JPH03176426A - 医薬品の局部投与における電流１００μＡ以上のイオン浸透療法に適した経皮流量向上性医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、薬剤を局部投与するためのイオン浸透療法と
１組合せた成る種の経皮流量向上剤の使用に関するもの
である。

［従来の技術］ 多くの薬剤はイオン化されている。その結果、慣用の局
部薬剤供給系において、これらは皮膚表面を充分浸透す
ることができず、所望の作用部位で治療に要する濃度に
達しない。この種のイオン性薬剤を用いる場合、この問
題はイオン浸透療法の処置によっである程度解決できる
。この手段により、施す部位またはその近傍に存在する
組織（たとえば皮膚、筋肉、骨関節など）に対する薬剤
の局部的供給を向上させることが可能となった。

この手段により、さらに薬剤を血流中に輸送して、全身
に対する薬剤の浸透性供給を与えることも可能となった
。

イオン浸透療法の処置によれば、薬剤含有溶液を身体組
織の局部領域における皮膚に保持しておいて、電位を身
体組織の前記局部部分に加える。溶液と隣接身体組織と
に微弱電流を通過させるような電位が加えられる。この
ようにして薬剤は溶液から皮膚バリヤを通じ局部組織中
へ「泳動」しく薬剤の局部組織レベルを高める）、或い
は充分な時間および他の適当な条件を与えて血流中に「
泳動」させ、かくして薬剤はより離れた作用部位まで浸
透的に供給される。イオン浸透療法およびイオン浸透装
置については、ＴｒｌＪ、　　Ｐｂｇｔａ＋。

Ｒｅｓ、、　ｙ、　３．　ｐｐ、３１ｇ−３２６（１９
８６）が参照される。

極く最近、マｌトールを用いた研究において、中性かつ
極性分子の流量は特にたとえばＮａ＋のような陽イオン
の存在下でイオン浸透療法により向上することが示され
た［Ｂｕｒ＋＋ｅｌｌｅ等、　Ｊ、Ｐｈｇｔｉ。

Ｓｃｉ、、　　ｗ、　　７５．　　ｐｐ、　　７Ｎ−７
４３（１９８６）お、よびＭｅｌｅｔ等。

＾ｍ、　　Ｊ、　Ｍｅｄ、　　Ｓｃｉ、、　ｗ、　　２
９６．　　Ｎ、　　３２１−３２４（１９８９）］。

したがって、イオン化されてなく或いはイオン化が可能
でない薬剤の流量も、電位を局部的に加えて増大させる
ことができる。

薬剤の局部投与に際し、イオン浸透療法は主として２つ
の相関因子によって制限される：（１）皮婦 膚を介する輸送は一般に全皮膚表面メのごく一部（たと
えば毛髪〆小胞、汗腺など）または小さい「細孔」を介
して生ずる。その結果、これらの通路は全印加電流に比
して極めて高い帯電密度にさらされて、不可逆的な変化
もしくは損傷をもたらす。（２）薬剤供給の速度は印加
電流に比例するので、供給の程度は上記（１）に記載し
た問題により著しく制限される。

薬剤の経皮流量を向上させる他の方法として、各種のい
わゆる浸透向上剤が薬剤の局部投与における補助薬とし
て使用すべく提案されている［たとえば米国特許第３．
９８９．８１６号、第４．３１６．８９３号、第４．４
０５．６１６号、第４．５３７．７７６号、第４．５５
７．９３４号；　５ｌｏＢＮｏｎ、　Ａｔｃｈ、Ｄｓｒ
ｍ、　ｗ、　１１８．１ｌｆ１．４７←４７７（１９８
２）　　；　Ｃｏｏｐｅｒ、　　Ｊ、　ＰｈＩｒｌｌ１
．　　Ｓｃｉ、、　　マ、７３゜ｐｐ、　　１１５３−
１１５６（１９８４）　　；および＾ｋｈｌｅｓｉ等、
１゜Ｐｈｒｍ、　Ｐｈ！ｒａ＋ｔｃｏ１．　　ｙ、３６
．　　ｐ、　　７ｐ（１９８４）参照］。

驚くことに、イオン浸透療法とこの種の経皮流量向上剤
とを組合せることにより、皮膚バリヤを介する流量が予
想されるよりもずっと高くなる相乗〆効果をもたらすこ
とが今回見いだされた。これは電位および電流密度の一
層緩和な条件下でイオン浸透療法により所定量の薬剤の
局部的および全身的供給を可能にして、上記皮膚に対す
る不可逆的変化もしくは損傷を防止する。

［発明の要点］ 本発明は、減少した電位および電流密度にて医薬組成物
をイオン浸透療法により局部投与することを特徴とする
ヒトもしくはより下級の動物における病気の処置方法に
関連する。したがって前記組成物は、 （ｚ）　　安全かつ有効な量の薬剤と、（ｂ）　　水性
溶媒と、 （ｃ）　　経皮流量向上量の　１−アルキルアザシクロ
へブタン−２−オン（前記アルキルは８〜！６個の炭素
原子を有する）または式 ３ ％式％） ［式中、ＲはＣＨ０ＨＳＣＨ２ＮＨ２もしくはＣＯＲで
あり、Ｒ４はＯＨもしくは（Ｃ〜Ｃ４）アルコキシであ
り、Ｘおよびｙはそれぞれ３〜１３の整数であって、Ｘ
とｙとの合計はｌＯ〜１６である］ のｃｉｓ−オレフィンである皮膚浸透向上剤とからなっ
ている。

好適な皮膚浸透剤はｃｉｓ　−９−テトラデセン酸、ｃ
ｉｓ−６−ペンタデセン酸、ｃｉｓ−６−ヘキサデセン
酸、ｃｉｓ−９−ヘキサデセン酸、ｃｉｓ−９−オクタ
デセン酸（オレイン酸）、ｃｉｓ−６−オクｃｉｓ−９
−エイコセン酸、ｃｉｔ−１１−エイコセン酸、ｃｉｓ
−１４−エイコセン酸、　ｌ−デシルアザシクロヘプタ
ン−２−オン、　ｌ−ドデシルアザシクロへブタン−２
−オンもしくは１−テトラデシルアザシクロヘプタン−
２−オンである。オレイン酸が最も好適である。

「水性溶媒」という用語は、溶媒としての水自身または
水に加えて水混和性の有機溶剤、たとえばメタノール、
エタノール、イソプロピルアルコール、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコールもしく・はグリセリン
を含む溶媒を意味する。

本発明は一般に、イオン化し得ない中性の薬剤、特に性
質が極性である中性薬剤に関し有用である。

しかしながら、この方法はイオン化されている或いはイ
オン化しうる薬剤の場合に好適である。これは、施す部
位の近くに高い薬剤レベルが所望される場合（これはし
ばしばたとえば局部病もしくは炎症、または局部的な細
菌もしくは真菌感染の処置の場合である）或いはより遠
隔の個所に対する薬剤の浸透的供給が所望される場合（
これは一般に、たとえば心臓血管症状、全身的感染、Ｃ
ＮＳ症状もしくは糖尿病の処置の場合である）のいずれ
であってもよい。

本発明は、 （１）　　痛みまたは炎症の治療に用いられる鎮痛剤も
しくは抗炎症剤、特にアスピリン、アセトアミノフェン
、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、式 （） （一般名テニダップ） ピロキシカムお よび式 ｃ式中、ＲはＣＨ（Ｒ’　）ＯＣＯＲ２もしくはＣＨ（
Ｒ”）ＯＣＯＯＲ２であり、Ｒ１は水素もしくはメチル
であり、Ｒ２は（Ｃ−Ｃ）アル１　　　　　１Ｇ キルである］ のプロキシカムのプロトラグ、並びにその医薬上許容し
うる塩； （ｂ）　　真菌感染の処置に用いられる抗真菌剤、特に
フルコナゾールおよびチオコナゾール、並びにその医薬
上許容しうる塩； （Ｃ）　　細菌感染の処置に使用される抗細菌剤、特に
エリスロマイシン、アジスロマイシン、オキシ二り二４
ノ）ｖ　＋１　＋１＝　Ｌ二朴ノｈ１１１ノ　Ｖ七Ｚ７
仙イクリン、ペニシリンＧ１ペニシリンｖ１アンピシリ
ンおよびアモキシシリン、並びにその医薬上許容しうる
塩； ｆｄ）　　心臓血管病の処置に用いられる薬剤、特にニ
フェジピン、アムロジピン、プラゾシン、ドキサゾシン
および式 ） （） 〔式中、Ｘは０もしくはＣ＝Ｏである〕の化合物、並び
にその医薬上許容しうる塩につき特に価値がある。

本発明はさらに、セルトラリン（ｌ病の処置に用いられ
る）並びにインシュリン、グリピジド、式 の化合物および式 （ＶＸ　） の化合物（糖尿病の処置に用いられる）並びにその医薬
上許容しうる塩につき特に価値がある。

本発明は容易に実施され。したがって、上記したように
慣用の浸透向上剤の存在下で水性溶媒に溶解された薬剤
を、慣用のイオン浸透装置（たとえば上記タイルの文献
参照）を用いて局部投与する。成る場合には、さらに薬
剤の溶液は医薬上許容しうるイオン性の塩、たとえば塩
化ナトリウムおよび／または緩衝用成分をも含有する。

イオン性塩の存在は特に、イオン化しうる薬剤をこの薬
剤が主として非イオン化型で存在する　ｐＨにて投与さ
れる場合に価値があり、一般に薬剤がイオン化しえない
場合に肝要である。

薬剤の投与量、並びに水溶液における薬剤の濃度および
溶液の容積は、投与される特定の薬剤および薬剤の局部
的もしくは全身的供給を意図するかどうかに依存するこ
とは勿論である。一般に、全身的供給を意図する場合、
薬剤の投与量はより慣用の経口もしくは非経口ルートで
用いられる没収が貧弱であると知られている場合は、比
較的低い投与量の薬剤を用いる本発明のイオン浸透療法
により、高浸透レベルの薬剤を得ることができる。

体重約５０〜８０ｋｇの成人に対していえば、本発明で
投与される薬剤の典型的な単位投与量は次の通りである
；ドキサゾシン、　１〜２５■；上記式（Ｉ）　（７）
化合物、２０〜２００■；アスピリン、２００〜１，０
００　■；　７セトアミノフエン、２００−１０．００
０■；インダメタシン、１０〜５０■；イブプロフェン
、２００〜１．０１）Ｏ■；　ｔブロキセン、１００〜
５００．。

式（ＩＩ［）の化合物、０．１１１〜２■；ピロキシカ
ム、５〜２０■；フルコナゾール、　［１，１〜１ｇ；
チオコナゾール、０．１〜１ｇ；エリスロマイシン、１
００〜５００■；アジスロマイシン、５０〜５００■；
オキシテトラサイクリン、５０〜５００■；テトラサイ
クリン、５０〜５００■；ドキシサイクリン、１０〜１
０ＧニジリンＶ、　　１００〜５Ｈ■；アンピシリン、
１００〜５００■；アモキシシリン、１００〜５００■
；ニフェジピン、５〜２０■；アモロジビン、１〜２５
■；ブラシシーン、０．２５〜１．２５■；式（■）（
ここでＸは＊＝０である）の化合物と、１〜１０■；式
（■：（ここで〆ＸはＣ＝Ｏである）の化合物、１〜１
Ｇ■；インシュリン、５０〜１．ＯＯＯ単位；グリピジ
ド、２．５〜ｌＱｍｇ；式（Ｖ）　（７）化合物、１〜
２０ｍｇ；式（Ｖｌ）の化合物、　１〜２０■；および
セルトラリン。

１〜２０■。しかしながら、特定の場合には、これら範
囲外の投与量を担当医の判断で使用する。

所望薬剤の高い局部濃度が望ましい場合、薬剤は一般に
比較的短い時間にわたりイオン浸透療法で投与され、薬
剤の高い局部濃度が望まれる部位に対し電位を加える。

たとえば、痛みの部位における鎮痛剤、炎症の部位にお
ける抗炎症剤、および局部感染の部位における抗細菌剤
もしくは抗真菌剤の場合である。

他方、薬剤の深在性供給が望ましければ、投与部位は臨
界的でない。しかしながら、この部位には薬剤が血流に
容易に達するよう充分に血管が走って、投与部位から薬
剤を急速に得て、これを全身に分配しなくてはならない
。一般に、深夜部位への供給はより長い時間のイオン浸
透療法を必要とし、これにより薬剤の最大吸収および深
在性供給が可能となる。

本発明によれば、用いる浸透向上剤の濃度は一般に、イ
オン浸透療法なしに使用されるレベルと同様に０．０１
〜５％（Ｗ／マ）の範囲である。好適レベルは一般に約
０．１〜１％である。しかしながら、薬剤のイオン浸透
療法投与は本発明の方法によれば一般にずっと緩和な電
位および電流密度の条件下で達成され、より高い電位お
よび／または電流密度の際に生じうる皮膚に対する不可
逆的変化もしくは損傷を防止する。

皮膚バリヤを通じての薬剤の移動の際の、イオン浸透療
法と皮膚浸透剤との相乗作用を、以下のイオン浸透療法
の実験によって詳細に示す。

［実施例］ 以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明
はこれら特定の実施例の詳細のみに限定されないことを
了解すべきである。

イオン浸透療法の実験に用いた方法は８ａｒａｅｌｌｅ
等、Ｊ、　Ｐｈ＋ｍ、　　Ｓｃｉ、、　　マ、　　７６
、　９９．　７６５−７７３（１９８７）によって記載
された方法と実質的に同じとした。

全ての輸送試験には拡散セル〔サイド・パイ・サイド（
登録商標）；クラウン・ガラス社、ツマ−ビル、ニュー
シャーシー州）を用いた。ＬＢＪａｌの皮膜を、各拡散
セルのドナーおよびリセブタ分室に露出させた。貯槽は
磁気撹拌されると共に水ジャケット付とし、３．０ｍｌ
の容積を有した。外部循環器を有する一定温度の浴（パ
ークＡ　８Ｇ）によって温度制御（３７±０．２℃）し
た（アメリカン・サイエンテツイフィック・プロダクツ
社、マツフグロー・パーク、イリノイ州）。Ａｇ線（純
度９９．９％、４ＣＩ　Ｘ　１．　Ｏｍｍ）を軽くみが
き、これを１Ｍ塩酸溶液中に５０℃にてｌＯ分間入れる
ことにより電極を作成した。次いでＡｇ線を蒸留水で濯
ぎ、０．５ＭのＫＣＩ溶液中に０．２ｈＡ　（陰極と陽
極とは両者ともＡｇ線とした）の電流を１２時間加えて
ＡｇＣ１でメツキした。次いで、Ａｇ−ＡｇＣ１線を白
金ブラックでメツキし、その際０．６６ｍＭのＰｂ（Ｃ
２Ｈ３０２）２および０．０７３ＭのＨ４Ｆ　ｔ　Ｃｉ
　６を含有する溶液に対し１ｏＯａ＋Ａの電流（電極は
Ａｇ−ＡｃｒＣ１７ａ極とし一陽極は　９９９ｑ％純度
のｐｔ線とした）を流した。これら電極を皮膜の各側か
ら約２０の距離（陽極をｌ皮膜に陰極を皮膚側に）に設
置した。イオン浸透療法の実験に必要とされる一定の電
流は、制御可能な定電流装置（モデル２２４；ケイスリ
ー・インスツルメント社、クリーブランド、オハイオ州
）から得らｐＨ−アーゼＬＥＤｐＨ計、コール・パーマ
−社、イリノイ州）、さらにマイクロリットル量の　１
Ｍ塩酸もしくはＩＭのＮａＯＨ溶液を添加して較正した
。これらの添加は、多くとも数％だけ全Ｎａ＋およびＣ
ＩＶ　濃度を変化させた。このようにすると、ｐＨは７
．４±０．１の範囲内に保たれる。

厚さ　０．８閣に設定したパジェット型電気皮膚切除器
（カンサス・シティ−ミズーリ州）を用いて、新たに殺
した豚から豚皮膚を切り取った。厚さ　０．８ｍｍを選
択した理由は、皮膚切除器により再現性が得られると共
に、一般に完全な試料を与えるからである。皮膚の各片
を、引裂もしくは穴のような大きい形態上の損傷がない
か立体顕微鏡（ステレオマスター■型、アライド・フィ
ッシャー・サイエンテラフィック社、イタヌカ、イリノ
イ州）の下で照射用の透過光および反射光の両者を用い
て×３０および×６０の倍率で検査した。全組織を死後
２４時間以内に得、　０．９％のＮａＣＡを浸漬させた
濾紙片の上に皮膚側を下にして位置せしめ、ペトリ皿に
入れ、４℃で貯蔵し、次いで約１２時間後に使用した。

全薬品は受入れたままで使用し、バルンステッドＰＣ８
水精製装置（これは木炭フィルターと混合床イオン交換
樹脂とを内蔵し、得られる水は６〜８のｐＨと１４〜１
８メガオーム／ａＩ＋の抵抗値とを有する）に通過させ
た蒸留水を用いて全溶液を作成した。透過試験は、２５
ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液における０、１３ＭのＮａＣＪ
とエタノールとの容積比３；２の混合物とから成る緩衝
液を用いて行なった。全緩衝液は、組織上に気泡形成が
あると結果が狂うので、減圧下で４０℃にて緩衝液を音
波処理することにより使用前に脱気した。放射能トレー
サ溶液をＮＥＮリサーチ・プロダクツ社（ボストン、マ
サチューセッツ州）から得られた緩衝剤２２Ｎ　ａ　＋
（０，３μＣｉ　／ｍｌ）にて構成した。オレイン酸を
用いるこれら実験において、この化合物は緩衝溶液中に
０．２５％Ｗ／マの量で存在させた。

透過試験は、切除した組織を拡散セルに入れ、緩衝溶液
のみを組織の一方の側に隣接するチャンバー内に入れ、
トレーサを含有する緩衝液を他方のチャンバーに添加し
、電極を挿入しく所要に応じ）、次いで磁気撹拌機を始
動させることにより行なった。開始時点は電流を流し始
めた時点として規定され、試料を８，２５時間にわたり
０．７５〜１．５時間の間隔で採取した。電源を止め、
受入セルの全内容物を除去し、受入セルを新たな緩衝液
で濯ぎ、３ｍｌの新たな緩衝液で交換すると共に、電極
と電源とを再接続することにより、２ｍｌの試料を得た
。２２Ｎａ＋の試料を自動Ｔ線シンチレーショパ ンカウンター５２３６型（メツカード・インスッルメン
ト社、ダウナース・グローブ、イリノイ州）で計数した
。得られた平均の全カウント数の標準平均誤差（ＳＥＭ
）は、±５％より大きい受動的拡散試料の場合を除き平
均値（ｎ　＝　３）の±５％未満であった。

単位時間当りに移動した放射性同位元素の量とドナー分
室における比放射能とから流量を計算した（比較実験は
、ドナー室における同位元素の遊離溶液比活性が実験の
過程全体でほぼ一定に留まることを示した。このことは
、受入チャンバ中への透過による或いは吸収を介するガ
ラスもしくは電極への同位元素の吸収による同位元素の
損失が無視しうろことを意味する）。流量は組織の表面
積（０，６４Ｃｉ）で流量を除して単位面積当りとした
。

これらの流量は、全経過時間から収集時間間隔の半分を
引いた値に等しい時間に生じたものと規定した。

第１表に結果を示した実験については、陽極とＮａ＋ト
レーサとを組織の皮膚側に面するチャンバに入れた。比
絞実舅は、電流もしくはオレイン酸の不存在下にＮａ＋
の顕著な受動的流量を示さなかった。

オレイン酸と組合せたイオン浸透療法の相乗効果を第１
表から計算し、第■表に示す。電流のみおよびオレイン
酸のみから得られる流量の合計である予想流量は一般に
、電流とオレイン酸との併用で観察されるよりもずっと
低かった。

第１表 ０．７５ ２．２５ ３．７５ ５．２５ ６．７５ ８．２５ １オレイン酸、０．２５％ 第 ■−表 ０．７５ ２．２５ ３．７５ ５．２５ ６．７５ ８．２５ 実 施 例 Ｂ。

八 〇、Ｏｍ一定電流を発生しうる電気装Ｌ２個の電極、す
なわち適当な材料（たとえばＡｇ／Ａ　ｇ　Ｃ１または
白金）で作成された陽極および陰極。陽極は、皮膚に隣
接して設置すべく半透性の多孔質膜を備えた柔軟性の貯
槽（３〜５ｍ１）とした。陰極即ち帰還電極には電導性
ゲルを充填した。

薬剤溶液：ドキサゾシン（メシル酸塩として２〜２０■
）を３〜５ｍｌ容積の２０〜Ｔｏ％（ｙ／ｗ）エタノー
ルベヒクルに溶解させた。このベヒクルは、さらにｐＨ
３〜５の燐酸塩緩衝液５〜ＩＧｈＭと　０．１〜１％（
ｖ／マ）のオレイン酸とを含有する。

Ｃ１ 投与：オキサゾシンの上記溶液を陽極貯槽に満たした。

陽極を接着剤により胸の表面に固定する一方、帰還電極
を隣接領域に設置した。

０．１〜５ｍＡの電流を、薬剤の浸透的供給が血圧を所
望レベルまで低下させるのに充分となるまで１０〜９０
分間にわたり加えた。

の処置 Ａ、技術的背景：この種の治療は急性の発赤もしくは外
傷に適用することができ、経口治療の代りに或いはこれ
と組合せて所定部位における薬剤レベルを局部的に増大
させるべく使用される。

Ｂ、装置：陰極（−）を薬剤電極とし、陽極（＋）を帰
還電極とした以外は先の実施例と同じである。

Ｃ０ 薬剤溶液： Ｈ７ における １■／ｍｌのピロ キシカム濃度を用いた以外は先の実施例と同り。

じである。

投与：電極を外傷もしくは痛み／炎症の部位に隣接して
設置した以外は先の実施例と同じである。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）ヒトもしくはより下級の動物における病気をイオ
   ン浸透療法処置するに有用な医薬組成物であって、 （ａ）安全かつ有効な量の薬剤と、 （ｂ）水性溶媒と、 （ｃ）経皮流量向上量の１−アルキルアザシクロヘプタ
   ン−２−オン（前記アルキルは８〜１６個の炭素原子を
   有する）または式： ＣＨ＿３（ＣＨ＿２）＿ｘＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｙ
   Ｒ＾３〔式中、Ｒ＾３はＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨ＿２ＮＨ＿
   ２もしくはＣＯＲ＾４であり、Ｒ＾４はＯＨもしくは（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシであり、ｘおよびｙはそれ
   ぞれ３〜１３の整数であって、ｘとｙとの合計は１０〜
   １６である］ のｃｉｓ−オレフィンである皮膚浸透向上剤とからなる
   ことを特徴とする経皮流量向上性医薬組成物。
2. （２）皮膚浸透向上剤がｃｉｓ−９−テトラデセン酸、
   ｃｉｓ−６−ペンタデセン酸、ｃｉｓ−６−ヘキサデセ
   ン酸、ｃｉｓ−９−ヘキサデセン酸、ｃｉｓ−９−オク
   タデセン酸（オレイン酸）、ｃｉｓ−６−オクタデセン
   酸、ｃｉｓ−１１−オクタデセン酸、ｃｉｓ−１２−オ
   クタデセン酸、ｃｉｓ−５−エイコセン酸、ｃｉｓ−９
   −エイコセン酸、ｃｉｓ−１１−エイコセン酸、ｃｉｓ
   −１４−エイコセン酸、１−デシルアザシクロヘプタン
   −２−オン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オ
   ンもしくは１−テトラデシルアザシクロヘプタン−２−
   オンである請求項１記載の医薬組成物。
3. （３）皮膚浸透向上剤がｃｉｓ−９−オクタデセン酸で
   ある請求項２記載の医薬組成物。
4. （４）薬剤がイオン化されており、またはイオン化しう
   る請求項１記載の医薬組成物。
5. （５）鎮痛剤もしくは抗炎症剤がアスピリン、アセトア
   ミノフェン、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロ
   キセン、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物、ピロキシカムもしくは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲはＣＨ（Ｒ＾１）ＯＣＯＲ＾２もしくはＣＨ
   （Ｒ＾１）ＯＣＯＯＲ＾２であり、Ｒ＾１は水素もしく
   はメチルであり、Ｒ＾２は（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）アル
   キルである］ の化合物、または医薬上許容しうる塩である請求項４記
   載の医薬組成物。
6. （６）抗細菌剤がエリスロマイシン、アジスロマイシン
   、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、ドキシ
   サイクリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、アンピシリ
   ンもしくはアモキシシリンまたはその医薬上許容しうる
   塩である請求項４記載の医薬組成物。
7. （７）抗真菌剤がフルコナゾールもしくはチオコナゾー
   ルまたはその医薬上許容しうる塩である請求項４記載の
   医薬組成物。
8. （８）薬剤がニフェジピン、アムロジピン、プラゾシン
   、ドキサゾシン、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物もしくは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは０もしくはＣ＝０である］ の化合物、またはその医薬上許容しうる塩である請求項
   ４記載の医薬組成物。
9. （９）薬剤がセルトラリン、インシュリン、グリピジド
   、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物もしくは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物、またはその医薬上許容しうる塩である請求項
   ４記載の医薬組成物。
10. （１０）皮膚浸透向上剤がｃｉｓ−９−オクタデセン酸
    である請求項４〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物
    。