ES2210025T3 - Agente farmaceutico para el tratamiento de estados convulsivos. - Google Patents
Agente farmaceutico para el tratamiento de estados convulsivos.Info
- Publication number
- ES2210025T3 ES2210025T3 ES00985589T ES00985589T ES2210025T3 ES 2210025 T3 ES2210025 T3 ES 2210025T3 ES 00985589 T ES00985589 T ES 00985589T ES 00985589 T ES00985589 T ES 00985589T ES 2210025 T3 ES2210025 T3 ES 2210025T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- mph
- treatment
- therapy
- enantiomer
- found
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 8
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 title description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 9
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- DUGOZIWVEXMGBE-STQMWFEESA-N methyl (S)-phenyl[(S)-piperidin-2-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-STQMWFEESA-N 0.000 claims description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 abstract 1
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 5
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 5
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 4
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 2
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 2
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N hydron;methyl (2r)-2-phenyl-2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;chloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N 0.000 description 2
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229940099204 ritalin Drugs 0.000 description 2
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 230000000216 proconvulsive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229940072690 valium Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Utilización de l-treo-metilfenidato para la preparación de un medicamento para la terapia de un estado convulsivo, un trastorno bipolar o la narcolepsia.
Description
Agente farmacéutico para el tratamiento de
estados convulsivos.
La invención se refiere al tratamiento de la
epilepsia y de otros estados convulsivos, el trastorno bipolar y la
narcolepsia.
Las terapias existentes para la epilepsia
presentan una diversidad de problemas asociados. Por ejemplo, el
Epilim® (valproato de sodio) está asociado con una disfunción del
hígado, que incluye insuficiencia hepática que ha dado como
resultado muerte, y se ha encontrado que interacciona con otros
fármacos, tales como los inhibidores de
monoamina-oxidasa. La somnolencia y la sedación se
encuentran entre los efectos secundarios sobre el SNC que se han
observado para el Epanutin® (fenitoína) y la benzodiazepina Valium®
(diazepam). Se ha encontrado que fármacos con la capacidad de
inhibir enzimas hepáticas, tales como cimetidina y omeprazol,
reducen el aclaramiento de benzodiazepinas y pueden potenciar su
acción.
Una cuestión adicional con los tratamientos
antiepilépticos existentes consiste en la aceptación del paciente.
La mayoría de los tratamientos orales requieren dosificaciones
repetidas en un mismo día y no es infrecuente que se omitan dosis
por error o inadvertencia por razones logísticas.
Estudios recientes en seres humanos han mostrado
que los fármacos anticonvulsivos presentan alguna eficacia en el
trastorno bipolar (escrito nº 2484, 22 de octubre de 1999). El
tratamiento existente principal, con litio, presenta
inconvenientes. Por ejemplo, resulta eficaz únicamente en el 50% de
los pacientes, se necesita el control de los niveles en sangre, y
su utilización causa efectos secundarios que conducen a una baja
aceptación.
El d,l-treo-metilfenidato
(d,l-MPH) está disponible con el nombre de Ritalin®. El ABPI
Compendium of Data Sheets and Summaries of Product Characteristics
(1999-2000) describe que la "Ritalina se deberá
utilizar con precaución en pacientes con epilepsia ya que la
evidencia clínica ha mostrado que puede causar un aumento de la
frecuencia de los ataques en un pequeño número de dichos
pacientes". Véase asimismo la publicación US Physicians' Desk
Reference.
Patrick et al., en J. Pharm. Exp. Ther.
24:152-158 (1987), indican que la acción
farmacológica del d,l-MPH en el tratamiento del trastorno de
hiperactividad y falta de atención (ADHD) consiste en la propiedad
del enantiómero
d (d-MPH), ya que no se ha detectado ninguna acción en la parte del enantiómero l (l-MPH); véase asimismo Srinivas et al., Clin. Pharm. Ther. 52:561-8 (1992). Se ha encontrado asimismo que, después de una dosificación oral, el enantiómero l se metaboliza preferentemente, de tal modo que se encuentra que los niveles en plasma del enantiómero d son superiores a los del enantiómero l. (Aoyama et al., Eur. J. Clin. Pharm. 44:79-84 (1993); Hubbard et al., J. Pharm. Sci. 78:944-7 (1989)), y que muy poca cantidad de l-MPH entra en la circulación o permanece disponible para el cerebro.
d (d-MPH), ya que no se ha detectado ninguna acción en la parte del enantiómero l (l-MPH); véase asimismo Srinivas et al., Clin. Pharm. Ther. 52:561-8 (1992). Se ha encontrado asimismo que, después de una dosificación oral, el enantiómero l se metaboliza preferentemente, de tal modo que se encuentra que los niveles en plasma del enantiómero d son superiores a los del enantiómero l. (Aoyama et al., Eur. J. Clin. Pharm. 44:79-84 (1993); Hubbard et al., J. Pharm. Sci. 78:944-7 (1989)), y que muy poca cantidad de l-MPH entra en la circulación o permanece disponible para el cerebro.
Una administración intravenosa de d,l-MPH
ha mostrado niveles en plasma similares de los dos enantiómeros
durante aproximadamente 1,5 horas después de una dosificación,
después de lo cual los niveles divergen (Srinivas, Pharm. Res.
10:14-21 (1993)). Ding et al., en
Psychopharmacology 131:71-78 (1997), han mostrado
que el l-MPH se detecta en el cerebro después de una
dosificación intravenosa.
El documento
WO-A-99/30694 da a conocer la
aplicación tópica de d,l-MPH, utilizando una cinética
sustancialmente de orden cero. Un ejemplo de composición tópica
comprende el fármaco en una base adhesiva.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que el l-MPH se puede utilizar como
anticonvulsivo, p.ej. para tratar pacientes que padecen de
epilepsia, o para tratar el trastorno bipolar o la narcolepsia,
especialmente si se administra mediante una vía distinta de la
oral. Según un segundo aspecto de la invención, una composición
tópica comprende l-MPH y un excipiente adecuado.
Se ha encontrado sorprendentemente que el
enantiómero l presenta una actividad farmacológica
ampliamente similar a la del enantiómero d y a la del
racemato. Los dos enantiómeros y el racemato indujeron efectos
estimulantes similares en el Ensayo de Observación de Irwin, que
incluye principalmente una excitación con signos de
hipersensibilidad a una estimulación externa, estereotipias con
pisadas de la pata delantera, midriasis e hipertermia. Quizás
incluso más sorprendentemente para un estimulante, se encontró que
el enantiómero l presenta una actividad anticonvulsiva en un
modelo animal, el Ensayo de Ataque con Pentilentetrazol (PTZ), una
propiedad que no se mostró con el enantiómero d.
En el perfil de Irwin, no se observó sedación con
las dosis de l-MPH utilizadas en el ensayo de PTZ. Se
observaron ligeros signos de estimulación con dosis que presentaban
efectos anticonvulsivos, pero fueron sólo ligeramente más marcados
que los observados con dosis equivalentes a la dosis terapéutica del
racemato sobre una base de mg/kg. Se encontró asimismo que el
l-MPH antagoniza el sueño inducido por barbital.
Además, se ha encontrado que, en el ratón, se
encontró que el l-MPH no estaba relacionado con un daño al
hígado tal como se determina por un nivel en plasma aumentado de
alanina-aminotransferasa y un examen microscópico
para determinar una necrosis hepática, y asimismo que el
l-MPH presentaba poco o ningún efecto sobre las actividades
de citocromo P_{450} subtipos 1A2, 2E1 y 3A4. Con dosis muy
altas, se encontró alguna inhibición de citocromo P_{450}
subtipos C8/9, 2C18/19 y 2D6, pero las concentraciones necesarias
para inhibir las actividades de enzimas (100 \muM) fueron mucho
mayores que las máximas concentraciones que se encuentran
probablemente in vivo y por tanto no es probable que sean
clínicamente relevantes.
Estos descubrimientos indican una baja
posibilidad de que el l-MPH esté asociado con efectos
secundarios sobre el hígado, la sedación o interacciones
importantes con fármacos. Además, la adopción de una dosificación
tópica, con la posibilidad de reducir la frecuencia de dosificación
y para continuar la terapia durante las horas de sueño, puede
resolver el problema de la aceptación del paciente, asociado con
los tratamientos antiepilépticos existentes.
Como se ha indicado anteriormente, el modelo de
PTZ ha mostrado que el l-MPH administrado por vía subcutánea
presenta un potencial anticonvulsivo. Para superar el metabolismo
presistémico del l-MPH que tiene lugar con una
administración oral y para contrarrestar posibles problemas con la
aceptación, el l-MPH puede administrarse en una presentación
tópica.
La aplicación tópica de fármacos proporciona
muchas ventajas sobre una administración oral convencional. Las
ventajas incluyen comodidad, terapia ininterrumpida, mejora de la
aceptación del paciente, facilidad de discontinuación, eliminación
del metabolismo presistémico, un alto grado de control sobre la
concentración en sangre del fármaco y una mejora de la terapia
global.
El l-MPH se puede administrar por los
mismos medios que se conocen para el d,l-MPH, p.ej., tal
como se describe en el documento
WO-A-99/30694. De este modo, se
puede conseguir una cinética sustancialmente de orden cero, para la
administración a la piel o a la mucosa, durante un periodo de tiempo
de por lo menos 10 horas.
El l-MPH se puede administrar mediante
cualquier otro procedimiento de aplicación tópica convencional a
cualquier sitio anatómico. Pueden adoptarse parámetros de
dosificación convencionales, es decir, los que son conocidos o
están adaptados a la práctica de los expertos en la materia.
Las formulaciones tópicas conocidas comprenden
emulsiones, suspensiones, soluciones, cremas, pomadas y muchas
otras, con o sin un vehículo tal como un implante subcutáneo, un
supositorio, un parche o un aplicador. La formulación más apropiada
y su administración serán evidentes, o se pueden determinar
fácilmente por un experto en la materia. De manera similar, se puede
determinar la dosificación apropiada, teniendo en cuenta factores
convencionales, tales como el estado físico del paciente, la
gravedad de la enfermedad, el número y el tipo de aplicaciones,
etc. Una dosificación típica podría comprender de 10 a 200 mg de
l-MPH, para ser aplicada 1 ó 2 veces al día.
El l-MPH se utilizará normalmente en la
forma del enantiómero sustancialmente puro, p.ej., en una
proporción de por lo menos el 90%, preferentemente por lo menos el
95%, y muy preferentemente por lo menos el 98% ee, con respecto al
d-MPH. Son conocidos procedimientos para la preparación del
componente activo utilizado en la presente invención.
Las siguientes Tablas indican los resultados de
los ensayos de Irwin, PZT e interacción de barbital (inducción al
sueño).
La descripción de estos ensayos se puede
encontrar en las publicaciones Psychopharmacologica,
13:222-257 (1968), Krall et al., Epilepsia
19:409-428 (1978), y Simon et al, J.
Pharmacol, Paris 13:241-252 (1982). Véase asimismo
Roux et al, Phoenix International Pharmacology Reports nº
D30.2061/2 y nº D99.021/2.
Más particularmente, la Tabla 1 muestra los
resultados del ensayo de Irwin en la rata (3 ratas por grupo),
cuando se administra l-MPH por vía subcutánea. Con dosis
superiores de 64, 128 y 256 mg/ml, todas las ratas presentaron
características adicionales que incluyen sedación, pisadas de la
pata delantera, estereotipias (movimientos de la cabeza) y
disminución del tono muscular. En la Tabla 1, se aplica lo
siguiente:
+ = ligero; ++ = moderado
(X/N) indica el número de ratas que muestran los
síntomas.
Se realizaron observaciones a los 15, 30, 60,
120, 180 minutos y a las 24 horas después de la administración.
Se evaluaron la hipertermia y la midriasis por
comparación de los valores medios obtenidos en animales tratados y
animales testigo.
Las Tablas 2a y 2b muestran los efectos del
l-MPH, Ro 15-4513 (testigo positivo,
proconvulsivo) y diazepam (testigo positivo, anticonvulsivo) en el
ensayo de PTZ, utilizando 10 ratas por grupo. La tabla 2a indica los
resultados medios basados en animales que muestran los síntomas
(mínimo = 3 animales). La tabla 2b indica los resultados observados
durante 60 minutos. En estas tablas:
Ensayo t de Student: NS = No Significativo; * = p
< 0,05; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001
Ensayo exacto de Fisher: Ninguna indicación = No
significativo; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001;
La tabla 3 muestra los resultados del ensayo de
inducción al sueño por interacción de barbital, utilizando de nuevo
10 ratas por grupo, para l-MPH y asimismo para d-MPH,
d,l-MPH y cafeína. En la tabla 3, se aplica lo siguiente:
Ensayo t de Student: NS = No significativo; * = p
< 0,05; ** = p < 0,01; *** = < 0,001;
Ensayo exacto de Fisher: (número de ratas
durmiendo)
Ninguna indicación = No significativo; + = p <
0,05; ++ = p < 0,01; +++ = p < 0,001
(#): máximo = 6 horas después de una inyección de
barbital (tomado 50 minutos después de la inyección de
barbital).
Claims (6)
1. Utilización de
l-treo-metilfenidato para la preparación de
un medicamento para la terapia de un estado convulsivo, un
trastorno bipolar o la narcolepsia.
2. Utilización según la reivindicación 1, para la
terapia de la epilepsia.
3. Utilización según la reivindicación 1, para la
terapia del trastorno bipolar.
4. Utilización según la reivindicación 1, para la
terapia de la narcolepsia.
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el medicamento está adaptado
para una administración tópica.
6. Composición tópica que comprende el
enantiómero l-treo-metilfenidato
sustancialmente puro.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9929981.0A GB9929981D0 (en) | 1999-12-17 | 1999-12-17 | The treatment of convulsive states |
| GB9929981 | 1999-12-17 | ||
| GB0019061A GB0019061D0 (en) | 2000-08-03 | 2000-08-03 | The treatment of convulsive states |
| GB0019061 | 2000-08-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2210025T3 true ES2210025T3 (es) | 2004-07-01 |
Family
ID=26244786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00985589T Expired - Lifetime ES2210025T3 (es) | 1999-12-17 | 2000-12-15 | Agente farmaceutico para el tratamiento de estados convulsivos. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7384959B2 (es) |
| EP (1) | EP1239858B1 (es) |
| AT (1) | ATE252903T1 (es) |
| AU (1) | AU2199901A (es) |
| DE (1) | DE60006284T2 (es) |
| ES (1) | ES2210025T3 (es) |
| WO (1) | WO2001043730A2 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6486177B2 (en) | 1995-12-04 | 2002-11-26 | Celgene Corporation | Methods for treatment of cognitive and menopausal disorders with D-threo methylphenidate |
| EP1315495A2 (en) * | 2000-08-28 | 2003-06-04 | Sention, Inc. | Use of threo-methylphenidate compounds to enhance memory |
| US20110200663A1 (en) * | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Nitto Denko Corporation | Methylphenidate patch preparation |
| JPWO2014203696A1 (ja) * | 2013-06-20 | 2017-02-23 | 国立大学法人 岡山大学 | 抗てんかん薬 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9805870A (es) * | 1996-01-22 | 1999-01-31 | ||
| US6210705B1 (en) * | 1997-12-15 | 2001-04-03 | Noven Pharmaceuticals, Nc. | Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate |
-
2000
- 2000-12-15 US US10/148,535 patent/US7384959B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-15 AU AU21999/01A patent/AU2199901A/en not_active Abandoned
- 2000-12-15 AT AT00985589T patent/ATE252903T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 DE DE60006284T patent/DE60006284T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-15 WO PCT/GB2000/004838 patent/WO2001043730A2/en active IP Right Grant
- 2000-12-15 ES ES00985589T patent/ES2210025T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-15 EP EP00985589A patent/EP1239858B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20030162810A1 (en) | 2003-08-28 |
| DE60006284T2 (de) | 2004-07-29 |
| WO2001043730A2 (en) | 2001-06-21 |
| ATE252903T1 (de) | 2003-11-15 |
| EP1239858B1 (en) | 2003-10-29 |
| US7384959B2 (en) | 2008-06-10 |
| AU2199901A (en) | 2001-06-25 |
| EP1239858A2 (en) | 2002-09-18 |
| DE60006284D1 (de) | 2003-12-04 |
| WO2001043730A3 (en) | 2002-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Giovannitti et al. | Pharmacology of local anesthetics used in oral surgery | |
| Kathirvel et al. | Effects of intrathecal ketamine added to bupivacaine for spinal anaesthesia | |
| Mann et al. | The initiation of gait. | |
| JP6523397B2 (ja) | ベンゾジアゼピン組成物の投与 | |
| KR100888275B1 (ko) | 코 투여용 펜타닐 조성물 | |
| Hollander et al. | Venlafaxine in children, adolescents, and young adults with autism spectrum disorders: an open retrospective clinical report | |
| JP4249415B2 (ja) | Ｃｎｓ疾患の治療のためのピロリジンアセトアミド誘導体単体又は組み合わせ物 | |
| AU765038B2 (en) | Method for the treatment of insomnia | |
| DE60009697T2 (de) | Verwendung von 1-[4-(5-cyanoindol-3yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin und dessen physiologisch akzeptablen salzen zur behandlung von bipolaren krankheiten und manie | |
| US20230355575A1 (en) | Mdma prodrugs to assist psychotherapy | |
| ES2382509T3 (es) | Composiciones de ketorolaco trometamol para el tratamiento o la prevención del dolor ocular | |
| WO2005065069A3 (en) | Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of alzheimer's disease | |
| JP5185488B2 (ja) | ２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の医薬組成物 | |
| KR101900520B1 (ko) | 복합 조성물 | |
| Lauretti et al. | Transdermal nitroglycerine enhances spinal neostigmine postoperative analgesia following gynecological surgery | |
| JPS59193821A (ja) | 抗不安薬としてのフルオキセチンの使用法 | |
| JP2004521112A (ja) | 関節痛治療薬を製造することへの神経毒性物質の使用 | |
| US20230233688A1 (en) | Mdma prodrugs to assist psychotherapy | |
| JP2019506397A5 (es) | ||
| JP2008525504A5 (es) | ||
| RU2377983C2 (ru) | Препарат l-триптофана, содержащий карбидопу/бенсеразид | |
| JP2003520237A (ja) | 鬱病及び関連疾患を治療するためのミルトラザピン及びジェピロンを含有する配合剤 | |
| ES2210025T3 (es) | Agente farmaceutico para el tratamiento de estados convulsivos. | |
| US9066949B2 (en) | Compositions and methods for the treatment of catatonia | |
| TW201002368A (en) | Unit dose formulations of ketorolac for intranasal administration |