CN1368876A - 用哌醋甲酯治疗注意力缺乏病和注意力缺乏/过强病的方法及其组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗注意力缺乏病(ADD)和注意力缺乏/过强(ADHD)的方法,及哌醋甲酯的局部给药组合物,其中哌醋甲酯存在于易弯曲的、大小固定的系统中,其中哌醋甲酯以在至少10小时内对有此需要的患者皮肤或粘膜转运时足以达到基本上为零级动力学的量存在。

Description

用哌醋甲酯治疗注意力缺乏病和注意力缺乏/过强病的方法及其 组合物
发明领域
本发明涉及通过以足以在至少10小时内基本达到零级动力学的量，局部使用存在于药用粘性载体中的哌醋甲酯，治疗注意力缺乏病(ADD)和注意力缺乏/过强病(ADHD)的方法及其组合物。
发明背景
注意力缺乏病(ADD)和注意力缺乏/过强病(ADHD)(有时并在下文中统称为“AD”)是自身控制的发育性疾病。它们包括注意力持续时间、冲动控制和活动水平方面的问题。这些问题反映在个体控制他或她在一段时间内的自身行为及在头脑中保持未来目标和结果的能力方面的损害。
一般由于多个理由哌醋甲酯已被选为治疗儿童和成人AD的药物。描述于美国专利2957880的哌醋甲酯是中枢神经系统兴奋剂。虽然不是安非他明，但是在大脑中作用方式类似。常见的商购剂型(Ritalin片)及这些片剂所提供的强度不足以对病人醒时值得注意的时候提供有效的治疗。哌醋甲酯作用的时间短，为约2至4小时。哌醋甲酯的控释片剂可商购，但是只提供一个剂量单位强度。该成品是为了消除在儿童上学期间片剂的多次给药并降低至每天一次或两次的给药剂量，其不足以为病人醒时值得注意的时候提供有效的治疗。
通常用于ADHD的哌醋甲酯治疗方案存在一些缺点，包括即释片剂血液浓度的波动；频繁给药的不便(例如，儿童不能准确控制时间和/或药物治疗的圣斑)；幼儿难以吞咽整个片剂；只提供有两种类型的片剂，即释片剂和缓释片剂，在病人醒时的引人注意的时候给药对BID(行为抑制病)无效；及滥用药物的潜在危险。
较常规的口服给药，药物的局部给药提供了很多优点。这些优点包括方便、不间断的治疗、改善的病人顺从性、停药容易、消除了肝脏的首过效应、对药物的血液浓度控制度高以及整体治疗的改进。
术语“局部”在本文中常规地指直接接触哺乳动物的某个部位，其可以是任何解剖上的位点或表面区域，包括皮肤或粘膜，或硬组织如牙齿或指甲。
术语“给药”指造成系统给药的任何方式。
术语“粘膜”在本文中指口腔、颊部、阴道、直肠、鼻、肠和眼的表面。
虽然局部给药具有很多优点，但是由于皮肤的屏障作用大多数药物本身不易采用此给药方式。分子从环境中进入并通过完整的皮肤必须先透过皮肤外部角质性的一层——角质层，以及在其表面的任何物质。然后，该分子必须透过有活力的表皮及乳头状真皮，之后通过毛细血管壁并进入体循环。在此过程中，上述每种组织对同一分子的透过将表现出不同的阻力。但是，作为被细胞外的脂类区域分离的紧密角质化细胞遗留物的复合结构，角质层是局部组合物或透皮给药的药物吸收的极大屏障。
本领域中存在已知的局部给药系统，其为多种药物(其中提及了哌醋甲酯)的透皮转运，例如，Quan等的美国专利5601839公开了一种透皮给药系统。该给药系统中掺入了pKa为8.0或更大的基础药物。该制剂还需要用甘油三乙酸酯作为透过促进剂。Quan等列举了奥昔布宁，东莨菪碱，氟西汀，肾上腺素，吗啡，氢吗啡酮，阿托品，可卡因，丁丙诺啡，氯丙嗪，米帕明，地昔帕明，哌醋甲酯，脱氧麻黄碱，利多卡因，普鲁卡因，吲哚洛尔，纳多洛尔和卡立普多作为优选的“基础药物”。Bloom等的美国专利5614178公开了局部给药的组合物，其中含有有效量的药物活性物质、高分子量的交联阳离子聚合物、非离子表面活性剂、烷氧基化的醚和药用载体。Bloom等指出了多种不同的药物掺混入局部给药系统中。Lee等的美国专利5629019公开了透皮给药组合物，其中含有疏水的透过促进剂，该透过促进剂已微粒化并在惰性载体中稳定存在。这些组合物可以含有生物活性物质以为活性试剂提供提高的皮肤或粘膜透过性。Lee等列出了100种以上的有利试剂，它们可以含于此透皮给药组合物中。
因此，尽管本领域中存在了多种不同类型的局部给药系统，仍一直存在为患者改进哌醋甲酯给药方法的需要。因此，开发了转运活性物质(在本文中是哌醋甲酯)的局部给药系统，其在至少10小时内基本达到了零级动力学。
发明概述
于是，本发明的目的是提供哌醋甲酯的局部给药组合物。上述目的是通过以下方式达到的：以在至少10小时内基本达到零级动力学的量给需要的患者的皮肤或粘膜，提供存在于药用局部给药载体中的哌醋甲酯。
上述目的还可以通过提供哌醋甲酯的局部给药组合物达到，该组合物中含有存在于易弯曲的、大小固定系统中的哌醋甲酯，其中该哌醋甲酯以足以使转运速率为约0.5mg/24小时至约100mg/24小时的量存在，以便在患者中获得有效治疗量。
在优选的实施方案中，载体包括粘合剂。本发明的另一个目的是以碱或碱/碱式盐的联合形式、或者酯的形式，提供上述组合物的哌醋甲酯。
在本发明的另一个优选实施方案中，存在于载体中的制剂每24小时转运约至少0.5mg，优选在该制剂中每约10平方厘米含有约至少26.4mg的哌醋甲酯碱。
在本发明的另一个优选实施方案中，该组合物还含有某种促进剂。
本发明的另一个优选实施方案，是通过施用含达到如上所述零级动力学有效量的哌醋甲酯的透皮给药系统，治疗儿童或成人的注意力缺乏/过强。
本发明的上述和其它目的还通过本发明达到，其直接涉及哌醋甲酯转运的局部给药系统，其中哌醋甲酯是以在患者醒时达到零级动力学的有效量给药的。
本发明的其它目的、特征和优点在鉴于以下发明详述和优选实施方案基础上，是显而易见的。
附图简述
图1显示了在(a)即释10mg片剂间隔5小时两次给药，(b)缓释片剂一次给药中公开的哌醋甲酯的血液浓度和(c)体外流出研究的叠加结果。此图显示了由透皮系统得出的基本上是零级转运的延长的持续时间。
图2说明了转运动力学的类型，其得自体外研究结果所示制剂中的实验变更。如图1所示，即释片剂的两次给药和缓释片剂的一次给药的公开数据已被引人作为参考。
图3显示了较缓慢的起效，作为体外流出研究结果证实的基本上是零级转运的延长的持续时间。图1和2的片剂再次引人作为参考。
优选实施方案详述
哌醋甲酯具有如下通式：
存在四种对映体，它们是(2R：2′R)-(+)-苏式对映体、(2R：2′S)-(-)-苏式对映体、(2R：2′S)-(+)-赤式对映体和(2S：2′R)-(-)-赤式对映体，但是只有d-苏式哌醋甲酯活性显著。商购的Ritalin是50：50的d-苏式-哌醋甲酯：1-苏式哌醋甲酯。哌醋甲酯的降解产物或代谢物也基本上没有活性。
为了本发明目的，碱性哌醋甲酯的等同物是碱性哌醋甲酯的药用酸加成盐及季铵盐。特别适宜的是弱酸盐。多种无机酸和有机酸形成哌醋甲酯的药用盐。能成盐的酸如硫酸、磷酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、枸橼酸、乳酸、马来酸、苹果酸、瑚珀酸、酒石酸、肉桂酸、乙酸、苯甲酸、葡糖酸、抗坏血酸及有关酸。与硫酸、氢卤酸和芳香族磺酸的多种有机酯还可能形成季铵盐。这些酯中包括氯代甲烷、溴代甲烷、氯代乙烷、氯代丙烷、氯代丁烷、氯代异丁烷、苄基氯、苄基溴、苯乙基溴、萘甲基氯、硫酸二甲酯、苯磺酸甲酯、甲苯磺酸乙酯、2-氯乙醇、2-氯丙醇、烯丙基溴、甲基烯丙基溴和巴豆基溴。
本发明的哌醋甲酯给药局部组合物存在于易弯曲的、固定大小的系统中。
术语“粘合剂”在本文中广义地指天然或合成的聚合物，其能粘在局部施用的部位，并包括如本领域已知的生物粘合剂(也称为mucoadhesive)和压敏粘合剂。聚合物粘合剂粘着含义是指其本身具有性质或通过加入增稠剂、增塑剂、交联剂或其它添加剂后其发挥粘合剂的功能。特别优选的粘合剂为丙烯酸类、天然和合成橡胶、天然和合成树胶、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯类、聚乙烯吡咯烷酮类、乙烯吡咯烷酮共聚物类、苯乙烯嵌段共聚物类及其混合物。特别适宜的生物粘合剂包括天然或合成的多糖和聚丙烯酸聚合物及其混合物。术语“多糖”在本文中指通过水解可降解为两个或多个单糖分子的碳水合物或其衍生物。优选的多糖包括纤维素物质及天然胶。这些粘合剂可以单独使用，或以两种或多种混合物的形式，或以结合形式(即在多层中)使用。
已发现哌醋甲酯，特别是其碱形式，在粘合剂、促进剂、赋形剂和局部组合物的其它组分中所含酸性官能基的存在下，可能不稳定并发生降解。主要的降解物/代谢物似乎是α-苯基-2-哌啶乙酸(ritalinicacid)，在这种酸官能基组分内每增加1％(重量)，其增加约10倍。在该局部组合物储存时这种降解会大大降低活性对映体的量，因此降低为药物转运所提供的活性哌醋甲酯的量。
如上所述，优选无官能基的、羟基官能基的或含酸官能基最少的丙烯酸聚合物。“含酸官能基最少”定义为，基于丙烯酸聚合物的重量含酸官能基单体不超过约5％(重量)、优选不超过约1％并更优选不超过约0.6％的丙烯酸聚合物。不稳定性是指，在醋酸乙烯基酯的存在下，在最终产物中观察到的不希望的黄颜色变化。因此，虽然，已发现醋酸乙烯基酯及含醋酸乙烯基酯单体单元的粘合剂如亚乙基/乙烯基醋酸酯共聚物和乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯基酯达到满意的效果，由于列出了上述的其它粘合剂，故一般不将它们作为优选的粘合剂使用。
还发现使用封端的(或氨基相容)的聚硅氧烷也增加了稳定性并降低了局部组合物中的降解。除了降低了α-苯基-2-哌啶乙酸的量外，似乎这些聚硅氧烷聚合物降低了此组合物的整体反应性，并于是出现其它降解产物如赤式对映体。“封端”的聚硅氧烷聚合物是一种经化学处理后以降低或消除硅氧烷键合的羟基含量的聚合物，其中优选通过以烃基如甲基取代。封端的聚硅氧烷的说明性实例包括美国专利Re.35474中描述的那些(在此将其作为参考)，且它们可从Dow CorningCorporation以Bio-PSA X7-4100、-4200和-4300成品系列商购。
术语“易弯曲的、大小固定的系统”指能与其所要接触表面相适应的固体形式，且其能以这种固体形式保持接触，以便促进局部施用而不带来不利的生理反应，且在给患者用药期间不易因接触水而明显分解。
适宜的粘合剂和易弯曲的、大小固定的转运系统的说明性实例包括属于Noven Pharmaceuticals，Inc.，Miami，Florida的美国专利5474783和5656386中所公开的(引人于此作为参考)。
本领域已知的其它易弯曲的、大小固定系统包括膜、硬膏、敷料和绷带，及多层转运系统，其中药物溶解于或含于一个或多个分离的层中，以及贮库型转运系统，其中药物溶解于或含于与粘合剂分离的贮库中，其直接与皮肤或粘膜接触。
此外，通过选择性地加入在此局部给药系统中增加哌醋甲酯溶解度的某种试剂，如聚乙烯吡咯烷酮，可以改变哌醋甲酯的溶解度。
当然，本发明的组合物还可含有已知能加速药物通过皮肤转运的试剂。这些试剂称为皮肤透过促进剂、加速剂、辅剂和吸附增进剂，并在此将它们统称为“促进剂”。此类试剂包括作用机理不同的试剂，包括具有改进药物在多种聚合物中的溶解度和扩散性的试剂和改进透皮吸收的试剂，例如，通过改变角质层保持水分的能力、软化皮肤、改进皮肤渗透性、作为透过助剂或毛囊开孔剂或者起改变皮肤包括边界层的状态的作用。一些这样的试剂具有一种以上作用的机制，但是从根本上说它们能提高药物的转运。
促进剂的一些实例为多元醇如一缩二丙二醇、丙二醇和聚乙二醇，它们提高药物的溶解度；油如橄榄油、角鲨烯和羊毛脂；脂肪醚如鲸蜡醚、油基醚；脂肪酸酯如棕榈酸异丙基酯，其提高药物的扩散性；脲和脲衍生物如尿囊素，其影响角质层保持水分的能力；极性溶剂如二甲基癸基phosphoxide、甲基辛基亚砜、二甲基月桂酰胺、十二烷基吡咯烷酮、二甲基乙腈、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜和二甲基甲酰胺，其影响角质的渗透性；水杨酸，其软化角质；氨基酸，其是透过助剂；烟酸苄基酯，其是毛囊的开孔剂；及较高分子量脂肪族表面活性剂如十二烷基硫酸盐，其改变皮肤和所用药物的表面状态。其它试剂包括油酸和亚油酸、抗坏血酸、泛醇、丁化羟基甲苯、生育酚、醋酸生育酚、亚油酸生育酚、油酸丙酯和棕榈酸异丙基酯。
在本发明组合物和治疗AD的方法之前，哌醋甲酯是以单剂量的形式给药(即释片剂或缓释片剂)，其不考虑患者早期治疗的“休眠期”。“休眠期”开始于开始给药的有效期结束的前30分钟，并延续至此剂量显效期后的约30至60分钟。当患者躺下并进入安静的睡眠时，这便有60至90分钟的时间。如果此延续时间较长，则完全可能出现反弹的症状，然后其阻止人入睡。此结果是明显的过度刺激失眠，其与过度的药物治疗并无关系。反弹是药物作用逐渐减弱后AD症状的再次出现。在反弹期间内，AD症状可能确实比其给药前更糟。
按照本发明，发明人已发现为了治疗AD，如果以达到在患者醒时基本上为零级动力学的有效量给药，哌醋甲酯可以通过局部适用给人体给药。本发明组合物回通过局部给药途径给患者提供哌醋甲酯的持续释放。哌醋甲酯约0.5mg/24小时至约100mg/24小时的转运速率，是达到患者的治疗有效量所需要的。哌醋甲酯口服给药量为每天20-60mg。局部给药系统可以含约20至180mg的哌醋甲酯或者含不会在此系统中结晶的有效量。在此局部给药系统中哌醋甲酯的量可以给患者转运至少60mg的药物。转运药物帖剂的大小为约2平方厘米至约60平方厘米。本发明优选的系统每24小时转运约5mg并在每10平方厘米含有约26.4mg的哌醋甲酯。
在本文中，术语“流出”定义为药物通过皮肤或粘膜吸收，并由Fick′s扩散第一定律描述：
J＝-D(dCm/dx)，
其中J是g/cm2/秒的流出量，D是药物通过皮肤或粘膜的扩散系数，单位是平方厘米/秒，而Dcm/dx是药物通过皮肤或粘膜的浓度梯度。
发明人已发现正常人皮肤对哌醋甲酯具有相对来说较宽的渗透性，且此渗透性不仅随个体和部位的不同变化，而且依赖于药物的化学形式。优选此局部给药系统中哌醋甲酯的形式是碱形式或碱/碱式盐的结合形式，或酯的形式。
在本文中，术语“治疗有效量”指达到治疗效果的哌醋甲酯的量，且对于儿童和成人来说一般为约0.05mg/kg/天至约1.0mg/kg/天，并更优选约0.075mg/kg/天至约0.3mg/kg/天。
通过在局部组合物中提供足够的哌醋甲酯以便在头10小时内转运15至40％的药物，可以在至少10小时内达到基本上为零级的转运。通过扩散动力学模型，可以表明此组合物的耗减速率低于20至25％，虽然确实为一级，但是动力学基本上为零级，因为它们在此耗减阶段脱离零级模型并不显著。
在至少10小时内保持基本上是零级的转运的优选方案，包括在此组合物中含有如上所述的聚合物，如不含或含最少官能基的丙烯酸类，或封端硅氧烷聚合物。这些聚合物的使用能保证足量的哌醋甲酯装载到此组合物中，同时保持哌醋甲酯为在至少10小时内基本上为零级转运所需的活性形式。
本发明旨在在局部给药系统中在连续的时期内以治疗有效量转运哌醋甲酯，其主要依靠皮肤或粘膜的渗透性来控制药物输入的速率。本发明还想使该药物的转运可以来自速率可控制的系统，其中该系统本身控制药物通过皮肤或粘膜转运的最大速率。
术语“基本上为零级”在本文中指一旦达到稳定状态后哌醋甲酯以大约稳定的速率通过皮肤或粘膜转运。上述含义内的典型变化是指在稳定状态(给药后约3-10小时)哌醋甲酯的血液浓度与平均值有约30％至约40％的不同。
实施例
下列特定的实施例作为本发明局部给药系统和组合物的实例。这些实施例不是以任何方式限定本发明的范围。除非另行说明，实施例中的重量百分比是基于该系统的干重。
下列商购粘合剂用于实施例中：“Duro-Tak 87-4194，87-2510和87-2097”，它们是National Starch and Chemical Corporation，Bridgewater，N.J.的在有机溶液中的聚丙烯酸酯粘合剂的商标。
“Bio-PSA X7-4602，X7-4102，X7-4403，X7-4201，X7-4402和Q7-4502”是Dow Corning Corporation，Medical Products，Midland，MI.的在有机溶液中的聚硅氧烷粘合剂的商标名。
“Gela-Mutipolymei Solution(GMS)1151和7882”是MonsantoCompany，Saint Louis，MO.的在有机溶液中的聚丙烯酸酯粘合剂的商标名。
“KOLLIDON 12、17、30、90和VA 64”是BASF Aktiengesellschaft，Ludwigschaften，Germany的聚乙烯吡咯烷酮聚合物和醋酸乙烯基酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物的商标名。
哌醋甲酯是中枢神经系统兴奋剂，并以Ritalin和Centedrin商品名销售，由Novartis制药公司出品。
                        实施例1
局部给药组合物制备如下：加入聚硅氧烷粘合剂60份(30份Bio-PSA X7-4602和30份Bio-PSA Q7-4502)、20份丙烯酸粘合剂(Duro-Tak 87-4194)和20份哌醋甲酯的混合物，将此混合物在容器中搅拌至形成均匀的混合物。然后，将此混合物涂敷在释放衬垫上，然后将此物品通过烤箱以便除去挥发性溶剂。完成此步骤后，此粘合药物组分层与被衬物质结合，并将此物品绕卷保存。
在体外上述制剂中的哌醋甲酯流过尸体皮肤，表明皮肤渗透性为5μg/平方厘米/小时至40μg/平方厘米/小时。
                  实施例2(研究688(/3.4))
由30％(重量)哌醋甲酯碱、40％(重量)Duro-Tak 87-2296和30％Bio-PSA X7-4403制备此组合物。其流出性示于图1。
                  实施例3(研究688(/3.5))
由20％(重量)哌醋甲酯碱、20％(重量)Duro-Tak 87-2296和56％Bio-PSA X7-4403及4％(重量)油醇制备此组合物。其流出性质示于图1。
                  实施例4(研究697(式1/7))
由20％(重量)哌醋甲酯碱、40％(重量)Duro-Tak 87-2296和40％Bio-PSA X7-4403制备此组合物。其流出性质示于图2。
                  实施例5(研究697(式B/6))
由20％(重量)哌醋甲酯碱、20％(重量)Duro-Tak 87-2296和60％Bio-PSA X7-4403制备此组合物。其流出性质示于图2。
                  实施例6(研究715(/5))
由20％(重量)哌醋甲酯碱、20％(重量)Duro-Tak 87-4194、30％Bio-PSA X7-4602和30％Bio-PSA X7-4502制备此组合物。其流出性质示于图3。
                             实施例7-9
组分(干重％)     实施例7     实施例8     实施例9
丙烯酸粘合剂(Duro-Tak87-2510)     10-20     10-20     10-20
聚硅氧烷粘合剂(Bio-PSAX7-4102)     60-70     0     30-35
聚硅氧烷粘合剂(Bio-PSAX7-4402)     0     60-70     30-35
哌醋甲酯碱     20     20     20
实施例(干重为基础的％w/w) 10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29
Bio-PSA X7-4602(聚硅氧烷粘合剂) 30  30  30  -  -  -  -  -  30  -  -  -  -  -  -  -  -  -  -  -
Bio-PSA Q7-4502(聚硅氧烷粘合剂) 30  30  30  60  60  60  60  60  30  70  50  70  -  -  -  -  -  -  -  -
Duro-Tak 87-4194(丙烯酸粘合剂) 20  30  -  -  20  -  -  -  -  -  -  -  40  -  -  -  -  -  -  -
GMS 1151(丙烯酸粘合剂) -  -  20  20  -  -  -  -  -  -  -  -  30  -  -  -  -  -  -  40
Duro-Tak 87-2510(丙烯酸粘合剂) -  -  -  -  -  20  -  -  20  -  20  25  -  70  40  20  30  -  -  -
Duro-Tak 87-2097(丙烯酸粘合剂) -  -  -  -  -  -  20  -  -  -  -  -  10  10  40  60  60  30  30  30
GMS 7882(丙烯酸粘合剂) -  -  -  -  -  -  -  20  -  -  -  -  -  -  -  -  -  50  60  10
哌醋甲酯碱(活性) 20  10  20  20  20  20  20  20  20  30  30  5  20  20  20  20  10  20  10  20
将优选权文本美国临时申请系列号60/069510(1997年12月15日)，包括说明书、文摘、权利要求书和附图全部引入作为参考。

Claims (22)

1.哌醋甲酯的局部给药组合物，其中哌醋甲酯存在于易弯曲的、大小固定的系统中，其中哌醋甲酯以在至少10小时内对有此需要的患者皮肤或粘膜转运时足以达到基本上为零级动力学的量存在。
2.权利要求1所述的组合物，其中哌醋甲酯是碱的形式。
3.权利要求1所述的组合物，其中哌醋甲酯是碱/碱式盐的联合形式或酯的形式。
4.权利要求1所述的组合物，其中哌醋甲酯基本上含有d-苏式哌醋甲酯对映体。
5.权利要求1所述的组合物，其中还含有粘合剂。
6.权利要求5所述的组合物，其中粘合剂选自丙烯酸类、天然和合成橡胶、生物粘合剂、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯类、聚乙烯吡咯烷酮类、乙烯吡咯烷酮共聚物类、苯乙烯嵌段共聚物类及其混合物。
7.权利要求6的组合物，其中粘合剂包括选自天然或合成的多糖及聚丙烯酸聚合物的生物粘合剂。
8.权利要求7所述的组合物，其中天然多糖是天然胶。
9.权利要求6所述的组合物，其中粘合剂包括聚硅氧烷，其是封端的或胺相容的聚硅氧烷聚合物。
10.权利要求6所述的组合物，其中粘合剂是丙烯酸类，其是无官能基或官能基最少的聚合物。
11.权利要求6的组合物，其中粘合剂包括聚丙烯酸酯，其是不含醋酸乙烯基酯的聚合物。
12.权利要求1的组合物，其中对皮肤或粘膜的转运是在约12至约20小时内。
13.权利要求1的组合物，其中对皮肤或粘膜的转运在约14至约16小时内。
14.权利要求2的组合物，其中在此组合物中哌醋甲酯碱的存在量为每约10平方厘米至少26.4mg。
15.治疗注意力缺乏病和注意力缺乏/过强病的方法，包括局部使用存在于易弯曲的、大小固定的系统中的哌醋甲酯，其中哌醋甲酯以在至少10小时内对有此需要的患者皮肤或粘膜转运时足以达到基本上为零级动力学的量存在。
16.哌醋甲酯的局部给药组合物，其中哌醋甲酯存在于易弯曲的、大小固定的系统中，其中哌醋甲酯以足以达到约0.5mg/24小时至约100mg/24小时的转运速率的量存在，以便给患者提供治疗有效量。
17.权利要求16所述的组合物，其中转运速率是约2.5mg/24小时至约20mg/24小时。
18.权利要求16的组合物，其中治疗有效量是约0.05mg/kg/天至约1.0mg/kg/天。
19.权利要求16的组合物，其中治疗有效量是约0.075mg/kg/天至约0.3mg/kg/天。
20.治疗注意力缺乏病和注意力缺乏/过强病的方法，包括局部使用存在于易弯曲的、大小固定的系统中的哌醋甲酯，其中哌醋甲酯以足以达到约0.5mg/24小时至约100mg/24小时的转运速率的量存在，以便给患者提供治疗有效量。
21.权利要求17的组合物，其中治疗有效量是约0.05mg/kg/天至约1.0mg/kg/天。
22.权利要求17的组合物，其中治疗有效量是约0.075mg/kg/天至约0.3mg/kg/天。
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