KR930007248B1 - 약제의 국부 투여에 있어서 이온삼투요법과 함께 사용되는 경피 유출 증진제를 포함하는 약학조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

약제의 국부 투여에 있어서 이온삼투요법과 함께 사용되는 경피 유출 증진제를 포함하는 약학조성물
본 발명은 약제를 국부 투여하기 위해 이온삼투요법(iontophoresis)과 함께 사용되는 몇몇 경피 유출 증진제를 포함하는 약학조성물에 관한 것이다.
많은 약제들은 이온화된다. 그런데, 약물의 통상적인 국부 전달 시스템에서, 약제들은 피부표면을 적절히 침투할 수 없으며 따라서 치료 농도에서 원하는 작용 부위에 도달하지 못한다. 그러한 이온성 약물에 있어서, 상기 문제는 이온삼투요법의 방법에 의해 부분적으로 해결되었다. 상기 수단에 의해, 적용 부위 조직(예: 진피, 근육, 골관절 등) 또는 그 부근의 조직에 국한된 약물의 전달을 증진시키는 것이 가능하게 되었다. 상기 수단에 의해, 또한 약물을 혈류내로 운반시켜, 몸전체로 약물의 전신적 전달을 제공하는 것이 가능하게 되었다.
이온삼투요법의 방법에 따라, 약물 함유 용액을 신체 조직의 국한된 부분의 피부에 대해 유지시킬때, 전위를 상기 국한된 영역에 가로질러 적용한 작은 전류가 상기 용액 및 인접한 신체 조직을 통과하도록 하기에 충분한 전위를 적용시킨다. 이런식으로, 약물은 용액으로부터 피부 장벽을 가로질러 국부 조직으로 "전기이온도입"되거나(국부 조직에 다량의 약물을 제공하기 위해서), 또는 충분한 시간 및 기타 적합한 조건을 적용하여 혈류내로 제공됨으로써, 약물을 보다 떨어진 작용부위(들)로 전신에 전달한다. 이온삼투요법 및 이온삼투요법의 기구의 평론으로 타일(Tyle)의 문헌[Pharm. Res., v. 3, pp. 318-326(1986)]참조.
보다 최근에, 중성의, 극성 분자의 유출이 특히 Na+와 같은 양이온 존재하에서 이온삼투요법에 의해 증진됨이 만니톨을 사용하는 연구에서 밝혀졌다[Burnette et al., J. Pharm. Sci., v, 75, pp. 738-743(1986)]. 또한 메이어 등(Meyer et al.)의 문헌[Am. J. Med. Sci., v. 296, pp. 321-324(1989)]참조. 따라서 이온화되지 않거나 또는 이온화될 수 조차도 없는 약제의 유출은 또한 전위를 국부 적용함으로써 증가시킬 수 있다.
약제의 국부 투여에서, 이온삼투요법은 2개의 상관 요인에 의해 주로 제한된다: (1) 일반적으로 피부를 통한 수송이 부속기(예: 모낭, 땀샘 등) 또는 작은 "기공"(상기는 전체 피부 표면적의 단지 일부분만을 나타낸다)을 통해 일어난다. 따라서, 상기 경로들은 적용된 총 전류에 비해 매우 높은 전하 밀도에 노출되어 비가역적인 변화 또는 손상에 이르게 된다. (2) 약물 전달 속도는 적용된 전류에 비례하므로, 전달양은 상기 (1)에 개시한 문제에 의해 엄격하게 제한된다.
약제의 경피 유출을 증가시키는 또 다른 방법으로서, 다양한 소위 "침투 증진제"가 약제를 국부 투여할때 보조제로서 사용할 것이 제안되었다. 예를들면, 미합중국 특허 제 3,989,,816호, 제 4,316,893호, 제 4,405,616호, 제 4,537,776호, 제 4,557,934호: 문헌[Stoughton, Arch. Derm. v. 118, pp. 474-477(1982)]; [Cooper, J. Pharm. Sci., v. 73, pp. 1153-1156(1984)]; 및 [Akhtesi et al., J. Pharm, Pharmacol., v. 36, p. 7P(1984)]참조.
놀랍게도, 현재 이온삼투요법과 경피 유출 증진제의 조합이 피부장벽을 가로지르는 유출이 예산한 것 보다 훨씬 높은, 상승 작용을 일으킴을 밝혀냈다. 상기는 상기에서 언급한 피부에 대한 비가역적 변화 또는 손상을 피하면서, 훨씬 더 온화한 전위 및 전류 밀도의 조건하에서 이온삼투요법에 의해 주어진 양의 약제를 국부 및 전신에 전달시킨다.
본 발명은 하기 (a), (b) 및 (c)성분을 포함하는, 감소된 전위 및 전류밀도에서 이온삼투요법으로 국부투여함을 특징으로 하는 약학조성물에 관한 것이다.
(a) 안전 효과량의 약제;
(b) 수성용매; 및
(c) 경피 유출을 증가시키는 약의 1-알킬아자사이클로헵탄-2-온
(여기에서 알킬은 8개 내지 16개의 탄소원자를 갖는다) 또는 일반식 CH3(CH2)XCH=CH(CH2)yR3(여기에서, R3는 CH2OH, CH2NH2또는 COR4이고, R4는 OH 또는 (C1-C4)알콕시 이며, x 및 y는 각각 3 내지 13의 정수이고 x와 y는 합은 10 내지 16이다)의 시스-올레핀인 피부 침투 증진제.
바람직한 피부 침투 증진제는 시스-6-테트라데세노산, 시스-6-펜타데세노산, 시스-6-헥사데세노산, 시스-9-헥신데세노산, 시스-9-옥타데세노산(올레산), 시스-6-옥타데세노산, 시스-11-옥타데세노산, 시스-12-옥타데세노산, 시스-5-에이코세노산, 시스-9-에이코세노산, 시스-11-에이코세노산, 시스-14-에이코세노산, 1-데실아자사이클로헵탄-2-온, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온 또는 1-테트라데실아자사이클로헵탄-2-온 이다. 가장 바람직한 것은 올레산이다.
"수성 용매"란 표현은 용매로서 물 그자체, 또는 물이외에 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 수 혼화성 유기 용매를 포함하는 용매를 지칭한다.
본 발명은 일반적으로 이온화될 수 없는 중성 약제, 특히 원래 극성인 중성 약제에 유용하다. 그러나, 상기 방법은 이온화되거나, 또는 이온화될 수 있는 약제의 경우에 바람직하게 사용된다. 상기는 높은 약물 수준의 적용부위 부근에 필요하거나(예를들면, 국부 통증 또는 염증, 또는 국부 세균 또는 진균 감염의 치료에서 빈번한 바와같이), 또는 보다 떨어진 부위에 약물의 전신적 전달이 요구되든(예를들면, 일반적으로 심장혈관 질환, 전신 감염, CNS 질환 또는 당뇨병의 치료의 경우와 같이)간에 상관없이 마찬가지이다.
본 발명은 하기 약제에 대해 특히 가치가 있다:
(a) 통증 또는 염증 질병의 치료에 사용되는 진통제 또는 소염제, 특히 아스피린, 아세트아미노펜, 인도메타신, 이부프로펜, 나프록센, 하기 구조식(I) 화합물(일반명은 테니다프(tenidap)이다), 피록시캄, 및 하기 일반식(IIa)와 하기 구조식(IIb)의 피록시캄 약물 전구체; 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
상기식에서, R은 CH(R1)OCOR2또는 CHR(R1)OCOOR2이고, R1은 수소 또는 메틸이며, R2는 (C1-C9)알킬이다.
(b) 진균 감염의 치료에 사용되는 항진균제, 특히 플루콘아졸과 티오콘아졸, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(c) 세균 감염의 치료에 사용되는 항세균제, 특히 에리트로마이신, 이지트로마이신, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 독시사이클린, 페니실린 G, 페닐실린 V, 암피실린 및 아목시실린; 및 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(d) 심장혈관 질병의 치료에 사용되는 약제, 특히 니페디핀, 암로디핀, 프라조신, 독사조신 및 하기 구조식(III); 또는 하기 일반식(IV) 화합물; 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 ;
상기식에서, X는 0 또는 C=0이다.
본 발명은 또한 약제 세트랄린(울병치료에 사용됨) 및 인슐린, 글리피지드, 하기 구조식(V) 화합물 및 하기 구조식(VI)화합물(당뇨병 치료에 사용됨); 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 대해 특히 가치가 있다 ;
본 발명은 쉽게 수행된다. 따라서, 상기 정의한 바와같은 침투 증진제 존재하에서 수성 용매중에 용해된 약제를 통상적인 이온삼투요법 기구(예를들면 상기 인용한 타일의 문헌 참조)를 사용하여 국부적으로 투여한다. 몇몇 경우에, 약제의 용액은 또한 염화 나트륨과 같은 약학적으로 허용가능한 이온화된 염 및/또는 완충 성분을 함유한다. 이온성 염의 존재는 특히 약제가 주로 비이온화된 형태로 존재하는 pH에서 이온가능한 약제를 투여할때 특히 귀중하며 일반적으로 약제를 이온화시킬 수 없을때 필수적이다.
수용액중의 약물의 농도 뿐만 아니라 약물의 투여량 및 용액의 분량은 물론, 투여되는 특정 약제에 따라, 약물을 국부적으로 또는 완전히 전신에 전달할 것인가에 따라 변화된다. 일반적으로, 전신에 전달하려할때, 약제의 투여량은 보다 통상적인 경구 또는 비경구로 사용되는 것에 대략 상응한다. 물론, 특징 약제의 위장 흡수가 불충분하다고 인식할 때는, 본 이온삼투요법을 사용하여 비교적 낮은 투여량의 약제를 높은 전신 수준의 약제로 얻는 것이 가능하게 된다.
체중 약 50 내지 80kg의 성인에게 사용하는 양을 기준으로 상기 방법에 따라 투여되는 약제의 전형적인 단위 투여량은 다음과 같다: 독사조신, 1-25mg; 상기 구조식(I) 화합물, 20-200mg; 아스피린, 200-1,000mg; 아세트아미노펜, 200-10,000mg; 인도메타신, 10-50mg; 이부프로펜, 200-1,000mg; 나프록센, 100-500mg; 구조식(III)화합물, 0.01-2mg; 피록시캄, 5-20mg; 플루콘아졸, 0.1-1g; 티아콘아졸, 0.1-1g; 에리트로마이신, 100-500mg; 아지트로마이신, 50-500mg; 옥시테트라사이클린, 50-500mg; 테트라사이클린, 50-500mg; 독시사이클린, 10-100mg; 페니실린 G, 100,000-500,000단위; 페니실린 V, 100-500mg; 암피실린, 100-500mg; 아목시실린, 100-500mg; 니페디핀, 5-20mg; 아몰로디핀, 1-25mg; 프라조신, 0.25-1.25mg; 일반식(IV) 화합물(여기에서 X는 0이다), 1-10mg; 일반식(IV)화합물(여기에서 X는 C=0이다), 1-100mg; 인슐린, 50-1,000 단위; 글리피지드, 2.5-10mg; 구조식(V) 화합물, 1-20mg; 구조식(VI)화합물, 1-20mg; 및 세트랄린, 1-20mg. 그러나 특정 경우에, 주치의의 판단에 따라 상기 범위외의 투여량이 사용된다.
원하는 약물의 고도로 국한된 농도가 필요할때는, 약제를 일반적으로 비교적 단시간동안, 약제의 고도의 국한된 농도가 필요한 부위를 가로질러 적용 전위를 사용하여 이온삼투요법으로 투여한다; 예를들면, 통증부위에는 진통제로, 염증부위에는 소염제로, 그리고 국부적인 감염 부위에서는 항세균제 또는 항진균제로 상기와 같이 투여한다.
한편, 약제의 충분한 전신 전달이 필요할때, 투여 부위는 덜 중요하다. 그러나, 투여 부위로부터 약제를 빨리 제거하여 몸전체로 약제를 분배하는 혈류에, 약제가 쉽게 도달하도록 상기 부위에는 혈관이 잘 갖춰져 있어야 한다. 일반적으로, 전신 전달은 약제의 최대 흡수와 전신을 허용하도록 보다 긴 기간의 이온삼투요법을 필요로 한다.
본 발명에 따르면, 사용된 침투 증진제의 농도는 일반적으로 0.01 내지 5%(w/v) 범위내, 즉 이온삼투요법의 부재하에 사용된 양과 유사하다. 바람직한 양은 일반적으로 약 0.1 내지 1%의 범위내이다. 그러나, 본 발명에 따른 약제의 이온삼투요법의 투여는 일반적으로 보다 높은 전위 및/또는 전류 밀도에서 발생할수 있는 피부에 대한 비가역적 변화 손상을 피하면서 훨씬 더 온화한 전위 및 전류밀도의 조건하에서 달성된다.
피부장벽을 가로질러 약제를 이동시킬때 이온삼투요법과 피부 침투제의 상승작용 효과는 하기 상세한 이온삼투요법 실험에 의해 입증된다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 예시한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예의 구체적인 상세한 설명에 제한되지 않음은 물론이다.
[실시예 1]
이온삼투요법에 의해 피부 장벽을 가로지르는 나트륨 이온의 수송에 대한 올레산의 영향
이온삼투요법 실험에 사용된 방법은 버네트 등(Burnette et al.)의 문헌[J. Pharm. Sci., V. 76, pp. 765-773(1987)]에 의해 개시된 것과 실질적으로 동일하다.
확산 셀(Side-Bi-Side ; Crown Glass Company, Inc., Sommerville, NJ)을 모든 수송 연구에서 사용한다. 조직막의 0.64-cm2영역을 각 확산 셀의 공여체 및 수용체 구획에 노출시킨다. 저장용기는 자기교반할 수 있고, 수 재킷이 있으며, 3.0ml의 용량을 갖는다. 온도조절(37± 0.2℃)은 외부 순환기(American Scientific Products, McGaw Park, IL)를 갖는 항온욕(Haake A80)에 의해 제공된다. 전극은 Ag 철사(99.9% 순도 ; 4cm×1.0mm)를 가볍게 센딩(sanding)하고 상기를 50℃에서 10분동안 1M의 HCl 용액에 넣음으로써 제조한다. 이어서 Ag 철사를 증류수로 헹구고 12시간동안 0.5M의 KCl용액을 통해 0.20mA의 전류를 적용시킴으로써 AgCl로 도금한다(음극 및 양극 모두는 Ag 철사이다). 이어서, Ag-AgCl 철사를 0.66mM Pb(C2H3O2)2및 0.073M H2PtCl6를 함유하는 용액을 통해 3 내지 5분동안 100-mA 전류를 통전시킴으로써 백금 혹으로 도금한다(음극은 Ag-AgCl 전극이고 양극은 99.99% 순도의 Pt 철사이다). 전극을 조직막의 양측으로부터 약 2cm 정도에 배치한다(양극은 외피측상에 놓고 음극은 피부측상에 놓는다). 이온삼투요법 실험에 필요한 일정전류를 예정된 일정 전류원(모델 224; Keithley Instruments, Inc., Cleveland, OH)으로부터 얻는다. 이온삼투법 실험동안 약간의 pH 변화가 기록되며(디지-pH-아제(Digi-pH-ase) LED pH 계기는 매우 가는 목의 유리-몸통 결합 전극(Cole Parmer, IL)이 장착되어 있다) μl 양의 1M HCl 또는 1M NaOH 용액을 가함으로써 보정한다. 상기 첨가는 기껏해야 몇 %의 전체 Na+및 Cl-농도를 변화시킨다. 상기 기법에 의해 pH를 7.4±0.1pH 단위 이내로 유지시킨다.
세로 도살한 돼지로부터 절제한 돼지 피부를 0.8mm 두께로 고정된 파제트 전기피부절제기(Padgett electrodermatome)(Kansas City, MO)를 사용하여 얻는다. 피부 절제기로 재생적으로 얻을 수 있고 일반적으로 손상되지 않은 재료가 생성되므로 0.8mm의 두께를 선택한다. 조직의 각 조각을 조명으로서 투과 및 반사광 모두를 사용하여 30배 및 60배의 배율로 입체 현미경(Stereomaster II, Allied Fischer Scientific, Itasca, IL)하에서 찢어진곳 또는 구멍과 같은 어떤 큰 형태학적 손상에 대해 검사한다. 모든 조직을 사후 24시간 이내에 수득하고, 0.9% NaCl로 침지시킨 여과지의 조각에 피부측을 아래로 배치하고, 페트리 디쉬내에 놓고, 4℃에서 저장하고 약 12시간 후에 사용한다.
모든 화학물질을 표준이 되고 있는 것으로 사용하고 모든 용액은 반스테드(Barnstead) PCS 수정제 시스템(상기는 목탄여과기 및 혼합된-베드 이온교환 수지를 함유하며, 생성된 물은 6 내지 8의 pH와 14 내지 18Mohm/cm의 저항을 갖는다)을 통과시킨 증류수를 사용하여 제조한다. 수송 연구를 25mM HEPES 완충제 및 에탄올중의 0.13M Nacl의 3:2의 부피 혼합물인 완충용액을 사용하여 수행한다. 모든 완충제는 조직상의 거품 형성을 방지하여 인위적인 수송 결과를 생성시키기 위해서 감압하의 40℃에서 완충제를 초음파 처리함으로써 사용전에 탈기시킨다. 방사능 추적자 용액을 NEN 리서치 프로덕츠(Research Products)사(Boston, MA)로부터 구입한 완충제22Na+(0.3μCi/ml)로 제조한다. 올레산을 사용한 상기 실험에서, 상기 화합물은 완충 용액중에 0.25%w/v의 수준으로 존재한다.
수송 연구를 확산 셀중에 절제된 조직을 넣고, 조직의 한 측면에 인접한 공간에 똑똑히 보이는 완충 용액을 넣고, 다른 공간에는 추적자를 함유하는 완충액을 가하고, 전극(필요하다면)을 삽입하고 자기교반기로 회전시킨다. 출발시간은 전류가 흐를때의 시간으로 한정하며, 샘플은 8.25시간동안 0.75 내지 1.5시간 간격으로 취한다. 2ml의 샘플을 전원을 끊고, 수용 셀의 전체 내용물을 제거하고, 새로운 완충제로 수용 셀을 헹구고, 새로운 완충제 3ml로 대치하고 전극 및 전원을 재연결시킴으로써 얻는다.22Na+샘플을 오토-감마 섬광분광계 5236(Packcard Instrument Company, Downers Grove, IL)으로 측정한다. 수득한 평균 총게수는 ±5% 이상인 수동확산 샘플을 제외하고 평균(n=3)의 ±5% 이하인 평균의 표준 오차(SEM)를 갖는다.
유출은 단위시간당 이동한 방사성 동위원소의 양 및 공여체 구획의 비(比) 방사능으로부터 계산한다(대조 실험은 공여체 공간의 동위원소의 유리 용액 비 방사능이 실험과정 전체에 걸쳐 대약 일정하게 남아 있음을 나타낸다. 상기는 수용공간내로의 수송을 통한 또는 글래스 또는 전극상으로의 동위원소의 흡수를 통한 동위원소의 손실이 무시될 수 있음을 의미한다). 유출을 조직의 표면적(0.64cm2)으로 나눔으로써 단위 면적당으로 표현한다. 상기 유출은 총 경과시간에서 수집시간 간격의 반을 뺀것과 동일한 시간에서 발생한 것으로 한정한다.
표 1에 나타난 결과의 실험에 대해서, 양극 및 Na+추적자를 조직의 피부측에 면한 공간에 넣는다. 대조 실험은 전류 또는 올레산이 없는 Na+의 수동 유출이 중요하지 않음을 나타낸다.
올레산과 결합된 이온삼투요법의 상승작용을 표 II의 데이타에 의해 입증한다. 예상했던 유출(상기는 전류 단독으로부터 및 올레산 단독으로부터 생성된 유출의 합이다)은 일반적으로 전류와 올레산을 함께 사용했을때 관찰된 것 보다 매우 낮다.
[표 1]
a올레산, 0.25%
[표 2]
[실시예 2]
이온삼투요법 및 올레산을 사용하여 독사조신으로 고혈압 치료
A. 장치-10볼트 이하의 전원을 사용하여 0.1 내지 9.0mA의 일정전류를 발생시킬 수 있는 전기 기구, 적합한 물질(예: Ag/AgCl 또는 백금)로 제조한 2개의 전극(양극 및 음극). 양극 또는 +전극은 피부 인접 배치용 반투과성 다공성 막을 갖는 유연한 저장 용기(3 내지 5ml)이다. 음극 또는 반환전극을 전도성 겔로 채운다.
B. 약물 용제-독사조신(2-20mg, 메실레이트염으로서)올 20 내지 70%(v/v) 에탄올 바히클의 3 내지 5ml 분량에 용해시킨다. 비히클은 또한 pH 3내지 5의 인산염 완충액 5 내지 100mM 및 올레산 0.1 내지 1%(w/v)를 함유한다.
C. 투여-상기 독사조신 용액을 양극 저장 용기내에 채운다. 양극을 접착제로 상자의 표면에 붙이는 한편 반환 전극은 인접한 영역상에 놓는다. 0.1 내지 5mA의 전류를 약물의 전신 전달이 원하는 수준으로 혈압을 감소시키기에 충분할 때까지 10 내지 90분동안 적용한다.
[실시예 3]
이온삼투요법 및 올레산을 사용하여 피록시캄으로 근육 또는 관절 통증 및 염증 치료
A. 배경-본 치료 형태는 병의 급성 재발 또는 상해에 적용시킬 수 있으며 시도 부위에 약물 수준을 국부적으로 증가시키기 위한 경구치료와 함께 또는 경구치료 대신에 사용한다.
B. 장치-음극(-)이 약물 전극이고 양극(+)이 반환 전극임을 제외하고 실시예 2와 동일하다.
C. 약물 용제 -pH7.4에서 1mg/ml의 피록시캄 농도를 사용함을 제외하고 실시예 2와 동일하다.
D. 투여-전극을 상해 또는 통증/염증의 부위에 인접하게 놓음을 제외하고 실시예 2와 동일하다.

Claims (10)

  1. (a) 안전효과량의 악제; (b) 수성 용매; 및 (c) 경피 유출을 증가시키는 양의 1-알킬아자사이클로헵탄-2-온(여기에서, 상기 알킬은 8개 내지 16개의 탄소원자를 갖는다), 또는 일반식 CH3(CH2)XCH=CH(CH2)yR3(여기에서, R3는 CH2OH, CH2NH2또는 COR4이고, R4는 OH 또는 (C1-C4) 알콕시이며, x 및 y는 각각 3 내지 13의 정수이고 x와 y의 합은 10 내지 16이다)의 시스-올레핀인 피부 침투 증진제를 포함하는, 이온삼투요법으로 투여함을 특징으로 하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 피부 침투 증진제가 시스-9-테트라데세노산, 시스-6-펜타데세노산, 시스-6-헥사데세노산, 시스-9-헥사데세노산, 시스-9-옥타데세노산(올레산), 시스-6-옥타데세노산, 시스-11-옥타데세노산, 시스-12-옥타데세노산, 시스-5-에이코세노산, 시스-9-에이코세노산, 시스-11-에이코세노산, 시스-14-에이코세노산, 1-데실아자사이클로헵탄-2-온, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온 또는 1-테트라데실아자사이클로헵탄-2-온인 약학조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 피부 침투 증진제가 시스-9-옥타데세노산인 약학조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 약제가 이온화되거나, 또는 이온화될 수 있는 약학조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 약제가 진통제 또는 소염제로서 아스피린, 아세트아미노펜, 인도메타신, 이부프로펜, 나프록센, 하기 구조식(I) 화합물, 피록시캄, 또는 하기 일반식(IIa) 또는 하기 구조식(IIb)의 피록시캄 전구약제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 약학조성물 :
    상기식에서, R은 CH(R1)OCOR2또는 CH(R1)OCOOR2이고, R1은 수소 또는 메틸이며, R2는 (C1-C9)알킬이다.
  6. 제4항에 있어서, 상기 약제가 항세균제로서 에리트로마이신, 아지트로마이신, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 독시사이클린, 페니실린 G, 페니실린 V, 암피실린 또는 아목시실린; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 약학조성물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 약제가 항진균제로서 플루콘아졸 또는 티오콘아졸, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 약학조성물.
  8. 제4항에 있어서, 상기 약제가 니페디핀, 암로디핀, 프라조신, 독사조신, 하기 구조식(III) 화합물; 또는 하기 일반식(IV) 화합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 약학조성물 :
    상기식에서, X는 0 또는 C=0이다.
  9. 제4항에 있어서, 상기 약제가 세트랄린, 인슐린, 글리피지드, 하기 구조식(V) 화합물, 또는 하기 구조식(VI) 화합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 약학조성물 :
  10. 제4항에 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서, 상기 피부 침투 증진제가 시스-9-옥타데세노산인 약학 조성물.
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