | 15,8 | 2,3 |
| /10. | Vinblasztin-szuifát | 31,7 | 13,2 | 1,6 | |
| \n. | Vinblasztin-szuifát | 31,2 | 18,1 | 2,7 | |
| Ι 12. | Vinblasztin-szuifát | 31,3 | 17,0 | 3,0 | |
| (j3. | Vinblasztin-szuifát | 37,0 | 15,3 | 2,7 |
A t-teszt eredménye az A csoport (1 — 7) és a B csoport (8-13) között: szignifikáns differencia 99%-os szinten; p < 0,001
Szabadságfoka: 11; t-értéke: -11,0,329
II. TÁBLÁZAT
Synaptikus restitúció hatása nőstény patkányok hátsó láb talpnyalási reflexének látenciájára
Műtét utáni 10 — 70. nap
Műtét utáni 70 — 80. nap
Sorszám
Mandzsetta kezelés
Átlag (mp)
Standard Standard deviáció hiba (mp) (mp)
Átlag (mp)
Standard Standard diviáció hiba (mp) (mp)
12. Vinblasztin-szuifát
13. Vinblasztin-szuifát
31,3 17,0 3,0
37,0 15,3 2,7
12,9 2,6 0,6
17,2 2,2 0,7
185 691
Azt a kérdést, vajon a mikrotubulusgátló vegyületek bőrön keresztül iontoforézis segítségével transzportálódnak~e, úgy döntöttük el, hogy 15 pCi mennyiségű ’4C formyl-leurozin-szulfátot permeteztünk nedves gézre, amelyet 14 mm átmérőjű kerek ólomelektródra alkalmaztunk patkányok hasbőrének szőrtelenitett bal oldalára helyezve.
A patkányokon az iontoforetikus kísérleteket 60 mg/kg i,p. Nembutal [kémiai név: nátrium-5-etil 5 - (1 - metil - butil) - barbiturát] anaesthesiában végeztük. A szőrös bőr megfelelő területét (2—12 cm2) manuálisan depiláltuk és etanollal enyhén megdörzsöltük.
A Nervostat therápiás apparátust egyenáram állásban használtuk és az ólomelektródokat nedves gézzel körülvéve a bőrre helyeztük. A készülék pozitív pólusát kötöttük össze az iontoforézis-elektróddal (6 cm2); ezt egy olyan gézdarabbal fedtük le, amely 5 ml 5%-os dímetilszulfoxid-oldatban tartalmazza a hatóanyagot. A negatív pólust az indifferens elektródhoz kötöttük; ennek felülete 12 cm2 volt, melyet fiziológiás konyhasó oldatban megáztatott gézzel vettünk körül, s melyet az ellenoldali szőrtelenitett bőrre helyeztünk. Az áramerősséget lassan emeltük az 5 mA szintig. Iontoforézis alatt az állatokat gondosan ellenőriztük, és amennyiben szükséges volt, az elektródok helyzetét korrigáltuk. 1 óra múlva az állatot decapitálással megöltük és az elektród alatti bőrt kivágtuk. 25 μ vastag, a felszínnel párhuzamos fagyasztott metszeteket készítettünk kryostattal, az egyes metszeteket Soluennel® szolubílizáltuk. A radioaktivitást Packardfolyadék-szcintillációs készülékkel határoztuk meg. Az eredményeket a III. táblázatban foglaltuk össze.
E kísérletek eredményei azt bizonyítják, hogy míg az elektródra alkalmazott l4C-formil-leurozin kationból az össz-mennyiség 1 %-a jut be a bőrbe, és ennek körülbelül 1/5-e, tehát az egész mennyiség mintegy 0,2%-a éri el a bőrnek azt a rétegét, amely érző ideg-végkészülékkel el van látva.
III. TÁBLÁZAT
A radioaktivitás megoszlása patkány bőrében 1 órával a !4C-leurozin iontoforetikus alkalmazása után
Az elektródra alkalmazott teljes mennyiség: 4.890.000 cpm
A bőrben kimutatott teljes mennyiség: 36.500 cpm
A radioaktivitás százalékos megoszlása a bőr egyes rétegeiben: / .
Stratum corneum 54%
Stratum planocellulare Stratum lucidum
Stratum granulosum 24%
Stratum spinosum i
Stratum germinativum > 11%
Papillák, felszínes réteg j
Papillák, mélyebb réteg l 10%
Cutis I
A találmány szerinti eljárást, a közti anyagot, a kontakt-oldatot, valamint azok alkalmazását az alábbi példában szemléltetjük anélkül, hogy igényünket erre korlátoznánk.
7. példa beteget kezeltünk iontoforézissel. A kezelt betegek fontosabb adatait a ÍV. táblázatban foglaljuk össze. Therápiás célokra 0,1 %-os vinblasztin(vagy vinkrisztin-szulfát) és 10%-os dimetilszulfoxid 1 1 arányú keverékét használtuk 5 — 50 ml mennyiségben, s ezt nedves gézre vagy törülközőre permeteztük, melyeket arra a bőrterületre helyeztük, ahol a beteg fájdalmát jelzett. Az iontoforézist 5x5 cm-től 30 x 50 cm nagyságú ólomelektródokkal végeztük 2-30 mA egyenáram mellett 30 — 60 percig, a Nervostat készülék segítségével. A kezelést 1 — 4 hétig naponta, vagy másodnaponta megismételtük. Különös gondot fektettünk arra, hogy a nedves textília a bőrrel és az elektróddal egyaránt teljesen kisimított, tökéletes kontaktusban álljon, s hogy elkerüljük ennek kiszáradását, vagy esetleges elcsúszását. Az áramerősséget lassan emeltük a csúcsértékig, s a kezelés végén ugyancsak lassan csökkentettük.
Az iontoforetikus kezelés a betegeken rendkívül kedvező hatást fejtett ki. Valamennyi beteg kínzó fájdalomról panaszkodott a kezelés előtt, s ez olyan mértékben volt elviselhetetlen, hogy közülük kettő (GJ és CZ) öngyilkosságot is kísérelt meg.
A fájdalom intenzitását, a fájdalom-rohamok előfordulását és gyakoriságát, valamint a fájdalomcsillapító tabletták számát az intelligensebb betegek írásban rögzítették; más esetekben a fájdalommal kapcsolatos adatokat részletes leírás formájában személyes kikérdezés alkalmával rögzítettük naponta. Hogy a kísérletek megbízhatóságát biztosítsuk, a. kezelést placebo iontoforézissel kezdtük (7— 12 napig konyhasó oldattal); sem a beteg, sem a kezelő orvos nem tudta, mikor váltottunk át hatóanyag kezelésre.
A betegek, akik előzőleg a fájdalomterápia valamennyi szokásos formáján átestek, beleértve az infiltrációs terápiát és az idegsebészeti beavatkozásokat is — mindezt minden komolyabb eredmény nélkül - , semmilyen változást nem tapasztaltak fájdalmuk jellegében és intenzitásában a konyhasóiontoforézis alatt. Kivétel nélkül viszont, a fájdalom-rohamok intenzitásának és frekvenciájának csökkenéséről számoltak be a vinblasztin- vagy vinkrisztin-iontoforézis 5., 6. vagy 7. napján.
Igen kedvező hatást figyelhettünk meg AG, GA, GJ és CZ betegeinknél, akik előzőleg egyáltalán nem voltak járóképesek a fájdalom intenzitása miatt. 5-8 kezelés után elhagyták a tolószéket, majd a mankókat is; most már szabadon mozognak és egyáltalán nem panaszkodnak fájdalomról.
Valamennyi a fájdalomtól megszabadított betegünknél az iontoforézissel kezelt dermatoma csípése vagy szúrása gyakorlatilag ugyanolyan fájdalomérzetet kelt, mint más bőrterületen. Az iontoforézis-kezelés előtt az ischaemiás fájdalomtól szenvedő betegeink (pl. Sí) a végtag érzéketlenségé5
185 691 röl panaszkodtak, melyet kínzó causalgia kísért. A 6. kezelés után a normális érzékelőképesség kezdett visszatérni és a causalgia csökkent. A kezelés végén az érzés normális volt, míg az érzéketlenség és a causajgiás fájdalom megszűnt.
IV. TÁBLÁZAT Iontoforézissel kezelt betegek
| Név | Kor | Nem | A fájdalom fennállása a kezelés előtt | Diagnózis | A fájdalom gyógyulása | A fájdalom megszűnésétől eltelt idő |
| SV | 72 | Nő | 6 hét | PZN, Th5-6 | Teljes | 10 hónap |
| CK | 75 | Nő | 3 hónap | PZN, Th8 - 9 | Teljes | 10 hónap |
| GA | 65 | Nő | 17 nap | PZN, L2-4 | Teljes | 11 hónap |
| CV | 65 | Ffi | ő hét | PZN, Thl 1 - 12 | Teljes | 13 hónap |
| GJ | 68 | Ffi | 5 hét | PZN, Thl2-Ll —2 | Teljes | 12 hónap |
| MS | 69 | Ffi | 6 hét | PZN, Th4-5 | Teljes | 8 hónap |
| TE | 44 | Ffi | 1 év | NP, NCFL | Teljes | 8 hónap |
| Sí | 61 | Ffi | 3 hónap | C, NF | Teljes | 9 hónap |
| TK | 38 | Ffi | 2 hónap | C, SÍ | Teljes | 9 hónap |
| FJ | 65 | Nő | 6 hét | IN, Th4-6 | Teljes | 9 hónap |
| AG | 63 | Ffi | 2 hónap | DN, N. isch. | Teljes | 9 hónap |
| SJ | 45 | Ffi | 19 év | C, SÍ | Teljes | 8 hónap |
| SG | 53 | Nő | 9 hónap | Trig. 3 | Teljes | 8 hónap |
| LI | 48 | Ffi | 6 év | Trig. 3 | Teljes | 9 hónap |
| NF | 74 | Nő | 3 év | Trig. 2-3 | Teljes | 6 hónap |
| HA | 49 | Nő | 17 év | Trig. 2-3 | Részleges | 8 hónap |
| NS | 69 | Nő | 2 év | Trig. 2-3 | Részleges | 9 hónap |
| SA | 60 | Nő | 9 év | Trig. 2-3 | Részleges | 10 hónap |
| GT | 71 | Ffi | 11 év | Trig. 1-2 | Teljes | 8 hónap |
| SJ | 60 | Nő | 7 hónap | Trig. 1-2-3 | Teljes | 7 hónap |
| TI | 62 | Ffi | 6 év | Trig. 1-2 | Részleges | 6 hónap |
| CZ | 82 | Nő | 3 hónap | PZN, S-3-4 | Teljes | 6 hónap |
| CJ | 80 | Ffi | 2 nap | NF | Teljes | 6 hónap |
| CL | 33 | Nő | 10 hét | PD, Ll-5 SÍ-3 (ce. uteri) | Teljes | 6 hónap |
| GJ | 39 | Nő | 2 hónap | PZN, C3-4 | Teljes | 6 hónap |
Rövidítések
PZN, postzoosteres neuralgia 50
MP, neuralgia paraesthetica
NCFL, nervus cutaneus femoris laterális
C, causalgia
IN, íntercostalis neuralgia
NF, nervus femoralis 55
DN, diabeteses neuralgia
N. Isch., nervus ischiadicus Trig., trigeminalis neuralgia
PD, paraesthesia dolorosa
Megjegyzés: A felhasznált hatóanyag az első tíz 60 esetben vinblasztin-szulfát, a többi esetben vinkrisztin-szulfát volt.
185 691
2. példa
Vinblasztin-szulfát tartalmú kontaktoldat és közti anyag készítése
Az alkalmazni kívánt elektród méretének és alakjának megfelelő gézt langyos vízzel megnedvesítettük, majd porlasztóüveggel bepermeteztük az alábbi összetételű oldattal úgy, hogy cm2-enként 0,5 ml oldat jusson a gézre.
Az oldat összetétele:
mg vinblasztin-szulfát ml fiziológiás nátrium-klorid-oldat ml 10%-os dimetilszulfoxid.
3. példa
Vinkrisztin-szulfát tartalmú kontakt-oldal és közti anyag
Mindenben a 2. példában leírtak szerint jártunk el, azzal az eltéréssel, hogy az oldatot 5 mg vinkriszíin-szulfát 50 ml fiziológiás nátrium-klorid-oldatban való oldásával állítottuk elő.
4. példa
Vindezin-szulfát tartalmú kontakt-oldat és közti anyag
Mindenben a 3. példában leírtak szerint jártunk el, azzal az eltéréssel, hogy vinkrisztin-szulfát helyett 10 mg vindezin-szulfátot használtunk.
5, példa
N - dezmetil - N - formál - leurozin - szulfát tartalmú kontakt-oldat és közti anyag
Mindenben a 3. példában leírtak szerint jártunk el, azzal az eltéréssel, hogy vinkrisztin-szulfát helyett 10 mg N-dezmetil-N-formil-leurozin-szulfátot használtunk.
6. példa
Dezccetoxi-vinblasztin-szulfát tartalmú kontaktoldat
Mindenben a 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy vinkrisztin-szulfát helyett 15 mg dezacetoxi-vinblasztin-szulfátot használtunk.
7. példa
Vinkrisztin-szulfát tartalmú kontakt-oldat Mindenben a 2. példában leírtak szerint jártunk el, azzal az eltéréssel, hogy az oldat Összetételeként az alábbit választottuk:
7,5 mg vinkrisztin-szulfát 50 ml desztillált víz.
Claims (2)
1. Eljárás hatóanyagként I általános képletü vegyület savaddíciós sóját — ahol a képletben
R jelentése metil- vagy formil-csoport,
R, jelentése metoxi-, vagy amino-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, vagy acetox;-csoport,
R3 jelentése etil-csoport,
R4 és Rs együttes jelentése epoxi-csoport,
R4 jelentése ezenkívül hidroxil-csoport és R5 jelentése pedig hidrogénatom — tartalmazó, fájdalomcsillapító hatású iontoforézisoldat előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több I általános képletü vegyület - ahol a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti — savaddíciós sóját 0,01 s%-0,5 s% koncentrációban, adott esetben az iontoforézisben használt, ismert segédanyagok) jelenlétében, vízben feloldjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy I általános képletű vegyület savaddíciós sójaként vinkrisztin, vindezin, vinblasztin, N-dezmetii-N-formil-leurozin, vagy dezacetoxi-vinblasztin savaddíciós sóját vagy azok keverékét használjuk.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU82384A HU185691B (en) | 1982-02-09 | 1982-02-09 | Process for preparing a new analgetic pharmaceutical composition |
| NL8300444A NL8300444A (nl) | 1982-02-09 | 1983-02-05 | Intermediair materiaal voor iontoforese en contactoplossing voor de behandeling van chronische pijnsyndromen. |
| US06/464,573 US4602909A (en) | 1982-02-09 | 1983-02-07 | Iontophoresis intermediary material and contact solution for the treatment of chronic pain syndromes |
| CH686/83A CH660968A5 (de) | 1982-02-09 | 1983-02-07 | Iontophorese-zwischeneinlage sowie loesung zu ihrer herstellung. |
| FR8301852A FR2521007B1 (fr) | 1982-02-09 | 1983-02-07 | Matiere intermediaire pour inophorese et solution de contact pour le traitement des syndromes douloureux chroniques |
| GB08303382A GB2116037B (en) | 1982-02-09 | 1983-02-08 | Iontophoretic and perineural treatment of pain |
| BE0/210075A BE895850A (fr) | 1982-02-09 | 1983-02-08 | Matiere intermediaire pour inophorese et solution de contact pour le traitement des syndromes douloureux chroniques |
| DE19833304246 DE3304246A1 (de) | 1982-02-09 | 1983-02-08 | Iontophorese-zwischeneinlage, kontaktloesung und verwendung eines mikrotubulen-inhibitors zur behandlung von chronischen schmerz-syndromen |
| JP58018966A JPS58198420A (ja) | 1982-02-09 | 1983-02-09 | イオン導入法用中介部材及び痛症状治療用接触液 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU82384A HU185691B (en) | 1982-02-09 | 1982-02-09 | Process for preparing a new analgetic pharmaceutical composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU185691B true HU185691B (en) | 1985-03-28 |
Family
ID=10949360
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU82384A HU185691B (en) | 1982-02-09 | 1982-02-09 | Process for preparing a new analgetic pharmaceutical composition |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4602909A (hu) |
| JP (1) | JPS58198420A (hu) |
| BE (1) | BE895850A (hu) |
| CH (1) | CH660968A5 (hu) |
| DE (1) | DE3304246A1 (hu) |
| FR (1) | FR2521007B1 (hu) |
| GB (1) | GB2116037B (hu) |
| HU (1) | HU185691B (hu) |
| NL (1) | NL8300444A (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU185691B (en) * | 1982-02-09 | 1985-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing a new analgetic pharmaceutical composition |
| US5135477A (en) * | 1984-10-29 | 1992-08-04 | Medtronic, Inc. | Iontophoretic drug delivery |
| US4752285B1 (en) * | 1986-03-19 | 1995-08-22 | Univ Utah Res Found | Methods and apparatus for iontophoresis application of medicaments |
| US4915685A (en) * | 1986-03-19 | 1990-04-10 | Petelenz Tomasz J | Methods and apparatus for iontophoresis application of medicaments at a controlled ph through ion exchange |
| US4886489A (en) * | 1986-03-19 | 1989-12-12 | Jacobsen Stephen C | Flow-through methods and apparatus for iontophoresis application of medicaments at a controlled pH |
| US4731049A (en) * | 1987-01-30 | 1988-03-15 | Ionics, Incorporated | Cell for electrically controlled transdermal drug delivery |
| US5362307A (en) * | 1989-01-24 | 1994-11-08 | The Regents Of The University Of California | Method for the iontophoretic non-invasive-determination of the in vivo concentration level of an inorganic or organic substance |
| KR970011449B1 (ko) * | 1988-01-29 | 1997-07-11 | 더 리전트 오브 디 유니버시티 오브 캘리포니아 | 이온전기 영동형 비침입 검체 채취 또는 이송 장치 및 방법 |
| US5023085A (en) * | 1989-11-29 | 1991-06-11 | Pfizer Inc. | Transdermal flux enhancers in combination with iontophoresis in topical administration of pharmaceuticals |
| US5084008A (en) * | 1989-12-22 | 1992-01-28 | Medtronic, Inc. | Iontophoresis electrode |
| US6004309A (en) * | 1990-03-30 | 1999-12-21 | Alza Corporation | Method and apparatus for controlled environment electrotransport |
| US5125894A (en) * | 1990-03-30 | 1992-06-30 | Alza Corporation | Method and apparatus for controlled environment electrotransport |
| US5087241A (en) * | 1990-07-24 | 1992-02-11 | Empi, Inc. | Iontophoresis electrode with reservoir and injection site |
| USRE39300E1 (en) | 1993-01-28 | 2006-09-19 | Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on an addictive substance |
| US5352683A (en) * | 1993-03-05 | 1994-10-04 | Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia | Method for the treatment of chronic pain |
| US5885241A (en) * | 1997-05-29 | 1999-03-23 | Orton; Kevin R. | Treatment with an electrically-activated substance |
| US6920884B2 (en) * | 1997-05-29 | 2005-07-26 | Kevin Orton | Method of providing cosmetic/medical therapy |
| UA78672C2 (en) | 1999-04-09 | 2007-04-25 | Kevin R Orton | Method for preparation and use of conductive medicinal substance (variants) |
| US7645767B2 (en) * | 2006-08-31 | 2010-01-12 | Trinity Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy |
| EP2184986A4 (en) * | 2007-08-06 | 2010-12-15 | Trinity Lab Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CHRONIC PAIN AND PAIN RELATING TO NEUROPATHY |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE603705C (de) * | 1931-06-18 | 1934-10-08 | Desider Deutsch Dr | Elektrode zur Einfuehrung von Heilmitteln in den Koerper mittels Iontophorese |
| US3163166A (en) * | 1961-04-28 | 1964-12-29 | Colgate Palmolive Co | Iontophoresis apparatus |
| US3734097A (en) * | 1969-04-01 | 1973-05-22 | Alza Corp | Therapeutic adhesive tape |
| US3677268A (en) * | 1969-11-28 | 1972-07-18 | Sherwood Medical Ind Inc | Iontophoresis electrode |
| US3749784A (en) * | 1972-05-03 | 1973-07-31 | Lilly Co Eli | Psoriasis treatment |
| US4029663A (en) * | 1975-07-10 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Dimeric anhydro-vinca derivatives |
| US4141359A (en) * | 1976-08-16 | 1979-02-27 | University Of Utah | Epidermal iontophoresis device |
| US4115388A (en) * | 1977-03-30 | 1978-09-19 | Eli Lilly And Company | 3'-Oxygenated derivatives of 4'-deoxy VLB "A" and "B" and related 1-formyl compounds |
| HU180924B (en) * | 1977-05-20 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing leurosine-type alkaloides |
| GB2089806B (en) * | 1977-11-07 | 1982-11-24 | Lilly Co Eli | 4-desacetoxy-oxo-indole-dyhydroindole intermediates |
| HU185691B (en) * | 1982-02-09 | 1985-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing a new analgetic pharmaceutical composition |
-
1982
- 1982-02-09 HU HU82384A patent/HU185691B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-02-05 NL NL8300444A patent/NL8300444A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-02-07 US US06/464,573 patent/US4602909A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-02-07 CH CH686/83A patent/CH660968A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-07 FR FR8301852A patent/FR2521007B1/fr not_active Expired
- 1983-02-08 BE BE0/210075A patent/BE895850A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-02-08 DE DE19833304246 patent/DE3304246A1/de active Granted
- 1983-02-08 GB GB08303382A patent/GB2116037B/en not_active Expired
- 1983-02-09 JP JP58018966A patent/JPS58198420A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4602909A (en) | 1986-07-29 |
| JPS58198420A (ja) | 1983-11-18 |
| GB2116037B (en) | 1985-10-09 |
| JPH0414081B2 (hu) | 1992-03-11 |
| NL8300444A (nl) | 1983-09-01 |
| CH660968A5 (de) | 1987-06-30 |
| GB8303382D0 (en) | 1983-03-16 |
| BE895850A (fr) | 1983-08-08 |
| FR2521007B1 (fr) | 1986-05-02 |
| DE3304246C2 (hu) | 1991-03-07 |
| FR2521007A1 (fr) | 1983-08-12 |
| DE3304246A1 (de) | 1983-08-18 |
| GB2116037A (en) | 1983-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU185691B (en) | Process for preparing a new analgetic pharmaceutical composition | |
| Adams | Naloxone reversal of analgesia produced by brain stimulation in the human | |
| EP0552879B1 (en) | Improved iontophoretic administration of drugs | |
| KR950015056B1 (ko) | 통증을 수반하는 염증성 또는 알레르기성 질환치료에 사용되는 의약조성물 | |
| JPH04235917A (ja) | 不能症の治療用組成物 | |
| Al-Khalili et al. | Iontophoretic transdermal delivery of buspirone hydrochloride in hairless mouse skin | |
| CA2615912A1 (en) | Lotion preparation containing pyridonecarboxylic acid derivative | |
| JPH0585523B2 (hu) | ||
| Monti et al. | Enhancement of transdermal penetration of dapiprazole through hairless mouse skin | |
| JP5951741B2 (ja) | イオントフォレシスによるスマトリプタン投与の薬物動態 | |
| US20100291012A1 (en) | Administration of amorolfine by iontophoresis for treating nail diseases | |
| Kanikkannan et al. | Transdermal iontophoretic delivery of timolol maleate in albino rabbits | |
| US5002956A (en) | Use of heterocyclic compounds for iontophoretic treatment | |
| CA2208332A1 (en) | Drug administration composition for iontophoresis | |
| Vranić | Iontophoresis: fundamentals, developments and application | |
| Tateishi et al. | Failure of nimodipine to improve neurologic outcome after eighteen minutes of cardiac arrest in the cat | |
| HU210322B (en) | Process for production of preparations containing ropivacaine for treatment of iontophoresis | |
| DE4123914A1 (de) | Verwendung von torasemid zur behandlung von obstruktiven atemwegserkrankungen | |
| CZ232391A3 (cs) | Použití látek s lokálně anestetlckým účinkem pro výrobu farmaceutických prostředků k iontoforéze | |
| IE911793A1 (en) | Use of local anaesthetic agents in the manufacture of¹pharmaceutical preparations for iontophoresis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |