CZ2009132A3

CZ2009132A3 - Směsi a metody pro léčení lehké mozkové dysfunkce a poruch deficitu pozornosti a hyperaktivity methylfenidátem

Info

Publication number: CZ2009132A3
Application number: CZ2009-132A
Authority: CZ
Inventors: Juan Mantelle; Terese A. Dixon
Original assignee: Noven Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1997-12-15
Filing date: 1998-12-14
Publication date: 2016-03-23
Also published as: BR9814282A; AU752027B2; CZ20002209A3; TWI242452B; US6210705B1; RU2233156C2; KR100633348B1; LV12558B; DK1037615T3; IL136760A0; PT1037615E; SI20360B; CZ305817B6; ES2219926T3; WO1999030694A2; HU226615B1; HUP0004539A3; AR014062A1; KR20010033114A; US6348211B1

Abstract

Řešení se týká kompozice pro topickou aplikaci methylfenidátu a použití této kompozice pro výrobu léčiva pro léčení lehké mozkové dysfunkce (ADD) a poruch lehké mozkové dysfunkce a hyperaktivity (ADHD). Kompozice pro topickou aplikaci methylfenidátu obsahující methylfenidát ve flexibilním uzavřeném systému, přičemž methylfenidát je přítomen v účinném aplikovaném od 3,96 až 10,56 mg methylfenidátu na 10 cm.sup.2.n.ve flexibilním uzavřeném systému, během prvních 10 hodin v jednom provedení a další provedení je kompozice s účinným aplikovaným množstvím od 23,76 do 63,36 mg methylfenidátu.

Description

Směsi a metody pro léčení lehké mozkové dysfunkce a poruch deficitu pozornosti a hyperaktivity methylfenidátem

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká směsí a metod pro léčení poruch lehké mozkové dysfunkce (ADD) a poruch deficitu pozornosti a hyperaktivity (ADHD) pomocí topické aplikace methylfenidátu ve farmaceuticky přijatelném adhesivním nosiči v množství dostatečném pro dosažení kinetiky v podstatě nulového řádu v rozmezí nejméně 10 hodin.

Dosavadní stav techniky

Poruchy lehké mozkové dysfunkce (ADD) a poruchy deficitu pozornosti a hyperaktivity (ADHD) (zde jednotlivě a společně dále označované jako AD) jsou vývojové poruchy sebekontroly. Spočívají v problémech rozsahu pozornosti, kontroly vznětlivosti a úrovně aktivity. Tyto problémy se odrážejí v oslabení vůle jedince nebo schopnosti ovládat jeho nebo její chování ve vztahu k běhu času a uvědomění si, co nastane a jaké to bude mít následky.

Methylfenidát byl z několika důvodů používán obvykle jako lék volený pro léčení AD jak u dětí tak u dospělých. Methylfenidát, popsaný v U.S. patentu 2^957^880, je stimulans centrálního nervového systému. Methylfenidát, i když se nejedná o amfetamin, působí v mozku podobnou cestou. Běžná, komerčně dostupná dávková forma (Ritalin® tablety) a dosažitelné síly účinnosti tablet nedostačují pro poskytnutí účinného ošetření ve značné části hodin pacientova bdění. Působení methylfenidátu trvá krátce, od kolem 2 do 4 hodin. Tablety methylfenidátu s řízeným uvolňováním jsou komerčně dostupné, ale jsou dostupné pouze v jedné síle. Tento produkt, který byl určen pro eliminaci potřeby vícečetného podávání tablety dětem během školního vyučování a snížení dávkování bud’ na jednou nebo dvakrát denně, selhává při poskytování účinného ošetření ve značné části hodin pacientova bdění.

Režim methylfenidátu používaný běžně pro ADHD jeví značné nedostatky, které u tablet s okamžitým uvolňováním zahrnují kolísání hladin v krvi; potíž s

- 2 úspěchem dodržovat častější dávkování (na příklad neschopnost dětí sledovat přesně čas a/nebo příznaky léčení); nesnáz u malých dětí s polykáním tablety v celku; dostupnost pouze dvou typů tablet, které jsou k mání, tablety s okamžitým uvolňováním a tablety s plynulým uvolňováním, neúčinnost BID (porucha inhibice chování) dávkování pro poskytování účinného ošetření ve značné části hodin pacientova bdění; a možnost zneužívání léčiva.

Topická aplikace léčiv skýtá proti konvenčnímu orálnímu podávání mnohé výhody. Výhodami jsou příhodnost, nepřerušovaná terapie, lepší pohodlí pro pacienta, snadnost přerušení, eliminace počátečního kritického jaterního metabolismu, vysoký stupeň kontroly koncentrace v krvi a celkově zlepšená terapie.

Termín topický' nebo topicky je zde používán ve svém konvenčním smyslu vztahujícím se k přímému kontaktu s určitou oblastí u savce, kterou může může být jakékoliv anatomické místo nebo část povrchu, včetně kůže nebo membrán sliznic anebo ztvrdlých tkání jako zubů nebo nehtů.

Termín aplikace je myšlen tak, že znamená jakýkoliv způsob, jehož výsledkem je systematické podávání.

Zde používaný termín mukosa nebo mukosální se týká orálních, bukálních, vaginálních, rektálních, nosních, střevních a očních sliznic.

Třebaže topické aplikační systémy mají mnoho výhod, nejvíce léčiv se nehodí snadno pro tento způsob podávání vzhledem k dobře známým bariérovým vlastnostem pokožky. Molekuly pohybující se z okolí do nebo skrze neporušenou pokožku, musí nejprve penetrovat skrze stratum corneum, vnější rohovitou vrstvu pokožky a jakýkoliv materiál na jejím povrchu. Potom musí molekula penetrovat živým epidermem a papilárním dermem před tím, než projde kapilárními stěnami do systémové cirkulace. Po této cestě, každá ze shora zmíněných tkání bude působit ruznou rezistenci proti penetraci toutéž molekulou. Je to však stratum corneum, komplexní struktura zbytků kompaktně keratinisovaných buněk, oddělená extracelulárními tukovými doménami, které představuje největší barieru pro absorpci topických komposic nebo transdermálně aplikovaných léčiv.

V praxi jsou známé topické aplikační systémy, které poskytují prostředky k transdermálnímu podávání různých léčiv, mezi nimiž je zmíněn methylfenidát. Např. transdermální systém aplikace popisuje Quan a spol. v U.S. patentu 5,601*839. Do aplikačního sytému je inkorporováno léčivo, které má pKa 8 nebo větší. Formulace vyžaduje také použití triacetinu jako prostředku pro zvýšení penetrace. Quan a spol. jako preferovaná babická léčiva uvádějí oxybutynin, skopolamin, fluoxetin, epinefrin, morfin, hydromorfon, atropin, kokain, buprenorfin, chlorpromazin, imipramin, desipramin, methylfenidát, methamfetamin, lidokain, prokain, pindolol, nadolol a karisoprodol. Bloom a spol. v U.S. patentu 5.614/178 popisují komposici pro topickou aplikaci, obsahující účinné množství farmaceuticky aktivní látky, vysokomolekulární zesíťovaný kationtový polymer, neionogenní povrchově aktivní činidlo, alkoxylovaný ether a farmaceuticky přijatelný nosič. Bloom a spol. uvádějí pro inkorporaci do systému topické aplikace nesčíslné množství léčiv. Lee a spol. v U.S. patentu ⁵ή⁶²⁹Α⁰¹⁹ P^ublikuJ* komposici pro transdermální aplikaci, která obsahuje hydrofobní permeaci zvyšující prostředek, jenž je rozmělněn a stabilisován v inertním nosiči. Tyto komposice pro dosažení zvýšené permeability aktivního činidla pokožkou nebo sliznicí mohou obsahovat biologicky aktivní látku. Lee a spol. uvádějí seznam více než 100 užitečných činidel, která mohou být do komposice pro transdermální aplikaci zahrnuta.

Proto, přestože v praxi existuje mnoho různých typů systémů pro topickou aplikaci, trvá neustálá potřeba zlepšovat způsob podávání methylfenidátu pacientovi. V souhlase s tím byl vyvinut nový systém pro topickou aplikaci, pomocí něhož aplikace účinné látky, zde methylfenidátu, dosahuje po dobu nejméně 10 hodin kinetiky v podstatě nultého řádu.

Podstata vynálezu έProto je předmětem předkládaného vynálezu poskytnout komposici pro topickou aplikaci methylfenidátu. Předcházející cíle jsou dosahovány poskytováním methylfenidátu ve farmaceuticky přijatelném topickém nosiči v množství dostačujícím nejméně po 10 hodin k dosažení kinetiky v podstatě nultého řádu na pokožce nebo sliznicí pacienta, který má toho zapotřebí.

Předchozích cílů se dosahuje také poskytováním komposice pro topickou aplikaci methylfenidátu obsahující methylfenidát ve flexibilním, uzavřeném systému, v němž je methylfenidát přítomen v množství dostatečném, aby k dosažení terapeuticky účinné dávky pro pacienta dovolovalo rychlost uvolňování od kolem 0,5 mg/24 hodin do kolem 100 mg/24 hodin.

4S ‘

V preferovaném provedení obsahuje nosič adhesivum. Jiným předmětem předkládaného vynálezu je poskytovat methylfenidát ve shora popisované kompofici z 7ve formě ba$e nebo kombinace base/basická sůl anebo ve formě esteru.

V jiném provedení vynálezu přípravek v nosiči uvolňuje nejméně kolem 0,5 mg za 24 hodin, nejvhodněji u přípravku, který obsahuje nejméně kolem 26,4 mg bá£e methylfenidátu na kolem 10 cm².

V jiném provedení vynálezu obsahuje komposice dále pomocný přípravek pro zvýšení permeace.

Ještě dalším předmětem předkládaného vynálezu je ošetřování poruch lehké mozkové dysfunkce a hyperaktivity u dětí a dospělých aplikací transdermálního aplikačního systému, který obsahuje methylfenidát v množství efektivním pro dosažení kinetiky v podstatě nultého řádu, jak se popisuje shora.

Předkládaným vynálezem jsou také dosahovány předcházející a jiné cíle vynálezu, který je zaměřen na systém topické aplikace pro uvolňování methylfenidátu, při čemž methylfenidát je podáván v množství efektivním pro dosažení kinetiky v podstatě nultého řádu během hodin pacientova bdění.

Další cíle, rysy a výhody předkládaného vynálezu se stanou zřejmé s ohledem na podrobný popis preferovaných provedení, který následuje.

Podrobný popis preferovaných provedení

Methylfenidát má následující obecný vzorec:

Má čtyři enantiomery, kterými jsou:

(2R : 2'R)-(+)-t/7reo-enantiomer, (2S : 2'S)-(-)-t/7reo-enantiomer, (2R : 2 S)-(+)-eryt/7/O-enantiomer a (2S : 2'R)-(-)-eryt/?ro-enantiomer, avšak pouze d-řhreo-methylfenidát je výrazně účinný. Komerčně dostupný Ritalin je směs dMreo-methylfenidátu a l-threo-methylfenidátu 50 : 50. Degradační produkty nebo metabolity methylfenidátu jsou rovněž v podstatě neúčinné.

Pro účel tohoto vynálezu jsou baží methylfenidátu ekvivalentní farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin a kvarterní soli _ba$e methylfenidátu. Farmaceuticky přijatelné soli methylfenidátu tvoří řada anorganických a organických kyselin. Soli tvoří kyseliny jako sírová, fosforečná, chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sulfamová, citrónová, mléčná, maleinová, jablečná, jantarová, vinná, skořicová, octová, benzoová, glukonová, askorbová a příbuzné kyseliny. Je rovněž možné tvořit kvarterní amoniové soli s řadou organických esterů kyselin sírové, halogenvodíkové a aromatických sulfonových kyselin. Mezi takové estery patří methylchlorid a methylbromid, ethylchlorid, propylchlorid, butylchlorid, isobutylchlorid, benzylchlorid a benzylbromid, fenetylbromid, naftylmethylchlorid, dimethylsuldát, methyl-benzensulfonát, ethyl-toluensulfonát, ethylenchlorhydrin, propylenchlorhydrin, allylbromid, methylallybromid a krotylbromid.

$

Topické komposice uvažované pro podávání methylfenidátu podle předkládaného vynálezu jsou ve flexibilním, uzavřeném systému.

Zde používaný termín adhesivum je myšlen co nejšířeji a značí přírodní a syntetický polymer, který je schopen ulpívat na místě topické aplikace a zahrnuje bioadhesiva (označované také jako mukoadhesiva) a adhesiva citlivá na tlak jak jsou v praxi běžně známá. Polymer je ve smyslu termínu adhesivem, má-li vlastnosti adhesiva per se nebo pokud působí jako adhesivum přidáním pojidel, změkčovadel, sitovacích činidel nebo jiných aditiv. Zvláště preferovanými adhesivy jsou akrylátové polymery, přírodní a syntetické kaučuky, přírodní a syntetické klovatiny, polysiloxany, polyakryláty, polyvinylpyrrolidony, kopolymery vinylpyrrolidonu, blokové kopolymery styrenu a jejich směsi. Zvláště vhodná bioadhesiva nebo mukoadhesiva představují přírodní a syntetické polysacharidy a polymery polakrylové kyseliny a jejich směsi. Zde používaným termínem polysacharid se rozumí sacharid rozložitelný hydrolýzou na dvě nebo více molekul monosacharidů nebo jejich derivátů. Preferovanými polysacharidy jsou celulosové materiály a přírodní klovatiny. Taková adhesiva mohou být používána jednotlivě nebo ve směsi dvou nebo více anebo v kombinaci (tj. ve vrstvách).

- 6 ·

Bylo zjištěno, že menylfenidát a zejména ve formě base, může být nestabilní a podléhá degradaci v přítomnosti kyselých funkčních skupin, které se nalézají v adhesivech, urychlovačích, excipientech a jiných složkách topické komposice. Jeví se, že hlavním produktem degradace/metabolitem je ritalinová kyselina, která vzrůstá desetkrát s každým i] %rwFT hmotnostním nárůstem takových kyselých funkčních složek. Taková degradace může ohromně snížit množství aktivního enantiomeru během skladování topické komposice, čímž se snižuje množství aktivního, pro podání léčiva použitelného methylfenidátu.

Ve světle toho, co bylo v předchozím uvedeno, jsou preferovány akrylátové polymery, které jsou buď nefunkční, s hydroxylovými funkcemi nebo s minimem // kyselých funkcí. Akrylátový polymer s minimem kyselých funkcí je definován jako akrylátový polymer, který nemá více než 5fhn^; monomerů s kyselými funkcemi, přednostně ne více než kolem 1 hm.% a nejlépe ne více než kolem 0,6Íhrr^ý monomerů s kyselými funkcemi vztaženo na hmotnost akrylátového polymeru. *

Další nestálost projevující se jako změna do žloutnoucího zabarvení, které může být u hotového produktu nežádoucí, byla pozorována v přítomnosti vinylacetátu. Tudíž, ačkoli u vinylacetátu a adhesiv obsahujících monomerni vinylacetátové jednotky, jako jsou kopolymery ethylen-vinylacetát a vinylpyrrolidonvinylacetáty, bylo shledáno, že působí uspokojivě, není obvykle jejich použití preferováno tak, jako u jiných shora uvedených adhesiv.

Bylo dále zjištěno, že substitucí pokryté (či amin-kompatibilní) polysiloxany také zvyšují u topických komposic stabilitu a snižují degradaci. Mimo snižování množství ritalinové kyseliny se projevuje, že takové polysiloxanové polymery snižují celkovou reaktivitu komposice, a tudíž výskyt jiných degradačních produktů jako jsou erythro-enantiomery. Substitucí pokrytý polysiloxanový polymer je ten, který byl chemicky zpracován, aby se snížil nebo eliminoval obsah na křemík vázaných hydroxylů substitucí uhlovodíkovým zbytkem jako je methylskupina. Ilustrativní příklady substitucí pokrytých siloxanů zahrnují ty, které jsou popisovány v U.S. patentu Re 35,474, na nějž se zde odkazuje, a které jsou obchodně dostupné od Dow Corning Corporation pod jejich Bio-PSA X7-4100, -4200 a -4300 seriemi produktů.

Výrazem flexibilní, uzavřený systém je míněna pevná forma schopná přizpůsobit se povrchu, se kterým přichází do kontaktu, která má schopnost zachovat kontakt v takové pevné formě tak, aby usnadňovala topickou aplikaci bez nepříznivé fysiologické odezvy a bez toho, aby byla rozkládána stykem s vodou během aplikace pacientovi.

Ilustrativní příklady vhodných adhesiv a flexibilních uzavřených aplikačních systémů jsou obsaženy v U.S. patentech 5,474,783 a 5,656,386, udělených obou pro Noven Pharmaceuticals, Inc., Miami, Florida (zde se na ně odkazuje).

Jiné, v praxi známé flexibilní, uzavřené systémy představují filmy, náplasti, obvazy a bandáže, právě tak jako mnohovrstvé aplikační systémy, ve kterých je léčivo rozpuštěno nebo obsaženo v jedné nebo více oddělených vrstvách a aplikační systémy reservoárového typu, v nichž je léčivo rozpuštěno nebo obsaženo v reservoáru anebo oddělené uložení tvoří adhesivum, které se lepí přímo na pokožku nebo sliznici.

Vedle toho může být rozpustnost methylfenidátu změněna případným přidáním činidla, které v topickém aplikačním systému rozpustnost methylfenidátu zvyšuje, tak jako je polyvinylpyrrolidon.

Komposice podle předkládaného vynálezu může rovněž obsahovat činidla, o nichž je známo, že urychlují prostup léčiva skrze pokožku. Tato činidla byla označována jako urychlovače penetrace pokožkou, akcelerátory, adjuvanty a promotory sorpce a zde jsou uváděna souhrně jako urychlovače penetrace. Tato třída látek zahrnuje ty, které mají různé mechanismy působení včetně těch, co mají funkci zlepšovat schopnost rozpouštění a difuse léčiva v rozmanitých polymerech a těch, které zlepšují perkutánní adsorpci, na příklad u stratum corneum změnou schopnosti zadržovat vlhkost, změkčováním kůže, zlepšováním permeability kůže, působením jako podpory penetrace nebo otvírače vlasových váčků nebo měnění stavu pokožky včetně hraniční vrstvy. Některé z těchto látek mají více než jeden mechanismus působení, ale v podstatě slouží ke zvýšení uvolňování léčiva do organismu.

Některými příklady urychlovačů jsou vícemocné alkoholy jako dipropylenglykol, propylenglykol a polyethylenglykol, které zvyšují rozpustnost léčiva; oleje jako olivový olej, skvalen a lanolin; mastné ethery jako cetylether a oleylether; estery mastných kyselin jako isopropyl myristát, který zvyšuje schopnost difuse léčiva; močovina a deriváty močoviny jako allantoin, který působí na schopnost keratinu zadržovat vlhkost; polární rozpouštědla jako dimethyldecylfosfoxid, methyl

-8oktylsulfoxid, dimethyllaurylamid, dodecylpyrrolidon, isosorbitol, dimethylacetonid, dimethylsulfoxid, decylmethylsulfoxid a dimethylformamid, které působí na permeabilitu keratinu; salicylová kyselina, která změkčuje keratin; aminokyseliny, které podporují penetraci; benzyl nikotinát, který otvírá vlasové váčky a alifatické povrchově aktivní látky o vyšší molekulové hmotnosti jako jsou soli laurylsulfátu, které mění povrchové vlastnosti kůže a podávaného léčiva. Další činidla zahrnují kyseliny olejovou a linolovou, kyselinu askorbovou, panthenol, butylovaný hydroxytoluen, tokoferol, tokoferyl acetát, tokoferyl linolát, propyl oleát a isopropyl palmitát.

Před zde uváděnou komposicí a způsobem ošetřování AD, byl methylfenidát podáván v dávkové formě (tablety s okamžitým uvolněním nebo tablety s prodlouženým uvolňováním), která neuvažovala potřebu pro spací okénko hned na začátku pacientova ošetřování. Jako spací okénko se označuje časový úsek, který začíná 30 minut před koncem periody účinnosti pro předchozí dávku a trvá od kolem 30 do 60 minut dále po konci periody účinnosti pro tuto dávku. To dává dobu 60 až 90 minut, kdy si pacient může zdřímnout a upadnout do pokojného spánku. Je-li prodlení delší, mohou se plně rozvinout symptomy opačné reakce, které potom zabrání usnutí osoby. Výsledkem je zřetelná nespavost z předráždění, která nesouvisí s přebytkem medikamentu, nýbrž s poklesem hladiny medikamentu v krvi. Opačnou reakcí je návrat AD symptomů potom, když medikament přestane působit. Během této periody opačné reakce mohou být symptomy AD ve skutečnosti horší než byly před podáním dávky.

V předkládaném vynálezu vynálezci zjistili, že methylfenidát může být za účelem léčení AD do lidského těla dodán cestou topické aplikace, je-li podáván v množství efektivním pro dosažení kinetiky v podstatě nultého řádu v době pacientova bdění. Předkládaná komposice poskytovala stálé uvolňování methylfenidátu do pacienta prostřednictvím topické aplikační cesty. K dosažení terapeuticky efektivní dávky pro pacienta je zapotřebí rychlost uvolňování methylfenidátu od kolem 0,5 mg/24 hodin do kolem 100 mg/24 hodin a vhodněji od kolem 2,5 mg/24 hodin do kolem 20 mg/24 hodin. Orální aplikace methylfenidátu je 20/· 60 mg za den. Topický aplikační systém může obsahovat mezi asi 20/180 mg methylfenidátu anebo takové účinné množství, které v systému nebude krystalisovat. Množství methyfenidátu v topickém aplikačním systému může být efektivní, když pacientovi poskytne nejméně mg léku. Velikost aplikační náplasti by mohla být v rozmezí od asi 2 cm² do kolem 60 cm². Preferovaný systém podle tohoto vynálezu poskytuje kolem 5 mg za 24 hodin a obsahuje 26,4 mg base methylfenidátu na 10 cm².

Zde použitý termín tok je definován jako absorpce léčiva pokožkou nebo sliznicí a je popsán prvním Fickovým zákonem difuse:

J = D (dCm / dx), kde J je tok v g/ cm²/s, D je koeficient difuse léčiva skrze pokožku nebo sliznici v cm²/s a dCm/dx je gradient koncentrace léčiva přes kůži nebo sliznici.

Vynálezci zjistili, že existuje poměrně široký rozsah pro permeabilitu methylfenidátu normální lidskou pokožkou, a že tato permeabilita se mění nejen od jedince k jedinci a od místa k místu, ale je také závislá na chemické formě léčiva. Dává se přednost tomu, aby methylfenidát v topickém aplikačním systému byl ve formě base, nebo kombinace base/basická sůl anebo ve formě esteru.

Zde používaným výrazem terapeuticky účinná dávka se míní ona dávka methylfenidátu, kterou se dociluje terapeutický účinek a pro níž je typické, že je v rozmezí od kolem 0,05 mg/kg do kolem 1,0 mg/kg/den jak pro děti tak pro dospělé a vhodněji od kolem 0,075 mg/kg/den do kolem 0,3 mg/kg/den.

Dosažení podávání v podstatě nultého řádu nejméně po 10 hodin se zajišťuje dostatkem methylfenidátu v topické komposici tak, aby v prvních 10 hodinách bylo uvolněno 15 až 40 % léčiva. Pomocí modelování kinetiky může být ukázáno, že při rychlostech vyčerpávání komposice nižších než 20 až 25 %, kinetika, třebaže ve skutečnosti prvního řádu, je v podstatě nultého řádu v tom, že se výrazně neodchyluje od modelu s nultým řádem při tomto stadiu vyčerpávání.

Preferované provedení pro dosažení uvolňování v podstatě nultého řádu nejméně po 10 hodin, představuje zahrnovat do komposice ze shora popsané polymery, jako jsou akrylátové, které nemají, nebo mají minimum funkčních skupin, anebo substitucí pokryté silikonové polymery. Použití takových polymerů pomáhá, že do komposice je možné uložit dostatečná množství methylfenidátu, protože uchovávají methylfenidát v aktivní formě potřebné pro nejméně 1QflJ hodinové uvolňování v podstatě nultého řádu.

- 10 Předpokladem našeho vynálezu je uvolňování terapeutického množství methylfenidátu z topických aplikačních systémů v souvislých periodách, které se pro řízení rychlosti vstupu léčiva opírá především o permeabilitu pokožky nebo sliznice. Předpokládá se také, že uvolňování léčiva se může dít ze systému s kontrolovanou rychlostí, ve kterém systém sám řídí maximální rychlost, se kterou je léčivo dodáváno skrze pokožku nebo sliznici.

Výrazem v podstatě nultého řádu, který se zde používá, se míní prostup methylfenidátu pokožkou nebo sliznici rychlostí, která je přibližně konstantní, jakmile je dosaženo ustáleného stavu. Typická odchylka uvažovaná v rozsahu této úvahy je od kolem 30 % do kolem 40 % rozdílu od průměru krevních hladin methylfenidátu při ustáleném stavu (3/ 10 hodin po podání).

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 ukazuje publikované krevní hladiny methylfenidátu v závislosti na čase (a) u dvou dávek 10 mg tablet s okamžitým uvolňováním, podaných 5 hodin po sobě, (b) u jediné dávky tablety s prodlouženým uvolňováním a (c) u superponovaných výsledků studie toku in vitro. Graf demonstruje prodloužené trvání uvolňování z transdermálního systému v podstatě s nultým řádem.

Obrázek 2 ilustruje typ kinetiky uvolňování, která může být výsledkem experimentálních modifikací formulací jak je ukázáno výsledky ze studie in vitro. Jako na obrázku 1, publikovaná data pro dvě dávky tablet s okamžitým uvolňováním a jedinou dávku tablety s prodlouženým uvolňováním, sem byly vloženy jako reference.

Obrázek 3 ukazuje pomalejší náběh a prodloužené trvání uvolňování v podstatě nulového řádu, jak je zřejmé z výsledků ze studie toku in vitro. Dávkování tablet z obrázků 1 a 2 jsou opět vloženy z důvodu srovnání.

Příklady provedení vynálezu

Následující typické příklady jsou uváděny jako ilustrace topických aplikačních systémů a komposic v rámci zaměření vynálezu. Tyto příklady nejsou žádným způsobem míněny tak, aby omezovaly rozsah vynálezu. Hmotnostní procentické obsahy v příkladech se vztahují na suchou hmotnost systému, pokud není uvedeno jinak.

V příkladech byla použita následující komerčně dostupná adhesiva: Duro-TaK 87-4194, 87-2510 a 87-2097 jsou ochranné známky firmy National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, N.Y. pro polyakrylátová adhesiva v organických roztocích.

Bio-PSA X7-4602, X7-4102, X7-4403, X7-4201, X7-4402 a Q7-4502 jsou ochranné známky firmy Dow Corning Corporation Medical Products, Midland, Ml. pro polysiloxanová adhesiva v organických roztocích.

Gelva-Multipolymer Solutiob (GMS) 1151 a 7882 jsou ochranné známky firmy Monsanto Company, Saint Louis, MO. pro polyakrylátová adhesiva v organických roztocích.

Kollidon 12, 17, 30, 90 a VA 64 jsou ochranné známky firmy BASF Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Germany pro polymery polyvinylpyrrolidonu a kopolymery vinylacetát / vinylpyrrolidon.

Methylfenidát je stimulant centrálního nervového systému a běžně je prodáván jako Ritalin® a Centedrin® firmou Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Příklad 1

Směs pro topickou aplikaci byla připravena takto: bylo spojeno 60 dílů silikonového adhesiva (30 dílů Bio-PSA X7-4602 a 30 dílů Bio-PSA Q7-4502), 20 dílů akrylátového adhesiva (Duro-Talť 87-4194) a 20 dílů methylfenidátu a směs byla v reakční nádobě míchána dokud se nezhomogenisovala. Potom byla směsí pokryta podložka pro aplikační směs a tento dílec potom prošel sušárnou, aby se odehnala těkavá rozpouštědla. Po dokončení tohoto stupně byla vrstva komponenty s adhesivem a léčivem spojena s rubovým materiálem a dílec byl svinut do rolí k uskladnění.

Tok methylfenidátu z hořejší formulace pokožkou mrtvého těla vykazuje in vitro permeabilitu kůže 5 pg/cm²/h až 40 pg/cm²/h.

Příklad 2 [Studie 688 (\3.4) ]

12Komposice byla připravena z 30 hm.% base methylfenidátu, 40Íhn^DuroTak 87-2296 a SQfhn^o/Bio-PSA X7-4403. Profil toku je ukázán na obrázku 1.

Příklad 3 [Studie 688 (\3.5) ]

Komposice byla připravena z 20(hn^ó)base methylfenidátu, 20(fim^DuroTak 87-2296 a 56 íhm^%) Bio-PSA X7-4403 a 4pTrrj^))oleylalkoholu. Profil toku je ukázán na obrázku 1.

Příklad 4 [Studie 697 (Formulace 1/7)]

Komposice byla připravena z 20/hn^/base methylfenidátu, 40 DuroTak 87-2296 a 40[finiB^Bio-PSA-4403. Profil toku je ukázán na obrázku 2.

Příklad 5 [Studie 697 (Formulace B/6)]

Komposice byla připravena z 20(fiřř^/base methylfenidátu, 20(fim^DuroTak 87-2296 a 60Íhm^/Bio-PSA-4403. Profil toku je ukázán na obrázku 2.

Příklad 6 [Studie 715 (/5)]

Komposice byla připravena z 20/ίπη^9) Tak 87-4194 a 30 íhřr^ Bio-PSA-4602 a 3C ukázán na obrázku 3.

Bio-PSA-4502. Profil toku je

Příklady 7-9

Komponenta (hm. % suchá)	Příklad 7	Příklad 8	Příklad 9
Akrylátové adhesivum (Duro-Tak 87-2510)	10^20	10^20	10720 u
Polysiloxanové adhesivum (Bio-PSA X7-4102)	60*^70	0 v/	30^35
Polysiloxanové adhesivum (Bio-PSA X7-4402)	0	60/^0	30%5
Base methyfenidátu	20	20	20

29	1	1	1	40	1	30	o T—	20
28	1	1	1	1	1	30	09	o
27	1	1	1	1	1	30	50	20
26	1	1	1	1	30	09	1	o ’T—
25	1	1	1	1	20 i	09	1	20
24	1	1	1	1	40	I 40	1	20
23	1	1	1	1	o	o T—	1	20
22	1	1	o	30	1	o T“	1	20
CM	1	o	1	1	25	1	1	LO
20	1	50	1	1	20	1	1	30
CD τ—	1	o	1	1	1	1	1	30
CO τ^-	30	30	1	1	20	1	1	20 ί
17	1	09	1	1	1	1	20	20
co	1	09	1	1	1	20	1	²⁰
LO	t	09	1	1	20	1	1	20
Tf T“	1	09	20	1	1	1	1	20
CO ▼—	1	09	1	20	1	1	1	20
CM V	30	30	1	20	1	1	1	20
Y~ r-	30	30	30	1	1	1	1	o V”
O ▼—	30	30	20	1	1	1	1	20
Příklad (hm.% / hm. suché base	Bio-PSA X74602 (silikon, adhesivum)	Bio-PSA Q74502 (silikon, adhesivum)	Duro-Tak 874194 (akryl. adhesivum)	GMS 1151 (akrylátové adhesivum)	Duro-Tak 872510 (akryl. adhesivum)	Duro-Tak 872097 (akryl. adhesivum)	GMS 7882 (akrylátové adhesivum)	Methylfenidát base (aktivní)

Na prioritu U.S. prozatímní patentové přihlášky^ serie 60/069,510 podané 15. prosince 1997, včetně specifikace, anotace, patentových nároků a výkresů se zde v její celistvosti výslovně odkazuje.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kompozice pro topickou aplikaci methylfenidátu vyznačující se tím, že obsahuje methylfenidát ve flexibilním uzavřeném systému, v němž je methylfenidát

A z /li AC Aj 48 i přítomen v množství dostatečném, aby k dosažení terapeuticky účinné dávky pro * h L 4 , ? c y q 40 n 4? pacienta dovolovalo rychlosti uvolňování od kolem 0,5 mg/24 hodin do kolem 100 v 1H mg/24 hodin^^-kde kompozic^ obsahuje akrylátový polymer vybraný ze skupiny, kterou tvoří osfunkční akrylátové polymery, akrylátové polymery s hydroxylovými funkcemi a akrylátové polymery s minimem kyselých funkcí, a kde akrylátový polymer sminimem kyselých funkcí je akrylátový polymer, který nemá více než 5 /hmotrL^ monomerů s kyselými funkcemi vztaženo na hmotnost akrylátového polymeru.
2. Kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že systém zahrnuje 20 až

180 mg methylfenidátu.
3. Kompozice podle nároku 1 nebo 2^ vyznačující se tím, že methylfenidát je ve formě base.
4. Kompozice podle kteréhokoliv z předchozích nároků^ vyznačující se tím, že methylfenidát obsahuje enantiomer d-tfireo-methylfenidátu.
5. Kompozice podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že akrylátový polymer je nefunkční akrylátový polymer.
6. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4^ vyznačující se tím, že akrylátový polymer je akrylátový polymer s hydroxylovými funkcemi.
7. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4/ vyznačující se tím, že akrylátový polymer je akrylátový polymer s minimem kyselých funkcí.
8. Kompozice podle kteréhokoliv z předchozích nároků_; vyznačující se tím, že systém poskytuje kolem 5 mg za 24 hodin a obsahuje alespoň 26,4 mg base methylfenidátu na 10 cm² aplikační náplasti.
9. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že dále obsahuje polysiloxanový polymer, který je pokryMsubstitucí, nebo polysiloxanový amin-kompatibilní polymer.