KR950015061B1 - 활성 성분으로서 부프레노르핀을 포함하는 경피 치료 시스템 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

활성 성분으로서 부프레노르핀을 포함하는 경피 치료 시스템

제1도는 부프레노르핀 염기의 시험관내 방출을 도시한 그래프이다.

제2도는 쥐의 피부를 통한 부프레노르핀 염기의 방출을 도시한 도면이다.

제3도는 세미-에스테르가 부프레노르핀 염기의 시험관내 침투에 미치는 영향을 도시한 그래프이다.

본 발명은 활성 성분으로서 부프레노르핀(17-시클로프로필메틸)-α-(1,1-디메틸에틸)-4,5-에폭시-18,19-디히드로-3-히드록시-6-메톡시-α-메틸-6,14-에테노모르피난-7-메탄올)을 함유하는 경피치료 시스템(TTS)에 관한 것이다.

부프레노르핀은 부분적으로 합성된 아편제이다. 이러한 물질의 부류에 속하는 기타 화합물에 비해 부프레노르핀의 장점은 효율이 매우 크다는 점이다. 이것은 말기상태로 진단 받은 암 또는 종양 환자들의 통증을 약 1㎎의 1일용량을 사용하여 진통시킬 수 있음을 의미한다. 그러나, 부프레노르핀은 아편제와 관련된 두가지 중요한 문제를 해결하지 못한다. 두가지 중요한 문제는 경구투여할 경우의 이 물질에 대한 습관성 위험 및 이 물질의 생체내 효율저하이다. 예를 들면, 위장관으로부터의 생체내 효율은 약 10%, 설하투여의 경우 약 50%에 불과하다.

부프레노르핀을 진통제로서 사용하는 경우 습관성을 유발하지 않는 것으로 생각되었지만 이러한 생각은 수정되었다. 한편 부프레노르핀은 중독자들에 의해 계속해서 남용되고 있기 때문에 독일연방공화국의 마약법령에 관한 규제를 받고 있다. 그러나, 최근에 약물이 습관성 중독 현상을 일으키게 되는 것은 의약물의 투여 형태 때문이라는 전문가들의 견해가 대두되었다. 이것은 극심한 통증을 치료하는데 효능이 큰 진통제를 사용하는 경우에 쉽게 이해될 수 있다.

투여 직후 진통제의 혈액 농도는 소정의 치료학적 농도보다 더 높고 다행증 질환을 일으키지만, 그후에는 급격히 감소되어 통증을 계속해서 완화시킬 수 없는 농도가 된다. 환자들은 통증 때문에 차후의 투여를 요망하므로, 의인성 중독현상을 유발시킨다.

부프레노르핀 및 기타 효능이 우수한 아편제의 경우 연속적 주사는 일정한 혈액 농도에 의해 상기 의인성 중독 현상을 방지할 수 있으므로 가장 바람직한 투여 형태이다. 그러나, 연속적 주사는 가정에서 의사의 도움 없이는 투여할 수 없고 조절할 수도 없다 ; 왜냐하면 캐뉼라를 삽입한 부위에서 염증질환이 자주 일어나기 때문이다.

경구 경구용 저장부 제제의 경우 조차도 낮은 생체내 효율로 인해 정맥투여시 필요했던 것보다 약 10배의 활성 성분의 양이 필요하기 때문에 부프레노르핀의 투여에 있어서 바람직한 투여 제형이 될 수 없다. 이러한 견지에서 부분적 아편제 길항제인 부프레노르핀은 커다란 문제점을 수반하는데, 이는 과량의 활성 성분에 의해 유발된 호흡 저하 질환을 길항제, 예를 들면 아편제에 의한 중독 현상에 대한 해독제로서 적합한 나로프린을 투여함으로써 치료할 수 없다는 점이다. 부프레노르핀의 경구 생체내 효율은 10% 임에도 불구하고, 간 기능 장애가 발병할 가능성이 있는 환자에게 부프레노르핀을 투여할 경우 10% 이상의 부프레노르핀 물질 대사되지 않고 최초의 간 통과시 잔존하기 때문에 약물 남용을 유발할 수 있다.

또한, 지난 수년간 제약 업계에서 의약물을 개발한 결과 경구용 저장부 제제가 항상 바람직한 것이 아님이 밝혀졌다. 원료 공급용 약학 제제와 동일한 시험관내 방출을 나타내는 일반 제제들은 원료 제제와 동일한 효능을 갖지 않는다. 이것은 생체내에서 조절되지 않은 방출 현상으로 인해 약물 남용 및 결핍 현상이 일어날 수 있음을 의미한다. 두 경우는 모두 부프레노르핀에 대해 바람직하지 못하다. 약물 결핍의 경우, 환자는 격심한 통증으로 고통 받는다. 약물 남용의 경우, 나로르핀으로 치료할 수 없는 치명적인 호흡 저하증이 가장 심각한 상태로 나타날 수 있다.

또한, 지금까지는 유해한 영향을 미쳐서 부프레노르핀의 효능을 지연시키지 않고 부프레노르핀을 일시에 방출하는(전문가들 사이에서는 도우즈덤핑(dosedumping) 이라 불림) 경구용 저장부 제제를 인체로부터 즉시 제거할 수 없다는 점을 고려하지 않았다.

부프레노르핀을 효능 지속 형태로 방출하는 투여 제형에 대한 제한은 경피 치료 시스템의 장점에 의해 배제되었다. 경피 치료 시스템의 경우 캐뉼라를 통해 의약물을 인체에 투여할 필요가 없으므로 비전문가에 의해 용이하게 투여할 수 있기 때문이다.

또한 O.오더에 따른 활성 성분의 공급은 인체에 안정하다. 활성 성분의 공급은 시스템을 탈착시킴으로써 어떠한 시점에서도 중단할 수 있다. 따라서 경피 치료 시스템은 부프레노르핀을 투여하기에 가장 바람직한 것으로 생각된다.

그러나, 부프레노르핀은 인체 피부를 통한 침투율이 낮다는 점을 고려해야만 한다. 이것은 부프레노르핀의 높은 분쟈량(m.w. 468)과, 일차적으로는 이의 높은 융점, 통상의 유기 용매 및 물에 대한 매우 낮은 용해도 및 인체 피부를 침투하기 위한 전제 조건인 확산이 용해된 성분을 필요로 하는 것에 기인한다.

또한, 이온 형태의 염기들은 흡수되지 않기 때문에 염 형성에 의해 용해도가 증가되어서는 안된다. 오늘날까지, 이러한 이유에서 TTS가 활성 성분인 부프레노르핀을 투여하기에 투여에 가장 바람직한 형태임에도 불구하고, 부프레노르핀을 소정량만 제흡수시키려는 경피투여에 근거한 모든 시도들은 실패하였다.

따라서 본 발명의 목적은 부프레노르핀 또는 이의 약학적 허용염을 조절된 방식으로 적어도 24시간의 기간에 걸쳐 방출하고 미리 제작한 경피 치료 시스템의 보관시 부프레노르핀이 분해되지 않도록 부프레노르핀의 필요량만이 피부내에 침투하도록 보장하는 경피 치료 시스템 제형으로 부프레노르핀 또는 이의 약학적 허용염중 한 종류를 제공하는 것이다.

본 발명에 의해 전술한 목적은 부프레노르핀을 피부에 투여하는 경피 치료 시스템에 의해 달성된다. 이 시스템은 활성 성분에 대해 불투과성인 배킹층, 압감성 접착제 보유층, 및 임의로 이탈 가능한 보호층으 포함하며, 상기 보유층이 20-90중량%의 중합체 재료, 0.1-30중량%의 연화제, 0.1-20중량%의 부프레노르핀 염기 또는 이의 약학적 허용염들중 하나 및 상기 활성 성분에 대한 용매 0.1-30중량%를 포함하는 것을 특징으로 한다.

부프레노르핀은 설하내 투여시 50%의 생체내효율을 지니기 때문에 상술한 용액은 의외로 우수하다. 이러한 투여 방식에 의해 최초의 간 통과가 방지되기 때문에, 경구 점막에 의한 활성 성분의 불충분한 흡수에 기인하여 생체내 효율은 저하된다. 그러나, 입의 점막을 통과하기 어려운 활성 성분이 인체 피부에 흡수되기는 더욱 어렵다.

활성 성분에 대해 불투과성인 배킹층은 가요성 또는 비가요성 물질로 구성될 수 있다. 배팅층 제조에 적합한 물질은 중합체 호일 및 금속 호일일 수 있는데, 예를 들면 중합체 기재로 코팅하거나 또는 단독으로 사용할 수 있는 알루미튬 호일이다. 접착제 보유층 성분자체의 물리적 특성에 기인하여 직물을 투과할 수 없을 경우에는, 텍스타일 직물을 사용할 수도 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서 배킹층은 알루미늄 호일의 복합물질이다.

보유층은 중합체 매트릭스 및 활성 성분으로 구성되며, 중합체 매트릭스는 시스템의 응집력을 보강한다. 중합체 매트릭스는 염기성 중합체와 임의로, 통상적인 첨가제롤 포함한다. 염기성 중합체의 선택은 부프레노르핀의 물리 및 화학적 특성에 좌우된다. 중합체의 예를 들면 고무, 고무와 유사한 합성 단일종 중합체, 공중합체 또는 블록중합체류, 폴리아크릴계 에스테르 및 이의 공중합체, 폴리우페탄 및 실리콘이다. 원칙적으로, 모든 중합체들은 압감성 접착제 제조에 사용될 수 있고 생리학적으로 허용가능한 중합체들이다. 스티렌과 1,3-디엔을 주성분으로 하는 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌, 아크릴레이트 및/또는 메타크릴레이트를 주성분으로 하는 중합체들이 특히 바람직한 중합체이다.

구체적으로 스티렌과 1,3-디엔을 주성분으로 하는 블록 공중합체들 중에서, 선형의 스터렌-이소프렌-블록 공중합체 또는 스티렌-부타디엔-블록 공중합체를 사용한다.

2-에틸 헥실 아크릴레이트, 비닐 아세테이트 및 아크릴산과 티타튬 킬레이트 에스테르로 구성된 자체 교차-결합된 아크릴레이트 공중합체 또는 티타늄 킬레이트 에스테르가 없는 비-자체-교차-결합된 아크릴레이트 공중합체를 아크릴레이트계 중합체로 사용하는 것이 바람직하다.

염기성 중합체에 첨가되는 적합한 중합체로는 폴리메타크릴레이트, 수소첨가된 콜로포니의 에스테르 및 폴리비닐류가 있다.

디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 중성의 메타크릴계 에스테르를 주성분으로 하는 공중합체들을 메타크릴레이트로 사용하는 것이 바람직하다. 수소첨가된 콜로포니의 메틸 에스테르 및 글리세롤 에스테르를 수소첨가된 콜로포니의 에스테르로서 사용하는 것이 바람직하며, 폴리비닐알코올을 폴리비닐로 사용하는 것이 바람직하다.

통상적인 첨가제의 선택은 사용한 중합체에 좌우된다 : 중합체에 기능에 따라, 점착부여제, 안정제, 담체물질 및 충전제로 분류된다. 본 발명에 사용하기에 적합한 생리학적으로 허용가능한 물질은 당업자에게 공지되어 있다.

본 발명에 의해 부프레노르핀을 경피 투여하기 위해 부프레노르핀에 대한 용매와 혼합될 연화제가 필요함이 밝혀졌다.

연화제의 선택은 중합체에 좌우된다. 도데칸올, 운데칸올, 옥탄올과 같은 고급 알콜, 알콜 성분이 폴리에톡실화 알콜인 카르복실산 에스테르 디-n-부틸 아디페이트와 같은 디카르복실산의 디에스테르, 및 트리글리세라이드, 구체적으로 코코낫유의 카프릴산/카프린산의 중급 트리글리세라이드가 특히 접합한 것으로 밝혀졌다. 적합한 연화제의 예를 더 들어보면 다가 알콜, 예를 들면 클리세롤 및 1,2-프로판디올이며, 이들은 또한 폴리에틸 글리콜에 의해 에테르화될 수 있다.

부프레노르핀 용매의 중요성은 실시예들에 의해 입증된다. 후술되는 실시예는 용매가 체제의 필수불가결한 성분임을 보여준다. 본 발명에 의한 연화제/용매의 혼합물은 부프레노르핀 염기가 피부를 통과함에 있어서 예비-조건을 제공한다.

매트릭스중의 부프레노르핀에 적합한 용매는 적어도 하나의 산성기를 갖는 용매들이다. 구체적으로 디카르복실산의 모노에스테르가 적합하며, 예를 들면 모노메틸 글루타레이트 및 모노메틸 아디페이트 등이다. 원칙적으로, 부르페노르핀을 충분한 정도로 용해시킨 완전한 염의 형성을 배제하는 산이 적합하다. 완전한 염이 형성될 경우에, 피부를 통과하는 침투는 더이상 일어날 수 없다.

피부에 대한 영구 접촉하며 접착제 보유층의 충분한 자체 접착력에 의해 확실해진다.

접착제 보유층과 접촉하며 부착전에 박리시키는 박리 가능한 보호층은, 예를 들면 배킹층의 제조에 사용된 것과 동일한 물질로 구성되는데 이들 물질에 실리콘 처리를 하여 박리 가능성을 부여한다. 다른 박리 가능한 보호층으로는 폴리테트라플루오로에틸렌, 가공지, 셀로판, 폴리비닐 클로라이드 등이 있다. 본 발명에 의한 라미네이트를 부착하기 전에 치료 목적에 적합한 형태(플라스틱)로 분리시킬 경우, 부착되는 보호층은 보호층이 플라스터로부터 더욱 쉽게 박리될 수 있도록 돌출단부를 가질 수 있다.

본 발명의 경피치료 시스템은 활성 성부을 압감성 접착제 보유층 성분과, 임의로 용액중에서 균일하게 혼합한 후 이것을 활성 성분에 대해 불투과성인 배킹층에 스프레딩시키고, 필요에 따라 용매를 제거하여 제조한다. 차후에 접착층에 적합한 보호층을 제공한다.

원칙적으로 전술한 방식의 역방식, 즉 접착제 용액을 보호층상에 스프레딩하는 방식도 가능하다. 용매 또한 제거할 수 있으며 배킹층으로 커버한다.

이하에서 실시예에 의해 본 발명을 설명하고자 한다.

[실시예 1]

10.0g의 글루타르산 모노메틸 에스테르, 10g의 메탄올 및 10g의 부탄온, 및 15.0g의 1-도데칸올을 교반하에 혼합했다. 이후에, 10.0g의 부프레노르핀 염기를 첨가하고 ; 고체 성분이 완전히 용해될 때까지 교반시켰다(약 30분, 육안으로 확인). 이어서, 용매 혼합물(에틸아세테이트:헵탄 : 이소프로판올 : 톨루엔 : 아세틸아세톤 37:26:26:4:1)중에 용해된 133.0g의 자체 교차-결합 아크릴레이트 공중합체 (2-에틸 헥실 아크릴레이트, 비닐 아세테이트 및 아크릴산 46%)을 교반하게 첨가하고 ; 균질화를 수행했다. 이후에, 1.3g의 알루미늄 아세틸아세토네이트를 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 증발 용량을 보정했다.

알루미늄화된 실리콘화 폴리에틸렌 호일상에 350㎛ 코팅바를 이용하여 스프레딩하여 52.8중량%의 활성성분을 함유하는 접착제용액 189.3g을 얻었다. 60℃에서 30분동안 용매를 건조시킨 후에, 접착제 필름을 15㎛ 두께의 폴리에스테르 호일로 커버했다. 적당한 커팅장치를 이용하여 16㎠ 면적을 잘라낸후 모서리를 분리시켰다. 본 실시예 및 다른 실시예에 있어서의 방출을 하기 표에 게재했다. 하기 표는 생리적 염수 내 및 절단한 설취류의 피부를 통한 조절된 방출 특성을 보여준다.

이하의 모든 실시예들은 실시예 (I)의 패턴에 따라 수행했다. 처음에 액체 성분을 혼합한 후 부프레노르핀 염기를 첨가했다. 부프레노르핀 염기를 용해시킨 후, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 중성의 메타크릴산 에스테르산 에스테르를 주성분으로 하는 메타크릴레이트 공중합체를 첨가하고 이들을 용해시킨 후, 접착제 용액을 첨가했다. 하기의 표는 건조후의 제제 성분을 도시한 것으로 이들의 의미는 다음과 같다 ;

아크릴레이트 : 2-에틸 헥실 아크릴레이트, 비닐 아세테이트 및 아크릴산으로 구성된 아크릴레이트 공중합체

세미-에스테르 : 글루타르산(G로 나타냄) 또는 아디프산(A로 나타냄)의 모노 메틸에스테르

G.L : C8-C10-에톡시기를 갖는 폴리에톡실화 글리세롤

중합체 첨가제 : b : 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 중성의 메타크릴산을

주성분으로 하는 염기성 공중합체

n : 메타크릴 메틸 에스테르 및 메타크릴 부틸 에스테르를 주

성분으로 하는 중성 공중합체

PVP : 폴리비닐피롤리돈

시험관내 방출은 37℃로 쉐이킹 워터배쓰에서 측정하였다. 수용체 매체는 100㎖ 생리적 염수로서 이것은 2, 4, 8, 24시간후에 HPLC로 측정하였다. 쥐의 피부를 통과하는 침투율은 Franz' 확산 세포를 근거로 측정하였다.

실시예 (1)에 따른 방출 곡선을 제1도 및 제2도에 도시하였다.

[시험관내 결과의 해석]

실시예(Ⅶ) (ⅩⅣ) 및 (ⅩⅦ)는 용해제가 존재하지 않을 경우 시험관내 침투율이 급격히 감소하기 때문에 적어도 하나의 산성기를 갖는 용해제를 경피 시스템내에 혼입시킬 필요성에 대해 입증하고 있다. 이들 실시예에서 시험관내 침투율은 0.1㎎/2.54㎠×1h이었다. 동시에, 실시예(Ⅰ) 및 (ⅩⅩⅠ)는 글루타르산 또는 아디프산 모노메틸에스테르의 사용 여부가 무관하다는 사실을 입증하고 있다. 실시예(ⅩⅡ)는 연화제를 사용하지 않는 시험관내 침투율이 0.22㎎/2.54㎠×24h에 이르고 이것은 용해제가 연화제를 첨가해야 함을 보여준다.

실시(ⅩⅣ), (ⅩⅢ), (ⅩⅩ) 및 (ⅩⅦ)는 시험관내 침투시 세미 에스테르의 양에 대한 영향을 조사한 것이다 : 세미-에스테르양을 0%에서 2.5%, 5%에서 10%로 증가시켰다(실시예 번호에 따라 이 양이 연속해서 증가됨). 이에 기인하여, 쥐의 피부에서 시험관내 침투율은 0.1에서 0.4, 0.64에서 0.84㎎/2.54㎠×24h로 증가했다. 세미 에스테르를 첨가하는 경우 시험관내 침투율의 증가율은 거의 선형이다. 이것을 제3도에 도시하였다.

실시예 (Ⅹ) 및 (ⅩⅡ)를 비교했을때 1-도데칸올을 연화제로 사용하는 것이 바람직하다. 다른 실시예들은 시험관내 침투에 대한 중합체 첨가제의 영향을 보여주는 것이다. 이들 성분은 필름을 형성하고, 접착력, 응집력 및 고착력을 지니는데 필요하다.

전술한 본 발명의 상세한 설명 및 실시예들은 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니므로 본 발명의 취지 및 영역내에서 당업자에 의해 또 다른 구체예가 제시될 수 있다.

Claims (15)

  1. 활성 성분에 대해 불투과성인 배킹층, 압감성 접착제 보유층 및 박리가능한 임의의 보호층을 통하여 부프레노르핀(buprenorphine)을 피부에 투여하기 위한 것으로, 상기 접착제 보유층이 20-90중량%의 중합체물질, 0.1-30중량%의 연화제, 0.1-20중량%의 부프레노프린 염기 또는 이의 약학적 허용염들중 한가지 및 활성 성분 염기를 위한 0.1-30중량%의 용매를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피치료 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 상기 배킹층이 가요성 물질 또는 비가요성 물질로 이루어지는 것을 특징으로 하는 시스템.
  3. 제1항에 있어서, 상기 중합체 물질이 선형 스티렌-부타디엔-스티렌 또는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  4. 제1항에 있어서, 상기 중합체물질이 2-에틸 헥실 아크릴레이트, 비닐 아세테이트, 아크릴산 및 티타늄 킬레이트 에스테르의 자체-교차-결합 아크릴레이트 공중합체, 또는 2-에틸 헥실 아크릴레이트, 비닐 아세테이트 및 아크릴산의 비-자체-교차-결합 아크릴 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  5. 제1항에 있어서, 상기 중합체 물질이 메타크릴레이트를 주성분으로 하는 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  6. 제1항에 있어서, 상기 중합체물질이 수소화된 콜로포니를 주성분으로 하는 중합체를 포한하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  7. 제1항에 있어서, 상기 중합체물질이 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐 알콜을 포한하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  8. 제1항에 있어서, 상기 접착제 보유층이 연화제로서 도데칸올을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  9. 제1항에 있어서, 상기 접착제 보유층이 연화제로서 카프릴산/카프린산에 의해 유리히드록시기의 일부가 에스테르화되어 있는 C8/C10-에톡시기를 가진 폴리에톡시화 글리세롤을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  10. 제1항에 있어서, 상기 접착제 보유층내의 부프레노르핀 용매가 적어도 하나의 산성기를 갖는 화합물인 것을 특징으로 하는 시스템.
  11. 제10항에 있어서, 상기 적어도 하나의 산성기를 갖는 화합물이 디카르복실산의 모노에스테르인 것을 특징으로 하는 시스템.
  12. 제11항에 있어서, 상기 디카르복실산의 모노에스테르가 글루타르산-또는 아디프산-모노메틸에스테르인 것을 특징으로 하는 시스템.
  13. 제2항에 있어서, 상기 배킹층이 알루미늄 호일의 복합체로 이루어지는 것을 특징으로 하는 시스템.
  14. 제5항에 있어서, 상기 중합체 물질이 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트와 중성 메타크릴계 에스테르를 주성분으로 하는 공중합체 또는 메타크릴계 메틸 에스테르와 메타크릴계 부틸 에스테르를 주성분으로 하는 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  15. 제6항에 있어서, 상기 중합체 물질이 수소화된 콜로포니의 메틸 에스테르 또는 글리세롤 에스테르를 주성분으로 하는 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
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