CZ2009132A3 - Směsi a metody pro léčení lehké mozkové dysfunkce a poruch deficitu pozornosti a hyperaktivity methylfenidátem - Google Patents
Směsi a metody pro léčení lehké mozkové dysfunkce a poruch deficitu pozornosti a hyperaktivity methylfenidátem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2009132A3 CZ2009132A3 CZ2009-132A CZ2009132A CZ2009132A3 CZ 2009132 A3 CZ2009132 A3 CZ 2009132A3 CZ 2009132 A CZ2009132 A CZ 2009132A CZ 2009132 A3 CZ2009132 A3 CZ 2009132A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methylphenidate
- composition
- acrylate polymer
- hours
- acrylate
- Prior art date
Links
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 title claims abstract description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 7
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 title abstract description 5
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- 230000006735 deficit Effects 0.000 title description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 32
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 21
- -1 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 20
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 31
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 25
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 25
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 3
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 3
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N hydron;methyl (2r)-2-phenyl-2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;chloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 229940099204 ritalin Drugs 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- KVYGGMBOZFWZBQ-UHFFFAOYSA-N benzyl nicotinate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KVYGGMBOZFWZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- INGSNVSERUZOAK-UHFFFAOYSA-N ritalinic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1CCCCN1 INGSNVSERUZOAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJPQAIBZIHNJDO-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylpyrrolidin-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCC1=O NJPQAIBZIHNJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDVCQFAKOKLXGE-UHFFFAOYSA-N 216978-79-9 Chemical compound C1CC(C)(C)C2=CC(C=O)=CC3=C2N1CCC3(C)C FDVCQFAKOKLXGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYJQBHCHAZPWHA-UHFFFAOYSA-N CC(C)C([CH2-])=O Chemical compound CC(C)C([CH2-])=O XYJQBHCHAZPWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229950004580 benzyl nicotinate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960001042 dexmethylphenidate Drugs 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N dexmethylphenidate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;1-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical class CC(=O)OC=C.C=CN1CCCC1=O FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- ANNNGOUEZBONHD-UHFFFAOYSA-N ethyl phenylmethanesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ANNNGOUEZBONHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002195 fatty ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N isobutyl chloride Chemical compound CC(C)CCl QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N linoleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N methyl benzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- JUMYIBMBTDDLNG-UHFFFAOYSA-N methylphenidate hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCC[NH2+]1 JUMYIBMBTDDLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 229940101267 panthenol Drugs 0.000 description 1
- 235000020957 pantothenol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011619 pantothenol Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- PVYDNJADTSAQQU-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=C PVYDNJADTSAQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920006132 styrene block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Řešení se týká kompozice pro topickou aplikaci methylfenidátu a použití této kompozice pro výrobu léčiva pro léčení lehké mozkové dysfunkce (ADD) a poruch lehké mozkové dysfunkce a hyperaktivity (ADHD). Kompozice pro topickou aplikaci methylfenidátu obsahující methylfenidát ve flexibilním uzavřeném systému, přičemž methylfenidát je přítomen v účinném aplikovaném od 3,96 až 10,56 mg methylfenidátu na 10 cm.sup.2.n.ve flexibilním uzavřeném systému, během prvních 10 hodin v jednom provedení a další provedení je kompozice s účinným aplikovaným množstvím od 23,76 do 63,36 mg methylfenidátu.
Description
Směsi a metody pro léčení lehké mozkové dysfunkce a poruch deficitu pozornosti a hyperaktivity methylfenidátem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká směsí a metod pro léčení poruch lehké mozkové dysfunkce (ADD) a poruch deficitu pozornosti a hyperaktivity (ADHD) pomocí topické aplikace methylfenidátu ve farmaceuticky přijatelném adhesivním nosiči v množství dostatečném pro dosažení kinetiky v podstatě nulového řádu v rozmezí nejméně 10 hodin.
Dosavadní stav techniky
Poruchy lehké mozkové dysfunkce (ADD) a poruchy deficitu pozornosti a hyperaktivity (ADHD) (zde jednotlivě a společně dále označované jako AD) jsou vývojové poruchy sebekontroly. Spočívají v problémech rozsahu pozornosti, kontroly vznětlivosti a úrovně aktivity. Tyto problémy se odrážejí v oslabení vůle jedince nebo schopnosti ovládat jeho nebo její chování ve vztahu k běhu času a uvědomění si, co nastane a jaké to bude mít následky.
Methylfenidát byl z několika důvodů používán obvykle jako lék volený pro léčení AD jak u dětí tak u dospělých. Methylfenidát, popsaný v U.S. patentu 2^957^880, je stimulans centrálního nervového systému. Methylfenidát, i když se nejedná o amfetamin, působí v mozku podobnou cestou. Běžná, komerčně dostupná dávková forma (Ritalin® tablety) a dosažitelné síly účinnosti tablet nedostačují pro poskytnutí účinného ošetření ve značné části hodin pacientova bdění. Působení methylfenidátu trvá krátce, od kolem 2 do 4 hodin. Tablety methylfenidátu s řízeným uvolňováním jsou komerčně dostupné, ale jsou dostupné pouze v jedné síle. Tento produkt, který byl určen pro eliminaci potřeby vícečetného podávání tablety dětem během školního vyučování a snížení dávkování bud’ na jednou nebo dvakrát denně, selhává při poskytování účinného ošetření ve značné části hodin pacientova bdění.
Režim methylfenidátu používaný běžně pro ADHD jeví značné nedostatky, které u tablet s okamžitým uvolňováním zahrnují kolísání hladin v krvi; potíž s
- 2 úspěchem dodržovat častější dávkování (na příklad neschopnost dětí sledovat přesně čas a/nebo příznaky léčení); nesnáz u malých dětí s polykáním tablety v celku; dostupnost pouze dvou typů tablet, které jsou k mání, tablety s okamžitým uvolňováním a tablety s plynulým uvolňováním, neúčinnost BID (porucha inhibice chování) dávkování pro poskytování účinného ošetření ve značné části hodin pacientova bdění; a možnost zneužívání léčiva.
Topická aplikace léčiv skýtá proti konvenčnímu orálnímu podávání mnohé výhody. Výhodami jsou příhodnost, nepřerušovaná terapie, lepší pohodlí pro pacienta, snadnost přerušení, eliminace počátečního kritického jaterního metabolismu, vysoký stupeň kontroly koncentrace v krvi a celkově zlepšená terapie.
Termín topický' nebo topicky je zde používán ve svém konvenčním smyslu vztahujícím se k přímému kontaktu s určitou oblastí u savce, kterou může může být jakékoliv anatomické místo nebo část povrchu, včetně kůže nebo membrán sliznic anebo ztvrdlých tkání jako zubů nebo nehtů.
Termín aplikace je myšlen tak, že znamená jakýkoliv způsob, jehož výsledkem je systematické podávání.
Zde používaný termín mukosa nebo mukosální se týká orálních, bukálních, vaginálních, rektálních, nosních, střevních a očních sliznic.
Třebaže topické aplikační systémy mají mnoho výhod, nejvíce léčiv se nehodí snadno pro tento způsob podávání vzhledem k dobře známým bariérovým vlastnostem pokožky. Molekuly pohybující se z okolí do nebo skrze neporušenou pokožku, musí nejprve penetrovat skrze stratum corneum, vnější rohovitou vrstvu pokožky a jakýkoliv materiál na jejím povrchu. Potom musí molekula penetrovat živým epidermem a papilárním dermem před tím, než projde kapilárními stěnami do systémové cirkulace. Po této cestě, každá ze shora zmíněných tkání bude působit ruznou rezistenci proti penetraci toutéž molekulou. Je to však stratum corneum, komplexní struktura zbytků kompaktně keratinisovaných buněk, oddělená extracelulárními tukovými doménami, které představuje největší barieru pro absorpci topických komposic nebo transdermálně aplikovaných léčiv.
V praxi jsou známé topické aplikační systémy, které poskytují prostředky k transdermálnímu podávání různých léčiv, mezi nimiž je zmíněn methylfenidát. Např. transdermální systém aplikace popisuje Quan a spol. v U.S. patentu 5,601*839. Do aplikačního sytému je inkorporováno léčivo, které má pKa 8 nebo větší. Formulace vyžaduje také použití triacetinu jako prostředku pro zvýšení penetrace. Quan a spol. jako preferovaná babická léčiva uvádějí oxybutynin, skopolamin, fluoxetin, epinefrin, morfin, hydromorfon, atropin, kokain, buprenorfin, chlorpromazin, imipramin, desipramin, methylfenidát, methamfetamin, lidokain, prokain, pindolol, nadolol a karisoprodol. Bloom a spol. v U.S. patentu 5.614/178 popisují komposici pro topickou aplikaci, obsahující účinné množství farmaceuticky aktivní látky, vysokomolekulární zesíťovaný kationtový polymer, neionogenní povrchově aktivní činidlo, alkoxylovaný ether a farmaceuticky přijatelný nosič. Bloom a spol. uvádějí pro inkorporaci do systému topické aplikace nesčíslné množství léčiv. Lee a spol. v U.S. patentu 5ή629Α019 PublikuJ* komposici pro transdermální aplikaci, která obsahuje hydrofobní permeaci zvyšující prostředek, jenž je rozmělněn a stabilisován v inertním nosiči. Tyto komposice pro dosažení zvýšené permeability aktivního činidla pokožkou nebo sliznicí mohou obsahovat biologicky aktivní látku. Lee a spol. uvádějí seznam více než 100 užitečných činidel, která mohou být do komposice pro transdermální aplikaci zahrnuta.
Proto, přestože v praxi existuje mnoho různých typů systémů pro topickou aplikaci, trvá neustálá potřeba zlepšovat způsob podávání methylfenidátu pacientovi. V souhlase s tím byl vyvinut nový systém pro topickou aplikaci, pomocí něhož aplikace účinné látky, zde methylfenidátu, dosahuje po dobu nejméně 10 hodin kinetiky v podstatě nultého řádu.
Podstata vynálezu έProto je předmětem předkládaného vynálezu poskytnout komposici pro topickou aplikaci methylfenidátu. Předcházející cíle jsou dosahovány poskytováním methylfenidátu ve farmaceuticky přijatelném topickém nosiči v množství dostačujícím nejméně po 10 hodin k dosažení kinetiky v podstatě nultého řádu na pokožce nebo sliznicí pacienta, který má toho zapotřebí.
Předchozích cílů se dosahuje také poskytováním komposice pro topickou aplikaci methylfenidátu obsahující methylfenidát ve flexibilním, uzavřeném systému, v němž je methylfenidát přítomen v množství dostatečném, aby k dosažení terapeuticky účinné dávky pro pacienta dovolovalo rychlost uvolňování od kolem 0,5 mg/24 hodin do kolem 100 mg/24 hodin.
4S ‘
V preferovaném provedení obsahuje nosič adhesivum. Jiným předmětem předkládaného vynálezu je poskytovat methylfenidát ve shora popisované kompofici z 7ve formě ba$e nebo kombinace base/basická sůl anebo ve formě esteru.
V jiném provedení vynálezu přípravek v nosiči uvolňuje nejméně kolem 0,5 mg za 24 hodin, nejvhodněji u přípravku, který obsahuje nejméně kolem 26,4 mg bá£e methylfenidátu na kolem 10 cm2.
V jiném provedení vynálezu obsahuje komposice dále pomocný přípravek pro zvýšení permeace.
Ještě dalším předmětem předkládaného vynálezu je ošetřování poruch lehké mozkové dysfunkce a hyperaktivity u dětí a dospělých aplikací transdermálního aplikačního systému, který obsahuje methylfenidát v množství efektivním pro dosažení kinetiky v podstatě nultého řádu, jak se popisuje shora.
Předkládaným vynálezem jsou také dosahovány předcházející a jiné cíle vynálezu, který je zaměřen na systém topické aplikace pro uvolňování methylfenidátu, při čemž methylfenidát je podáván v množství efektivním pro dosažení kinetiky v podstatě nultého řádu během hodin pacientova bdění.
Další cíle, rysy a výhody předkládaného vynálezu se stanou zřejmé s ohledem na podrobný popis preferovaných provedení, který následuje.
Podrobný popis preferovaných provedení
Methylfenidát má následující obecný vzorec:
Má čtyři enantiomery, kterými jsou:
(2R : 2'R)-(+)-t/7reo-enantiomer, (2S : 2'S)-(-)-t/7reo-enantiomer, (2R : 2 S)-(+)-eryt/7/O-enantiomer a (2S : 2'R)-(-)-eryt/?ro-enantiomer, avšak pouze d-řhreo-methylfenidát je výrazně účinný. Komerčně dostupný Ritalin je směs dMreo-methylfenidátu a l-threo-methylfenidátu 50 : 50. Degradační produkty nebo metabolity methylfenidátu jsou rovněž v podstatě neúčinné.
Pro účel tohoto vynálezu jsou baží methylfenidátu ekvivalentní farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin a kvarterní soli _ba$e methylfenidátu. Farmaceuticky přijatelné soli methylfenidátu tvoří řada anorganických a organických kyselin. Soli tvoří kyseliny jako sírová, fosforečná, chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sulfamová, citrónová, mléčná, maleinová, jablečná, jantarová, vinná, skořicová, octová, benzoová, glukonová, askorbová a příbuzné kyseliny. Je rovněž možné tvořit kvarterní amoniové soli s řadou organických esterů kyselin sírové, halogenvodíkové a aromatických sulfonových kyselin. Mezi takové estery patří methylchlorid a methylbromid, ethylchlorid, propylchlorid, butylchlorid, isobutylchlorid, benzylchlorid a benzylbromid, fenetylbromid, naftylmethylchlorid, dimethylsuldát, methyl-benzensulfonát, ethyl-toluensulfonát, ethylenchlorhydrin, propylenchlorhydrin, allylbromid, methylallybromid a krotylbromid.
$
Topické komposice uvažované pro podávání methylfenidátu podle předkládaného vynálezu jsou ve flexibilním, uzavřeném systému.
Zde používaný termín adhesivum je myšlen co nejšířeji a značí přírodní a syntetický polymer, který je schopen ulpívat na místě topické aplikace a zahrnuje bioadhesiva (označované také jako mukoadhesiva) a adhesiva citlivá na tlak jak jsou v praxi běžně známá. Polymer je ve smyslu termínu adhesivem, má-li vlastnosti adhesiva per se nebo pokud působí jako adhesivum přidáním pojidel, změkčovadel, sitovacích činidel nebo jiných aditiv. Zvláště preferovanými adhesivy jsou akrylátové polymery, přírodní a syntetické kaučuky, přírodní a syntetické klovatiny, polysiloxany, polyakryláty, polyvinylpyrrolidony, kopolymery vinylpyrrolidonu, blokové kopolymery styrenu a jejich směsi. Zvláště vhodná bioadhesiva nebo mukoadhesiva představují přírodní a syntetické polysacharidy a polymery polakrylové kyseliny a jejich směsi. Zde používaným termínem polysacharid se rozumí sacharid rozložitelný hydrolýzou na dvě nebo více molekul monosacharidů nebo jejich derivátů. Preferovanými polysacharidy jsou celulosové materiály a přírodní klovatiny. Taková adhesiva mohou být používána jednotlivě nebo ve směsi dvou nebo více anebo v kombinaci (tj. ve vrstvách).
- 6 ·
Bylo zjištěno, že menylfenidát a zejména ve formě base, může být nestabilní a podléhá degradaci v přítomnosti kyselých funkčních skupin, které se nalézají v adhesivech, urychlovačích, excipientech a jiných složkách topické komposice. Jeví se, že hlavním produktem degradace/metabolitem je ritalinová kyselina, která vzrůstá desetkrát s každým i] %rwFT hmotnostním nárůstem takových kyselých funkčních složek. Taková degradace může ohromně snížit množství aktivního enantiomeru během skladování topické komposice, čímž se snižuje množství aktivního, pro podání léčiva použitelného methylfenidátu.
Ve světle toho, co bylo v předchozím uvedeno, jsou preferovány akrylátové polymery, které jsou buď nefunkční, s hydroxylovými funkcemi nebo s minimem // kyselých funkcí. Akrylátový polymer s minimem kyselých funkcí je definován jako akrylátový polymer, který nemá více než 5fhn^; monomerů s kyselými funkcemi, přednostně ne více než kolem 1 hm.% a nejlépe ne více než kolem 0,6Íhrr^ý monomerů s kyselými funkcemi vztaženo na hmotnost akrylátového polymeru. *
Další nestálost projevující se jako změna do žloutnoucího zabarvení, které může být u hotového produktu nežádoucí, byla pozorována v přítomnosti vinylacetátu. Tudíž, ačkoli u vinylacetátu a adhesiv obsahujících monomerni vinylacetátové jednotky, jako jsou kopolymery ethylen-vinylacetát a vinylpyrrolidonvinylacetáty, bylo shledáno, že působí uspokojivě, není obvykle jejich použití preferováno tak, jako u jiných shora uvedených adhesiv.
Bylo dále zjištěno, že substitucí pokryté (či amin-kompatibilní) polysiloxany také zvyšují u topických komposic stabilitu a snižují degradaci. Mimo snižování množství ritalinové kyseliny se projevuje, že takové polysiloxanové polymery snižují celkovou reaktivitu komposice, a tudíž výskyt jiných degradačních produktů jako jsou erythro-enantiomery. Substitucí pokrytý polysiloxanový polymer je ten, který byl chemicky zpracován, aby se snížil nebo eliminoval obsah na křemík vázaných hydroxylů substitucí uhlovodíkovým zbytkem jako je methylskupina. Ilustrativní příklady substitucí pokrytých siloxanů zahrnují ty, které jsou popisovány v U.S. patentu Re 35,474, na nějž se zde odkazuje, a které jsou obchodně dostupné od Dow Corning Corporation pod jejich Bio-PSA X7-4100, -4200 a -4300 seriemi produktů.
Výrazem flexibilní, uzavřený systém je míněna pevná forma schopná přizpůsobit se povrchu, se kterým přichází do kontaktu, která má schopnost zachovat kontakt v takové pevné formě tak, aby usnadňovala topickou aplikaci bez nepříznivé fysiologické odezvy a bez toho, aby byla rozkládána stykem s vodou během aplikace pacientovi.
Ilustrativní příklady vhodných adhesiv a flexibilních uzavřených aplikačních systémů jsou obsaženy v U.S. patentech 5,474,783 a 5,656,386, udělených obou pro Noven Pharmaceuticals, Inc., Miami, Florida (zde se na ně odkazuje).
Jiné, v praxi známé flexibilní, uzavřené systémy představují filmy, náplasti, obvazy a bandáže, právě tak jako mnohovrstvé aplikační systémy, ve kterých je léčivo rozpuštěno nebo obsaženo v jedné nebo více oddělených vrstvách a aplikační systémy reservoárového typu, v nichž je léčivo rozpuštěno nebo obsaženo v reservoáru anebo oddělené uložení tvoří adhesivum, které se lepí přímo na pokožku nebo sliznici.
Vedle toho může být rozpustnost methylfenidátu změněna případným přidáním činidla, které v topickém aplikačním systému rozpustnost methylfenidátu zvyšuje, tak jako je polyvinylpyrrolidon.
Komposice podle předkládaného vynálezu může rovněž obsahovat činidla, o nichž je známo, že urychlují prostup léčiva skrze pokožku. Tato činidla byla označována jako urychlovače penetrace pokožkou, akcelerátory, adjuvanty a promotory sorpce a zde jsou uváděna souhrně jako urychlovače penetrace. Tato třída látek zahrnuje ty, které mají různé mechanismy působení včetně těch, co mají funkci zlepšovat schopnost rozpouštění a difuse léčiva v rozmanitých polymerech a těch, které zlepšují perkutánní adsorpci, na příklad u stratum corneum změnou schopnosti zadržovat vlhkost, změkčováním kůže, zlepšováním permeability kůže, působením jako podpory penetrace nebo otvírače vlasových váčků nebo měnění stavu pokožky včetně hraniční vrstvy. Některé z těchto látek mají více než jeden mechanismus působení, ale v podstatě slouží ke zvýšení uvolňování léčiva do organismu.
Některými příklady urychlovačů jsou vícemocné alkoholy jako dipropylenglykol, propylenglykol a polyethylenglykol, které zvyšují rozpustnost léčiva; oleje jako olivový olej, skvalen a lanolin; mastné ethery jako cetylether a oleylether; estery mastných kyselin jako isopropyl myristát, který zvyšuje schopnost difuse léčiva; močovina a deriváty močoviny jako allantoin, který působí na schopnost keratinu zadržovat vlhkost; polární rozpouštědla jako dimethyldecylfosfoxid, methyl
-8oktylsulfoxid, dimethyllaurylamid, dodecylpyrrolidon, isosorbitol, dimethylacetonid, dimethylsulfoxid, decylmethylsulfoxid a dimethylformamid, které působí na permeabilitu keratinu; salicylová kyselina, která změkčuje keratin; aminokyseliny, které podporují penetraci; benzyl nikotinát, který otvírá vlasové váčky a alifatické povrchově aktivní látky o vyšší molekulové hmotnosti jako jsou soli laurylsulfátu, které mění povrchové vlastnosti kůže a podávaného léčiva. Další činidla zahrnují kyseliny olejovou a linolovou, kyselinu askorbovou, panthenol, butylovaný hydroxytoluen, tokoferol, tokoferyl acetát, tokoferyl linolát, propyl oleát a isopropyl palmitát.
Před zde uváděnou komposicí a způsobem ošetřování AD, byl methylfenidát podáván v dávkové formě (tablety s okamžitým uvolněním nebo tablety s prodlouženým uvolňováním), která neuvažovala potřebu pro spací okénko hned na začátku pacientova ošetřování. Jako spací okénko se označuje časový úsek, který začíná 30 minut před koncem periody účinnosti pro předchozí dávku a trvá od kolem 30 do 60 minut dále po konci periody účinnosti pro tuto dávku. To dává dobu 60 až 90 minut, kdy si pacient může zdřímnout a upadnout do pokojného spánku. Je-li prodlení delší, mohou se plně rozvinout symptomy opačné reakce, které potom zabrání usnutí osoby. Výsledkem je zřetelná nespavost z předráždění, která nesouvisí s přebytkem medikamentu, nýbrž s poklesem hladiny medikamentu v krvi. Opačnou reakcí je návrat AD symptomů potom, když medikament přestane působit. Během této periody opačné reakce mohou být symptomy AD ve skutečnosti horší než byly před podáním dávky.
V předkládaném vynálezu vynálezci zjistili, že methylfenidát může být za účelem léčení AD do lidského těla dodán cestou topické aplikace, je-li podáván v množství efektivním pro dosažení kinetiky v podstatě nultého řádu v době pacientova bdění. Předkládaná komposice poskytovala stálé uvolňování methylfenidátu do pacienta prostřednictvím topické aplikační cesty. K dosažení terapeuticky efektivní dávky pro pacienta je zapotřebí rychlost uvolňování methylfenidátu od kolem 0,5 mg/24 hodin do kolem 100 mg/24 hodin a vhodněji od kolem 2,5 mg/24 hodin do kolem 20 mg/24 hodin. Orální aplikace methylfenidátu je 20/· 60 mg za den. Topický aplikační systém může obsahovat mezi asi 20/180 mg methylfenidátu anebo takové účinné množství, které v systému nebude krystalisovat. Množství methyfenidátu v topickém aplikačním systému může být efektivní, když pacientovi poskytne nejméně mg léku. Velikost aplikační náplasti by mohla být v rozmezí od asi 2 cm2 do kolem 60 cm2. Preferovaný systém podle tohoto vynálezu poskytuje kolem 5 mg za 24 hodin a obsahuje 26,4 mg base methylfenidátu na 10 cm2.
Zde použitý termín tok je definován jako absorpce léčiva pokožkou nebo sliznicí a je popsán prvním Fickovým zákonem difuse:
J = D (dCm / dx), kde J je tok v g/ cm2/s, D je koeficient difuse léčiva skrze pokožku nebo sliznici v cm2/s a dCm/dx je gradient koncentrace léčiva přes kůži nebo sliznici.
Vynálezci zjistili, že existuje poměrně široký rozsah pro permeabilitu methylfenidátu normální lidskou pokožkou, a že tato permeabilita se mění nejen od jedince k jedinci a od místa k místu, ale je také závislá na chemické formě léčiva. Dává se přednost tomu, aby methylfenidát v topickém aplikačním systému byl ve formě base, nebo kombinace base/basická sůl anebo ve formě esteru.
Zde používaným výrazem terapeuticky účinná dávka se míní ona dávka methylfenidátu, kterou se dociluje terapeutický účinek a pro níž je typické, že je v rozmezí od kolem 0,05 mg/kg do kolem 1,0 mg/kg/den jak pro děti tak pro dospělé a vhodněji od kolem 0,075 mg/kg/den do kolem 0,3 mg/kg/den.
Dosažení podávání v podstatě nultého řádu nejméně po 10 hodin se zajišťuje dostatkem methylfenidátu v topické komposici tak, aby v prvních 10 hodinách bylo uvolněno 15 až 40 % léčiva. Pomocí modelování kinetiky může být ukázáno, že při rychlostech vyčerpávání komposice nižších než 20 až 25 %, kinetika, třebaže ve skutečnosti prvního řádu, je v podstatě nultého řádu v tom, že se výrazně neodchyluje od modelu s nultým řádem při tomto stadiu vyčerpávání.
Preferované provedení pro dosažení uvolňování v podstatě nultého řádu nejméně po 10 hodin, představuje zahrnovat do komposice ze shora popsané polymery, jako jsou akrylátové, které nemají, nebo mají minimum funkčních skupin, anebo substitucí pokryté silikonové polymery. Použití takových polymerů pomáhá, že do komposice je možné uložit dostatečná množství methylfenidátu, protože uchovávají methylfenidát v aktivní formě potřebné pro nejméně 1QflJ hodinové uvolňování v podstatě nultého řádu.
- 10 Předpokladem našeho vynálezu je uvolňování terapeutického množství methylfenidátu z topických aplikačních systémů v souvislých periodách, které se pro řízení rychlosti vstupu léčiva opírá především o permeabilitu pokožky nebo sliznice. Předpokládá se také, že uvolňování léčiva se může dít ze systému s kontrolovanou rychlostí, ve kterém systém sám řídí maximální rychlost, se kterou je léčivo dodáváno skrze pokožku nebo sliznici.
Výrazem v podstatě nultého řádu, který se zde používá, se míní prostup methylfenidátu pokožkou nebo sliznici rychlostí, která je přibližně konstantní, jakmile je dosaženo ustáleného stavu. Typická odchylka uvažovaná v rozsahu této úvahy je od kolem 30 % do kolem 40 % rozdílu od průměru krevních hladin methylfenidátu při ustáleném stavu (3/ 10 hodin po podání).
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 ukazuje publikované krevní hladiny methylfenidátu v závislosti na čase (a) u dvou dávek 10 mg tablet s okamžitým uvolňováním, podaných 5 hodin po sobě, (b) u jediné dávky tablety s prodlouženým uvolňováním a (c) u superponovaných výsledků studie toku in vitro. Graf demonstruje prodloužené trvání uvolňování z transdermálního systému v podstatě s nultým řádem.
Obrázek 2 ilustruje typ kinetiky uvolňování, která může být výsledkem experimentálních modifikací formulací jak je ukázáno výsledky ze studie in vitro. Jako na obrázku 1, publikovaná data pro dvě dávky tablet s okamžitým uvolňováním a jedinou dávku tablety s prodlouženým uvolňováním, sem byly vloženy jako reference.
Obrázek 3 ukazuje pomalejší náběh a prodloužené trvání uvolňování v podstatě nulového řádu, jak je zřejmé z výsledků ze studie toku in vitro. Dávkování tablet z obrázků 1 a 2 jsou opět vloženy z důvodu srovnání.
Příklady provedení vynálezu
Následující typické příklady jsou uváděny jako ilustrace topických aplikačních systémů a komposic v rámci zaměření vynálezu. Tyto příklady nejsou žádným způsobem míněny tak, aby omezovaly rozsah vynálezu. Hmotnostní procentické obsahy v příkladech se vztahují na suchou hmotnost systému, pokud není uvedeno jinak.
V příkladech byla použita následující komerčně dostupná adhesiva: Duro-TaK 87-4194, 87-2510 a 87-2097 jsou ochranné známky firmy National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, N.Y. pro polyakrylátová adhesiva v organických roztocích.
Bio-PSA X7-4602, X7-4102, X7-4403, X7-4201, X7-4402 a Q7-4502 jsou ochranné známky firmy Dow Corning Corporation Medical Products, Midland, Ml. pro polysiloxanová adhesiva v organických roztocích.
Gelva-Multipolymer Solutiob (GMS) 1151 a 7882 jsou ochranné známky firmy Monsanto Company, Saint Louis, MO. pro polyakrylátová adhesiva v organických roztocích.
Kollidon 12, 17, 30, 90 a VA 64 jsou ochranné známky firmy BASF Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Germany pro polymery polyvinylpyrrolidonu a kopolymery vinylacetát / vinylpyrrolidon.
Methylfenidát je stimulant centrálního nervového systému a běžně je prodáván jako Ritalin® a Centedrin® firmou Novartis Pharmaceuticals Corporation.
Příklad 1
Směs pro topickou aplikaci byla připravena takto: bylo spojeno 60 dílů silikonového adhesiva (30 dílů Bio-PSA X7-4602 a 30 dílů Bio-PSA Q7-4502), 20 dílů akrylátového adhesiva (Duro-Talť 87-4194) a 20 dílů methylfenidátu a směs byla v reakční nádobě míchána dokud se nezhomogenisovala. Potom byla směsí pokryta podložka pro aplikační směs a tento dílec potom prošel sušárnou, aby se odehnala těkavá rozpouštědla. Po dokončení tohoto stupně byla vrstva komponenty s adhesivem a léčivem spojena s rubovým materiálem a dílec byl svinut do rolí k uskladnění.
Tok methylfenidátu z hořejší formulace pokožkou mrtvého těla vykazuje in vitro permeabilitu kůže 5 pg/cm2/h až 40 pg/cm2/h.
Příklad 2 [Studie 688 (\3.4) ]
12Komposice byla připravena z 30 hm.% base methylfenidátu, 40Íhn^DuroTak 87-2296 a SQfhn^o/Bio-PSA X7-4403. Profil toku je ukázán na obrázku 1.
Příklad 3 [Studie 688 (\3.5) ]
Komposice byla připravena z 20(hn^ó)base methylfenidátu, 20(fim^DuroTak 87-2296 a 56 íhm^%) Bio-PSA X7-4403 a 4pTrrj^))oleylalkoholu. Profil toku je ukázán na obrázku 1.
Příklad 4 [Studie 697 (Formulace 1/7)]
Komposice byla připravena z 20/hn^/base methylfenidátu, 40 DuroTak 87-2296 a 40[finiB^Bio-PSA-4403. Profil toku je ukázán na obrázku 2.
Příklad 5 [Studie 697 (Formulace B/6)]
Komposice byla připravena z 20(fiřř^/base methylfenidátu, 20(fim^DuroTak 87-2296 a 60Íhm^/Bio-PSA-4403. Profil toku je ukázán na obrázku 2.
Příklad 6 [Studie 715 (/5)]
Komposice byla připravena z 20/ίπη^9) Tak 87-4194 a 30 íhřr^ Bio-PSA-4602 a 3C ukázán na obrázku 3.
Bio-PSA-4502. Profil toku je
Příklady 7-9
| Komponenta (hm. % suchá) | Příklad 7 | Příklad 8 | Příklad 9 |
| Akrylátové adhesivum (Duro-Tak 87-2510) | 10^20 | 10^20 | 10720 u |
| Polysiloxanové adhesivum (Bio-PSA X7-4102) | 60*^70 | 0 v/ | 30^35 |
| Polysiloxanové adhesivum (Bio-PSA X7-4402) | 0 | 60/^0 | 30%5 |
| Base methyfenidátu | 20 | 20 | 20 |
| 29 | 1 | 1 | 1 | 40 | 1 | 30 | o T— | 20 |
| 28 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 30 | 09 | o |
| 27 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 30 | 50 | 20 |
| 26 | 1 | 1 | 1 | 1 | 30 | 09 | 1 | o ’T— |
| 25 | 1 | 1 | 1 | 1 | 20 i | 09 | 1 | 20 |
| 24 | 1 | 1 | 1 | 1 | 40 | I 40 | 1 | 20 |
| 23 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | o T— | 1 | 20 |
| 22 | 1 | 1 | o | 30 | 1 | o T“ | 1 | 20 |
| CM | 1 | o | 1 | 1 | 25 | 1 | 1 | LO |
| 20 | 1 | 50 | 1 | 1 | 20 | 1 | 1 | 30 |
| CD τ— | 1 | o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 30 |
| CO τ- | 30 | 30 | 1 | 1 | 20 | 1 | 1 | 20 ί |
| 17 | 1 | 09 | 1 | 1 | 1 | 1 | 20 | 20 |
| co | 1 | 09 | 1 | 1 | 1 | 20 | 1 | 20 |
| LO | t | 09 | 1 | 1 | 20 | 1 | 1 | 20 |
| Tf T“ | 1 | 09 | 20 | 1 | 1 | 1 | 1 | 20 |
| CO ▼— | 1 | 09 | 1 | 20 | 1 | 1 | 1 | 20 |
| CM V | 30 | 30 | 1 | 20 | 1 | 1 | 1 | 20 |
| Y~ r- | 30 | 30 | 30 | 1 | 1 | 1 | 1 | o V” |
| O ▼— | 30 | 30 | 20 | 1 | 1 | 1 | 1 | 20 |
| Příklad (hm.% / hm. suché base | Bio-PSA X74602 (silikon, adhesivum) | Bio-PSA Q74502 (silikon, adhesivum) | Duro-Tak 874194 (akryl. adhesivum) | GMS 1151 (akrylátové adhesivum) | Duro-Tak 872510 (akryl. adhesivum) | Duro-Tak 872097 (akryl. adhesivum) | GMS 7882 (akrylátové adhesivum) | Methylfenidát base (aktivní) |
Na prioritu U.S. prozatímní patentové přihlášky^ serie 60/069,510 podané 15. prosince 1997, včetně specifikace, anotace, patentových nároků a výkresů se zde v její celistvosti výslovně odkazuje.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kompozice pro topickou aplikaci methylfenidátu vyznačující se tím, že obsahuje methylfenidát ve flexibilním uzavřeném systému, v němž je methylfenidátA z /li AC Aj 48 i přítomen v množství dostatečném, aby k dosažení terapeuticky účinné dávky pro * h L 4 , ? c y q 40 n 4? pacienta dovolovalo rychlosti uvolňování od kolem 0,5 mg/24 hodin do kolem 100 v 1H mg/24 hodin^^-kde kompozic^ obsahuje akrylátový polymer vybraný ze skupiny, kterou tvoří osfunkční akrylátové polymery, akrylátové polymery s hydroxylovými funkcemi a akrylátové polymery s minimem kyselých funkcí, a kde akrylátový polymer sminimem kyselých funkcí je akrylátový polymer, který nemá více než 5 /hmotrL^ monomerů s kyselými funkcemi vztaženo na hmotnost akrylátového polymeru.
- 2. Kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že systém zahrnuje 20 až180 mg methylfenidátu.
- 3. Kompozice podle nároku 1 nebo 2^ vyznačující se tím, že methylfenidát je ve formě base.
- 4. Kompozice podle kteréhokoliv z předchozích nároků^ vyznačující se tím, že methylfenidát obsahuje enantiomer d-tfireo-methylfenidátu.
- 5. Kompozice podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že akrylátový polymer je nefunkční akrylátový polymer.
- 6. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4^ vyznačující se tím, že akrylátový polymer je akrylátový polymer s hydroxylovými funkcemi.
- 7. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4/ vyznačující se tím, že akrylátový polymer je akrylátový polymer s minimem kyselých funkcí.
- 8. Kompozice podle kteréhokoliv z předchozích nároků; vyznačující se tím, že systém poskytuje kolem 5 mg za 24 hodin a obsahuje alespoň 26,4 mg base methylfenidátu na 10 cm2 aplikační náplasti.
- 9. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že dále obsahuje polysiloxanový polymer, který je pokryMsubstitucí, nebo polysiloxanový amin-kompatibilní polymer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6951097P | 1997-12-15 | 1997-12-15 | |
| US09/163,351 US6210705B1 (en) | 1997-12-15 | 1998-09-30 | Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ305817B6 CZ305817B6 (cs) | 2016-03-23 |
| CZ2009132A3 true CZ2009132A3 (cs) | 2016-03-23 |
Family
ID=26750154
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002209A CZ300535B6 (cs) | 1997-12-15 | 1998-12-14 | Kompozice pro topickou aplikaci methylfenidátu |
| CZ2009-132A CZ2009132A3 (cs) | 1997-12-15 | 1998-12-14 | Směsi a metody pro léčení lehké mozkové dysfunkce a poruch deficitu pozornosti a hyperaktivity methylfenidátem |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002209A CZ300535B6 (cs) | 1997-12-15 | 1998-12-14 | Kompozice pro topickou aplikaci methylfenidátu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6210705B1 (cs) |
| EP (2) | EP2314288B1 (cs) |
| JP (3) | JP4316800B2 (cs) |
| KR (1) | KR100633348B1 (cs) |
| CN (1) | CN1368876A (cs) |
| AR (1) | AR014062A1 (cs) |
| AT (1) | ATE260652T1 (cs) |
| AU (1) | AU752027B2 (cs) |
| BR (1) | BR9814282A (cs) |
| CA (1) | CA2315237C (cs) |
| CZ (2) | CZ300535B6 (cs) |
| DE (1) | DE69822199T2 (cs) |
| DK (1) | DK1037615T3 (cs) |
| ES (2) | ES2452517T3 (cs) |
| HK (1) | HK1049447A1 (cs) |
| HU (1) | HU226615B1 (cs) |
| IL (1) | IL136760A0 (cs) |
| LV (1) | LV12558B (cs) |
| NO (1) | NO329974B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ505689A (cs) |
| PE (1) | PE20000120A1 (cs) |
| PL (1) | PL195315B1 (cs) |
| PT (1) | PT1037615E (cs) |
| RU (1) | RU2233156C2 (cs) |
| SI (1) | SI20360B (cs) |
| TR (1) | TR200001736T2 (cs) |
| TW (2) | TWI242452B (cs) |
| WO (1) | WO1999030694A2 (cs) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
| US20020102291A1 (en) * | 1997-12-15 | 2002-08-01 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate |
| GB9913458D0 (en) * | 1999-06-09 | 1999-08-11 | Medeva Europ Ltd | The therapeutic use of d-threo-methylphenidate |
| GB9918735D0 (en) * | 1999-08-09 | 1999-10-13 | Straken Limited | Transdermal patches |
| CO5261532A1 (es) * | 1999-11-15 | 2003-03-31 | Novartis Ag | Compuestos heterociclicos sililados, procedimiento para la preparacion de estos y composicion farmaceutica que los contiene |
| ATE252903T1 (de) * | 1999-12-17 | 2003-11-15 | Celltech Pharma Europ Ltd | Arzneimittel zur behandlung konvulsivischer zustände |
| US6455066B1 (en) | 2000-03-10 | 2002-09-24 | Epicept Corporation | Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration |
| US6905016B2 (en) * | 2000-03-14 | 2005-06-14 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Packaging system for transdermal drug delivery systems |
| US7674480B2 (en) * | 2000-06-23 | 2010-03-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition |
| US20020119187A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-08-29 | Cantor Adam S. | Composition for the transdermal delivery of fentanyl |
| DE10060550C1 (de) * | 2000-12-06 | 2002-04-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Oxybutynin und Verfahren zur Herstellung Oxybutynin enthaltender Wirkstoffschichten |
| BR0207955A (pt) * | 2001-03-07 | 2004-02-25 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Agente de emplastro |
| FR2822049B1 (fr) * | 2001-03-13 | 2003-08-01 | Dbv Medica 1 | Patch destine notamment a depister l'etat de sensibilisation d'un sujet a un allergene, procede de fabrication et utilisation |
| ES2270746T3 (es) * | 2001-03-16 | 2007-12-01 | Alza Corporation | Parche transdermico para administrar fentanilo. |
| US20050208117A1 (en) * | 2001-03-16 | 2005-09-22 | Venkatraman Subramanian S | Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof |
| DE10141650C1 (de) * | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
| DE10141652B4 (de) * | 2001-08-24 | 2011-04-07 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System auf der Basis von Polyacrylat-Haftklebern ohne funktionelle Gruppen und seine Verwendung |
| US20030049272A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Yatindra Joshi | Pharmaceutical composition which produces irritation |
| JP4354678B2 (ja) * | 2002-08-28 | 2009-10-28 | 久光製薬株式会社 | 貼付剤 |
| US6913768B2 (en) | 2002-09-24 | 2005-07-05 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release delivery of amphetamine salts |
| PT1575569E (pt) | 2002-12-13 | 2010-11-09 | Durect Corp | Sistema oral de entrega de fármaco que compreende materiais transportadores líquidos de alta viscosidade |
| ME00114B (me) * | 2003-10-28 | 2011-02-10 | Noven Pharma | Kompozicije i postupci za kontrolisanje gubitka i oslobađanja lijeka u transdermalnim sistemima oslobađanja lijeka |
| WO2006078984A2 (en) * | 2005-01-20 | 2006-07-27 | Institute For Molecular Medicine, Inc. | Uses of methylphenidate derivatives |
| JP5271540B2 (ja) * | 2005-01-20 | 2013-08-21 | インスティチュート フォー モレキュラー メディスン インコーポレイテッド | メチルフェニデート誘導体を含む治療剤及び医薬組成物 |
| US9393218B2 (en) * | 2005-12-23 | 2016-07-19 | Epinamics Gmbh | Use of film-forming hair care polymers from the group of polyurethanes and pharmaceutical preparations and patches that contain these polymers |
| DK1962815T3 (da) * | 2005-12-23 | 2010-11-15 | Epinamics Gmbh | Anvendelse af filmdannende hårplejepolymerer fra gruppen polyurethaner og farmaceutiske tilberedninger og plastre indeholdende nævnte polymerer |
| AU2007221117A1 (en) * | 2006-02-27 | 2007-09-07 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal therapeutic system comprising scopolamine |
| US8568695B2 (en) * | 2006-05-01 | 2013-10-29 | Colgate-Palmolive Company | Oral care composition with silicone composite |
| WO2008103538A1 (en) * | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Connected Health Systems, Llc | Treating adhd and other diseases involving inflammation |
| CN101902996B (zh) * | 2007-10-15 | 2014-11-26 | 阿尔扎公司 | 芬太尼的一天更换一次透皮施用 |
| FR2924350B1 (fr) * | 2007-12-03 | 2010-08-13 | Dbv Tech | Procede et compositions pour la vaccination par voie cutanee |
| FR2924349B1 (fr) * | 2007-12-03 | 2010-01-01 | Dbv Tech | Methode de desensibilitation aux allergenes |
| JP2011506319A (ja) | 2007-12-06 | 2011-03-03 | デュレクト コーポレーション | 疼痛、関節炎症状、または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な方法 |
| AU2008346830B2 (en) * | 2007-12-31 | 2014-07-24 | Acclarent, Inc. | Mucosal tissue dressing and method of use |
| FR2926466B1 (fr) * | 2008-01-23 | 2010-11-12 | Dbv Tech | Procede de fabrication de patchs par electrospray |
| US8217047B2 (en) * | 2008-05-27 | 2012-07-10 | Dmi Acquisition Corp. | Therapeutic methods and compounds |
| US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
| JP5155128B2 (ja) * | 2008-12-11 | 2013-02-27 | 日東電工株式会社 | メチルフェニデート貼付製剤 |
| AU2010256680B2 (en) * | 2009-06-05 | 2013-04-18 | Durr Systems, Inc. | Improved infrared float bar |
| EP2364695A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-09-14 | Nitto Denko Corporation | Methylphenidate patch preparation |
| US20110200663A1 (en) * | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Nitto Denko Corporation | Methylphenidate patch preparation |
| US10292937B2 (en) | 2011-03-23 | 2019-05-21 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9119809B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-09-01 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US11241391B2 (en) | 2011-03-23 | 2022-02-08 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9498447B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-11-22 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US10905652B2 (en) | 2011-03-23 | 2021-02-02 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US8916588B2 (en) | 2011-03-23 | 2014-12-23 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9603809B2 (en) | 2011-03-23 | 2017-03-28 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9028868B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-05-12 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder |
| US8927010B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-01-06 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9283214B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-03-15 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| PT2736510T (pt) * | 2011-07-28 | 2017-04-05 | Kempharm Inc | Pró-fármacos de metilfenidato, processos de preparação e utilização dos mesmos |
| US9717697B2 (en) | 2012-10-15 | 2017-08-01 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the transdermal delivery of methylphenidate |
| US9265458B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-02-23 | Sync-Think, Inc. | Application of smooth pursuit cognitive testing paradigms to clinical drug development |
| AU2013370297A1 (en) | 2012-12-28 | 2015-07-16 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Multi-polymer compositions for transdermal drug delivery |
| TW201431554A (zh) | 2012-12-28 | 2014-08-16 | Noven Pharma | 左炔諾孕酮（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）及乙烯雌二醇之經皮藥物遞送系統 |
| US9380976B2 (en) | 2013-03-11 | 2016-07-05 | Sync-Think, Inc. | Optical neuroinformatics |
| US11337936B2 (en) | 2013-03-14 | 2022-05-24 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Amphetamine transdermal compositions with acrylic block copolymer |
| AR095260A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Noven Pharma | Composiciones de anfetaminas transdérmicas estables y métodos de fabricación |
| AR095259A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Noven Pharma | Composiciones y métodos para la administración transdérmica de fármacos de amina terciaria |
| WO2014144975A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
| CN106163514B (zh) | 2013-12-25 | 2019-07-19 | 藤本株式会社 | 注意缺陷和多动性障碍的预防及治疗剂 |
| US9980921B2 (en) * | 2016-06-30 | 2018-05-29 | Taho Pharmaceuticals Ltd. | Transdermal delivery system containing methylphenidate or its salts and methods thereof |
| KR102413459B1 (ko) | 2016-07-06 | 2022-06-24 | 듀렉트 코퍼레이션 | 약물 조성물, 장벽 층 및 약물 층을 갖는 경구 투여 형태 |
| CN106511264A (zh) * | 2016-11-15 | 2017-03-22 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种盐酸哌甲酯口服溶液剂及其制备方法 |
| DK3551619T3 (da) | 2016-12-11 | 2024-06-10 | Zevra Therapeutics Inc | Sammensætninger, der omfatter methylphenidat-prodrugs, fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse heraf |
| EP3598982A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-29 | Centre National De La Recherche Scientifique | Bioconjugates of neuropeptides derivatives |
| JP7600661B2 (ja) | 2020-12-11 | 2024-12-17 | ａｒｔｉｅｎｃｅ株式会社 | 貼付剤 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2957880A (en) | 1953-12-23 | 1960-10-25 | Ciba Pharm Prod Inc | Process for the conversion of stereoisomers |
| US4310509A (en) | 1979-07-31 | 1982-01-12 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Pressure-sensitive adhesive having a broad spectrum antimicrobial therein |
| US4655767A (en) | 1984-10-29 | 1987-04-07 | Dow Corning Corporation | Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives |
| US5474783A (en) | 1988-03-04 | 1995-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5656286A (en) | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| DE3910578A1 (de) * | 1989-03-29 | 1990-10-04 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden |
| JP2693212B2 (ja) * | 1989-03-28 | 1997-12-24 | 日東電工株式会社 | 疾患治療用テープ製剤 |
| AU1992592A (en) * | 1991-05-24 | 1993-01-08 | Pharmavene, Inc. | Treatment of drug withdrawal symptoms and drug craving with type b monoamine oxidase inhibitors |
| US5629019A (en) | 1992-02-27 | 1997-05-13 | Alza Corporation | Formulations with hydrophobic permeation enhancers |
| CA2141192C (en) | 1992-07-28 | 1999-02-02 | Roberta C. Bloom | Pharmaceutical composition for topical use containing a crosslinked cationic polymer and an alkoxylated ether |
| CH691209A5 (de) | 1993-09-06 | 2001-05-15 | Scherrer Inst Paul | Herstellungsverfahren für einen Polmerelektrolyten und elektrochemische Zelle mit diesem Polymerelektrolyten. |
| EP0689920B1 (de) | 1994-06-29 | 1999-10-13 | Hennecke GmbH | Verfahren und Vorrichtung zum kontinuierlichen Herstellen von Schaumstoffblöcken oder Schaumstoffbahnen |
| US5601839A (en) | 1995-04-26 | 1997-02-11 | Theratech, Inc. | Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug |
| US5780050A (en) | 1995-07-20 | 1998-07-14 | Theratech, Inc. | Drug delivery compositions for improved stability of steroids |
| AU2590697A (en) | 1997-03-07 | 1998-09-22 | Richard R. Jackson | Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, s ystems and methods |
| GB9711032D0 (en) | 1997-05-30 | 1997-07-23 | Johnson Matthey Plc | Compound as a stimulant for the central nervous system |
| EP1710506A2 (en) | 1999-12-15 | 2006-10-11 | Osaka Gas Co., Ltd. | Burner Apparatus, Gas Turbine Engine and Cogeneration System |
-
1998
- 1998-09-30 US US09/163,351 patent/US6210705B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 KR KR1020007006477A patent/KR100633348B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-14 RU RU2000119097/15A patent/RU2233156C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 HU HU0004539A patent/HU226615B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 NZ NZ505689A patent/NZ505689A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 PL PL98341596A patent/PL195315B1/pl unknown
- 1998-12-14 CZ CZ20002209A patent/CZ300535B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 DK DK98963170T patent/DK1037615T3/da active
- 1998-12-14 ES ES10011358.8T patent/ES2452517T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 ES ES98963170T patent/ES2219926T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 CA CA002315237A patent/CA2315237C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 JP JP2000538677A patent/JP4316800B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 PT PT98963170T patent/PT1037615E/pt unknown
- 1998-12-14 HK HK03101632.9A patent/HK1049447A1/zh unknown
- 1998-12-14 IL IL13676098A patent/IL136760A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 SI SI9820083A patent/SI20360B/sl not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 CN CN98813634A patent/CN1368876A/zh active Pending
- 1998-12-14 AU AU18249/99A patent/AU752027B2/en not_active Ceased
- 1998-12-14 WO PCT/US1998/026560 patent/WO1999030694A2/en active Application Filing
- 1998-12-14 TW TW087120741A patent/TWI242452B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 CZ CZ2009-132A patent/CZ2009132A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 EP EP10011358.8A patent/EP2314288B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 EP EP98963170A patent/EP1037615B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 TR TR2000/01736T patent/TR200001736T2/xx unknown
- 1998-12-14 TW TW092128573A patent/TWI244396B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 BR BR9814282-8A patent/BR9814282A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 DE DE69822199T patent/DE69822199T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 AT AT98963170T patent/ATE260652T1/de active
- 1998-12-15 AR ARP980106392A patent/AR014062A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-15 PE PE1998001219A patent/PE20000120A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-06-15 NO NO20003096A patent/NO329974B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-07-17 LV LVP-00-92A patent/LV12558B/en unknown
- 2000-07-18 US US09/618,626 patent/US6348211B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-11-13 JP JP2008291364A patent/JP2009073856A/ja active Pending
-
2012
- 2012-12-26 JP JP2012282405A patent/JP2013056944A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2009132A3 (cs) | Směsi a metody pro léčení lehké mozkové dysfunkce a poruch deficitu pozornosti a hyperaktivity methylfenidátem | |
| US20140179739A1 (en) | Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate | |
| US8153151B2 (en) | Composition and method for controlling drug delivery from silicone adhesive blends | |
| KR20020037616A (ko) | 케토롤락의 경피흡수제제 | |
| EP1459741A1 (en) | Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with menthylphenidate | |
| HK1117745A (en) | Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate | |
| HK1156872B (en) | Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate | |
| CN101120934A (zh) | 用哌醋甲酯治疗注意力缺乏病和注意力缺乏/过强病的组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20161214 |