TWI242452B - A composition for topical application of methylphenidate and a pharmaceutical composition for treating attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder - Google Patents

Description

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明領域 ， 本發明是有關於治療注意力不足症（A D D)和注意力不 足/活動過度症(ADHD)的組成物和方法，該方法是苯基娘 咬醋酸甲S旨於藥學可接受的黏著載劑中，以局部施用給病 人’其含量要足以在至少H)小時期間内達到實質零級動力 學。 發明背景 注意力不足症（ADD)和注意力不足/活動過度症 (ADHD)(在此後個別和整體地總稱之為“ad”）為自我控制 的發育疾病。這些包含專注時間，衝動控制和活動力層次 的問題。這些問題反應於減少人類控制他或她自己對於時 間變遷和心巾财未來目標和結果的行為的意志力或能力 傳統上，苯基哌啶醋酸甲酯被用於治療兒童和成年人 AD的首選用藥是有幾個理由的。說明於美國專利案件第 2,957,880號的苯基哌啶醋酸甲酯，是一個中樞神經系統 興奮劑。雖然苯基哌啶醋酸甲酯不是安非他命類，但是它 對大腦有相似的作用方式。目前市面可購得的劑型 (Ritalin⑧錠劑）和現有的錠劑強度對很多病人無法提供清 醒時間有效的治療。苯基哌啶醋酸甲酯，其作用時間短， 大約是2到4小時。市面上可購買得到苯基哌啶醋酸甲酯控 制釋出錠劑，但只有一種強度。這種產品，是為免去兒童 在上學的時間内多次服用錠劑的需求而設計的，投藥次數 減 >、為天一次或二次，但無法提供很多病人清醒時間的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇>< 297公釐） —mu 1·»I I I I I I I I n 丁 、言 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -4- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1242452 、發明説明（2) 有效治療。 目前苯基_醋酸甲s旨用於AMD的療法有許多缺黑 ^立即釋出型錠劑造成血中濃度的波動；遵從多次拍 的不方便性（例如，兒童無法正確地依從醫療時f曰e /特陡），幼小兒童吞嚥整個錠劑的困難度；只有兩種 、主錠月1幵八％ ’立即釋出錠劑和緩釋鍵劑，對大多數病人 月醒時間内则(行為的抑制症狀）給藥的無效；和藥物濫 用的可能性。 藥物的局部施用比傳統的口服給藥有許多優點。其中 的優點包括方便，不間斷的治療，改善病人的依從性，容 易停藥’減少肝臟_級新陳代謝，藥物血中濃度良好控制 ，和改善的全程醫療。 …為了方便，此處所用“局部，，或“局部地”是指直接接觸 哺乳類動物的一個點，它可能是解剖學上的一個部位，或 包括皮膚或減，或硬化組織，如牙齒或指甲的表面。 施用”一詞是指得到全身投藥的任何方式。 “黏膜”或“黏膜的，，-詞是指口腔，口部，陰道，直腸 ，鼻腔，大腸，和眼部的表面。 雖然局部施用系統有很多優點，但由於已知的皮膚阻 播!生大夕數的藥物热法以這種方式給藥。分子要由環境 穿透完整的皮膚進人，必須先穿透表皮角質層，皮膚的外 角質層’和它表面的任何物質。接著，該分子在穿過微血 管壁，進人全身循環之前，必須穿透活表皮和乳突真皮。 依知、這種方式，上面所說的每一種組織都會對相同的分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ]97公釐） ~ ---—____ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1242452 經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 產生不同的穿透抗阻力。然而，表皮角質層是一種以細胞 外脂質分隔的緊密角質化細胞殘留物的複雜構造，它是局 部組成物或經皮給藥吸收的最大障礙。 在文獻中已知有提供經皮輸送各種藥物的局部施用方 法’其中有長：到苯基σ底σ定醋酸甲g旨，如，Quan等人，在 美國專利案件第5,601，839號，揭示一種經皮輸送系統。 該輸送系統加入一種!3{^為8〇或更高的的鹼性藥物。該配 方也需要使用三醋精作為穿透助劑。Quan等人舉出 oxybutynin，莨菪鹼，flu〇xetine，腎上腺素，嗎啡， hydromorphone，阿托品，古柯驗，匕㈣讀沖^， chlorpromazine，丙咪嗪，desipramine，苯基哌啶醋酸甲 酯，甲基安非他命，利多卡因，普魯卡因，pind〇1〇1，nad〇1〇1 ，和CariSOpr〇d〇l是較佳的“驗性藥物。，’β1〇⑽等人在美國 專利案件第5,614，178號揭示一種用於局部輸送的組成物 ，其中包含有效劑量的藥學活性物質，一種高分子量交聯 陽離子聚合物，-種非離子界面活性劑，一種院氧化鱗和 一種藥學可接受的載劑。B1〇〇m等人將各種不同藥物加入 該局部輸送系統。Lee等人在美國專利案件第5,629,〇19號 揭示一種包含有拒水性穿透強化劑的經皮輸送組成物，將 忒牙透強化劑微粒化，並於惰性載劑中安定化。這些組成 物可以包含生物活性物質，使該活性劑增加對皮膚或黏膜 的穿透性。Lee等人舉出超過100種可包含於經皮輸送組成 物中的有利藥物。 因此，雖然在文獻中已經有有許多種不同的局部施用 適财ί ®家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 '爾~ --— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _#衣. -6 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 l242452 A7 一----一_ B7____ 五、發明説明（T) 一~^ '- 系統方法’仍然需要有改良的方法，將苯基㈣醋酸甲醋 輪运給病人。因此’發展了 —種新的輸送活性物質，此處 為苯基㈣醋酸甲酯，的局部施用系統，在至少/〇小時内 達到實質零級動力學。 發明摘要說明 本發明的一個目標是提供一種苯基哌啶醋酸甲酯局部 施用的組成物。將苯基哌啶醋酸甲·酯包含於藥學可接受的 局部載劑中，可達到前述的目標，其量要足以使需要該藥 的病人的皮膚或黏膜，在1少10小時之内，達到實質零級 動力學。 含苯基哌啶醋酸甲酯的局部施用組成物也可以用下面 方法達到前述的目標，將苯基哌啶醋酸甲酯包含於一撓性 有限系統，其中苯基哌啶醋酸甲酯之含量要足以達到輸送 率、力每24小日寸〇.5mg至約每24小時1〇〇mg，以使病人達到 醫療有效的劑量。 在一個較佳的實施例中，該載劑包含黏著劑。本發明 的另一個目標是上述組成物中苯基哌啶醋酸曱酯為鹽基式 ，或鹽基式/鹽基性鹽類組合，或酯類的形態。 在本發明的另一個實施例中，載劑製劑每24小時輸送 、、、勺至v 0.5 mg，較佳的一製劑中每約1〇cm2包含有約至少 26.4 mg苯基哌啶醋酸甲酯基。 在本發明的另一個實施例中，該組成物更包含有一個 強化劑。 然而本發明的另一個目標是以經皮輸送系統治療兒童 準 標 家 一國 國 中 一用 適 度 尺 張 氏 |釐 公 7 9 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1242452 A7 _B7_ 五、發明説明（5 ) 或成年人注意力不足/活動過度症，其中包含有效含量的笨 基哌啶醋酸甲酯，以如上面說明的達到零級動力學。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明前面敘述的和其他的目標也可以將本發明笨基 哌啶醋酸f酯以局部施用系統輸送而達到，其t包含將笨 基哌啶醋酸曱酯投予有效的劑量，使得在病人清醒時間内 達到零級動力學。 本發明進一步的目標，形態和優點會在下面較佳實施 例的詳細說明中顯得更為清楚1 圖示要說明 第1圖：苯基哌啶醋酸甲酯體外滲入研究和文獻發表笨基哌 啶醋酸甲酯錠劑血中濃度之比較； 第2圖：笨基哌啶醋酸甲酯體外滲入研究和文獻發表笨基哌 啶醋酸甲酯錠劑血中濃度之比較； 第3圖··笨基哌啶醋酸甲酯體外滲入研究和文獻發表笨基哌 啶醋酸甲酯錠劑血中濃度之比較。 第1圖顯不文獻發表本基呢淀醋酸甲S旨在（a)立即釋出 型10mg錠劑二劑量隔開5小時給藥，（b)緩釋型錠劑單一劑 量的金液中濃度，和（c)體外滲入研究的重疊結果。本圖示 證實由經皮系統輸送延長實質零級的時間。 第2圖說明實驗修改配方由體外研究的結果顯示得到 輸送動力學的形態β如第1圖，將立即釋出型二劑量和緩釋 型錠劑單一劑量文獻的數據合併作為參考。 第3圖顯示體外滲入研究結果，證實由於實質零級輸送 延長時限而緩後生效。第1圖和第2圖的旋劑劑量也包含為 參考資料。 較佳實施例之詳細說明 苯基哌啶醋酸甲酯具有下面的化學通式： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 1242452

五、發明説明（6)

經 郅 中 央 標 準 消 t 合 作 社 印 製 有四種鏡像異構物，（2R:2，RM+)_蘇-鏡像異構物， (28:21)-(-)-蘇-鏡像異構物，鏡像異構物，和 (2s:2’R)-㈠-赤鏡像異構物，但是只有6蘇_苯基哌啶醋酸 甲醋是具有活性的。市面上可購得的Ritalins50: 50d-蘇 -笨基哌啶醋酸甲酯：丨_蘇_苯基哌啶醋酸甲酯。苯基哌啶 醋酸甲酯分解產物或代謝產物基本上也是沒有活性的。 相當於本發明苯基哌啶醋酸甲酯基的是藥學可接受的 酸加成物和苯基哌啶醋酸甲酯鹽基的四級鹽類。特別適當 的是弱酸鹽。有多種無機和有機酸形成藥學可接受的苯基 ϋ辰啶醋酸甲酯鹽類。該鹽類是與酸類，如硫酸，磷酸，鹽 酸，氫溴酸，氫碘酸，胺磺酸，擰檬酸，乳酸，順丁烯二 酸，蘋果酸，琥珀酸，酒石酸，月桂酸，醋酸，苯酸，葡 糖酸，壞血酸，和相關的酸形成。也可能與多種硫酸，氫 氟酸，和芳基磧酸有機酯類形成四級銨鹽類。這些酯類是 甲基氯和溴’乙基氟’丙基氯，丁基氯，異丁基氣，苯甲 基氣和溴，苯乙基溴，萘甲基氯，硫酸二甲酯，苯磺酸甲 酯，曱苯磺酸乙酯，次乙基氯醇，次丙基氯醇，丙烯基溴 ，甲基丙烯基溴和巴豆基溴。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} Φ. -、1Τ -9- 1242452 A7 ___ B7 五、發明説明（7 ) 要如本發明苯基哌啶醋酸甲酯給藥方式給藥的局部組 成物是用撓性有限系統。 此處使用黏著劑”是廣義的指天然的或合成的聚合物 ，可黏著於局部施用部位者，包括生物黏著劑（也稱之為 黏膜黏著劑）和壓力敏感黏著劑，這些都是文獻已知的。 聚合物作為黏著劑的定義是它本身具有黏著的性質，或以 添加黏著劑，塑化劑，交聯劑或或其他添加劑而作為黏著 劑。特別佳的黏著劑為丙烯酸，天然和合成的橡膠，天然 膠和合成膠，聚矽氧烷，聚丙烯酸酯，聚乙烯吡咯酮，乙 烯。比咯酮共聚合物，苯乙烯嵌段共聚合物，及其混合物。 特別適當的生物黏著劑或黏膜黏著劑包括天然的或合成的 多醣類和聚丙烯酸聚合物，及其混合物。此處所用“多醣 類”一詞是指可水解分解為二個或更多個單醣類分子的碳 水化合物或其衍生物。較佳的多醣類包括纖維素物質和天 然膠，這些黏著劑可單獨使用，二種或更多種混合使用， 或組合（也就是分層）使用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 曾經發現苯基哌啶醋酸甲酯，特別是鹽基態，在包含 於局部組成物黏著劑，強化劑，賦型劑和其他組成份中酸 官能基的存在下可能是不安定，會造成分解的。主要的分 解產物/代谢產物可能是σ辰醋甲酸，這些酸官能基組成份 每增加1%重量可能增加十倍的酸。這些分解現象在局部 組成物儲存期間，可能大大的減少活性鏡像異構物的含量 ’因而減少用於藥物輸送的活性苯基哌啶醋酸甲酯量。 由前面的敘述看來，非官能性的，羥基官能性的，或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） -10- 1242452 A7 B7 五、發明説明（8) 隶> Sic g 3b性的丙婦酸聚合物是較佳的。“最少酸官能性 丙烯酸”的定義是指，以丙烯酸聚合物重量計算，不超過 大約5wt%酸官能性單體之丙烯酸聚合物，較佳的是不超 過lwt% ’更佳的是不超過大約〇 6wt%酸官能性單體。 發現在乙酸乙烯酯存在下，還具有不穩定度，這不穩 定度是指最後產物不必要的變黃色變化。因此，當乙酸乙 烯酯和含有乙酸乙烯酯單體單位之黏著劑，如次乙基/乙 酸乙烯酯共聚合物，和乙烯基吡咯酮/乙酸乙烯酯，作用 良好時，使用這些通常不是比其他上述的黏著劑佳。 研究人員更發現使用被封端（或胺相容性）聚矽氧烷增 加局部組成物的安定度，減少分解情形。這些聚石夕氧烧聚 合物除了減少哌醋甲酸量之外，也減少組成物活性，也因 此減少其他分解產物，如赤·鏡像異構物。“被封端，，聚石夕 氧烷聚合物是一種以烴基，如甲基基團取代之化學處理， 減少或除去矽-鍵結羥基的含量。被封端聚矽氧烷說明性 的貫例包括說明於第Re.35,474號美國專利案件，在此合 併作為參考資料，它是市面上可購得之D〇w c〇rning Corporation 之 Bi〇_PSA X7_41〇〇，-42〇〇 和 _43〇〇系列產品 ‘‘撓性有限系統，，一詞是指可穩固於與其接觸之表面的 固體形態，2可用it些固體形態維持其接觸於局部施用而 沒有有害的生理反應’也沒有在病人用藥期間因為接觸水 而發生的分解現象。 適當的黏著劑和撓性有限輸送系統說明性的實例包括 m 1 - —二-· ! MW丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -11 - 1242452 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) ^ 說明於苐5,474,783 ’和5,656,386號之美國專利案件，此 二者都是登記於Noven Pharmaceuticals，lnc.，Miami，

Florida (在這裡合併為參考資料）。 其他文獻中已知的撓性有限系統包括薄膜，膏藥，敷 藥，和繃帶，及藥物溶解或包含於一層或更多層的多層次 輸送系統，和藥物溶解或包含於保存或儲存黏著劑，直接 接觸皮膚或黏膜的保存型的輸送系統。 另外，苯基哌啶醋酸甲酯的溶解度可由任擇的添加增 加苯基哌啶醋酸甲酯於局部施用系統溶解度的試劑，如聚 乙稀基ϋ比洛啊而改變。 當然，本發明組成物也可以包含已知可以加速藥物經 由皮膚輸送的藥劑。這些藥劑稱之為皮膚穿透強化劑，加 速劑，佐劑，和吸收促進劑，在此整體地稱之為“強化劑 。”這類藥劑包括各種作用用機轉者，包括增加藥物在= 聚合物溶解度和擴散度，和改善表皮吸收，例如，改變表 皮角質層以保留濕度的能力’軟化皮膚，改良皮膚的穿透 性，作為穿透助劑或髮囊張開劑或改變包括邊層皮膚的狀 況。這些藥劑有些具有多於一種作用機轉，但是基本上它 們都是用於加強藥物的輸送。 強化劑的一些實例為多羥基醇，如二丙二醇，丙二醇 ’和聚乙二醇’可增加藥物溶解度；油類，如撖欖油，f 晞和綿手油，脂肪醚，如十六基_和油基鱗；脂肪酸醋類 ’如異丙基肉堇寇酸g旨’增加藥物擴散度；尿素和尿素衍 生物，如尿囊素，影響角質保留濕氣的能力：極性溶劑： 本紙張尺度適财關家辟（CNS ) ---*- I ! — 1ϋ « - 7· - ϋ I ----- I (請先閱讀背面之注意事項存填寫本買) 1Τ #1 •12- 1242452 A7 B7 五、發明説明（10) 如二甲基癸基亞磷颯，甲基辛基亞颯’二甲基月桂醯胺， 十二基扯洛嗣’異山梨糖醇’二甲基丙酮化物，二甲基亞 楓’癸基甲基亞颯’和二甲基甲酿胺’影響角質的穿^性 ;水楊酸’軟化角t;胺基酸，穿透助劑；苯甲基菸鹼酸 酯，髮囊張開劑；及較高分子量脂肪族界面活性劑，如月 桂硫酸醋鹽類，改變皮膚表面狀況和藥物給藥情形。其他 藥劑，包括油酸和亞油酸，抗壞血酸，泛醇，丁基化羥基 甲苯，生育酚，生育酚乙酸酯，生育酚亞油酸酯，丙基油 酸酯，和異丙基棕櫚酸酯。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丨 I、 · -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在使用本組成物和AD治療方法之前，苯基哌啶醋酸 甲酯病人在早期的治療給藥方式沒有考慮“睡眠窗，，的需要 (立即釋出紅劑或緩釋旋劑）。有一個稱為“睡眠窗，，時間法 則，在前述劑量有效期限之前約3〇分鐘開始，並延伸到該 劑量有效期限終止30至60分鐘之後。這在病人躺下進入休 息狀態時有60至90分鐘時間。如果延遲時間拉長，回彈現 象會完全出現，會使人無法入睡。結果發生過度興奮的不 眠狀況，X!不是用藥過多，而是藥物血液濃度降低的關係 。回彈是去掉藥物後AD病徵的回復現象。在這回彈期間 内’ AD病徵可能比給藥之前還更不好。 如本發明，發明者發現，如果給藥劑量可以在病人清 醒時候有效的達到實質零級動力學，苯基哌啶醋酸曱酯可 以局部施用輪送給藥予人類治療Α〇。本組成物會經由局 4 %用方式穩定釋出苯基哌啶醋酸甲酯給病人。輸送速率 而要是約為每24小時〇·5 mg至約每24小時100 mg苯基哌啶

-13- 1242452 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（u) 醋酸甲醋，更佳的是約2.5 mg/24小時至約20 mg/24小時， 以使病人達到治療有效的劑量。苯基哌啶醋酸甲酯的口服 給藥是每天20-60mg。局部施用系統可以包含約20-180mg 苯基°辰唆酷酸曱酯或在系統中不會結晶的有效的量。局部 施用系統中的苯基哌啶醋酸甲酯的含量可以有效的輸送給 病人至少60mg藥物。輸送裝置的體積是約2cm2到約60 cm2 。本發明較佳的系統每24小時輸送約5mg，每10cm2包含 約26.4 mg苯基派咬錯酸甲酯鹽基。 在此處’ “滲入”一詞意思是，藥物經由皮膚或黏膜吸 收，並以Fick第一擴散定理說明： J==-D(dcm/dx)， 其中J為滲入量，單位是g/cm2/sec，D為藥物經由皮膚或 黏膜的擴散係數，單位是cm2/sec，及Dcm/dx為藥物通過 皮膚或黏膜的濃度梯度。 本發明者發現正常人類皮膚對苯基哌啶醋酸甲酯有相 當大範圍的穿透性差異，而此穿透性不僅是與個體和部位 有關，也與藥物的化學形態有關。較佳的是局部施用系統 中的苯基哌啶醋酸甲酯為鹽基式或鹽基/鹽基式鹽類組合 ，或S旨類。 在此處，‘‘治療有效的劑量，，一詞是指達到治療效果的 苯基哌啶醋酸甲酯劑量，通常在在兒童和成年人都是每天 約0.05mg/kg到約0.05mg/kg，更佳的是每天约〇奶邮⑽ 到約 0.3mg/kg。 達到實質零級輸送至少10小時的方法是，局部組成物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)— —------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -14- 1242452 Μ Β7 五、發明説明（12) 中要能長:供足夠的苯基旅唆醋酸甲酯，使得在前1 〇小時可 輸送15到40%藥物。由擴散動力學模型，顯示由組成物降 低20到25%消耗速率時，動力學，雖然確實是第一級，但 實質是零級’因為在此消耗階段，它們與零級模式沒有有 意義的偏差。 在一個能達到至少10小時實質零級輸送較佳的實施例 中，是要在組成物包含在上述說明的聚合物中，如不含有 或最少官能性基團丙烯酸或被封端矽酮聚合物中。使用這 些♦合物可幫助使得足夠量的苯基旅淀醋酸甲醋負載於組 成物中，而同時又保存苯基哌啶醋酸甲酯於活性狀態於至 少10小時實質零級輸送。 本务明預期以局部施用系統於連續的一段時間内輸送 治療劑量之苯基哌啶醋酸甲酯，此局部施用系統主要經由 皮膚或黏膜穿透性來控制藥物輸入速率。也預期可由速率 控制系統輸送藥物，該系統本身控制藥物經由皮膚或黏膜 輸送的最大速率。 此處所用貝貝令級一詞意思是，苯基〇辰啶醋酸甲酯 經由皮膚或黏膜輸送，當到達穩定狀態時，其速率大約是 穩疋的。通常此意義範圍内的可能變化是，苯基派唆醋酸 甲醋在穩定狀態時血液濃度（給藥後3_1〇小時）的約鄕到 約40%差異。 實例 、下面的特定實例包括於本發明目標内局部施用系統和 、作為况明。每些貫例並不是要限制本發明範圍。除 本紙張尺度適财關家碎 1242452 A7 B7 五、發明説明（13) 非另有說明，實例中的重量百分比是以系統的乾燥重量計 算。 實例中使用下面市面上可購得的黏著劑：“Duro-Tak 87-4194,87-2510,和 87-2097”為 NATIONAL STARCH AND CHEMICAL CORPORATION，Bridgewater，N.J.的商標， 於有機溶液作為聚丙烯酸酯黏著劑。 “Bio-PSA X7-4602，X7-4102 , X7-4403，X7-4201， X7-4402 和 Q7-4S02”為 DOW CORNING CORPORATION， MEDICAL PRODUCTS，Midland，Ml.的商標，於有機溶 液作為聚矽氧烷黏著劑。 “Gelva_Multipolymer Solution (GMS)l 151 和 7882” 為 Monsanto Company，Saint Louis，MO.的商標，於有機溶 液作為聚丙烯酸酯黏著劑。 “KOLLIDON 12，17，30，90，和 VA 64” 為 BASF Aktiengesellschaft，Ludwigschaften，Germany的商標，作 為聚乙烯吡咯酮聚合物和乙酸乙烯酯/乙烯吡咯酮共聚合 物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯基哌啶醋酸甲酯是一種中樞神經系統興奮劑，是最 近的由 Novartis Pharmaceuticals Corporation 出售之 Ritalin⑧和 Centedrin⑧0 實例1 本局部輸送組成物以下面方法製備：20份苯基哌啶醋 酸甲酯加入60份矽黏著劑（30份Bio-PSA X7-4602和30份 Bio-PSA Q7-4502)，20份丙烯酸黏著劑（Dur〇-Tak 87_4194) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16- 1242452 A7 B7 五、發明説明（14) 的混合物，該混合物於容器中攪拌，直到形成均勻的混合 物。然後將該混合物塗層於釋出襯墊，該單元經過烘箱， 以除去揮發性溶劑。完成這一步驟之後，黏著劑-藥物組 成層聯結於襯墊材料，然後捲成滾筒儲存。 由上述配方穿透屍體皮膚體外測試的苯基哌啶醋酸甲 酯滲入量，顯示皮膚穿透性為5 g/cm2/hr至40 g/cm2/hr。 實例2(688號研究（\3.4)) 以30 wt%苯基°辰咬醋酸曱g旨鹽基，40wt% Duro-Tak 87-2296和30wt% Bio-PSA X7-4403製備得到一組成物。其 滲入數據顯示於第1圖。 實例3(688號研究（\3.5)) 以20 Wt%苯基旅σ定醋酸甲酉旨鹽基，20wt% Duro-Tak 87-2296 和 56wt% Bio-PSA X7-4403 和 4wt%油醇製備得到 一組成物。其滲入數據顯示於第1圖。 實例4(697號研究（配方1/7)) 以20 Wt%苯基0辰σ定醋酸甲酉旨鹽基，40wt% Duro-Tak 87-2296和40wt% Bio-PSA X7-4403製備得到一組成物。其 滲入數據顯示於第2圖。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例5(697號研究（配方8/6)) 以20 Wt%苯基〇辰σ定醋酸甲酉旨鹽基，20wt% Duro-Tak 87-2236 和 60wt% Bio-PSA X7-4403製備得到一組成物。其 滲入數據顯示於第2圖。 實例6(715號研究（/5)) 以20 Wt°/〇苯基17辰°定醋酸甲酯鹽基，20wt% Duro-Tak 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） •17- 1242452 A7 B7 五、發明説明（15) 87-4194，30wt% Bio-PSA X7-4602和 30wt% Bio-PSA X7-4502製備得到一組成物。其滲入數據顯示於第3圖。 實例7-9 組成份(乾燥Wt%) 實例7 實例8 實例9 丙烯酸黏著劑(Duro-Tak 872510) 10-20 10-20 10-20 聚矽氧烷黏著劑(Bio-PSA X7-4102) 60-70 0 30-35 聚矽氧烷黏著劑(Bio-PSA X7-4402) 0 60-70 30-50 苯基°辰咬醋酸甲醋基 20 20 20 登記於December 15，1997，Priority U.S. Provisional Application Serial第60/069,5 10號，包括說明書，摘要說 明書，申請專利範圍和圖示全部合併作為參考資料。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -18- 1242452 A7 B7 五、發明説明（16) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 (%w/w乾燥重量） 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Bio-PSA X7-4602 (矽酮黏著劑） 30 30 30 30 Bio-PSA Q7-4502 矽酮黏著劑） 30 30 30 60 60 60 60 60 30 70 50 70 Duro-Tak 87-4194 (丙烯酸黏著劑） 20 30 20 40 GMS 1151 (丙烯酸黏著劑） 20 20 30 40 Duro-Tak 87-2510 (丙烯酸黏著劑） - 20 齡 20 20 25 嫌 70 40 20 30 Duro-Tak 87-2097 (丙烯酸黏著劑） 編 睡 嫌 峰 20 - 10 10 40 60 60 30 30 30 GMS 7882 (丙烯酸黏著劑） 20 50 60 10 苯基踪啶醋酸曱 酯鹽基(活性） 20 10 20 20 20 20 20 20 20 30 30 5 20 20 20 20 10 20 10 20 丨丨：---：----着------、玎------#1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -19- 1242452

申請日期 案 號 gqi i oju. i 類 別 /\ & ί K ο (以上各攔由本局填註） A4 C4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 第 87120741 號 _ 專利説明書91+113 發明 —名稱 中 文 用於甲 aKJfethy Iphenidate)之 用於練注意力不;泳注意力不私我遇^之藥學如撕 mm 英 文 A ocmpositicn for topical applicatiai of methylphenidate and a phanacaitical ocmpositicn for treating attenticn deficit disorxfer and attenticn deficit/hyperactivity di^ortter 姓' 名 (1)強恩·曼泰爾 ⑵泰瑞西A.狄克森 # 國 籍 美國 發明， 一、ββι 人 fBSB 住’ 4居所 (1) 美國佛羅里達州邁阿密·西南第92巷10821號 (2) 美國佛羅里達州邁阿密·西南第137巷10050號 姓 名 (名稱） 美商•諾芬藥學股份有限公司 國 籍 美國 三、申請人 住、居所 (事務所) 美國佛羅里達州邁阿密·西南第144街11960號 代 姓 表人 名 (1) 強恩·曼泰爾 (2) 大衛•霍茲 ⑶大衛•卡諾恩 訂 線 歷《 本紙張纽適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21Gx297公釐） 棒

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Claims (1)

1242452 94. A3 B8 C3 D8 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 印 衣 本紙 、申請專利範圍 第8712〇741號專利申請案申請專利範圍修正本94年6月24曰 1 · 一種用於局部施用苯基呢啶醋酸曱酯（Methylphenidate) 之組成物，其包含位於一撓性有限系統内之苯基哌啶 醋酸曱酯，其中該系統包含一可黏附至局部施用位置 之天然或合成的聚合物，且其中該苯基哌啶醋酸甲酯 係呈一足以達到產生苯基吸唆醋酸曱酯之血液位準變 化不起過穩疋狀悲下之平均值的之動力學的數量 ，供輸送至需要該苯基哌啶醋酸甲酯之病人的皮膚或 黏膜，歷時至少10小時之時間，其中該苯基哌啶醋酸 甲酯：聚矽氧烷黏著劑：丙烯酸黏著劑的比例分別約 為5-3〇: 〇-7〇: 〇-7〇(重量％乾重），以及其中以聚合物 之重里汁，δ亥組成物包含不超過5重量％之酸官能性單 體。 2·如申請專利範圍第丨項之組成物，其中該苯基哌啶醋酸 甲酯係呈鹽基之形式。 3·如申請專利範圍第！項之組成物，其中該苯基娘。定醋酸 甲酯係呈鹽基/鹽基鹽組合或酯之形式。 4·如申請專利範圍第丨項之組成物，其中該苯基哌啶醋酸 甲西曰貝負上包含d-蘇-苯基哌啶醋酸甲酯鏡像異構物。 5·如申請專利範圍第！項之組成物，其更包含_黏著劑。 6.如申請專利範圍第5項之組成物，其中該黏著劑係擇自 於由下列所構成之群組中··㈣酸、天然與合成橡膠、 生物黏著劑、聚石夕氧貌、聚丙稀酸醋、聚乙婦口比嘻酮 、乙烯吡咯酮共聚物、苯乙烯嵌段聚合物及其等之混 中國ϋ家標

1242452 A3 B3 C3 D8 經 -濟 部 智 、慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 、、申睛專利範圍合物。 7.如申請專利範圍第6項之組成物，其中該黏著劑包含生 !黏著劑，該黏著劑係擇自於由天然或合成多膽類及 ♦丙烯酸聚合物所構成之群組中。 8·如申請專利範圍第7項之組成物，其中該天然多酷類為天然膠。 9.如申請專利範圍第6項之組錢，其巾該料劑包含一種聚石夕氧院，該聚石夕氧烧為一被封端或胺可相容性聚 矽氧烷聚合物。 10·如申請專利範圍第6項之組成物，其中該黏著劑包含 -種丙烯酸’該丙稀酸為一非官能性或最小官能性的聚合物。 11.如申請專利範圍第6項之組成物，其中該黏著劑包括 -種聚丙烯酸酯，該丙烯酸醋為含非_乙酸乙烯醋之聚合物。 12·如申請專利範圍第丨項之組成物 黏膜超過〗2至2 0小時之期間。 13·如申請專利範圍第1項之組成物 黏膜超過14至16小時之期間。 14·如申請專利範圍第2項之組成物， ，該苯基哌啶醋酸f酯鹽基係呈約每](^瓜2中至少 26.4 mg之含量。 15·如申請專利範圍第】項之組成物，其中該組成物用於 以治療注意力不足症與注意力不足/活動過度症。 請 先 閱 讀 背 之 >主 意 事 項 再 填 寫裝 本衣 頁I 訂 其中輸送至皮膚或 其中輸送至皮膚或 其中在该組成物中 綠 有 本紙張中®國家標準χ 297 1242452

17. 如申請專利範圍第16項之組成物，其中該苯基娘咬醋 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酸甲酯之總輸送量係從約2.5毫克至約2〇毫克。 曰 18. 如申請專制圍第16項之組成物，其中該治療上有效 劑量為约0.05毫克/公斤/天至約1〇毫克/公斤/天。 19. 如申請專利範圍第16項之組成物，其中該治療上有效 劑量為約0.075毫克/公斤/天至約〇3毫克/公斤/天。 20. -種用於以治療注意力不足症與注意力不足/活動過 度症之藥學組成物，其包含位於一撓性有限系統内之 苯基0底咬醋酸甲醋，其中該系統包含-可黏附至局部 施用位置之天然或合成的聚合物，且其中該苯基旅咬 醋酸曱酯係呈-足使於-病人體中之治療上有效劑量 持續24小時之總期間之數量，且其中苯基旅咬醋酸甲 酯的總輸送量係由約0.5毫克至約1〇〇毫克，其中該苯 基哌啶醋酸甲I旨：聚矽氧烷黏著劑：丙烯酸 本紙張尺度適周中ΐϋ國冢標準（CNS)A4規格（2.丨〇 X 297 1242452 A3 BS C3 D8 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印制π 六、申請專利範圍 比例分別約為5_30 : 0-70 : 0-70(重量％乾重），以及其 中以该聚合物之重量計時，該酸官能性單體之含量不 超過5重量％。 21·如申請專利範圍第17項之組成物，其中該治療上有效 劑置為約〇·〇5亳克/公斤/天至約ι·〇毫克/公斤/天。 22.如申請專利範圍第17項之組成物，其中該治療上有效 劑1為約0.075亳克/公斤/天至約〇·3毫克/公斤/天。 23·如申請專利範圍第1或16項之組成物，其中以該聚合 物之重量計時，該組成物包含不超過1重量％之酸官能 性單體。 24·如申請專利範圍第15或2〇項之藥學組成物，其中以該 聚合物之重量計時，該酸官能性單體之含量不超過ι 重1 %之數量。 25· —種用於局部施用苯基派。定醋酸曱酯之組成物，其包 含位於一撓性有限系統内之苯基哌啶醋酸曱酯，其中 该組成物包含至少一可黏附至局部施用位置之天然或 合成的聚合物，及其中該苯基哌啶醋酸甲酯以每2至 6〇Cm的撓性有限系統中具有20至1 80mg的含量呈現 且輸送速率為每24小時〇·5至l〇〇mg，導致苯基哌啶醋 酸曱酯之血液位準變化不超過穩定狀態下之平均值的 40 /〇’供輸送至需要該苯基旅。定醋酸曱酯之病人的皮 膚或黏膜，歷時至少1〇小時之時間，其中該苯基哌啶 醋酸甲酯：聚矽氧烷黏著劑：丙烯酸黏著劑的比例分 別約為5-30 : 〇-70 : 0-70(重量。/。乾重），以及其中，若 尽紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規:ϋ 297公爱） · --------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242452 C3 D8 六、申請專利範圍 該聚合物包含一丙烯酸聚合物，每該丙烯酸聚合物之 重量’該組成物包含不超過5重量％之酸官能性單體。 26. 如申請專利範圍第25項之組成物，其中該苯基哌啶醋 酸甲酯係呈鹽基之形式。 27. 如申请專利範圍第25項之組成物其中該苯基呢σ定醋酸 曱酉旨係呈鹽基/鹽基鹽組合或酯之形式。 28·如申請專利範圍第25項之組成物，其中該苯基哌啶醋 &L曱S曰貫質上包含d-蘇-苯基17底咬醋酸曱g旨鏡像異構 物。 29.如申請專利範圍第25項之組成物，其更包含一黏著劑 〇 3〇·如申睛專利範圍第29項之組成物，其中該黏著劑係擇 自於由下列所構成之群組中：丙烯酸、天然與合成橡膠 生物黏著劑、聚石夕氧烧、聚丙稀酸酯、聚乙婦σ比嘻 酮、乙烯呲咯酮共聚物、苯乙烯嵌段聚合物及其等之 混合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 31·如申請專利範圍第30項之組成物，其中該黏著劑包含 生物黏著劑，該黏著劑係擇自於由天然或合成多醣類 及聚丙稀酸聚合物所構成之群組中。 32·如申明專利範圍第31項之組成物，其中該天然多醣類 為天然膠。 33·如申請專利範圍第3〇項之組成物，其中該黏著劑包含 一種聚矽氧烷，該聚矽氧烷為一被封端或胺可相容性 聚矽氧烷聚合物。 ―紙洽尺度適周中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χϋ 1242452 AS 83 C8 D8 或 、申請專利範圍 34.如申請專利範圍第3〇項之組成物，其中該黏著劑包人 一種丙烯酸，該丙烯酸為-非官能性或最小官能性二 聚合物。 “生的 35·如中凊專利範圍第％項之組成物，其中該黏著劑包括 一種聚丙烯_，該丙婦酸_為含非·乙酸乙稀酉旨之聚 合物。 K 36. 如申請專利範圍第25項之組成物，其中輸送至皮膚 黏膜超過12至2 0小時之期間。 37. 如中請專㈣圍第25項之組成物，其中輸送至皮膚資 黏膜超過14至16小時之期間。 月 38. 如中請專利範圍第26項之組成物，其中在該組成物4 ，該苯基㈣醋酸甲酿鹽基係呈約每UW中至少琴 26.4 mg之含量。 Μ.--------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,Γ.Ο·