PT96028B

PT96028B - Processo para a preparacao de um sistema terapeutico transdermico contendo 17-(ciclopropil-metil)-alfa-(1,1-dimetil-etil)-4,5-epoxi-18,19-di-hidro-3-hidroxi-6-metoxi-alfa-metil-6,14-etenomorfinano-7-metanol(buprenorfinal) como ingrediente activo

Info

Publication number: PT96028B
Application number: PT96028A
Authority: PT
Inventors: Thomas Hille; Lothar Deurer; Hans-Rainer Hoffmann
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1989-11-29
Filing date: 1990-11-28
Publication date: 1998-02-27
Also published as: EP0430019A2; JPH03193732A; CS9005598A2; AU632182B2; NO905103D0; NZ236191A; FI905892A; DE59010192D1; GR3020177T3; IL96243A; FI905892A0; CA2030178A1; HUT55643A; SI9012260B; KR910009249A; DE3939376C1; MY105347A; AU6569990A; SK279687B6; NO905103L

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDERHICO CONTENDO 17-(CICL0PR0PIL-METIL)--(1,1-DIMETIL-7

-ETIL)-4,5-EP0XI-18,19-DI-HIDR0-3-HIDR0XI-6-MET0XI-^ -METIL-6,14-ETEN0M0RFINAN0-7-METAN0L (BUPRENORFINA) COMO INGREDIENTE ACTIVO

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de um sistema terapêutico transdérmico (TTS) que contém como ingrediente activo buprenorfina | 17-(ciclopropilmetil)-alfa-(1,1-dimeti 1-et i1)-4,5-epoxi-18,19-di-hidro-3-hidroxi-6-metoxi-alfa-metil-6,14-etenomorfinano-7-metanol |.

A buprenorfina é um opiato parcialmente sintético, cjj ja vantagem em relação aos outros compostos desta classe de substância se traduz por uma maior actividade. Isto significa que a eliminação das dores dos pacientes que sofram de cancro ou de tumores com diagnóstico de morte próxima na fase final pode ser conseguida com doses diárias de cerca de 1 miligrama. No entanto, a buprenorfina não resolve problemas importantes postos pelos opiatos, nomeadamente o potencial de dependência e a pequena biodisponibi1 idade destas substâncias por adrnini^ tração por via oral. Assim, a biodisponibi1 idade a partir do

-2canal gastrintestinal é apenas igual a cerca de 10% e, no caso da aplicação sublingual, também pode ser igual a apenas cerca de 50%.

original aparecimento de um potencial de habituação pequeno de buprenorfina depois da sua utilização como agente analgésico foi corrigido. De acordo com o aumento do abuso por dependência de drogas, a buprenorfina está incluída entre os permitidos pela lei dos anesté Alemanha.

Entre os especialistas passado, existia a tese de que risco potencial de habituação, para os analgésicos fortemente de dores extremamente elevadas icos da Républica Federal da na matéria , no entanto, no se trata de um medicamento com

Isso é facilmente demonstrável activos utilizados na terapia

Imediatamente a seguir à administração, o teor no san gue de agente anestésico é mais alto do que o necessário e obtêm-se estados de euforia, mas depois desce exponencialmente e o teor no sangue atinge rapidamente um valor que não consegue tratar as dores com êxito. Por causa das dores de que sofre, o paciente começa a ter saudades da próxima dose, pelo que se inicia uma habituação.

Uma infusão prolongada cria assim no caso da buprenor fina e de outros opiatos fortemente activos a forma de medica mento a escolher para evitar essa procura de habituação mediaji te um elevado teor constante no sangue.

No entanto, uma infusão prolongada não se pode realizar nem ser controlada nos tratamentos em casa sem o auxílio „ do médico e origina muitas vezes inflamações no local de introdução da cânula.

Uma forma de administração de libertação prolongada por via oral também não pode ser considerada como um sistema de administração de medicamentos para a buprenorfina porque , por causa da pequena biodisponibilidade no caso da administação por via oral em comparação com a dosagem intrave nosa necessária, tem de administrar cerca de dez vezes mais substância activa. No entanto, a buprenorfina origina, como antagonista parcial dos opiatos, grandes problemas porque, por sobredosagem da substância activa, se não provocar uma deprejs são da respiração mediante a administração de um antagonista, por exemplo, de Nalofina, o antídoto de escolha no caso de eji venenamento por opiatos pode ser aplicado como terapia. No ca so de sobredosagens, pode acontecer, porque a biodisponibilidade por via oral para a buprenorfina pode ser na realidade indicada como 10%, esta não pode ser mais elevada porque a buprenorfina deve ser administrada a um conjunto de paciantes

-4em que as pertubações de funcionamento do fígado são de ter em conta, de modo que podem manter-se mais do que 10% da passagem através do fígado não metabolizadas.

Também neste caso, além disso, não são consideradas óptimas as formas de administração com depósito de acordo com os pontos de vista que o desenvolvimento desse mercado de medicamentos mostrou nitidamente nos últimos anos. Os genéricos com igual libertação in vitro que as composições farmacêuticas de registo original não possuem a mesma actividade que essas composições farmacêuticas originais. Isto significa que, por libertação controlada in vivo, se podem atingir dosagens muito superiores ao normal ou dosagens muito pequenas. Ambas são e_s pecialmente fatais no caso da buprenorfina. Se a dose é inferior à necessária, o paciente sofre de dores fortes. Se a dose é superior à normal , pode nos casos mais graves verificar-se a diminuição da respiração com a consequente morte que não podem ser tratadas com Nalorfina.

Até agora, não foi tomada em consideração uma forma de depósito oral que fosse prejudicial e que, por consequência, não demora a buprenorfina, mas sim origina um choque (em inglês designada pelos especialistas na matéria como dose-dumping) que não pode ser eliminada imediatamente do organismo humano.

⁵;

Todos os inconvenientes até agora mencionados contra uma forma de medicamento de libertação retardada contendo buprenorfina são evitados pela utilização de sistemas de terapia transdérmicos porque o medicamento não é introduzido no organismo humano através de cânulas e, portanto, também pode ser aplicado por pessoas não versadas em medicina. Ao mesmo tempo, garante continuamente a aplicação do medicamento de acordo com uma receita que se pode interromper sempre que se queira por afastamento do sistema. Um sistema terapêutico transdérmico apresenta-se assim, portanto, ·como a melhor escolha para a for. ma de medicamento para aplicação de buprenorfina.

No entanto, militam contra essa solução o facto de a buprenorfina ter uma elevada massa molecular (peso molecular 463) e, sobretudo, o seu elevado ponto de fusão e a sua pequena solubilidade nos dissolventes orgânicos usuais e em água e, por consequência, penetrar mal através da pele humana e, portaji to, existe a hipótese para a penetração através da pele humana de serem necessárias substâncias dissolvidas. A solubilidade não é aumentada, no entanto, pela formação de sal pois na for ma ionizada as bases não são reabsorvidas.

Até hoje ainda não se conseguiu proporcionar à bupreno_r fina uma forma para administração transdérmica em quantidade suficiente para a ressorção, não obstante, pelas razões acima apontadas, o TTS signifique a melhor forma de composição farmacêutica para esta substância activa.

objectivo da presente invenção é, portanto, proporcionar um processo para a preparação de um sistema terapêutico transdérmico que fornece a buprenorfina ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis controladamente durante um intervalo de tempo de pelo menos vinte e quatro horas e garanta que a buprenorfina não se decomponha acentuadamente durante a armazenagem do sistema terapêutico transdérmico previamente· pron to e garanta que a buprenorfina insuficientemente acessível à pele penetre através da pele humana in vivo na quantidade necessária.

Este objectivo é atingido de acordo com a presente invenção de uma maneira supreendente por meio de um processo para a preparação de um sistema terapêutico transdérmico.para a administração de buprenorfina através da pele, o qual consiste numa camada postarior impermeável à substância acti_ va, uma camada de reserva aderente e, eventual-mente, uma camada de protecção retirável, e que se caracteriza pelo facto de, para a preparação da camada de reserva, se utilizar uma mistura constituída por 20 a 90% em peso de um material polimérico, 0,1 a 30% em peso de um agente plastificante, 0,1 a 20% em peso de buprenorfina básica ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e 0,1 a 30% em peso de um dissolvente para a base da substância activa com a adição eventual de um

7dissolvente líquido homogeneamente, e se aplicar a camada posterior ou a camada de protecção, depois do que se elimina o dissolvente facilmente volátil.

Esta solução é tanto mais surpreendente quanto a buprenorfina, como já se mencionou, administrada subi ingualmeri te apresenta apenas uma biodisponibi1 idade igual a 50%. Como com este tipo de administração se evita a primeira passagem através do fígado, a pequena biodisponibi1 idade só é reduzida pela insuficiente possibilidade de ressorção da substância através da mucosa da pele da língua. Mas uma substância que passa apenas dificilmente através da mucosa da língua é só apenas dificilmente absorvida pela pele humana.

A camada posterior impermeável à substância activa pode consistir em material flexível ou em material não flexível. As substâncias que podem ser utilizadas na sua preparação são folhas de polímero ou folhas metálicas, como folha de alumínio, que podem ser utilizadas sozinhas ou revestidas com substrato de polímero. Mas também podem utilizar-se estrjj turas planas têxteis se os componentes do reservatório não puderem passar através dele devido às suas propriedades fís_i_ cas. No caso de uma forma de realização preferida, a camada posterior é um laminado de uma folha vaporizada com alumínio.

-8.......«.«ΐ

A camada de reservatório consiste numa matriz de polímero e na substância activa, em que a matriz de polímero garante a conservação do sistema. Esta consiste num polímero de base e, eventualmente, nos aditivos correntes. A escolha do polímero de base é feita de acordo com as propriedades químicas e físicas da buprenorfina. Por exemplo, como polímeros, interessam borracha, homopolímeros, copolímeros e polímeros em bloco semelhantes a borracha sintéticos, ésteres de ácido poliacrílico e os seus copolímeros, poliuretanos e silicones. Fundamentalmente, interessam todos os polímeros que podem ser empregados na preparação de colas adesivas e são fisiologic_a mente inofensivos. São especialmente preferidos os que consis_ tem em polímeros em bloco à base de estireno e de, 3-dienos, poli-isobutileno, polímeros de acrilato e/ou de metacrilato.

Dos polímeros de bloco à base de estireno e de 1,3-dienos, empregam-se de maneira especial copolímeros de bloco lineares de estireno/isopreno ou de estireno/butadieno.

Como polímeros à base de acrilato, preferem-se os copolímeros de acrilato auto-reticulãveis de acrilato de 2-eti1-hexilo, acetato de vinilo e ácido acrílico com copolímeros de acrilato que não se auto-reticulam sem ésteres de quelato de titânio.

Como polímeros que podem ser adicionados ao polímero de base, interessam polimetacrilatos, ésteres de colofónia hidrogenada e de polivinilo.

Como metacrilatos, preferem-se os copolímeros à base de metacrilatos de dimetilaminoetilo e ésteres neutros de áci do metacrílico. Como ésteres de colofónia hidrogenada, utilj_ zam-se, de preferência, especialmente, os seus ésteres de me tilo e de glicerina. Como derivados de polivinilo, empregam-se de preferência, polivini 1-pirrolidona e álcoois pol iviní_ licos.

tipo de aditivos usuais depende do polímero empregado. De acordo com as suas funções, eles podem classificar-se, por exemplo, em adesivos, agentes estabilizadores, sub£ tâncias veiculares e cargas. As substâncias fisiologicamente aceitáveis que interessam para este efeito são conhecidas dos especialistas na matéria.

Verificou-se, de acordo com a presente invenção, que é necessário um plastificante em ligação com um dissolvente da buprenorfina para se poder aplicar transdermicamente a bu. prenorfina.

A escolha do agente plastificante faz-se de acordo com o polímero. São especialmente apropriados álcoois superiores como dodecanol, undecanol, octanol, ésteres de ácidos carboxílicos em que o componente de álcool pode também ser um álcool polietoxilado, diésteres de ácidos dicarboxílicos como, por exemplo, adipato de di-n-butilo, assim como triglicéridos, especialmente triglicéridos de cadeia média, dos ácidos caprí1ico/cáprico de óleo de coco. Outros exemplos de agentes plastificantes apropriados são álcoois polifuncionais, por exemplo glicerina e propanodiol-(1,2), entre outros, que tam bém podem ser eterificados por polietilenoglicóis.

papel do dissolvente para a fase de buprenorfina é realçado por meio dos exemplos. Eles mostram que o dissolver^ te é um componente inseparável da formulação. A combinação agente plastificante/dissolvente de acordo com as indicações da presente invenção constitui a condição básica para a pene tração da base de buprenorfina através da pele.

Como dissolventesda buprenorfina na matriz, interessam aqueles que têm pelo menos um grupo ácido. São especialmente apropriados os ésteres de ácidos dicarboxílicos, por exemplo glutarato de monometilo e adipato de monometilo. Fujn damentalmente, interessam todos os ácidos que dissolvem a b_u prenorfina em proporção suficiente, sem que se verifique uma formação completa de sal porque, neste últimos casos, não se consegue realizar a penetração através da pele.

A camada de reservatório possui uma adesividade tal que se garanta um contacto duradoiro quando colocada sobre a pele.

A camada de protecção separável que está en contacto com a camada de reservatório e que é retirável antes da utilização consiste, por exemplo, nos mesmos materiais que se utilizam para a preparação da camada posterior mas que se p£ dem desprender, por exemplo, por meio de um revestimento de silicone. Outras camadas de protecção separáveis são, por exemplo, papel tratado com politetrafluoroetileno, celofane, cloreto de polivinilo, etc. Se o laminado de acordo com a pre sente invenção, antes da aplicação da camada de protecção, for dividido em formatos apropriados para a terapia (emplastros), então os formatos da camada de protecção a aplicar p£ dem possuir extremidades salientes, com auxílio das quais se podem facilmente separar do adesivo.

Prepara-se o sistema terapêutico Xransdérmico de acor do com a presente invenção misturando homogeneamente a substância activa em conjunto com os componentes da camada de reserva adesiva eventualmente em solução aplicando-a sobre a camada posterior impermeável à substância activa depois do que eventualmente o dissolvente ou os dissolventes são elim_i_ nados. Em seguida, dota-se a camada adesiva com camada de pro tecção correspondente.

Também é realmente possível proceder ao contrário, isto é, aplicando primeiramente a solução de adesivo sobre a camda de protecção.

Neste caso, elimina-se o dissolvente e cobre-se em seguida com a camada posterior.

A invenção é esclarecida por meio dos seguintes Exem pios.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Sob agitação, misturam-se 10,0 gramas de respectivamente éster de monometilo de ácido glutárico, de metanol e de butanona e 15,0 gramas de 1-dodecanol. Em seguida, introduzem-se 10,0 gramas de base de buprenorfina; agita-se até à dissolução completa do sólido (cerca de trinta minutos, controlo visual). Em seguida, adicionam-se sob agitação 133,0 gramas de um copolímero de acrilato de auto-reticulação constituído por acrilato de 2-eti1-hexilo, acetato de vinilo e ácido acrílico a 46% numa mistura de dissolventes (acetato de etilo : heptano : isopropanol : tolueno : aceti1-acetona, 37 : 26 : 26 : 4 : 1) e homoganeiza-se. Em seguida, sob agitação, incorporam-se adicionalmente 1,3 gramas de aceti1-ace tonato de alumínio e agita-se à temperatura ambiente durante mais três horas. Compensam-se as perdas por diluição.

Resultam 189,3 gramas de uma solução adesiva que coji tém 52,8% em peso de substância activa, que se aplica com um rasquete de 350 micrómetros sobre uma folha de polietileno aluminizada e si 1iconizada. Depois de se terem eliminado os dissolventes por secagem durante trinta minutos a 60° C, recobre-se a película adesiva com uma folha de poliéster com micrómetros. Com ferramentas de corte apropriadas, corta-se uma superfície de 16 centímetros quadrados e eliminam-se as margens por corte. A libertação obtida a partir deste sistema e dos outros Exemplos está reúnida no Quadro; aí, indicam-se tanto a libertação controlada numa solução de cloreto de sódio fisiológica como também a quantidade que passa através da pele dos animais de ensaio.

Todos os outros Exemplos são realizaodos de acordo com a esquema indicado para o Exemplo 1. Em primeiro lugar, misturam-se sempre os componentes líquidos e, em seguida, incorpora-se a buprenorfina básica. Depois da sua dissolução, adiciona-se eventualmente um copolímero de metacrilato à base de metacrilato de dimeti1amino-etilo e ésteres de ácido metacrílico neutros e, depois da sua dissolução, adicionam-se à solução adesiva. No Quadro seguinte, estão indicados os componentes das formulações depois da secagem. Nele, significam :

Acrilato : copolímero de acrilato de acrilato de 2-eti1-hexilo, acetato de v_i_ nilo e ácido acrílico.

Semi-Ester : éster de monometilo do ácido glutárico (designado por G) ou de áci_ do adípico (designado por A).

G. L. : glicerina polietoxilada com grupos etoxi em C₈-C_1Q.

Aditivos poliméricos : b: copolímeros com carácter básico à base de metacrilato de dimetilaminoetiloe ésteres neutros de ácido metacrílico;

n: copolímero com carácter neutro à base de ésteres de metacri lato de metilo e de metacrilato de butilo;

PVP: polivini1-pirrolidona.

Determinou-se a libertação in vitro num banho de água submetido a sacudidelas a 37° C. 0 meio aceitador era const_i_ tuído por 100 ml de solução de cloreto de sódio fisiológica, que se trocava completamente depois de duas, quatro e oito horas. A concentração foi determinada por HPLC depois de duas, quatro, oito e vinte e quatro horas.

/15Mediu-se a penetração em pele de rato numa célula de difusão de Franz.

As curvas de libertação de acordo com o Exemplo 1 são representadas na Figura 1 e na Figura 2.

16Penetração através da

Exem- plo	Acri- •lato	Buprenor fina	Semiéster	Agente pias tificante	Adição de polímero	Libertação £ mg/16 cm^zx24h 3	pele mg/2,’54cm² x ;
I	65%	10%	10 % G	1-Dodeçanol		16,0 = 74,6 %	0,95
II	65%	10%	10 % G	G.L. 10%	5 % b	13,6 = 68 %	0,57
III	60%	10%	10 % G	1-Dodecanol	10 % b	17,9 = 85 %	0,47
IV	60%	10%	10 % G	G.L.™ 10%	10 % n	-	0,92
V	50%	10%	10 % G	G.L. 10%	20 % n	-	0,71
VI	40%	10%	10 % G	G.L. 20%	20 % n	-	0,56
VII	50%	10%	-	G.L. 20%	20 % n	-	0,09
VIII	80%	10%	5 % G	G.L. 5%	-	-	0,28
IX	67,5%	10%	10 % G	G.L. 10%	PVP 2,5 %	-	0,78
X	65%	10%	10 % G	G.L. 10%	5 % b	-	0,44
XI	65%	10%	10 % G	1-Dodecanol	5 % b	14,6 = 77,3 %	0,81
XII	75%	10%	10 % G	lv«	5 % b	-	0,22
XIII	70%	10%	2,5 % G	1-Dodecanol			0,48
XIV	80%	10%	-	•1-DoãMol	-	-	0,11
XV	72,5%	10%	2,5 % G	1-Dodécanol	5 % b		0,51
XVI	65%	10%	5 % G	1-Dod^Plnol	5 % b		0,4
XVII	65%	10%		1 -Dod^lnol	5 % b		0,1
XVIII	70%	10%	10 % G	1-DodãSnol		13,6 = 65 %	0,34
XIX	60%	10%	10 % G	1-DodâOInol	10 % n	15,3 = 68 %	0,94
XX	70%	10%	5 % G	4 - 1-Dodecanol		14,6 = 68,6 %	0,64
XXI	65%	10%	10 % A	1-Dod^ínol -1	-	16,5 = 73,1 %	0,85

17Interpretação dos Resultados In Vitro

Os Exemplos VII, XIV e XVII referem a necessidade de se incorporar no sistema transdérmico um comparticipante na solubilização com pelo menos um grupo ácido porque sem um tal dissolvente se diminui drasticamente de maneira evidente a penetração in-vitro. A penetração in-vitro, em todos estes três Exemplos, foi igual a 0,1 mg/2,54 cm²x h.Ao mesmo tempo, os Exemplos I e XXI mostram que, praticamente, não tem qualquer papel sobre a penetração in-vitro o facto de se incorporar éster de monometilo de ácido glutárico ou de ácido adípico. 0 Exemplo XII serve como indicação de que, ju£ tamente com o condissolvente, se tem de empregar ainda um agente plastificante porque, sem ele, a penetração in vitro igual a 0,22 mg/2,54 cm χ 24 h é muito menor relativamente ao sistema sem codissolvente.

Os Exemplos XIV, XIII, XX e XVIII servem para a investigação da influência da quantidade do semi-éster sobre a penetração in vitro; nesta sequência, a proporção do semi-és. ter aumenta de 0% passando por 2,5% e 5% até 10%. Desta forma, a penetração in vitro através da pele do rato subiu de 0,1 passando por 0,48 e 0,64 até 0,84 mg/2,54 cm² χ 24 h. Depois da adição do semi-éster, o aumento da penetração in vitro é aproximadamente linear. Isto é representado na Figura 3.

A comparação dos Exemplos X e XI mostra que o canol é preferido como agente plastificante. Os outros pios mostram como os aditivos poliméricos actuam sobre netração in vitro porque a inserção dessas substâncias

-dodei

Exema peé indispensável para garantir a formação da película, o carácter adesivo, a adesão e a coesão.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de um sistema terapêutico transdérmico contendo 17-(ciclopropil-metil)-(1,1-dimetil-etil) -4 5-epoxi-18,19-di-hidro-3-hidroxi-6-metoxi-Ç\/ -metil-6,14-etenomorfinano-7-metanol (Buprenorfina), para a administração de Buprenorfina através da pele, constituído por uma camada posterior impermeável à substância activa, uma cama da de reserva adesiva e eventualmente uma camada de protecção retirável, caracterizado pelo facto de, para a preparação da

20camada de reserva, se homogeneizar uma mistura de 20 a 90 por cento em peso de material polimérico, 0,1 a 30 por cento em peso de agente plastificante, 0,1 a 20 por cento em peso de base de Buprenorfina. ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e 0,1 a 30 por cento em peso de dissolvente para a base de Buprenorfina e com adição eventual de dissolvente facilmen te volátil e de se aplicar a mistura sobre a camada posterior ou a camada de protecção, depois do que se elimina o dissolvente facilmente volátil.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, para a preparação da camada de reserva que contém 20 a 90 por cento em peso de material polimêrico, 0.,1 a 30 por cento em peso de agente plastif icante, 0,1 a 20 por cento em peso de base de Buprenorfina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e 0.,1 a 30 por cento em peso de dissolvente da substância activa, se misturarem em primeiro lugar os componentes líquidos do dissolvente e do agente pias tificante, em seguida se incorporar a substância activa de Buprenorfina e depois da sua dissolução se adicionar uma solu ção adesiva que contém o material polimérico e, depois da homogeneização da solução adesiva que contém a substância activa, se aplicar esta solução sobre a camada posterior ou de protecção e se eliminar o dissolvente facilmente volátil.

-213. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se aplicar a solução adesiva que contém a substaãncia activa sobre uma camada posterior de material flexível ou inflexível, de preferência uma cinta de adesivo de fo lha vaporizada com alumínio.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se preparar a camada de reserva utilizando um material polimérico de polímeros lineares em bloco de es, tireno-butadieno-estireno ou de estireno-isopreno-estireno.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se preparar a camada de reserva com utili zação de um material polimérico de polímeros acrílicos que se auto-reticulam.de acrilato de 2-etil-hexilo, acetato de vinilo, ãcido acrílico e éster de quelato de titãnio ou de copolímeros de.acrilato de 2-etil-hexilo, de acetato de vinilo e de ãcido acrílico que não. se reticulam.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se preparar a camada de reserva com utili zação de um material, polimérico a que se adicionam polímeros à base de metacrilatos, de preferência um copolímero à base de metacrilato de dimetilamino-etilo e ésteres neutros de ãcido metacrílico ou à base de metacrilatos de metilo e metacrilatos *22( de butilo.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se preparar a camada·-de reserva com utili zação de um material polimérico ao qual se adicionam polímeros à base de colofónia' hidrogenada, de preferência o seu éster de metilo ou de glicerina.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se preparar a camada de reserva com utili zação de um material polimérico a que se adiciona polivinil-pirrolidona ou álcool polivinílico.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo, facto de. se preparar a camada de reserva com utili zação de dodecanol como agente plastificante.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar a camada de reserva com uti lização de glicerina polietoxilada com grupos Cg/C_1Q-etoxi, cu jos grupos hidroxilo livres são parcialmente esterifiçados com ácido caprílico/cãprico.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como dissolvente para a Buprenorfina

-23na camada de reserva, se incroporar um composto com pelo menos um grupo ácido, de preferência um monoêster de um ácido dicarboxílico, de maneira especialmente preferida, o éster de monometilo do ácido glutárico ou do ácido adípico.

Lisboa, 28 de Novembro de 1990 O Açjsnfe Oficial da Propriedade Ind·'sfriai