JPS58198420A - イオン導入法用中介部材及び痛症状治療用接触液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、活性成分として微小管抑制剤（ｍｉｃｒｏ
ｔｕｂｕｌｓ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒ）の医薬として許容
される酸付加塩又は陽子付加誘導体（ｐｒｏｔｏｎａｔ
ｅｄｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）　ｆ含んで成る慢性痛症候
群治療用イオン導入法中間部材に関する。さらに詳しく
は、次の式（１） （式中、Ｒは一艶、又は−〇ＨＯ，テ、ｌ）す、ＲＩｒ
ｉメト午７基又はアミノ基であり、Ｒ，は水素、ヒドロ
キシル域又はアセトΦシ基であり、Ｒ１は水素又はエチ
ル基でおり、Ｒ４及びＲ１は一緒になって原子価結合又
はエポキシ橋會構成し、あるいは又Ｒ４がヒドロキシル
基又はエチル基であってＲ，が水素でめる） で表わされる鎖小管抑制剤の医薬として許容される績付
加嗜又は陽子付加誘導体を皮膚面に接触する層中に含む
１つ又はそれより多くの層を含んで成るイオン導入法中
間部材に関する。活性物質の量は約０．０１〜３００μ
Ｌらである。

この発明の他の観点に従えば、透過性増加化合物とＲＴ
　Ｒ１＋　Ｒ＠　＋　Ｒｓ　＋　Ｒａ及びＲ１が前記と
同一の意味を有する式（１）の命小管抑制剤の少なくと
もｌ檜の医薬として許容される酸付加塩又は陽子付加−
導体とを含んでなる、イオン導入法用電極と皮膚面との
間の鑞気的接触を供する接触溶液が提供される。

この発明の前記以外の観点に従えば、Ｒ＋　Ｒ１ｒＲｌ
　＋　Ｊ　ｒ　Ｒ４及びＲ，が前記の意味を有する式（
１）の微小管抑制剤をイオン導入法により又は神経周囲
に投与することからなる痛症＠群の治療方法が提供され
る。

式中の化合物の好ましい代表例には、ビンブラスチン（
ｖｉｎｂｒｉｓｔｉｎ・）、デスアセトキンビンブラス
チン（ｄ＠ｓａｅ＠ｔｏｘｙｖ１ｍｂｌａｓｔｉｍｓ）
　、ビンクリスチン（マｌｎ＠ｒｉｍｔｉｎ＊）　、ピ
ンデシン（ｖｉｎｄ＊ａｉｎ＊）、ロイロジン（１＠ｕ
ｒｏｍｌｎｅ）　、及びＮ−ホルミル−ロイロジン（Ｎ
　−ｆｏｒｍｙｌ−１＠ｕｒｏｓｉｔ＋・）がａすれる
。

これらの化合物は、薬剤として許容される水溶性基の形
で使用するのが好ましい。

式中の化合物は当業界において知られており、そしてそ
の細胞に対する性質（ｅｙｔ・５ｔｄｊｃｐｒｏｐ＠ｒ
ｔｙ）もすでに記載されている。特にビンクリスチン、
ビンブラスチン、ビンデシン及□Ｎ−ホルミルーロイロ
ジンは医療上有用であることが報告されている。

ビンクリスチン及びビンプラスチン−乾−の治療に１史
用されている（米１ｉｉ１％許第３，７４９．７８４　
＠明細書）。この特許によれば、ビンクリスチン又はビ
ンブラスチンｏ、ｏｓｓｔ−含有する軟膏又はグリセリ
ン浴液が治療すべき皮膚面に適用される。

発明者尋はｓ　Ｒ＋　Ｒ１＋　Ｒ％　ｅ　Ｒ１＃　Ｒ４
及びＲｓが前記の意味を有する式（１）の化合物をイオ
ン導入法的に又は神経周囲に適用することＫより、慢性
の頑固な桶症−詳、例えば三叉神経性、後庖疹性、―感
覚性及び虚血性神経痛、アルコール性及び糖尿病性多発
神経病、上脚痛、腕痛、を椎円盤異状、関ｍ症、木４価
等を治療することができるという罵くべき◆実ｔ−見出
した。式中の微小管抑制剤會使用する経皮イオン導入法
により、末梢感覚神経中の＠′ＩＡ原形質輸送の遮断を
介して、−次有害受容器神経の中心末端の神経節の変性
ａｍが誘導される。

このため、−著な鎮痛効果が生ずる。

さらに、イオン導入法的に適用され九微小管抑制剤は血
液循環中に漏入せず、従って血球数、イオノグラム及び
ＥＣＧ−曲線に影響を与えないことが艶出され友。

イオン導入法的に適用された微小管抑制剤は適用部位の
皮膚ｔ−傷つけず、そしてこの方法をもっと過激な治療
方法の代りに用いることができる。

上記のように、この発明は、活性成分としてＲｌＲＩ、
Ｒ３，Ｒ５１Ｒ４及びＲ，が前記の意＃　ｋ　南する式
（１）の倣小管抑制剤の医薬として許容されるば・付加
塩又は陽子付加−導体ｆ：０．０１〜３００μ９／−２
１含む漫性痛症候群治療用イオン導入法中間部材に関す
る。

この発明に従えば、活性成分は、この明細書に記載した
ように、イオン導入法中間部材を介し′Ｃイオン導入法
によ抄治療すべき皮膚面に適用される。中間部材ｒｉ　
Ｏ，０１〜３００　μｌｌ／ｃｍ２、好ましくｆｉ１〜
１００μ９７ｃｍ　’の活性成分ｔ−ｆｆ有する。

中間部材の大きさ及び形状は、治療すべき身体又は身体
表面部分の大きさと形状に対応するのが好ましい。中間
物質は、好ましくはイ５、スーンノ、が−ゼ、ナンド、
紙、人造綿等から成る１つ又はそれより多くの吸収材１
１１１を含む、イオン尋人法用ｗｔ檜と治療すべき皮膚
表面との間を接触せしめるのに適した任意の材料を使用
することができ、この中間部材には活性成分の溶液を含
有せしめる。

ことができ、そして所望であれば、活性成分による治療
紫、適当な大きさと形状含有する転線中間部材を適用す
べき活性成分のＩＩ液で湿潤せしめ又は含浸せしめるこ
とによりイオン導入中反復することができる。浸潤化は
噴霧又は他の適当な方法により行う。適用する時よりず
っと以前に中間部材をすぐ使用できる形に調製する場合
、すなわち過当に包装し貯賦する場合、なんら変化なく
長時間貯賦することができる。

この方法に代えて、中間部材に乾燥状の活性成分を含有
せしめ、そして適用の直前に適当な浴剤に浸漬すること
ができる。この浴剤は、中間部材と同じ包装に詰めて、
又は別々に販売することができる。

活性成分の＃度と厳格な組成が中間部材の部製方法に依
存する活性成分の水ｍ液を用いるのが好ましい。

好ましい態様に従えば、活性成分の＃ｌ液は温水で湿し
た接触を−に噴霧するのが好ましい。この場合には、溶
液に０．００１〜０．５−の活性成分に含有せしめるの
が好ましく、そして場槍によって１よ１〜１０ｑ４の透
過性増加剤を含有せしめる。中間、部材を異なる方法で
調製する場合には、中間部材の性質に応じて、使用する
溶液の組成ｔ−変えること吃で龜る。含浸に使用する溶
液は常法に促っ一〇調製する。

イオン導入法は鉛電極を使用して行う。１１＃Ｉ＃！、
の大色さと形状は治療すべき部位の大きさと形状に依存
し、その厚さは０．５〜２観であるのが好ましい、適当
な大きさと形状の中間部材ｔ−温水により湿し、使用す
る活性成分により処理し、これを治療すべ龜皮膚上に配
置する。電極を中間部材の上部に置き、電極が皮膚に直
ＷＩ！接触しないようにする。中間部材の表面は治療す
べき部位の大台さに依存するが１．ｌＯ〜２０００ｃ１
１１”の間であるのが好ましい。陰極は、皮膚の任意の
ＮＩｈ所に配置するが、皮膚と電極との間には湿潤し九
布を配置する。イオン導入法は、直ｔｌｔを供給しなが
らネルースタ。

ト（Ｎｓｒｖｏ’５ｔａｔ）’装置ｉ１を用いて行うの
が好ましい。

１又Ｆｉ題部會治僚する場合にはイオン導入法は１〜ｌ
ＯｍＡのａｔｌｔ倉用いて行い、醸成をゆっくり厳島ｉ
ｌｌまで４ＩＩ加し、そして患者が不快感を感じた時停
止する。手足及びｌ一部は１０〜３０　ｍＡの直流を用
い、他の条件は上記の通りとして治療する。イオン導入
法は１０〜８０分間、好ましくは３０〜６０分間行う。

（三叉神経痛の場合のように）小形の電ａｔ−使用する
場合には、一般に乾燥を防止するため１５分ごとに中間
部材に活性成分の溶液倉１＊虐する。治療は一定間隔で
反復して行う、５日間毎日治僚した４１に１〜３日間、
好ましくは２日間中断するのが好ましい。全治療期間ｔ
−１０〜６０日間、好ましくは２６日間（２０日間治療
及び６日間休止）とする。おる場合、例えば三叉神経痛
の場合、さらに長期間治療が必要な場合もある。

末梢感覚神経における軸索原形質輸送の遮断を介する、
−次有害受容器の中心末端の神経節の変性梼１ｍ　（ｔ
ｒｇｇｌ　、　ｄ＠ｇ、　ａｔｒ、）に関連する発明者
眸の結、！Ｉｋｒｉ、癌治療に全く新規な方法を開くも
のでりる。イオン導入法的に適用された做小宜抑制因る
こと及びイオノグラムはいずれも上記のことを支持して
いる。ホルミル基ｔ−Ｃで標識したＮ−ホルミル−ロイ
ロジン硫酸塩で１．５時間治療した恢３時間以内に、血
液及び尿のいずれにも放射能が１められなかつ友。

血球数、心電図及びイオノグラムをすべての患者につい
てイオン導入治療中毎週記録した。さらに治療後３＠を
３目及び６箇月目にも記録？とった、これらの／＃ラメ
ータにいかなる変化も生じなかった。さらに、イオン導
入治療後に皮膚の病理変化は観察されなかつた・ 動物試験及びヒトに対する実験において、常用の療法に
比゛べて有意に良好な結果が得られた。動物試験とヒト
に対する試験結果はよく一致した。

臨床試験において、はとんどの嘴固な神経痛に基く捕捉
候群さえ治療３週関目の終りには消失した。患者の一部
は、６日間の治療で痛みがＪＩＩ！質上−減したので、
約ｌｓ閣の治療の後自ら治療を中止した。この場合、３
〜４週間後に礪みが再発し、ぞして弔２の治療を行って
も、第１の治療全中断することなく行った場合に比べて
、実質上劇的な効果は生じなかった。

夷　験 １、　ホ、トー！レート試験 ？Ｐ経周囲への適用により変性委縮が生ずることが矧ら
れている。使って、これによって生ずる痛み軽減のＳ度
を試験した。体直２００〜２５０ｙの蟻う、ト１３匹に
ついてホット・グレート試験會行った。減小管抑制剤倉
、両坐骨神経周囲にカフス法により３０分間適用した。

カフスは、人造フィプリンスＩンジであるｒラスポン（
Ｇ＠１ａａｐｏｎ）Ｒ〔ゼナファーム（Ｊ＊ｎｍｐｂｍ
ｒｍ）ＧＤＲ！ｌｌ！］から鯛製し、そして坐骨神経は
ネンデタール（Ｎ＠ｍｂｕ１ｍｌ）麻酔法り下で取り出
した。

６＠物については、５０μｙのビンブラスチン硫酸塩を
含むｌ−生理的食塩水に浸漬した中間部材（カフス）ｔ
−両坐骨神経周囲に適用した。

残りのラットについては、両坐時神経ケ生理的Ｊ！−塩
水溶液に浸漬し九同様のカフスで包囲した。

３０分後、カフスを取りはずし、ｔＪ１６ｔ−絹ｔｈ合
糸で閉じ友。後足をなめるまでの時間を秒で記録し、そ
の結果をスチ、−デン）　（Ｓｔｕｄｅｎｔ）の恢足に
より計画した。時間ｔ−毎日記録し、１実峡の給米を累
積し、そして統計的に評価した。ビンブラスチン硫酸塩
で処理し九う、トｑ反応時間の統計的解析の結果は、生
理的食塩水で処理し九う、トの時間と比べて有意な相異
を示した＊央ｍｌＯ日目から始めて、刺激と反応の間の
時間は、対象ラットの場合にｌ１ｌＩｊ＆される値の２
〜３倍にゆっくりと増加した（第１表）。

第１表 維う、トの足なめ反応時間に対する神経節変性萎輪の影
響。ホ、ドーグレート試験（５４Ｃ）以下余白 Ａ、１４　生塩的負１水　　　１０．６　　　３．１　
　１．２８　　ピングラスチン憤」ｌ龜　４３．０　　
　１３．８　　　２．７Ａｎ（１〜７）とＢ騨（８〜１
３）の関ｏｔ−慣定のｇｆｉ：９９−レベルにνいて有
意長め抄；ｐ＜０．ＵＯｌ、自由ｅ：　１１　；　ｔ１
１１１ニー１１．０３２９ビンブラスチンｌ１ｌｌ［に
６１ｆｉしたカフスを用いる処場ｋｍ了した後８０日間
２匹のラッ）ｔ−媛察し友、甫軟１０日鏝、反応時間は
しだいに短縮され、そして対照動物のそれＫＪした◎（
第２次）。

＃Ｉ　２　表 の　活性成分　　平均標準標準平均癲＄標準ビン！ラス
チン １２　　、、、　　　３１．３１７．０３．０　１２．
９２．６０．６１３　″デフ８チｙ３フ、０　１５．３
　２．７　１７．２　２．２　０．７ｇＮ酸塩 慮小管押割剤が実際に経皮的に輸送されることを示すた
め、湿潤が−＃に１！！μｃ１の比活性を有する（Ｃ）
−ホル建ルーロイロジン愼酸堪會噴繕した。う、トをネ
ンデタール〔５−エチル、−５−（ｌ−メチルブチル）
−ｐ４ルビツレ−トナトリウム〕で麻酔し、そして、直
径１４■の円形＃ｌＩ′１１極を用いて、（最４５ｍＡ
の）ネルースメｙ　）’　ｍ置により侍られる直流によ
り腹部皮膚に電気導入し九。処理領域は約２〜１２ｍ　
　であった。ネル？スタ、ト８装置の＃極を６３２の面
積を有する電気導入ＩＩＥ他に接続し、ナして５−ツメ
チルスルホキシド溶液ｓｄ中に活性成分を含有する溶液
に浸漬し九ガーゼで包囲した。陰極は生理的食塩水に浸
漬し九ガーゼで包囲した同様の電極（１２ｃＩ１１”）
に接続し、そして毛１−ｔｌ″９４！った皮膚に、向い
合うように適用した。電ｔｌＬを徐々の増加せしめ最高
値まで上昇せしめた。電気導入中、動物を監視下におき
、そして必ｌＮＫ応じて電極の位置を補正した。

イオン導入法を（−関行った。動物を殺し、そして電極
の下部の皮膚を切採した。表面に平行する厚さ２５μの
表面部分を採取し、漕剤で可溶化し、そしてノー、カー
ド（Ｐｍｅｋａｒｄ）液体シンチレータ。

ンカウンターによりｅｐｍ−・を測定し友。この結果１
纂３貴に示す。

４３表の結果は、電極に適用した（　　Ｃ）−ホルミル
−ロイロジンの１−未満が皮膚の各層に透過し、この約
１１５のみ（全量の０．２１）のみが感覚神経木端が存
在する皮膚層に飼瘤したことヶ示している。

第３表 １４Ｃ−ホルミル−ロイロジンｔ−１時間イオン導入法
によシ適用し九後におけるう、ト皮膚中の放射能の分布 区他に適用した総量　　　４，８９０．ｏ　００　ｃ　
ｐｍ皮膚に移行した総量　　　　　３６５００ｅｐｍ皮
膚、中の放射能の分布 角質層　　　　　　　　　５４− ■、臨床試験 種々の漫性嬌症候群を有する５１人の患者に、８〜２４
日閣毎日、ビンクリスチン又はビンクリスチン威質塙ｔ
イオン導入した。治療ノ臂うメータｔ−４４表に示す。

第４嵌 イオン尋人法の模式（、第１ｉｌＡ） 微小営抑制剤の濃度：０．０１−ピン！ラスチン又は０
．００１−ビンクリスチン 癖酌；等５！＆溶液＋５−ジメチルスホキシド容量：１
００ａａｊ （流：胴及び手足の皮膚１０〜３０　ｍＡ　ＤＣ。

四の皮膚２〜５　ｍＡ ｇ＊：ｍ、厚さ１ｍ、大匙さ２０Ｘ４０ｃｍ（胴又は手
足の皮膚用）又は１０Ｘ１５（ｉｌｌ（−の皮膚用） 中間１４１ｓＮ　：　親水性繊物（４１ｉ’）夷ｍ：１
日１時間、８〜２４８間 ４＃ｌｌｉに先立って１．＠者はビンヵアルヵロイ−ド
エ、センスイオン導入法について説明を受け、同慈誓に
サインした。治？ｌ１１１は７〜１４日関偽４（食塩）
によるイオン導入法を行うことにより開始した。

リ者は、その桶さの状態の改ＩＩ′ｔ−肴で表埃するこ
とを求められた。このスコアーにおいて１ｔ）０１６は
桶さが完全に軽減したこと金、０−は象化がないことを
、マイナス−は悪化し九こと１−＆わす。

偽薬によるイオン導入法において＃′ｉ効果は生じなか
ったが、ビンカアルカロイドによるイオン導入法におい
ては、原則として５〜７日目に、忠言は頒さの状態の改
善を報告した。１年間追跡したところ、４０人の患者は
、痛みのある皮膚へのビンブラスチン又はビンクリスチ
ン硫＃ｌ塩によるイオン導入法により、完全かつ永久的
に痛さから軽減され、他の８人の患者においては、痛み
の軽減は部分的又は一時的で６９．３人の患者において
は治療は実質上無効であった。（＠５表）。

轡者はすでに、阿片、テグレトール、浸潤療法、ノオ二
ン及びヒス月ンに↓４イオン導入療法、ｐｔびに神経外
科法（エクスハイレシス）さえ含む常用の痛み治療を受
けて１／＆九にもかかわらず、大きな効果が得られなか
ったことを考慮すれば、この発明のイオン導入法により
得られた結果は非常／４人法のｌ［費な一点は、皮膚を
麻酔又は無痛−遍することなく病理的嶋みに作用する点
である。

１下余白 ビンブラスチン硫酸塩含有毅触祷液、中間部材、及びそ
の−Ｍを次の例により説明する。但し、このガによりこ
の発明の蛇曲ｔ−限定するものではない。

例１゜ 作用する４極の大きさと形状に従う大きさと形状を有す
るガーゼｔ−温水で湿し、そしてこれに次−の組成を有
する溶液ｔ−０，５ｄ＾液／譚２の量で噴霧した。

浴液の組成 ビンブラスチンｍｅ塩　　　５μｇ 生壇的食塩水浴液　　　　３９１ｍ１ １０１２メチルスルホキシド　　　２０ｍ１こうして得
九ｙ−−１！Ｉを、湿っている間に皮膚に適用する。

例、２、 例１と同様の方法鷺実織した。但し、ピンプラスチン硫
酸塩の代りに０．５〜５μｓのビンクリスチン硫酸塩全
含有する溶液を１史用した。

以Ｔρｒ ｔＦｌｌ　　　３゜ ？ｌＩ　１の方法を竹つ念。但し、ビン！ラスチ／−涜
１の代わりにＮ−ｆスメチルーＮ−ポルミル−Ｕイロシ
ン＠酸＃Ａ１０μｍ７を含有する浴液ｔ１史用した。

？ｌ　　４゜ νす１に記載した方法を行った。（ｔｉｔ、、ビン！フ
スチン媚酸塙の代抄にピンデシン＋１ｆ＃ｔ４４１５μ
９ｒゴ何するＩｔｉ液全液相使用。

例　５゜ １Ｆ！ｌ　１に記載した方法を行った。但【７、ビンシ
ラスチンｔｌｌｌｌｌ頃の代りＫｒスアセトキシビンプ
ラスチン儲酸堪１０μｙｔ含有する溶液ｒ１す用した。

【図面の簡単な説明】

・１４１図にイオン導入療法の模式ｔボす。 以１・余白 手続補正書岨発） 昭和５８年　４月／ｆ日 特許庁長官　軸　杉　和夫　殿 １、事件の表示 昭和５８年　特許願　　第１８９６６　　号２、発明の
名称 イオン導入法用中ｉ＆＆１部材及び涌経状沼療用接触液 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名称　　リヒターケテオン　ペジエセティ　ジャールア
ールテー。 ４、代理人 住　所　束に・、都港区虎ノ門・丁ｋ１８番１０号静光
虎ノ門ヒル〒１０５電話（５０４）０７２１ 氏名弁理士（６５７９）青水　　　朗 （外　３　名） ５、補正の対象 明細書の［発明の畦細な罰ψＩＪＯＪｒ＋６　補正の内
容 明細４＃第２６縦第１１行目、第２６ｕ床１８行目、第
２７頁第４行目、第２７貝第７行目、及び第２７頁第１
２行目の［μｙ１をｒｍｆＪに補正する。 手続補正書　（方式） ％式％ ２、発明の名称 ＩＡノ轡人法川用間部材及び１自拵、状治療用接触液３
、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ４、代理人 （外　３　名） ５　　ｍｌ＋ｔ：部貞Ｊｉ　［Ｊ　４・ｌ陥＋ｕ　５８
　イ５月３１１１　　（！ｌＣ込１）６、補正の対象 図　　　面 ７、　補正の内容 図面の浄書（内容に変更な［２） ８、添付書類の目録 浄書図面　　　　　Ｉ６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　次の犬山 （式中、Ｒは−ＣＨ，又は−Ｃ’Ｓ（Ｏでろシ、Ｅｉｌ
   Ｆｉメトキシ基又はアイノ基であり％Ｒ１は水嵩、ヒド
   ロキシル基又はア竜ト命シ基でＴｏ抄、Ｒｓは水嵩又は
   エチル基でＴｏＤ％Ｒ４及びＲ１は一繍になって原子１
   ｄｂ結合又はエポキシ機を構成し、あるいは又Ｒ４がヒ
   ドロキシル基又はエチル基であってＲ，が水素である） で表わされる少々くともｌ橿の倣小管抑制剤の医薬とし
   て許容される酸付加頃又は陽子付加誘導体ｋＯ，０１〜
   ３００４／ｃｍ　　の１で皮１１表ｃｍと接触するＩ−
   中に含有する１以上の吸収材層を含んでなるイオン導入
   法用中間部材。 ２　治療すべき身体部分又Ｆｉ表面の形状に従う形状含
   有する特許請求の範囲４１ｊ１項記教のイオン導入法用
   中間部材。 ３　微小管抑制剤として、ビンブラスチン、デスアセト
   キシ−ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、
   ロイロジン、「４−ホルミル−ロイロジンから成る群か
   ら選ばれた化合物を医薬としてｆｆ谷される酸付加塩又
   は陽子付加誘導体の形で會む％許請求の軛囲第１項又は
   第２項記載のイオン導入法用中間部材。 ｂ、　１”　！　ｉ ４、次の式（１） （式中、Ｒは−ＣＨ，又は−ＣＨｏであり、Ｒ３はメト
   キシ基又はアミノ基であり、Ｒ１は水素、ヒドロキシル
   基又はアセトキシ基であり、Ｒｓｔｄ水基又はエチル基
   であり、Ｒ４及びＲ１は一緒になって原子価結合又は工
   Ｉキシ橋ｔｍ成し、あるいは又Ｒ４がヒドロキシル基又
   はエチル基であってＲ，が水素である） で衣わされる少なくとも１檀の微小管抑制剤の医業とし
   て許容される酸付加塩又は陽子付加誘導体ルロニダーゼ
   とを宮んで成るイオン導入法電極と皮膚表面との間ｔ４
   気的に嵌触せしめるための接１！Ｉｔ暦液。 ５　前配倣小管抑制剤及び透過性増加剤が水溶徹の形で
   存在する特ＷＩｆ請求の範囲第４項記載の溶液。 ６、次の式（■ン （式中、Ｒは−ＣＨ，又は−ＣＩ（０であり、Ｒ１はメ
   トキシ橋又はアミノ基であり、Ｒ３は水素、ヒドロキシ
   ル基又はアセトキシ基でおり％Ｒ１は水素又はエチル基
   であシ、Ｒ１及びＲ，は−緒になって原子価結合又は工
   ／中Ｖ＊’ｔｍ成し、おるいは又Ｒ４がヒドロキシル基
   又はエチル基で弗ってＲ１が水素である） で表わされる少なくとも１樵の微小管抑制剤のム薬とし
   て許容される酸付加塩又は陽子付加Ｒ誘導体の有効量、
   場合によっては０．０１〜３００〜７５１２体衆面金、
   イオン導入法によって、治療すべき患者に適用すること
   から成る砺症＠群を＠減し又は除去する方法。 ７、微小管抑制剤として、ビンクリスチン、デスアセト
   キン−ビンブラスチン、ビンクリスチン、ピンデシン、
   ロイロジン及びＮ−ホルはルーロイロジンからなる群か
   ら遺ばれた少なくとも１檜の化合物？使用する％杵−求
   の範１１８ｇ６項記威の方法Ｏ ８、次・、）式中 （式中、Ｒは−ＣＨ，又は−Ｃ）１０でめや、Ｒ１はメ
   トキシ基又はアミノ基であり、Ｒ１は水素、ヒドロキシ
   ル基又はアセトキシ基であり、Ｒｓは水素又はエチル基
   であり、Ｒ４及びＲＩは一緒になって原子価結合又はエ
   ポキシ橋’ｔｓｖ成し、あるいは又Ｒ４がヒドロキシル
   基又はエチルであってＲ１が水素である） で表わされる少なくとも１種類の微小管抑制剤の有効数
   を、治療すべき患者の神経周囲に適用することから成る
   痛症＠＃を軽減し又は味去する方法。