SI20360A - Sredstva in metode za zdravljenje motenj v zvezi z neuravnovešenostjo ter hiperaktivnih motenj v zvezi z neuravnovešenostjo s pomočjo metilfenidata - Google Patents

Sredstva in metode za zdravljenje motenj v zvezi z neuravnovešenostjo ter hiperaktivnih motenj v zvezi z neuravnovešenostjo s pomočjo metilfenidata Download PDF

Info

Publication number
SI20360A
SI20360A SI9820083A SI9820083A SI20360A SI 20360 A SI20360 A SI 20360A SI 9820083 A SI9820083 A SI 9820083A SI 9820083 A SI9820083 A SI 9820083A SI 20360 A SI20360 A SI 20360A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
methylphenidate
agent
agent according
adhesive
day
Prior art date
Application number
SI9820083A
Other languages
English (en)
Other versions
SI20360B (sl
Inventor
Juan Mantelle
Terese A. Dixon
Original Assignee
Noven Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26750154&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI20360(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Noven Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Noven Pharmaceuticals, Inc.
Publication of SI20360A publication Critical patent/SI20360A/sl
Publication of SI20360B publication Critical patent/SI20360B/sl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Izum se nanaša na metode za zdravljenje motenj v zvezi neuravnovešenostjo (ADD) ter hiperaktivnostnih motenj v zvezi neuravnovešenostjo (ADHD) kot tudi na sredstva za topično uporabo metilfenidata v farmacevtsko spremljivem gibkem končnem sistemu, kjer je metilfenidat prisoten v količini, ki pri doziranju skozi pacientovo kožo ali sluznico zadostuje za doseganje kinetike v bistvu ničtega reda v časovnem obdobju vsaj 10 ur.ŕ

Description

PODROČJE IZUMA
Izum se nanaša na sredstva in metode za zdravljenje motenj v zvezi neuravnovešenostjo (ADD) ter hiperaktivnostnih motenj v zvezi neuravnovešenostjo (ADHD) s pomočjo topične uporabe metilfenidata v farmacevtsko sprejemljivem adhezivnem nosilcu ter v količim, ki zadostuje za doseganje kinetike v bistvu ničtega reda v obdobju vsaj 10 ur.
OZADJE IZUMA
Motnje v zvezi z neuravnovešenostjo (ADD) ter hiperaktivnostne motnje v zvezi z neuravnovešenostjo (ADHD) (večkrat in skupaj označene kot AD) predstavljajo razvojne motnje v sposobnosti samokontrole. Povezane so s problemi stanja napetosti, obvladovanja impulzivnosti in stopnje aktivnosti. Ti problemi se odražajo v poslabšanju volje ali zmožnosti posameznikov, da bi lahko v določenem času obvladovali svoje vedenje ter da bi se lahko zavedali namenov in posledic svojega ravnanja.
Metilfenidat je tradicionalno v rabi kot izbrano zdravilo za zdravljenje AD tako pri otrocih kot tudi pri odraslih, in sicer iz več razlogov. Metilfenidat, kakršen je opisan v US 2,957,880, predstavlja stimulans centralnega živčnega sistema. Dasiravno ne gre za amfetamin, metilfenidat podobno deluje na možgane. Tačas komercialno dostopna oblika doziranja (tablete Ritalirf) in razpoložljiva moč tablet ne omogoča izvajanja učinkovitega zdravljenja preko celotnega obdobja pacientove budnosti. Metilfenidat ima kratko dobo učinkovanja, ki znaša 2 do 4 ure. Komercialno je dostopna tableta metilfenidata s kontroliranim sproščanjem, ki pa je na voljo zgolj v eni jakosti. Ta proizvod, ki je bil sicer razvit zaradi odpravljanja potrebe po večkratnem zaužitju tablete v obdobju šolskega dne pri učencih ter zaradi redukcije doziranja na bodisi enkrat ali dvakrat na dan, ne omogoča učinkovitega zdravljenja v pretežnem obdobju pacienti ve budnosti.
Trenutno uporabljan način uživanja metilfenidata pri ADHD kaže številne pomanjkljivosti, ki se kažejo v fluktuacijah stopnje v krvi pri tabletah s takojšnjim sproščanjem, neprimernosti ukrepanja s pogostejšim doziranjem (npr. zaradi nezmožnosti otrok za natančno nadziranje časa in/ali sramovanja zaradi zdravljenja); nadalje v težavah v zvezi s požiranjem celih tablet pri majhnih otrocih, razpoložljivosti zgolj dveh vrst tablet s takojšnjim sproščanjem in z zadržanim sproščanjem, ki sta na voljo, neučinkovitosti doziranja glede BID (vedenjskih duševnih motenj) preko pretežnega dela obdobja pacientove budnosti kot tudi v možnosti zlorabe zdravila.
Topična uporaba zdravil prinaša več prednosti v primerjavi s konvencionalnim oralnim zauživanjem. Prednosti se kažejo v priročnosti, neprekinjenosti terapije, izboljšanju pacientovega počutja, enostavnosti prekinitve, eliminaciji metaboličnih obremenitev jeter, višji stopnji kontrole koncentracije v krvi ter v splošnem izboljšanju terapije.
Izraz topičen ali topično je uporabljen v konvencionalnem pomenu in se pri sesalcih nanaša na neposreden kontakt z nanosom na določeno lokacijo, ki je lahko katerakoli anatomska lokacija vključno s kožo ali sluznico ali otrdelim tkivom kot so zobje ali nohti.
Uporabljeni izraz doziranje označuje kakršenkoli način sistematičnega zauživanja.
Uporabljeni izraz sluznica ali sluznični se nanaša na ustne, obrazne, vaginalne, rektalne, nosne, črevesne in očesne površine.
Dasiravno imajo topični sistemi uporabe vrsto prednosti, pa se mnogoterih zdravil zaradi splošno znanih zadrževalnih lastnosti kože na ta način ne da enostavno dozirati. Molekule, ki prehajajo iz okolja v kožo z dotikom, morajo najprej prodreti v usnjico (stratum comeum), namreč zunanjo otrdelo plast kože ter skozi vsakršno snov na njeni površini. Zatem morajo molekule prodreti v živo pokožnico (epidermis) ter v podkožje, preden skozi stene kapilar vstopijo v sistemsko cirkulacijo. Na tej poti pa ima vsako od omenjenih tkiv med prodiranjem taiste molekule različen zadrževalni učinek. Največjo oviro vsekakor predstavlja usnjica (stratum comeum), namreč zapleten sestav kompaktno keratiniziranih celičnih ostankov skupaj z izvenceličnimi lipidnimi preostanki, kar predstavlja največjo oviro pri absorpciji topičnih snovi oziroma pri transdermalnem doziranju zdravil.
V stroki so znani topični sistemi, ki predvidevajo sredstva za transdermalno doziranje različnih zdravil, pri čemer je omenjen tudi metilfenidat, tako npr. v US 5,601,839; Quan et al., kjer je opisan transdermalni sistem uporabe zdravil. Sistem uporabe zdravila vključuje osnovno zdravilo, pri katerem pKa znaša 8,0 ali več. Izhajajoč iz opisa je za pospeševanje pronicanja zahtevana uporaba triacetina. Omenjeni vir (Quan et al.) kot prednostna osnovna zdravila našteva oksibutimn, skopolamin, fluoksetin, epinefrin, morfin, hidromorfon, atropin, kokain, buprenorfin, klorpromazin, imipramin, desipramin, metilfenidat, metamfetamin, lidokain, prokain, pindolol, nadolol in karisoprodol. Nadalje je v US 5,614,178 (Bloom et al.) opisana snov za topično uporabo, ki obsega učinkovito količino farmacevtsko aktivne substance, zamrežen kationski polimer z visoko molekularno težo; ne-ionsko površinsko aktivno sredstvo, alkiloksiliran eter ter farmacevtsko sprejemljiv nosilec. V omenjenem viru {Bloom et al.) je našteta cela vrsta različnih zdravil, ki naj bi jih bilo mogoče uporabiti pri topičnem sistemu uporabe. Se nadalje je v US 5,629,019 {Lee at al.) opisana snov za transdermalno uporabo, ki vsebuje hidrofoben pospeševalec pronicanja, pri čemer je ta hidrofoben pospeševalec pronicanja predhodno mikroniziran in stabiliziran v inertnem nosilcu. Tovrstne snovi lahko vključujejo biološko aktivne substance, ki zagotavljajo povečano prepustnost kože ali sluznice za aktivno sredstvo. V omenjenem viru (Lee et al.)je navedenih preko 100 prednostnih sredstev, ki jih je mogoče vključiti v transdermalno uporabo.
Zato navkljub obstoju več različnih topičnih sistemov uporabe v stroki obstoji potreba po nadaljnjem izboljšanju postopka doziranja metilfenidata pacientu. Na tej osnovi je bil razvit nov sistem topične uporabe, pri katerem se med doziranjem aktivne snovi, v tem primeru metilfenidata, doseže v bistvu kinetiko ničtega reda v časovnem obdobju vsaj 10 ur.
BISTVO IZUMA
Predmet pričujočega izuma je ponuditi sredstvo za topično uporabo metilfenidata. Omenjeni cilj je dosežen z realizacijo metilfenidata na farmacevtsko sprejemljivem topičnem nosilcu v količini, ki med uporabo na pacientovi koži ali sluznici zadostuje za doseganje kinetike v bistvu ničtega reda v trajanju vsaj 10 ur.
Navedeni cilj je dosežen tudi z realizacijo sredstva za topično uporabo metilfenidata v gibkem končnem sistemu, v katerem je metilfenidat prisoten v količini, ki zadostuje za omogočanje stopnje doziranja od približno 0,5 mg/24h do približno 100 mg/24h, s čimer pri pacientu dosežemo terapevtsko učinkovito dozo.
Pri prednostni izvedbi nosilec obsega tudi adhezijsko sredstvo. Nadaljnji cilj priččujočega izuma je zagotoviti metilfenidat v prej omenjenem sredstvu v obliki baze ali bazne/bazične kombinacije soli ali v obliki estra.
Pri nadaljnji izvedbi izuma s preparat v nosilcu dozira približno 0,5 mg na 24 ur, in sicer gre prednostno preparat, ki vsebuje vsaj približno 26,4 mg metilfenidata v obliki baze na 10 cm2.
Pri drugi izvedbi izuma sredstvo vsebuje tudi pospeševalec.
Se nadaljnji predmet pričujočega izuma je zdravljenje motenj v zvezi z neuravnovešenostjo ter hiperaktivnostnih motenj v zvezi z neuravnovešenostjo pri otrocih ali odraslih z uporabo transdermalnega sistema doziranja v količinah, ki zadostujejo za doseganja prej omenjene kinetike ničtega reda.
Predhodni in tudi drugi cilji so doseženi zahvaljujoč izumu, ki je usmerjen v uporabo topičnega sistema doziranja metilfenidata, pri čemer se metilfenidat predpisuje v količini, ki zadostuje za doseganje kinetike ničtega reda v obdobju pacientove budnosti.
Nadaljnje cilje, zlačilnosti in prednosti predstavljenega izuma je mogoče razbrati iz podrobnejšega opisa prednostnih izvedb, ki sledi.
Sl. 1 kaže objavljene stopnje metilfenidata v krvi v časovnem obdobju pri (a) dveh s 5 urnim presledkom danih dozah tablet s takojšnjim učinkovanjem, pri (b) eni dozi tablete s postopnim učinkovanjem in rezultate (c), pridobljene v tkzv. in vitro flux študiji. Graf ponazarja podaljšanje trajanja doziranja v bistvu ničtega reda iz transdermalnega sistema.
Sl. 2 kaže vrste kinetike doziranja, ki lahko izhajajo iz eksperimentalnih modifikacij v prikazani formulaciji, kar je razvidno iz rezultatov in vitro študije. Tako kot na sl. 1 so bili za primerjavo vključeni tudi podatki za dve dozi tablet s takojšnjim učinkovanjem ter za eno dozo s postopnim učinkovanjem.
Sl. 3 kaže počasnejši pričetek s podaljšanim trajanjem pri doziranju v bistvu ničtega reda, kar je bilo evidentirano z rezultati iz tkzv. in vitro flux študije. Za primerjavo je spet vključeno doziranje tablet s sl. 1 in 2.
PODROBEN OPIS PREDNOSTNIH IZVEDB Splošna formula metilfenidata je sledeča:
Gre za štiri enantiomere, ki so (2R:2'R)-(+)-i/2reo-enantiomer, (2S:2'S)-(-)-/reoenantiomer, (2R:2'S)-(+)-eryihro-enantiomer, in (2S:2'R)-(-)-eryi/2ro-enantiomer, vendar je samo d-i/zreo-metilfenidat signifikantno aktiven. Komercialno dostopen Ritalin/, 50:50 d-riireo-metilfenidat: 1-i/jreo-metilfenidat. Degradacijski produkti ali presnovki metilfenidata so prav takov bistvu neaktivni.
Ekvivalent metilfenidata v obliki baze za potrebe tega izuma so farmacevtsko sprejemljivi kisli dodatki in kvatemame soli bazičnega metilfenidata. Zlasti prednostne so soli šibkih kislin. Različne anorganske in organske kisline z metilfenidatom tvorijo farmacevtsko sprejemljive soli. Soli se tvorijo s kislinami kot je žveplena, fosforna, klorovodikova, bromovodikova, jodovodikova, sulfaminska, citronska, mlečna, maleinska, jabolčna, sukcinilna (Bernsteinova), vinska, cimetna, ocetna, benzoična, glukonska, askorbinska in podobne kisline. Možno je tudi tvoriti kvatemalne amonijeve soli z množico organskih estrov žveplove, hidrohalične ter aromatskih solfonskih kislin. Med tovrstnimi estri so metil klorid in bromid, etil klorid, propil klorid, butil klorid, izobutil klorid, benzilklorid in bromid, fenetil bromid, naftimetil klorid, dimetil sulfat, metil benzensulfat, etil toluensulfonat, etilen klorohidrin, propilen klorohidrin, alil bromid, metilalil bromid in krotil bromid.
Topična sredstva, ki so bila obravnavana pri predpisovanju metilfenidata v skladu s pričujočim izumom, so na voljo v gibkem, končnem sestavu.
Uporabljeni izraz adhezjsko sredstvo v najširšem pomenu označuje naraven ali sintetičen polimer, ki je primeren za nalepljenje na mesto topične uporabe, vključuje pa bioadhezijska sredstva (označene tudi kot sluznična adhezijska sredstva) ter na pritisk občutljiva adhezijska sredstva, ki so v stroki splošno znana. Polimer je adhezijsko sredstvo v kontekstu pomena tega izraza, če ima sam kot tak lastnosti lepila ali če deluje kot lepilo z dodatkom sredstev za izboljšanje oprijemljivosti, mehčal, sredstev za zamreženje ali drugih dodatkov. Zlasti prednostna adhezijska sredstva so akrili, naravni in sintetični kavčuki, naravne in sintetične gume, polisiloksani, poliakrilati, polivinilpirolidoni, vinilpirolidoni, blok kopolimeri stirena ter njihove zmesi. Zlasti primerna bioadhezijska sredstva ali sluznična adhezijska sredstva vključujejo naravne ali sintetične polisaharide in polimere poliakrilne kisline ter njihove zmesi. Uporabljeni izraz polisaharidi pomeni ogljikove hidrate, ki so s hidrolizo razgradljivi na dve ali več molekul monosaharida ali njegovega derivata. Prednostni polisaharidi vključujejo celulozna gradiva in naravno gumo. Taka adhezijska sredstva je mogoče uporabiti posamično ali tudi v blendih dveh ali več ali pa tudi v kombinaciji (npr. v plasteh).
Bilo pa je ugotovljeno, daje metilfenidat, še zlasti v obliki baze; lahko nestabilen in v prisotnosti funkcionalnih skupin kislin, vsebovanih v adhezijskih sredstvih, pospeševalcih, ekscipientih in drugih komponentah topičnega sredstva, podvržen degradaciji. Zdi se, daje najhujši degradant/metabolit ritalinična kislina, povečanje pa je desetkratno pri vsakem 1%-tnem povečanju teže te kisline v vsaki funkcionalni komponenti. Ta degradacija lahko v znatni meri zmanjša količino učunkovitega enantiomera med hrambo v topični snovi, s tem pa se zmanjša količina učinkovitega metilfenidata, ki je na voljo pri doziranju zdravila.
Upoštevajoč povedano, so prednostni tisti akrilni polimeri, ki so ne-funkcionalni, hidroksi funkcionalni ali najmanj kislo funkcionalni. Pojem najmanj kislo funkcionalni akril označuje akrilni polimer, ki vsebuje ne več kot 5 utež. % kislih funkcionalnih monomerov, prednostno ne več kot 1 utež. %, še bolj prednostno pa ne več kot približno 0,6 utež. % kislega funkcionalnega monomera glede na težo akrilnega polimera.
Nadaljnja nestabilnost v smislu pri končnem izdelku nezaželene porumenelosti je bilo mogoče opaziti v prisotnosti vinil acetata. Dasiravno so bili vinil acetat ter adhezijske snovi, vsebujoče monomeme enote vinil acetata, kot npr. etilen/vinil acetatni polimeri, ocenjeni kot učinkoviti, njihova uporaba vendarle ni tako prednostna kot uporaba drugih spodaj naštetih adhezijskih sredstev.
Nadalje je bilo ugotovljeno, da uporaba substituiranega (ali amin-kompatibilnega) polisiloksana prav tako poveča stabilnost ter zmanjša degradacijo topičnih sredstev. Poleg zmanjšanja količine ritalinske kisline se zdi, da taki polimeri polisiloksana zmanjšajo celotno reaktivnost sredstva ter torej pojavljanje drugih degradacij skih produktov kot so etythro-enantiomeri. Substituiran polimer polisiloksana je tak, ki je bil kemično obdelan zaradi redukcije ali eliminacije s silicijem vezane hidroksilne vsebine, prednostno s pomočjo substitucije z radikali ogljikovodikov kot je npr. merilna skupina. Ilustrativni primeri substituiranih polisiloksanov so npr. razvidni v US 35,474, ki je torej upoštevan, komercialno pa so na voljo pri Dow Corning Corporation pod njihovimi serijskimi označbami BioPSA Χ7-4100, -4200 in -4300.
Izraz gibek končen sestav pomeni trdno obliko, ki se je zmožna prilagajati površini, s katero pride v stik, in ki je zmožna obdržati stik v takšni trdni obliki ter s tem omogočiti topično uporabo brez neželene fiziološke reakcije in brez omembe vredne dekompozicije zaradi vlažnega stika med doziranjem pacientu.
Ilustrativni primeri primernih adhezijskih sredstev kot tudi gibkih končnih dozirnih sestavov so opisani v US 5,474,783 in US 5,6656,386, oba omenjena patenta pa sta bila prenesena na Noven Pharmaceuticals, Inc., Miami, Florida (tukaj upoštevano). Preostali gibki končni sestavi, ki so v stroki znani, obsegajo filme, obliže, prelive in trakove kot tudi večplastne dozirne sestave, ki so prepojeni z zdravilom ali pa je slednje vsebovano v eni ali več posameznih plasteh kot rezervoar zasnovanega dozirnega sklopa, kjer je zdravilo vgrajeno ali vsebovano v rezervoarju ah depoju ločeno od adhezijskega sredstva, ki je pritrjeno na kožo ali sluznico.
Razen tega je mogoče vpojnost metilfenidata povečati z ustreznim dodajanjem sredstva, ki povečuje topnost metilfenidata v topičnem sistemu za doziranje in kakršno je npr. polivinilpirolidon.
Seveda pa sredstvo po pričujočem izumu lahko vsebuje tudi sredstva, za katera je znano, da pospešujejo doziranje zdravila skozi kožo. Tovrstna sredstva označujejo kot sredstva za izboljšanje prodiranja skozi kožo, pospeševalci, adjuvanti in sorpcijski promotorji, za potrebe te prijave pa so vsa skupaj označena s pospeševalci. Ta vrsta sredstev obsega tista z vsakovrstnimi mehanizmi delovanja vključno s tistimi, ki so namenjena izboljšanju vpojnosti in difuzivnosti zdravila v večkratnem polimeru, in tistimi, ki izboljšajo perkutno adsorpcijo, npr. s spreminjanjem sposobnosti povrhnjice za zadrževanje vlage, mehčanjem kože, izboljšanjem prepustnosti kože, delovanjem v smislu penetracij skega pomagala ali sredstva za odpiranje lasnih foliklov ali s spreminjanjem stanja kože vključno z mejno plastjo. Nekatera od teh sredstev imajo enega ali več mehanizmov delovanja, vendar v osnovi služijo za doziranje zdravila.
Nekatere primere pospeševalcev predstavljajo polihidrogenski alkoholi kot je dipropilen glikol, propilen glikol in polietilenglikol, ki izboljšajo topnost zdravila, olja kot je olivno olje, skvalen in lanolin, maščobni etri kot sta cetil eter in oleil eter, maščobno-kislinski estri kot je izopropil miristat, ki izboljša sposobnost difuzije zdravila, urea in njeni derivati kot je alantoin, ki vpliva na zmožnost zadrževanje vlage v kerotinu, polama topila kot so dimetildecilfosfoksid, metiloktilauolfoksid, dimetillaurilamid, dodecilpirolidon, isosorbitol, dimetilacetionid, dimetilsulfoksid, decilmetilsulfoksid in dimetilformamid, ki vplivajo na prepustnost keratina, salicilna kislina, ki mehča keratin, amino kisline, ki predstavljajo pomagala za penetracijo, benzil nikotinat, ki odpira lasne folikle, ter alifatske površinsko aktivne snovi z višjo molekularno maso kot so lauril sulfatne soli, ki spreminjajo površinsko stanje kože in prejetih zdravil. Preostala sredstva vključujejo oleinske in linoleinske kisline, askorbinsko kislino, pantenol, butiliran hidroksitoluen, tokoferol, tokoferil acetat, tokoferil linoleat, propil oleat in izopropil palmitat.
Pred sedanjim sredstvom in metodo zdravljenja AD so metilfenidat predpisovali v dozah (tablete s takojšnjim učinkom ali tablete s postopnim učinkovanjem, m sicer brez upoštevanja potrebe po obdobju spečnosti pri pacientih v začetnem obdobju zdravljenja. Obstoji namreč časovni okvir, ki je označen kot obdobje spečnosti, ki se prične približno 30 minut pred koncem periode učinkovitosti predhodne doze in traja še približno 30 do 60 minut po koncu periode učinkovitosti taiste doze. To pomeni časovno obdobje v trajanju 60 do 90 minut, ko pacient lahko leže in mimo zaspi. Pri daljšem odlašanju se lahko pojavijo reakcijski simptomi, ki pacientu preprečujejo spanec. Rezultat tega je nespečnost, ki pa ni posledica predoziranja zdravila, marveč premajhne koncentracije zdravila v krvi. Reakcija se odraža v povrnitvi AD simptomov po prenehanju učinkovanja zdravila. Med omenjenim obdobjem reakcije so simptomi AD pravzaprav lahko še hujši kot so bili pred doziranjem.
V okviru pričujočega izuma so izumitelji ugotovili, da je metilfenidat mogoče v človeško telo vnašati s pomočjo topičnega doziranja, in sicer z namenom zdravljenja AD, pri čemer se predpisuje oz. dozira količine, ki so potrebne za doseganje kinetike v bistvu ničtega reda v časovnem obdobju budnosti pacienta. Sedanje sredstvo je primemo za postopno doziranje metilfenidata pacientu na način topične uporabe. Če želimo pri pacientu doseči terapevtsko učinkovito dozo, znaša doza od približno 0,5 mg/24h do približno 100 mg/24h, bolj prednostno pa od približno 2,5 mg/24h do približno 20 mg/24h. Pri oralnem zaužitju metilfenidata znaša dnevna doza približno 10-60 mg. Topični način uporabe lahko pomeni med 20-180 mg metilfenidata ali učinkovito količino, ki v sistemu ne bo kristalizirala. Količina metilfenidata pri topičnem načinu uporabe lahko zadostuje za doziranje vsaj 60 mg zdravila pacientu. Dimenzije dozirne obloge naj bi znašale med približno 2 cm2 do približno 60 cm2. Prednostni način uporabe po izumu omogoča doziranje približno 5 mg v 24 urah in vsebuje približno 26,4 mg baze metilfenidata na 10 cm2.
Izraz fluks tukaj pomeni absorpcijo zdravila skozi kožo ali sluznico, opisan pa je s prvim Fickovim difuzijskim zakonom:
J = - D(dCm/dx), kjer J predstavlja fluks v g/cm2/s; D je difuzijski koeficient zdravila skozi kožo ali sluznico v cm2/s, medtem ko je dCm/dx gradient koncentracije zdravila na koži ali sluznici.
Izumitelji so ugotovili, da je območje prepustnosti normalne človeške kože za metilfenidat razmeroma široko, in da se ta prepustnost ne spreminja zgolj od posameznika do posameznika ter od lokacije do lokacije, marveč je odvisna tudi od kemične oblike zdravila. Zato je prednostno, če je metilfenidat pri topični uporabi na voljo v obliki baze ali v kombinaciji baze/bazične soli, ali kot ester.
Uporabljeni izraz terapevtsko učinkovita doza pomeni dozo metilfenidata, s katero dosežemo terapevtski učinek, tako pri otrocih kot tudi pri odraslih pa se običajno nahaja v območju od približno 0,05 mg/kg do približno 1,0 mg/kg na dan, še bolj prednostno pa od približno 0,075 mg/kg do približno 0,3 mg/kg na dan.
Možnost doseganja kinetike doziranja v bistvu ničtega reda v vsaj 10 urah je izvedljiva z zagotovitvijo zadostne količine metilfenidata v topičnem sredstvu, tako da se 15 do 40% zdravila dozira v prvih 10 urah. S pomočjo difuzijskega kinetičnega modeliranja je mogoče ponazoriti, da so stopnje izrabe manjše kot 20 do 25% snovi, kinetike pa, dasiravno prvega reda, so vendarle v bistvu ničtega reda glede na to, da bistveno ne odstopajo od modela ničtega reda pri tej stopnji izrabe.
Pri prednostni izvedbi za doseganje vsaj 10 urnega doziranja vsaj v bistvu ničtega reda so v uporabljeni snovi vključeni zgoraj opisani polimeri kot akrili brez ali s kar najmanj funkcionalnimi skupinami. Uporaba takšnih polimerov omogoča, da se v snov naložijo zadostne količine metilfenidata, tako da se shrani metilfenidat v aktivni obliki, ki je potreben za vsaj 10-umo doziranje v bistvu ničtega reda.
Po izumu je predvideno doziranje metilfenidata v terapevtskih količinah in v neprekinjenih obdobjih ter v sistemih za topično uporabo, ki v smislu nadziranja intenzitete vstopanja zdravila prvenstveno temelji na prepustnosti kože ali sluznice. Prav tako je predvideno, da doziranje zdravila poteka s pomočjo sistema s kontrolirano intenziteto, pri čemer sam sistem nadzira naj večjo intenziteto, s katero se zdravilo dozira skozi kožo ali sluznico.
Uporabljeni izraz v bistvu ničtega reda pomeni doziranje metilfenidata skozi kožo ali sluznico z intenziteto, ki je - ko je doseženo stanje enakomernosti približno konstantna. Tipična spremenljivost, ki je predvidena v okviru tega pomena, znaša približno 30% do približno 40% razlike od povprečne vrednosti deleža metilfenidata v krvi v stanju enakomernosti (3-10 ur po zaužitju).
PRIMERI
V ilustracijo sistemov za topično uporabo ter sredstev, ki so predvidena po izumu, so vključeni sledeči primeri izvedbe. Ti primeri pa naj bi v ničemer ne omejevali obsega izuma. Utežni procenti v primerih se, v kolikor ni drugače navedeno, nanašajo na težo sistema v suhem stanju.
V obravnavanih primerih so bila uporabljena sledeča komercialno razpoložljiva adhezijske sredstva: Duro-Tak 87-4194, 87-2510 in 87-2097 so blagovne znamke NATIONAL STARCH AND CHEMICAL CORPORATION, Bridgewater, N.J. za poliakrilatna adhezijske sredstva in organske raztopine.
Bio-PSA Χ7-4602, Χ7-4102, Χ7-4403, Χ7-4201, Χ7-4402 in Q7-4502 so blagovne znamke D0W CORNING CORPORATION MEDICAL PRODUCTS, Midland, MI za polisiloksanska adhezijska sredstva in organske raztopine. Gelva-Multipolymer Solution (GMS) 1151 in 7882 sta blagovni znamki Monsanto Company, Saint Louis, MO za poliakrilatna adhezijska sredstva in organske raztopine.
KOLLIDON 12, 17, 30, 90 in VA 64 so blagovne znamke BASF Aktiengesellschaft, Ludwigschaften, Nemčija, za polivinilpirolidonske polimere in kopolimer vinilacetata/vinilpirolidona.
Metilfenidat je stimulans centralnega živčnega sistema, ki ga tačas kot Ritalin® in Citedrin® prodaja Novartis Pharmaceuticals Corporation.
Primer 1
Snov za topično doziranje je bila pripravljena na sledeč način: Zmes 60 delov silikonskega adhezijskega sredstva (30 delov Bio-PSA Χ7-4602 in 30 delov BioPSA Q7-4502) z dodanimi 20 deli akrilnega adhezijskega sredstva (Duro-Tak 874194) in 20 deli metilfenidata smo v posodi mešali, dokler nismo dobili homogene mešanice. Z mešanico smo zatem premazali razprostrto podlogo, nakar smo sestav vodili skozi peč ter tako odstranili hlapljiva topila. Po zaključku tega koraka smo plast zdravila in adhezijskega sredstva namestili na nosilni material ter tako dobljeno enoto zvili v role oz. svitke, primerne za skladiščenje.
Fluks oz. prestopanje metilfenidata skozi kožo mrtveca in vitro v skladu z gornjo formulacijo kaže prepustnost kože 5pg/cm2/h do 40pg/cm2/h.
Primer 2 (študija 688 (\3.4))
Snov je bila pripravljena iz 30 utež.% baze metilfenidata, 40 utež.% Duro-Tak 872296 in 30 utež.% Bio-PSA Χ7-4403. Profil fluksaje prikazan na sl. 1.
Primer 3 (študija 688 (\3.5))
Snov je bila pripravljena iz 20 utež.% baze metilfenidata, 20 utež.% Duro-Tak 872296 in 56 utež.% Bio-PSA Χ7-4403 ter 4 utež.% oleilnega alkohola. Profil fluksa je prikazan na sl. 1.
Primer 4 (Študija 697 (Formula 1/7))
Snov je bila pripravljena iz 20 utež.% baze metilfenidata, 40 utež.% Duro-Tak 872296 in 40 utež.% Bio-PSA Χ7-4403. Profil fluksaje prikazan na sl. 2.
Primer 5 (študija 697 (Formula B/6))
Snov je bila pripravljena iz 20 utež.% baze metilfenidata, 20 utež.% Duro-Tak 872296 in 60 utež.% Bio-PSA Χ7-4403. Profil fluksaje prikazan na sl. 2.
Primer 6 (študija 715 (/5))
Snov je bila pripravljena iz 20 utež.% baze metilfenidata, 20 utež.% Duro-Tak 874194, 30 utež.% Bio-PSA Χ7-4602 in 30 utež.% Bio-PSA Χ7-4502.. Profil fluksa je prikazan na sl. 3.
Primeri 7-9
Komponenta (utež.% suho) Primer 7 Primer 8 Primer 9
Akrilno adhezijsko sredstvo (Duro-Tak 87-2510) 10-20 10-20 10-20
Polisiloksansko adhezijsko sredstvo (Bio-PSA Χ7-4102) 60-70 0 30-35
Polisiloksansko adhezijsko sredstvo (Bio-PSA Χ7-4402) 0 60-70 30-35
Baza metilfenidata 20 20 20
Primer (%teže/težo v suhem) 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29
Bio-PSA Χ7-4602 (silikonsko adhezijsko sredstvo) 30 30 30 30
Bio-PSA Q7-4502 (silikonsko adhezijsko sredstvo). 30 30 30 60 60 60 60 60 30 70 50 70
Duro-Tak 87-4194 (Akrilno adhezijsko sredstvo) 20 30 20 40
GMS 1151 (Akrilno adhezijsko sredstvo) 20 20 30 40
Duro-Tak 87-2510 (Akrilno adhezijsko sredstvo) 20 20 20 25 70 40 20 30
Duro-Tak 87-2097 (Akrilno adhezijsko sredstvo) 20 10 10 40 60 60 30 30 30
GMS 7882 (Akrilno adhezijsko sredstvo) 20 50 60 10
Metilfenidat v obliki baze (AKTIVEN) 20 10 20 20 20 20 20 20 20 30 30 5 20 20 20 20 10 20 10 20
Izrecno je vključena zahteva za priznanje prednostne pravice na osnovi ameriške prijave (tkzv. Provisional Application) št. 60/069,510, ki je bila vložena dne 15. decembra 1997 in je obsegala opis, izvleček, zahtevke in skice.

Claims (26)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Sredstvo za topično uporabo metilfenidata, obsegajoče metilfenidat v gibkem končnem sistemu, kjer je metilfenidat prisoten v zadostni količini za doseganje kinetike v bistvu ničtega reda pri doziranju skozi pacientovo kožo ali sluznico v časovnem obdobju vsaj 10 ur.
  2. 2. Sredstvo po zahtevku 1, označeno s tem, da se metilfenidat nahaja v obliki baze.
  3. 3. Sredstvo po zahtevku 1, označeno s tem, da se metilfenidat nahaja v obliki kombinacije baze/bazične soli ali estra.
  4. 4. Sredstvo po zahtevku 1, označeno s tem, da metilfenidat obsega pretežno dthreo- enantiomer metilfenidata.
  5. 5. Sredstvo po zahtevku 1, označeno s tem, da nadalje obsega tudi adhezijsko sredstvo.
  6. 6. Sredstvo po zahtevku 5, označeno s tem, daje adhezijsko sredstvo izbrano iz skupine, ki sestoji iz akrilov, naravne in sintetične gume, bioadhezijskih sredstev, polisiloksanov, poliakrilatov, polivinilpirolidonov, kopolimerov vinilpirolidonov, blok polimerov stirena ter zmesi le-teh.
  7. 7. Sredstvo po zahtevku 6, označeno s tem, da adhezijsko sredstvo vključuje bioadhezijsko sredstvo, izbrano iz skupine, ki sestoji iz naravnih ali umetnih polisaharidov in polimerov poliakrilnih kislin.
  8. 8. Sredstvo po zahtevku 7, označeno s tem, da je naravni polisaharid naravna guma.
  9. 9. Sredstvo po zahtevku 6, označeno s tem, da adhezijsko sredstvo vključuje polisiloksan, ki je nasičen ali amino-kompatibilen polimer polisiloksana.
  10. 10. Sredstvo po zahtevku 6, označeno s tem, da adhezijsko sredstvo vključuje akril, kije nefunkcionalen ali kar najmanj funkcionalen polimer.
  11. 11. ' Sredstvo po zahtevku 6, označeno s tem, da adhezijsko sredstvo vključuje poliakrilat, ki je polimer brez vsebnosti vinil acetata.
  12. 12. Sredstvo po zahtevku 1, označena s tem, da se doziranje v kožo ali sluznico vrši v časovnem obdobju od približno 12 ur do približno 20 ur.
  13. 13. Sredstvo po zahtevku 1, označeno s tem, da se doziranje v kožo ali sluznico vrši v časovnem obdobju od približno 14 ur do približno 16 ur.
  14. 14. Sredstvo po zahtevku 2, označeno s tem, da je baza metilfenidata v snovi prisotna v količini vsaj 26,4 mg na 10 cm2.
  15. 15. Uporaba metilfenidata, topično doziranega s pomočjo gibkega končnega sistema, kjer je metilfenidat prisoten v količini, ki pri pacientu, ki ga potrebuje, zadostuje za doseganje kinetike v bistvu ničtega reda v obdobju vsaj 10 ur, za pripravo zdravila za zdravljenje motenj v zvezi neuravnovešenostjo ter hiperaktivnostnih motenj v zvezi neuravnovešenostjo.
  16. 16. Sredstvo za topično doziranje metilfenidata, označeno s teift, da obsega metilfenidat v gibkem končnem sistemu, kjer je metilfenidat prisoten v količim, ki zadostuje za intenziteto doziranja od približno 0,5 mg/24h do približno 100 mg/24h, s čimer se pri pacientu zagotovi terapevtsko učinkovito dozo.
  17. 17. Sredstvo po zahtevku 16, označeno s tem, da znaša intenziteta doziranja od približno 2,5 mg/24h do približno 20 mg/24h.
  18. 18. Sredstvo po zahtevku 16, označeno s tem, da znaša terapevtsko učinkovita doza od približno 0,05 mg/kg/dan do približno 1,0 mg/kg/dan.
  19. 19. Sredstvo po zahtevku 16, označeno s tem, da znaša terapevtsko učinkovita doza od približno 0,075 mg/kg/dan do približno 0,3 mg/kg/dan.
  20. 20. Uporaba metilfenidata, topično doziranega s pomočjo gibkega končnega sistema, kjer je metilfenidat prisoten v količini, ki zadostuje za intenziteto doziranja of približno 0,5 mg/24h do približno 100 mg/24h, s čimer se pri pacientu zagotovi terapevtsko učinkovito dozo, za pripravo zdravila za zdravljenje motenj v zvezi neuravnovešenostjo ter hiperaktivnostnih motenj v zvezi neuravnovešenostjo.
  21. 21. Sredstvo po zahtevku 17, označeno s tem, da znaša terapevtsko učinkovita doza od približno 0,05 mg/kg/dan do približno 1,0 mg/kg/dan.
  22. 22. Sredstvo po zahtevku 17, označeno s tem, da znaša terapevtsko učinkovita doza od približno 0,075 mg/kg/dan do približno 0,3 mg/kg/dan.
  23. 23. Postopek izdelave sredstva za zdravljenje motenj v zvezi neuravnovešenostjo ter hiperaktivnostnih motenj v zvezi neuravnovešenostjo, vsebujočega gibek končen metilfenidat za topično doziranje, kjer je metilfenidat prisoten v količini, ki zadostuje za doziranje od približno 0,5 mg/24 h do približno
    100 mg/24 h ter s tem za doseganje terapevtsko učinkovite doze pri pacientu, označen s tem, da obsega korak vnašanja metilfenidata v nosilec, ki je primeren za sproščanje metilfenidata po stiku s pacientovo kožo ali sluznico.
  24. 24. Postopek po zahtevku 23, označen s tem, da nosilec vsebuje adhezijski polirher.
  25. 25. Postopek po zahtevku 24, označen s tem, da nosilec vsebuje enega ali več akrilnih polimerov ter polisiloksan.
  26. 26. Postopek po zahtevku 25, označen s tem, da se v nosilec, ki vsebuje adhezijski polimer, metilfenidat vnese z mešanjem metilfenidata z raztopino adhezijskega polimera, s čimer se tvori zmes, z zmesjo pa se zatem prevleče podlogo oz. oblogo oz. blazinico za oddajanje zdravila, razen tega pa se odstrani vsa hlapljiva topila.
SI9820083A 1997-12-15 1998-12-14 Sredstva in metode za zdravljenje motenj v zvezi z neuravnovešenostjo ter hiperaktivnih motenj v zvezi z neuravnovešenostjo s pomočjo metilfenidata SI20360B (sl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6951097P 1997-12-15 1997-12-15
US09/163,351 US6210705B1 (en) 1997-12-15 1998-09-30 Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
PCT/US1998/026560 WO1999030694A2 (en) 1997-12-15 1998-12-14 Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI20360A true SI20360A (sl) 2001-04-30
SI20360B SI20360B (sl) 2008-06-30

Family

ID=26750154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9820083A SI20360B (sl) 1997-12-15 1998-12-14 Sredstva in metode za zdravljenje motenj v zvezi z neuravnovešenostjo ter hiperaktivnih motenj v zvezi z neuravnovešenostjo s pomočjo metilfenidata

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6210705B1 (sl)
EP (2) EP2314288B1 (sl)
JP (3) JP4316800B2 (sl)
KR (1) KR100633348B1 (sl)
CN (1) CN1368876A (sl)
AR (1) AR014062A1 (sl)
AT (1) ATE260652T1 (sl)
AU (1) AU752027B2 (sl)
BR (1) BR9814282A (sl)
CA (1) CA2315237C (sl)
CZ (2) CZ2009132A3 (sl)
DE (1) DE69822199T2 (sl)
DK (1) DK1037615T3 (sl)
ES (2) ES2219926T3 (sl)
HK (2) HK1049447A1 (sl)
HU (1) HU226615B1 (sl)
IL (1) IL136760A0 (sl)
LV (1) LV12558B (sl)
NO (1) NO329974B1 (sl)
NZ (1) NZ505689A (sl)
PE (1) PE20000120A1 (sl)
PL (1) PL195315B1 (sl)
PT (1) PT1037615E (sl)
RU (1) RU2233156C2 (sl)
SI (1) SI20360B (sl)
TR (1) TR200001736T2 (sl)
TW (2) TWI242452B (sl)
WO (1) WO1999030694A2 (sl)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US20020102291A1 (en) * 1997-12-15 2002-08-01 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
GB9913458D0 (en) * 1999-06-09 1999-08-11 Medeva Europ Ltd The therapeutic use of d-threo-methylphenidate
GB9918735D0 (en) * 1999-08-09 1999-10-13 Straken Limited Transdermal patches
CO5261532A1 (es) * 1999-11-15 2003-03-31 Novartis Ag Compuestos heterociclicos sililados, procedimiento para la preparacion de estos y composicion farmaceutica que los contiene
ES2210025T3 (es) * 1999-12-17 2004-07-01 Celltech Pharma Europe Limited Agente farmaceutico para el tratamiento de estados convulsivos.
US6455066B1 (en) 2000-03-10 2002-09-24 Epicept Corporation Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration
US6905016B2 (en) * 2000-03-14 2005-06-14 Noven Pharmaceuticals, Inc. Packaging system for transdermal drug delivery systems
US7674480B2 (en) * 2000-06-23 2010-03-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
US20020119187A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
DE10060550C1 (de) * 2000-12-06 2002-04-18 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Oxybutynin und Verfahren zur Herstellung Oxybutynin enthaltender Wirkstoffschichten
EP1366762B1 (en) * 2001-03-07 2015-12-30 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adhesive patch
FR2822049B1 (fr) * 2001-03-13 2003-08-01 Dbv Medica 1 Patch destine notamment a depister l'etat de sensibilisation d'un sujet a un allergene, procede de fabrication et utilisation
US20050208117A1 (en) * 2001-03-16 2005-09-22 Venkatraman Subramanian S Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof
CA2440884C (en) * 2001-03-16 2012-05-22 Alza Corporation Transdermal patch for administering fentanyl
DE10141650C1 (de) * 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
DE10141652B4 (de) * 2001-08-24 2011-04-07 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System auf der Basis von Polyacrylat-Haftklebern ohne funktionelle Gruppen und seine Verwendung
US20030049272A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which produces irritation
JP4354678B2 (ja) * 2002-08-28 2009-10-28 久光製薬株式会社 貼付剤
US6913768B2 (en) 2002-09-24 2005-07-05 Shire Laboratories, Inc. Sustained release delivery of amphetamine salts
ATE482695T1 (de) 2002-12-13 2010-10-15 Durect Corp Orale darreichungsform mit flüssigen hochviskosen trägersystemen
JP2007509951A (ja) * 2003-10-28 2007-04-19 ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 経皮的なドラッグデリバリーシステムにおける医薬品の損失及び送達を制御するための組成物及び方法
ATE517623T1 (de) * 2005-01-20 2011-08-15 Inst Molecular Medicine Inc Verwendung von methylphenidat-derivaten
US20060189655A1 (en) * 2005-01-20 2006-08-24 David Bar-Or Methylphenidate derivatives and uses of them
US9393218B2 (en) * 2005-12-23 2016-07-19 Epinamics Gmbh Use of film-forming hair care polymers from the group of polyurethanes and pharmaceutical preparations and patches that contain these polymers
EP1998756A2 (en) * 2006-02-27 2008-12-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for delivery of amino-functional drugs
MX2008013613A (es) * 2006-05-01 2008-10-30 Colgate Palmolive Co Composicion para el cuidado oral con compuesto de silicona.
CA2678806C (en) * 2007-02-21 2017-05-16 Connected Health Systems, Llc Treating adhd and other diseases involving inflammation
KR101583680B1 (ko) * 2007-10-15 2016-01-08 알자 코퍼레이션 펜타닐의 1일-1회 교체 경피 투여
FR2924349B1 (fr) 2007-12-03 2010-01-01 Dbv Tech Methode de desensibilitation aux allergenes
FR2924350B1 (fr) * 2007-12-03 2010-08-13 Dbv Tech Procede et compositions pour la vaccination par voie cutanee
AU2008335809A1 (en) 2007-12-06 2009-06-18 Durect Corporation Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition
MX2010007282A (es) * 2007-12-31 2010-11-12 Acclarent Inc Aposito para el tejido mucoso y metodo de uso.
FR2926466B1 (fr) * 2008-01-23 2010-11-12 Dbv Tech Procede de fabrication de patchs par electrospray
US8217047B2 (en) * 2008-05-27 2012-07-10 Dmi Acquisition Corp. Therapeutic methods and compounds
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
JP5155128B2 (ja) * 2008-12-11 2013-02-27 日東電工株式会社 メチルフェニデート貼付製剤
ES2651175T3 (es) * 2009-06-05 2018-01-24 Babcock & Wilcox Megtec, Llc Barra flotante de infrarrojos mejorada
EP2364695A1 (en) 2010-02-10 2011-09-14 Nitto Denko Corporation Methylphenidate patch preparation
US20110200663A1 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Nitto Denko Corporation Methylphenidate patch preparation
US11241391B2 (en) 2011-03-23 2022-02-08 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US10292937B2 (en) 2011-03-23 2019-05-21 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
DK2688557T3 (da) 2011-03-23 2017-11-27 Ironshore Pharmaceuticals & Dev Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til behandling af forstyrelse af opmærksomhed
US9119809B2 (en) 2011-03-23 2015-09-01 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9283214B2 (en) 2011-03-23 2016-03-15 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8927010B2 (en) 2011-03-23 2015-01-06 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US10905652B2 (en) 2011-03-23 2021-02-02 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9603809B2 (en) 2011-03-23 2017-03-28 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8916588B2 (en) 2011-03-23 2014-12-23 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9498447B2 (en) 2011-03-23 2016-11-22 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
MX362571B (es) 2011-07-28 2019-01-25 Kempharm Inc Star Profarmacos de metilfenidato, procesos de elaboracion y uso de los mismos.
WO2014062494A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the transdermal delivery of methylphenidate
US9265458B2 (en) 2012-12-04 2016-02-23 Sync-Think, Inc. Application of smooth pursuit cognitive testing paradigms to clinical drug development
JP2016505006A (ja) 2012-12-28 2016-02-18 ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオール用の経皮薬物送達システム
EP2938335B1 (en) 2012-12-28 2021-03-17 Noven Pharmaceuticals, INC. Multi-polymer compositions for transdermal drug delivery
US9380976B2 (en) 2013-03-11 2016-07-05 Sync-Think, Inc. Optical neuroinformatics
WO2014159582A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Noven Pharmaceuticals, Inc Amphetamine transdermal compositions with acrylic block copolymer
AR095260A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Noven Pharma Composiciones de anfetaminas transdérmicas estables y métodos de fabricación
AR095259A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Noven Pharma Composiciones y métodos para la administración transdérmica de fármacos de amina terciaria
TW201521769A (zh) 2013-03-15 2015-06-16 Durect Corp 具有流變改質劑以減少溶解變異性之組成物
WO2015098591A1 (ja) 2013-12-25 2015-07-02 株式会社フジモト・コーポレーション 注意欠如・多動性障害の予防および治療剤
US9980921B2 (en) * 2016-06-30 2018-05-29 Taho Pharmaceuticals Ltd. Transdermal delivery system containing methylphenidate or its salts and methods thereof
CN106511264A (zh) * 2016-11-15 2017-03-22 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种盐酸哌甲酯口服溶液剂及其制备方法
WO2018107132A1 (en) 2016-12-11 2018-06-14 Kempharm, Inc. Compositions comprising methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same
EP3598982A1 (en) 2018-07-23 2020-01-29 Centre National De La Recherche Scientifique Bioconjugates of neuropeptides derivatives

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2957880A (en) 1953-12-23 1960-10-25 Ciba Pharm Prod Inc Process for the conversion of stereoisomers
US4310509A (en) 1979-07-31 1982-01-12 Minnesota Mining And Manufacturing Company Pressure-sensitive adhesive having a broad spectrum antimicrobial therein
US4655767A (en) 1984-10-29 1987-04-07 Dow Corning Corporation Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives
US5656286A (en) 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5474783A (en) 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
JP2693212B2 (ja) * 1989-03-28 1997-12-24 日東電工株式会社 疾患治療用テープ製剤
AU1992592A (en) * 1991-05-24 1993-01-08 Pharmavene, Inc. Treatment of drug withdrawal symptoms and drug craving with type b monoamine oxidase inhibitors
US5629019A (en) 1992-02-27 1997-05-13 Alza Corporation Formulations with hydrophobic permeation enhancers
CA2141192C (en) 1992-07-28 1999-02-02 Roberta C. Bloom Pharmaceutical composition for topical use containing a crosslinked cationic polymer and an alkoxylated ether
CH691209A5 (de) 1993-09-06 2001-05-15 Scherrer Inst Paul Herstellungsverfahren für einen Polmerelektrolyten und elektrochemische Zelle mit diesem Polymerelektrolyten.
DE59507025D1 (de) 1994-06-29 1999-11-18 Hennecke Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum kontinuierlichen Herstellen von Schaumstoffblöcken oder Schaumstoffbahnen
US5601839A (en) 1995-04-26 1997-02-11 Theratech, Inc. Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug
US5780050A (en) 1995-07-20 1998-07-14 Theratech, Inc. Drug delivery compositions for improved stability of steroids
WO1998039042A1 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Jackson Richard R Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods
GB9711032D0 (en) 1997-05-30 1997-07-23 Johnson Matthey Plc Compound as a stimulant for the central nervous system
AU1736401A (en) 1999-12-15 2001-06-25 Osaka Gas Co., Ltd. Fluid distributor, burner device, gas turbine engine, and cogeneration system

Also Published As

Publication number Publication date
CN1368876A (zh) 2002-09-11
LV12558B (en) 2001-03-20
WO1999030694A3 (en) 1999-08-19
TW200406231A (en) 2004-05-01
LV12558A (lv) 2000-11-20
DK1037615T3 (da) 2004-07-12
NO20003096L (no) 2000-08-15
HUP0004539A2 (hu) 2001-06-28
BR9814282A (pt) 2000-10-03
WO1999030694A2 (en) 1999-06-24
PL195315B1 (pl) 2007-08-31
NO20003096D0 (no) 2000-06-15
CA2315237C (en) 2009-12-01
CZ305817B6 (cs) 2016-03-23
TWI242452B (en) 2005-11-01
IL136760A0 (en) 2001-06-14
HK1049447A1 (zh) 2003-05-16
US6348211B1 (en) 2002-02-19
US6210705B1 (en) 2001-04-03
NZ505689A (en) 2003-01-31
EP2314288A1 (en) 2011-04-27
EP1037615B1 (en) 2004-03-03
AR014062A1 (es) 2001-01-31
JP2009073856A (ja) 2009-04-09
DE69822199D1 (de) 2004-04-08
PT1037615E (pt) 2004-07-30
DE69822199T2 (de) 2005-02-17
TR200001736T2 (tr) 2001-01-22
SI20360B (sl) 2008-06-30
AU1824999A (en) 1999-07-05
JP4316800B2 (ja) 2009-08-19
CZ300535B6 (cs) 2009-06-10
CZ2009132A3 (cs) 2016-03-23
JP2013056944A (ja) 2013-03-28
NO329974B1 (no) 2011-01-31
CA2315237A1 (en) 1999-06-24
ES2219926T3 (es) 2004-12-01
ES2452517T3 (es) 2014-04-01
JP2002510600A (ja) 2002-04-09
EP2314288B1 (en) 2013-12-11
HK1156872A1 (en) 2012-06-22
KR20010033114A (ko) 2001-04-25
EP1037615A2 (en) 2000-09-27
TWI244396B (en) 2005-12-01
PE20000120A1 (es) 2000-02-19
PL341596A1 (en) 2001-04-23
CZ20002209A3 (cs) 2000-11-15
AU752027B2 (en) 2002-09-05
HUP0004539A3 (en) 2006-06-28
HU226615B1 (en) 2009-04-28
KR100633348B1 (ko) 2006-10-16
RU2233156C2 (ru) 2004-07-27
ATE260652T1 (de) 2004-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI20360A (sl) Sredstva in metode za zdravljenje motenj v zvezi z neuravnovešenostjo ter hiperaktivnih motenj v zvezi z neuravnovešenostjo s pomočjo metilfenidata
JP7071330B2 (ja) 炭酸水素ナトリウムのｉｎ ｓｉｔｕ変換で促進されたアミン薬物の経皮送達
US20130324575A1 (en) Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
US20040209909A1 (en) Novel formulations for transdermal delivery of pergolide
EP1589955A2 (de) Für die wärmeanwendung zur beschleunigung der permeation von wirkstoffen geeignetes transdermales therapeutisches system und seine verwendung
US20050186262A1 (en) Transdermal delivery device for dihydropyridine type calcium antagonists
US20040071760A1 (en) Therapeutic film forming composition and treatment system therefor
KR101353478B1 (ko) 펜타닐을 함유하는 경피투여용 패취 제제
US8124122B2 (en) Female hormone-containing patch
EP1459741A1 (en) Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with menthylphenidate

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
OU02 Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims

Effective date: 20080321

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20180807