CZ300535B6

CZ300535B6 - Kompozice pro topickou aplikaci methylfenidátu

Info

Publication number: CZ300535B6
Application number: CZ20002209A
Authority: CZ
Inventors: Mantelle@Juan; A. Dixon@Terese
Original assignee: Noven Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1997-12-15
Filing date: 1998-12-14
Publication date: 2009-06-10
Also published as: CN1368876A; LV12558B; WO1999030694A3; TW200406231A; LV12558A; DK1037615T3; NO20003096L; HUP0004539A2; BR9814282A; WO1999030694A2; PL195315B1; NO20003096D0; CA2315237C; CZ305817B6; TWI242452B; IL136760A0; HK1049447A1; US6348211B1; US6210705B1; NZ505689A

Abstract

Kompozice pro topickou aplikaci methylfenidátu, obsahující methylfenidát ve flexibilním uzavreném systému, kde je methylfenidát prítomen v množství dostacujícím pro dosažení kinetiky v podstate nultého rádu pri pruniku pokožkou nebo sliznicí pacienta, který to potrebuje, po dobu nejméne 10 hodin. Kompozice jsou urcené pro lécení lehké mozkové dysfunkce (ADD) a poruch lehké mozkové dysfunkce a hyperaktivity (ADHD).

Description

Předkládaný vynález se týká směs aplikovatelných pro léčení poruch lehké mozkové dysfunkce (ADD) a poruch deficitu pozornosti a hyperaktivity (ADHD) pomocí topické aplikace methylfenidátu ve farmaceuticky přijatelném adhezivním nosiči v množství dostatečném pro dosažení kinetiky v podstatě nulového řádu v rozmezí nejméně 10 hodin.

Dosavadní stav techniky

Poruchy lehké mozkové dysfunkce (ADD) a poruchy deficitu pozornosti a hyperaktivity (ADHD) (zde jednotlivě a společně dále označované jako „AD“) jsou vývojové poruchy sebekontroly. Spočívají v problémech rozsahu pozornosti, kontroly vznětlivosti a úrovně aktivity. Tyto problémy se odrážejí v oslabení vůle jedince nebo schopnosti ovládat jeho nebo její chování ve vztahu k běhu času a uvědomění si, co nastane a jaké to bude mít následky.

Methylfenidát byl z několika důvodů používán obvykle jako lék volený pro léčení AD jak u dětí, tak u dospělých. Methylfenidát, popsaný v patentu US 2 957 880, je stimulans centrálního nervového systému. Methylfenidát, i když se nejedná o amfetamin, působí v mozku podobnou cestou. Běžná, komerčně dostupná dávková forma (Ritalin® tablety) a dosažitelné síly účinnosti tablet nedostačují pro poskytnutí účinného ošetření ve značné části hodin pacientova bdění. Působení methylfenidátu trvá krátce, od kolem 2 do 4 hodin. Tablety methylfenidátu s řízeným uvolňováním jsou komerčně dostupné, ale jsou dostupné pouze v jedné síle. Tento produkt, který byl určen pro eliminaci potřeby vícečetného podávání tablety dětem během školního vyučování a snížení dávkování buď na jednou, nebo dvakrát denně, selhává při poskytování účinného ošetření ve značné části hodin pacientova bdění.

Režim methylfenidátu používaný běžně pro ADHD jeví značné nedostatky, které u tablet s okamžitým uvolňováním zahrnují kolísání hladin v krvi; potíž s úspěchem dodržovat častější dávkování (na příklad neschopnost dětí sledovat přesně čas a/nebo příznaky léčení); nesnáz u malých dětí s polykáním tablety v celku; dostupnost pouze dvou typů tablet, které jsou k maní, tablety s okamžitým uvolňováním a tablety s plynulým uvolňováním, neúčinnost BID (porucha inhibice chování) dávkování pro poskytování účinného ošetření ve značné části hodin pacientova bdění; a možnost zneužívání léčiva.

Topická aplikace léčiv skýtá proti konvenčnímu orálnímu podávání mnohé výhody. Výhodami jsou příhodnost, nepřerušovaná terapie, lepší pohodlí pro pacienta, snadnost přerušení, eliminace počátečního kritického jatemího metabolismu, vysoký stupeň kontroly koncentrace v krvi a celkově zlepšená terapie.

Termín „topický“ nebo „topícky“ je zde používán ve svém konvenčním smyslu vztahujícím se k přímému kontaktu s určitou oblastí u savce, kterou může být jakékoliv anatomické místo nebo část povrchu, včetně kůže nebo membrán sliznic anebo ztvrdlých tkání jako zubů nebo nehtů.

Termín „aplikace“ je myšlen tak, že znamená jakýkoliv způsob, jehož výsledkem je systematické podávání.

Zde používaný tennín „mukosa“ nebo „mukosální“ se týká orálních, bukálních, vaginálních, rektálních, nosních, střevních a očních sliznic.

Třebaže topické aplikační systémy mají mnoho výhod, nejvíce léčiv se nehodí snadno pro tento způsob podávání vzhledem k dobře známým bariérovým vlastnostem pokožky. Molekuly pohy-1 CZ 300535 B6 bující se z okolí do nebo skrze neporušenou pokožku, musí nejprve penetrovat skrze stratům corneum, vnější rohovitou vrstvu pokožky a jakýkoliv materiál na jejím povrchu. Potom musí molekula penetrovat živým epidermem a papi lamím dermem před tím, než projde kapilárními stěnami do systémové cirkulace. Po této cestě, každá ze shora zmíněných tkání bude působit různou rezistenci proti penetraci toutéž molekulou. Je to však stratům corneum, komplexní struktura zbytků kompaktně keratinizovaných buněk, oddělená extracelulámími tukovými doménami, které představuje největší barieru pro absorpci topických kompozic nebo transdermálně aplikovaných léčiv.

V praxi jsou známé topické aplikační systémy, které poskytují prostředky k transdermálnímu podávání různých léčiv, mezi nimiž je zmíněn methyl fen idát. Např. transdermální systém aplikace popisuje Quan a spol. v patentu US 5 601 839. Do aplikačního systému je inkorporováno léčivo, které má pKa 8 nebo větší. Formulace vyžaduje také použití triacetinu jako prostředku pro zvýšení penetrace. Quan a spol. jako preferovaná „bazická léčiva“ uvádějí oxybutynin, skopolamin, fluoxetin, epinefrin, morfin, hydromorfon, atropin, kokain, buprenorfin, chlorpromazin, imipramin, desipramin, methyl fen idát, methamfetamin, lidakain, prokaín, pindolol, nadolol a karisoprodol. Bloom a spol. v patentu US 5 614 178 popisují kompozici pro topickou aplikaci, obsahující účinné množství farmaceuticky aktivní látky, vy sokomo leku lární zesíťovaný kationtový polymer, neionogenní povrchově aktivní činidlo, alkoxylovaný ether a farmaceuticky přijatelný nosič. Bloom a spol. uvádějí pro inkorporaci do systému topické aplikace nesčíselné množství léčiv. Lee a spol. v patentu US 5 629 019 publikují kompozici pro transdermální aplikaci, která obsahuje hydrofobní permeaci zvyšující prostředek, jenž je rozmělněn a stabilizován v inertním nosiči. Tyto kompozice pro dosažení zvýšené permeability aktivního činidla pokožkou nebo sliznicí mohou obsahovat biologicky aktivní látku. Lee a spol. uvádějí seznam více než 100 užitečných činidel, která mohou být do kompozice pro transdermální aplikaci zahrnuta.

Proto, přestože v praxi existuje mnoho různých typů systémů pro topickou aplikaci, trvá neustálá potřeba zlepšovat způsob podávání methyl fen idátu pacientovi. V souhlase s tím byl vyvinut nový systém pro topickou aplikaci, pomocí něhož aplikace účinné látky, zde methyl fen idátu, dosahuje po dobu nejméně 10 hodin kinetiky v podstatě nultého řádu.

Podstata vynálezu

Proto je účelem předkládaného vynálezu poskytnout kompozici pro topickou aplikaci methylfenidátu. Výše uvedené cíle jsou dosahovány poskytnutím methylfenidátu ve farmaceuticky přijatelném topickém nosiči v množství dostačujícím nejméně po 10 hodin k dosažení kinetiky v podstatě nultého řádu na pokožce nebo sliznicí pacienta, který má toho zapotřebí.

Předmětem vynálezu je kompozice pro topickou aplikaci methylfenidátu, zahrnující methylfenidát ve flexibilním uzavřeném systému, jejíž podstata spočívá v tom, že systém zahrnuje přírodní nebo syntetický polymer schopná přilnutí na místo topické aplikace, přičemž methylfenidát je přítomen v množství 20 až 180 mg na 2 až asi 60 cm² s rychlostí dodávání 0,5 až 100 mg/24 h, přednostně 2,5 až 20 mg/24 h, vedoucí k hladinám methylfenidátu v krví, které se neliší více než o 40 % od průměru v ustáleném stavu, pro dodávání na pokožku nebo sliznicí pacienta, který to potřebuje, po dobu nejméně 10 hodin, a přičemž je-li polymerem akrylový polymer, kompozice zahrnuje ne více než 5 % hmotn. monomerů s kyselými funkčními skupinami, vztaženo na hmotnost akrylového polymeru.

V tomto systému je methylfenidát přítomen v množství dostatečném, aby k dosažení terapeuticky účinné dávky pro pacienta umožňovalo rychlost uvolňování od 0,5 do 100 mg/24 hodin.

V preferovaném provedení je methylfenidát ve shora popisované kompozici ve formě báze nebo kombinace báze/bazická sůl anebo ve formě esteru.

-2CZ 300535 B6

Vjiném provedení vynálezu přípravek v nosiči uvolňuje nejméně 0,5 mg za 24 hodin, nejvhodněji u přípravku, který obsahuje nejméně 26,4 mg báze methyl fen idátu na 10 cm².

Kompozici podle předkládaného vynálezu lze použití pro výrobu léčiva k ošetřování poruch 5 lehké mozkové dysfunkce a hyperaktivity u dětí a dospělých aplikací transdermálního aplikačního systému, který obsahuje methyl fen idát v množství efektivním pro dosažení kinetiky v podstatě nultého řádu, jak se popisuje shora.

Předkládaným vynálezem jsou také dosahovány předcházející a jiné cíle vynálezu, který je zaměío řen na systém topické aplikace pro uvolňování methylfenidátu, přičemž methyl fen i dát je podáván v množství efektivním pro dosažení kinetiky v podstatě nultého řádu během hodin pacientova bdění.

Další cíle, rysy a výhody předkládaného vynálezu se stanou zřejmé s ohledem na podrobný popis 15 preferovaných provedení, který následuje.

Podrobný popis preferovaných provedení 20 Methylfenidát má následující obecný vzorec:

(2R: 2'R)-(+)-Z/řZ'eo-enantiomer, (2S : 2'S)-(—)-/Areo-enantiomer, (2R : 2'S)-(+)-ery/AřOenantiomer, (2S : 2'Ryf ~}-~erythro~-enantiomer, avšak pouze d-/Ar eo-m ethyl fen idát je výrazně účinný. Komerčně dostupný Ritalin je směs d-ZAreo-methylfen idátu a I-zAreo-methylfenídátu 50 : 50. Degradační produkty nebo metabolity methylfenidátu jsou rovněž v podstatě neúčinné.

Pro účel tohoto vynálezu jsou bázi methylfenidátu ekvivalentní farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin a kvartémí soli báze methylfenidátu. Farmaceuticky přijatelné soli methylfenidátu tvoří řada anorganických a organických kyselin. Soli tvoří kyseliny jako sírová, fosforečná, chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sulfamová, citrónová, mléčná, maleinová, jablečná, jantarová, vinná, skořicová, octová, benzoová, glukonová, askorbová a příbuzné kyseliny. Je rovněž možné tvořit kvartémí amoniové soli s radou organických esterů kyselin sírové, halogenvodíkové a aromatických sulfonových kyselin. Mezi takové estery patří methyl chlorid a methy 1bromid, ethylchlorid, propylchlorid, butylchlorid, isobutylchlorid, benzylchlorid a benzylbromid, fenethylbromid, naftylmethylchlorid, dimethylsuldát, methy 1-benzen-sulfonát, ethyl-toluen40 sulfonát, ethylenchlorhydrin, propylenchlorhydrin, allylbromid, methylallylbromid a krotylbromid.

Topické kompozice uvažované pro podávání methylfenidátu podle předkládaného vynálezu jsou ve flexibilním, uzavřeném systému.

Zde používaný termín „adhezivum“ je myšlen co nejšíreji a značí přírodní a syntetický polymer, který je schopen ulpívat na místě topické aplikace a zahrnuje bioadheziva (označované také jako

-3 CZ 300535 B6 mukoadheziva) a adheziva citlivá na tlak jak jsou v praxi běžně známá. Polymer je ve smyslu termínu adhezi vem, má-li vlastnosti adheziva per se nebo pokud působí jako adhezivum přidáním pojidel, změkčovadel, siťovacích činidel nebo jiných aditiv. Zvláště preferovanými adhezi vy jsou akrylátové polymery, přírodní a syntetické kaučuky, přírodní a syntetické klovatiny, polysiloxany, polyakryláty, polyvinylpyrrolidony, kopolymery vinylpyrrolidonu, blokové kopolymery styrenu ajejích směsi. Zvláště vhodná bioadheziva nebo mukoadheziva představují přírodní a syntetické polysacharidy a polymery akrylové kyseliny ajejích směsi. Zde používaným termínem ..polvsachariď' se rozumí sacharid rozložitelný hydrolýzou na dvě nebo více molekul monosacharidů nebo jejich derivátů. Preferovanými polysacharidy jsou celulosové materiály a přírodní klovatiny. Taková adheziva mohou být používána jednotlivě nebo ve směsi dvou nebo více anebo v kombinaci (tj. ve vrstvách).

Bylo zjištěno, že methylfenidát a zejména ve formě báze, může být nestabilní a podléhá degradaci v přítomnosti kyselých funkčních skupin, které se nalézají v adhezivech, urychlovačích, excipientech a jiných složkách topické kompozice. Jeví se, že hlavním produktem degradace/metabolitem je ritalinová kyselina, která vzrůstá desetkrát s každým 1% hmotnostním nárůstem takových kyselých funkčních složek. Taková degradace může ohromně snížit množství aktivního enantiomerů během skladování topické kompozice, čímž se snižuje množství aktivního, pro podání léčiva použitelného methylfenidátu.

Ve světle toho, co bylo v předchozím uvedeno, jsou preferovány akrylátové polymery, které jsou buď nefunkční, s hydroxylovými funkcemi nebo s minimem kyselých funkcí. „Akrylátový polymer s minimem kyselých funkcí“ je definován jako akiylátová polymer, který nemá více než 5 hmotn. % monomerů s kyselými funkcemi, přednostně ne více než kolem 1 hmotn. % a nejlépe ne více než kolem 0,6 hm. % monomerů s kyselými funkcemi vztaženo na hmotnost akrylátového polymeru.

Další nestálost projevující se jako změna do žloutnoucího zabarvení, které může být u hotového produktu nežádoucí, byla pozorována v přítomnosti vinylacetátu. Tudíž, ačkoli u vinylacetátu a adheziv obsahujících monomemí vinylacetátové jednotky, jako jsou kopolymery ethy len-v iny 1acetát a vinylpyrrolidon-vinylacetáty, bylo shledáno, že působí uspokojivě, není obvykle jejich použití preferováno tak, jako u jiných shora uvedených adheziv.

Bylo dále zjištěno, že substitucí pokryté (či amin-kompatibilní) polysiloxany také zvyšují u topíc kýeh kompozic stabilitu a snižují degradaci. Mimo snižování množství ritalinové kyseliny se projevuje, že takové polysiloxanové polymery snižují celkovou reaktivitu kompozice, a tudíž výskyt jiných degradačních produktů jako jsou ery//wO-enantiomery. „Substitucí pokrytý“ („blokovaný“, „capped“) polysiloxanový polymer je ten, který byl chemicky zpracován, aby se snížil nebo eliminoval obsah na křemík vázaných hydroxylů substitucí uhlovodíkovým zbytkem jako je methyl skupí na. Ilustrativní příklady substitucí pokrytých siloxanů zahrnují ty, které jsou popisovány v patentu US Re 35 474, na nějž se zde odkazuje, a které jsou obchodně dostupné od Dow Corning Corporation pod jejich Bio-PSA X7 4100. —4200 a -4300 sériemi produktů.

Výrazem „flexibilní, uzavřený systém“ je míněna pevná forma schopná přizpůsobit se povrchu, se kterým přichází do kontaktu, která má schopnost zachovat kontakt v takové pevné formě tak, aby usnadňovala topickou aplikaci bez nepříznivé fyziologické odezvy a bez toho, aby byla rozkládána stykem s vodou během aplikace pacientovi.

Ilustrativní příklady vhodných adheziv a flexibilních uzavřených aplikačních systémů jsou obsaženy v patentech US 5 474 783 a US 5 656 386, udělených obou pro Novém Pharmaceuticals, lne., Miami, Florida (zde se na ně odkazuje).

Jiné, v praxi známé flexibilní, uzavřené systémy představují filmy, náplasti, obvazy a bandáže, právě tak jako mnohovrstvé aplikační systémy, ve kterých je léčivo rozpuštěno nebo obsaženo v jedné nebo více oddělených vrstvách a aplikační systémy rezervoárového typu, v nichž je léči-4CZ 300535 B6 vo rozpuštěno nebo obsaženo v rezervoáru anebo oddělené uložení tvoří adhezi vum, které se lepí přímo na pokožku nebo sliznici.

Vedle toho může být rozpustnost methyl fen idátu změněna případným přidáním činidla, která v topickém aplikačním systému rozpustnost methylfenidátu zvyšuje, tak, jako je polyvinylpyrroli don.

Kompozice podle předkládaného vynálezu může rovněž obsahovat činidla, o nichž je známo, že urychlují prostup léčiva skrze pokožku. Tato činidla byla označována jako urychlovače penetrace pokožkou, akcelerátory, adjuvanty a promotory sorpce a zde jsou uváděna souhrnně jako „urychlovače penetrace“. Tato třída látek zahrnuje ty, které mají různé mechanizmy působení včetně těch, co mají funkci zlepšovat schopnost rozpouštění a difúze léčiva v rozmanitých polymerech a těch, které zlepšují perkutánní adsorpci, na příklad u stratům comeum změnou schopnosti zadržovat vlhkost, změkčováním kůže, zlepšováním permeability kůže, působením jako podpory penetrace nebo otvírače vlasových váčků nebo měnění stavu pokožky včetně hraniční vrstvy. Některé z těchto látek mají více než jeden mechanizmus působení, ale v podstatě slouží ke zvýšení uvolňování léčiva do organizmu.

Některými příklady urychlovačů jsou vícemocné alkoholy jako dipropylenglykol, propylenglykol a polyethylenglykol, které zvyšují rozpustnost léčiva; oleje jako olivový olej, skvalen a lanolin; mastné ethery jako cetylether a oleylether; estery mastných kyselin jako isopropyl myristát, který zvyšuje schopnost difúze léčiva; močovina a deriváty močoviny jako allantoin, který působí na schopnost keratinu zadržovat vlhkost; polární rozpouštědla jako dimethytdecylfosfoxid, methyloktylsulfoxid, dimethyllaurylamid, dodecylpyrrolidon, isosorbitol, dimethylacetonid, dimethylsulfoxid, decyImethyIsulfoxid a dimethylformarnid, které působí na permeabilitu keratinu; salicylová kyselina, která změkčuje keratin; aminokyseliny, které podporují penetraci; benzyl nikotinát, který otvírá vlasové váčky a alifatické povrchově aktivní látky o vyšší molekulové hmotnosti jako jsou soli laurylsulfátu, které mění povrchové vlastnosti kůže a podávaného léčiva. Další činidla zahrnují kyseliny olejovou a linolovou, kyselinu askorbovou, panthenol, butylovaný hydroxytoluen, tokoferol, tokoferyl acetát, tokoferyl linolát, přopyl oleát a isopropyl palmitát.

Před zde uváděnou kompozicí a způsobem ošetřování AD, byl methyl fen idát podáván v dávkové formě (tablety s okamžitým uvolněním nebo tablety s prodlouženým uvolňováním), která neuvažovala potřebu pro „spací okénko“ hned na začátku pacientova ošetřování. Jako „spací okénko“ se označuje časový úsek, který začíná 30 minut před koncem periody účinnosti pro předchozí dávku a trvá od kolem 30 do 60 minut dále po konci periody účinnosti pro tuto dávku. To dává dobu 60 až 90 minut, kdy si pacient může zdřímnout a upadnout do pokojného spánku. Je-li prodlení delší, mohou se plně rozvinout symptomy opačné reakce, které potom zabrání usnutí osoby. Výsledkem je zřetelná nespavost z předráždění, která nesouvisí s přebytkem medikamentu, nýbrž s poklesem hladiny medikamentu v krvi. Opačnou reakcí je návrat AD symptomů potom, když medikament přestane působit. Během této periody opačné reakce mohou být symptomy AD ve skutečnosti horší než byly před podáním dávky.

V předkládaném vynálezu vynálezci zjistili, že methyl fen idát může být za účelem léčení AD do lidského těla dodán cestou topické aplikace, je-li podáván v množství efektivním pro dosažení kinetiky v podstatě nultého řádu v době pacientova bdění. Předkládaná kompozice poskytovala stálé uvolňování methyl fen idátu do pacienta prostřednictvím topické aplikační cesty. K dosažení terapeuticky efektivní dávky pro pacienta je zapotřebí rychlost uvolňování methyIfenidátu od kolem 0,5 do kolem 100 mg/24 hodin a vhodněji od kolem 2,5 do kolem 20 mg/24 hodin. Orální aplikace methylfenidátu je 20 až 60 mg za den. Topický aplikační systém může obsahovat mezi asi 20 až 180 mg methylfenidátu anebo takové účinné množství, které v systému nebude krystalizovat. Množství methylfenidátu v topickém aplikačním systému může být efektivní, když pacientovi poskytne nejméně 60 mg léku. Velikost aplikační náplasti by mohla být v rozmezí od asi 2 cm² do kolem 60 cm². Preferovaný systém podle tohoto vynálezu poskytuje kolem 5 mg za 24 hodin a obsazuje 26,4 mg báze methylfenidátu na 10 cm².

-5 CZ 300535 B6

Zde použitý termín „tok“ je definován jako absorpce léčiva pokožkou nebo sliznicí a je popsán prvním Fickovým zákonem difúze:

J = D (dCm / dx), kde J je tok v g/ cm²/s, D je koeficient difúze léčiva skrze pokožku nebo sliznicí v cm²/s a dCm/dx je gradient koncentrace léčiva přes kůži nebo sliznicí.

io Vynálezci zjistili, že existuje poměrně široký rozsah pro permeabilitu methyl fen i dátu normální lidskou pokožkou, a že tato permeabilita se mění nejen od jedince k jedinci a od místa k místu, aleje také závislá na chemické formě léčiva. Dává se přednost tomu, aby methylfenidát v topickém aplikačním systému byl ve formě báze, nebo kombinace báze/bazická sůl anebo ve formě esteru.

Zde používaným výrazem „terapeuticky účinná dávka“ se míní ona dávka methylfenidátu, kterou se dociluje terapeutický účinek a pro níž je typické, že je v rozmezí od kolem 0,05 do kolem 1,0 mg/kg/den jak pro děti tak pro dospělé a vhodněji od kolem 0,075 do kolem 0,3 mg/kg/den.

Dosažení podávání v podstatě nultého řádu nejméně po 10 hodin se zajišťuje dostatkem methylfenidátu v topické kompozici tak, aby v prvních 10 hodinách bylo uvolněno 15 až 40 % léčiva. Pomocí modelování kinetiky může být ukázáno, že při rychlostech vyčerpávání kompozice nižších než 20 až 25 %, k i netiká, třebaže ve skutečnosti prvního řádu, je v podstatě nultého řádu v tom, že se výrazně neodchyluje od modelu s nultým řádem při tomto stadiu vyčerpávání.

Preferované provedení pro dosažení uvolňování v podstatě nultého řádu nejméně po 10 hodin, představuje zahrnovat do kompozice ze shora popsané polymery, jako jsou akrylátové, které nemají, nebo mají minimum funkčních skupin, anebo substitucí pokryté silikonové polymery. Použití takových polymerů pomáhá, že do kompozice je možné uložit dostatečná množství methylfenidátu, protože uchovávají methylfenidát v aktivní formě potřebné pro nejméně 10ti hodinové uvolňování v podstatě nultého řádu.

Předpokladem našeho vynálezu je uvolňování terapeutického množství methylfenidátu z topických aplikačních systémů v souvislých periodách, které se pro řízení rychlosti vstupu léčiva opírá především o permeabilitu pokožky nebo sliznice. Předpokládá se také, že uvolňování léčiva se může dít ze systému s kontrolovanou rychlostí, ve kterém systém sám řídí maximální rychlost, se kterou je léčivo dodáváno skrze pokožku nebo sliznicí.

Výrazem „v podstatě nultého řádu“, který se zde používá, se míní prostup methylfenidátu pokož40 kou nebo sliznicí rychlostí, která je přibližně konstantní, jakmile je dosaženo ustáleného stavu. Typická odchylka uvažovaná v rozsahu této úvahy je od kolem 30 do kolem 40 % rozdílu od průměru krevních hladin methylfenidátu při ustáleném stavu (3 až 10 hodin po podání).

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 ukazuje publikované krevní hladiny methylfenidátu v závislosti na čase (a) u dvou dávek 10 mg tablet s okamžitým uvolňováním, podaných 5 hodin po sobě, (b) u jediné dávky tablety s prodlouženým uvolňováním a (c) u superponovaných výsledků studie toku in vitro. Graf demonstruje prodloužené trvání uvolňování z transdermálního systému v podstatě s nultým řádem.

Obrázek 2 ilustruje typ kinetiky uvolňování, která může být výsledkem experimentálních modifikací formulací jakje ukázáno výsledky ze studie in vitro. Jako na obrázku 1, publikovaná data pro dvě dávky tablet s okamžitým uvolňováním a jedinou dávku tablety s prodlouženým uvolňo55 váním, sem byly vloženy jáko reference.

-6CZ 300535 B6

Obrázek 3 ukazuje pomalejší náběh a prodloužené trvání uvolňování v podstatě nulového řádu, jak je zřejmé z výsledků ze studie toku in vitro. Dávkování tablet z obrázků 1 a 2 jsou opět vloženy z důvodu srovnání.

Příklady provedení vynálezu

Následující typické příklady jsou uváděny jako ilustrace topických aplikačních systémů a kompozic v rámci zaměření vynálezu. Tyto příklady nejsou žádným způsobem míněny tak, aby ornéio zovaly rozsah vynálezu. Hmotnostní procentické obsahy v příkladech se vztahují na suchou hmotnost systému, pokud není uvedeno jinak.

V příkladech byla použita následující komerčně dostupná adheziva: „Duro-Tak 87—4194, 872510 a 87—2097“ jsou ochranné známky firmy National Starch and Chemical Corporation, 15 Bridgewater, N.Y. pro polyakrylátová adheziva v organických roztocích.

„Bio-PSA X7 4602, X7-4102, X7^403, X7-4201, X7—4402 a Q7^1502“ jsou ochranné známky firmy Dow Corning Corporation Medical Products, Midland, MI. pro polysiloxanová adheziva v organických roztocích.

„Gelva-Multipolymer Solutiob (GMS) 1151 a 7882“ jsou ochranné známky firmy Monsanto

Company, Saint Louis, MO. pro polyakrylátová adheziva v organických roztocích.

„Kollidon 12, 17, 30, 90 a VA 64“ jsou ochranné známky firmy BASF Aktiengesellschaft, 25 Ludwigshafen, Germany pro polymery polyvinylpyrrolidonu a kopolymery vinylacetát / vinylpyrrolidon.

Methylfenidát je stimulant centrálního nervového systému a běžně je prodáván jako Ritalin® a

Centedrin® firmou Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Příklad 1

Směs pro topickou aplikaci byla připravena takto: bylo spojeno 60 dílů silikonového adheziva 35 (30 dílů Bio-PSA X7-4602 a 30 dílů Bio-PSA Q7-4502), 20 dílů akrylátového adheziva (DuroTak 87—4194) a 20 dílů methylfenidátu a směs byla v reakční nádobě míchána dokud se nezhomogenizovala. Potom byla směsí pokryta podložka pro aplikační směs a tento dílec potom prošel sušárnou, aby se odehnala těkavá rozpouštědla. Po dokončení tohoto stupně byla vrstva komponenty s adhezívem a léčivem spojena s rubovým materiálem a dílec byl svinut do rolí k usklad40 není.

Tok methyl fen idátu z hořejší formulace pokožkou mrtvého těla vykazuje in vitro permeabilitu kůže 5 až 40 pg/cm²/h.

Příklad 2 [Studie 688 (\3.4)]

Kompozice byla připravena z 30 % hmotn. báze methy lfenidátu, 40 % hmotn. Duro-Tak 872296 a 30 % hmotn. Bio-PSA X7-4403. Profil toku je ukázán na obrázku 1.

Příklad 3 [Studie 688 (\3.5)]

Kompozice byla připravena z 20 % hmotn. báze methy lfenidátu, 20 % hmotn. Duro-Tak 872296 a 56 % hmotn. Bio-PSA X7-4403 a 4 % hmotn. oleylalkoholu. Profil toku je ukázán na obrázku 1.

-7 CZ 300535 B6

Příklad 4 [Studie 697 (Formulace 1/7)]

Kompozice byla připravena z 20 % hmotn. báze methyl fen idátu, 40 % hmotn. Duro-Tak 875 2296 a 40 % hmotn. Bio-PSA-4403. Profil toku je ukázán na obrázku 2.

Příklad 5 [Studie 697 (Formulace B/6)] io Kompozice byla připravena z 20% hmotn. báze methyl fen i datu, 20% hmotn. Duro-Tak 872296 a 60 % hmotn. Bio PSA -4403. Profil toku je ukázán na obrázku 2.

Příklad 6 [Studie 715 (/5)]

Kompozice byla připravena z 20 % hmotn. báze methyl fen idátu, 20 % hmotn. Duro-Tak 874194 a 30% hmotn. Bio—PSA—4602 a 30 % hmotn. Bio PSA 4502, Profil toku je ukázán na obrázku 3.

Příklady 7-9

Komponenta (% hmotn. suchá)	Příklad 7	Příklad 8	Příklad 9
Akrylátové adhesivum (Duro-Tak 87-2510)	10-20	10-20	10-20
Polysiloxanové adhesivum (Βίο-PSA X7-4102)	60 -70	0	30 -35
Polysiloxanové adhesivum (Bio-PSA X7-4402)	0	60-70	30 -35
Base methyfenidátu	20	20	20

-8CZ 300535 B6

Příklady 10-29

29	1	1		o V		30	o	20
28	1	1	i		i	30	09	o
27	•	i		•	1	οε	50	20
26	•	1		1	30	09		O τ-
25		1	1	1	20	60	1	20
24		1		l	40	40		o CM
23		1	1		o r-	o	1	20
22	1	1	40	30		o		20
CŇ		70			25	t		LO
20	1	50		1	20	1		30
cn		o		1	t		«	30
co	30	30		•	20	1		20
ř-		09	f	1			o CM	o CM
16	1	09	1			20	•	20
m		09			20		1	i 20
ΤΓ V“	1	09	! 20	l	1	1	í	20
co	1	09		20		1		20
CM	i 30	30		20	t			20
-	1 30 '	30	30			1		o
o	o co	30	o CM		1	1		20
5 <D -o g-a ra £ jd * §'0> íx 1 υ 1^3	BÍO-PSAX74602 (silikon, adhezivum)	Bto-PSA Q74502 (silikon, adhezivum)	Duro-Tak 874194 (akryl. adhezivum)	GMS 1151 (akrylátové adhezivum)	Duro-Tak 872510 (akryl. adhezivum)	Duro-Tak 872097 (akryl. adhezivum)	GMS 7882 \| (akrylátové j adhezivum) \|	Methylfenidát báze (aktivní)

Na prioritu US prozatímní patentové přihlášky série 60/069 510 podané 15. prosince 1997, včetně specifikace, anotace, patentových nároků a výkresů se zde v její celistvosti výslovně odkazuje,

Claims

1. Kompozice pro topickou aplikaci methylfenidátu, zahrnující methyIfenidát ve flexibilním uzavřeném systému, vyznačující se t í m , že systém zahrnuje přírodní nebo syntetický polymer schopný přilnutí na místo topické aplikace, přičemž methylfenidát je přítomen v množství 20 až 180 mg na 2 až asi 60 cm² s rychlostí dodávání 0,5 až 100 mg/24 h, přednostně 2,5 až 20 mg/24 h, vedoucí k hladinám methy lfenidátu v krvi, které se neliší více než o 40 % od průměru v ustáleném stavu, pro dodávání na pokožku nebo slíznici pacienta, který to potřebuje, po dobu nejméně 10 hodin, a přičemž je-li polymerem akrylový polymer, kompozice zahrnuje ne více než 5 % hmotn. monomerů s kyselými funkčními skupinami, vztaženo na hmotnost akrylového polymeru.

2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že methylfenidát je ve formě báze.

3. Kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že methylfenidát je ve formě kombinace báze/bazická sůl nebo esteru.

4. Kompozice podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že methylfenidát v podstatě zahrnuje d-//?reó»-enantiomer methyl fen i dátu.

5. Kompozice podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že přírodní nebo syntetický polymer schopný přilnutí na místo topické aplikace je vybrán ze skupiny, kterou tvoří akrylové deriváty, přírodní a syntetické kaučuky, bioadheziva, polysiloxany, polyakryláty, póly v i nyl pyrrol idony, kopolymery vinylpyrrolidonu, blokové polymery styrenu ajejich směsi.

6. Kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že přírodní nebo syntetický polymer schopný přilnutí na místo topické aplikace zahrnuje bioadhezivum, které je vybráno ze skupiny sestávající z přírodních nebo syntetických polysacharidu a polymerů kyseliny akrylové.

7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že přírodním póly sacharidem je přírodní klovat i na.

8. Kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že přírodní nebo syntetický polymer schopný přilnutí na místo topické aplikace zahrnuje polysíloxan, který je blokován, nebo polysiloxanový polymer kompatibilní s aminy.

9. Kompozice podle nároku 5,vyznačující se tím, že přírodní nebo syntetický polymer schopný přilnutí na místo topické aplikace zahrnuje akry lát, kterým je polymer prostý funkčních skupin, polymer s hydroxylovými funkčními skupinami nebo polymer s minimem kyselých funkčních skupin neobsahující více než 5 % hmotn. monomerů s kyselými funkčními skupinami, vztaženo na hmotnost akrylového polymeru.

10. Kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že přírodní nebo syntetický polymer schopný přilnutí na místo topické aplikace zahrnuje polyakrylát, kterým je polymer neobsahující monomemí jednotky vinylacetátu.

-10CZ 300535 B6

11. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že dodávání na pokožku nebo sliznici trvá po dobu

12 až 20 hodin.

5 12. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že dodávání na pokožku nebo sliznici trvá po dobu 14 až 16 hodin.

13. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že báze methylfenidátu je v kompozici přítomna v množství alespoň 26,4 mg na 10 cm².

io

14. Použití kompozice podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení lehké mozkové dysfunkce a poruch deficitu pozornosti a hyperaktivity.

15. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že celkově dodané množství

15 methylfenidátu je 0,5 až 100 mg.

16. Kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že celkově dodané množství methylfenidátu je 2,5 až 20 mg.

20

17. Kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že terapeuticky účinná dávka je

0,05 až 1,0 mg/kg/den.

18. Kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že terapeuticky účinná dávka je 0,075 až 0,3 mg/kg/den.

19. Použití kompozice podle nároku 15 pro výrobu léčiva k léčení lehké mozkové dysfunkce a poruch deficitu pozornosti a hyperaktivity.

20. Kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že terapeuticky účinná dávka je

30 0,05 až 1,0 mg/kg/den.

21. Kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že terapeuticky účinná dávka je 0,075 až 0,3 mg/kg/den.

35

22. Kompozice podle nároku 1 nebo 15, v y z n a č u j í c í se t í m , že je-li polymerem akrylový polymer, kompozice zahrnuje ne více než 1 % hmotn. monomerů s kyselými funkčními skupinami, vztaženo na hmotnost akrylového polymeru.

23. Použití podle nároku 14 nebo 19, kde je-li polymerem akrylový polymer, monomery s kyse40 lými funkčními skupinami jsou přítomny v množství ne více než 1 % hmotn., vztaženo na hmotnost akrylového polymeru.

3 výkresy