JP5185488B2 - ２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、2-(4-イソブチルフェニル)プロピオン酸および塩基性アミノ酸（さらに特定すると、アルギニン）を含有する経口用または注射（非経口）用の医薬組成物に関する。
2-(4-イソブチルフェニル)プロピオン酸は、その国際一般名をイブプロフェンというが、公知の抗炎症薬で、分子量が206.28であり、下記の化学構造：
を有する (Merck Index 第12版, n4925, 第839頁)。1960年代に初めて特許を授与されたイブプロフェンは、今日では、一般名称で市場に出回っているだけでなく、モトリン（Motorin；登録商標）、アドビル（Advil；登録商標）、およびヌプリン（Nuprin；登録商標）の名称で疼痛、炎症および熱の治療のために市販されている。
イブプロフェンは、2つのエナンチオマーである(R)-イブプロフェンと(S)-イブプロフェンのラセミ混合物（(RS)-イブプロフェン）として容易に入手可能である。たとえ(S)エナンチオマーが生物学的活性形態であるにしても、ほとんどの製剤はラセミ混合物を含有する。なぜならば、(R)エナンチオマーが生体内で活性(S)型に変換されるからである。説明を単純化するために、以後「イブプロフェン」という語は、(R)エナンチオマー、(S)エナンチオマー、またはラセミ体のいずれか1つを示すために用いるものとする。
多くのアミノ酸は、アルギニンを含めて、D体とL体のいずれでも入手可能である。説明を単純化するために、以後「アルギニン」という語は、D体もしくはL体のアルギニン、または(D)-アルギニンと(L)-アルギニンの混合物を示すものとする。アルギニンは174.20の分子量を有する。
イブプロフェンは、アスピリンやアセトアミノフェンのような他の鎮痛薬と比べて多くの利点があるものの、水に極めて難溶性である。したがって、イブプロフェンの特定の剤形、特に経口用または注射用の液体製剤は、開発するのが厄介であった。いくつかの米国特許がこの問題に取り組んできた。
例えば、米国特許第4,309,421号は、非経口投与に適しているイブプロフェンとリン脂質の水溶性複合体を記載している。米国特許第4,859,704号および第4,861,797号は、液体のイブプロフェン製剤を調製するためにイブプロフェンのアルカリ金属塩の合成を記載している。
他の米国特許は、この問題を解決するにあたって、イブプロフェンと塩基性アミノ酸との塩を活性医薬成分として調製し、その後、この塩を可溶化して液体の剤形を製造しているようである。
例えば、米国特許第5,200,558号は、アルギニンをはじめとするLおよびDアミノ酸の塩としてのS(+)イブプロフェンの、種々の剤形（注射用溶液を含む）での増強された鎮痛作用を記載している。米国特許第4,279,926号は、疼痛を緩和し、また、炎症状態を治療するために、プロピオン酸の塩基性アミノ酸塩を使用することを開示している。同様に、米国特許第5,463,117号は、イブプロフェンと塩基性アミノ酸との塩の製造を開示している。最後に、米国特許第6,005,005号は、イブプロフェンとアルギニンを含有する経口用の液体組成物を記載している。
しかしながら、上記特許に記載された方法は、とりわけ、可溶化の前に塩を形成する必要があるという欠点を有し、この場合、剤形を製造するに先立って塩を単離し、試験しなければならない。さらに、こうした方法から得られるイブプロフェン製剤は、アミノ酸：イブプロフェンのモル比が少なくとも1：1である。剤形を製造するに先立って塩を単離して試験する必要がないということは、コストと開発の両面から有益である。また、たいていの場合、起こりうる副作用を最小限に抑える目的から、治療用製剤中で使用する非活性成分（塩を含む）の量を最小にすることも有益である。さらにまた、注射用製剤の場合は、血液のpH（pH7.4）と同じようなpHを有するイブプロフェンの液体剤形を製造することも有益である。最後に、注射用および経口用製剤は、投与量の調整の必要性を最小限にするために、同様の薬物動態を有することが有益である。
発明の概要
本発明は、イブプロフェンの塩形態を使用する代わりに、医薬製剤の製造過程でイブプロフェンを可溶化するためにアルギニンを利用するものである。したがって、本発明の1つの実施形態は、アルギニンとイブプロフェンの水溶液を含有し、アルギニン：イブプロフェンのモル比が1：1より低いことを特徴とする医薬組成物である。本発明のもう1つの実施形態は、アルギニンとイブプロフェンの水溶液を含有し、アルギニン：イブプロフェンのモル比が1：1より低いことを特徴とする医薬組成物の製造方法である。本発明のさらに他の実施形態は、疼痛、炎症、熱、および／またはイブプロフェンによって改善される他の症状を治療する方法であって、アルギニンとイブプロフェンの水溶液を含有し、アルギニン：イブプロフェンのモル比が1：1より低いことを特徴とする医薬組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明は、イブプロフェンの塩形態を使用する代わりに、医薬製剤の製造過程でイブプロフェンを可溶化するためにアルギニンを利用するものである。したがって、本発明の1つの実施形態は、アルギニンとイブプロフェンの水溶液を含有し、アルギニン：イブプロフェンのモル比が1：1より低いことを特徴とする医薬組成物である。本発明のもう1つの実施形態は、アルギニンとイブプロフェンの水溶液を含有し、アルギニン：イブプロフェンのモル比が1：1より低いことを特徴とする医薬組成物の製造方法である。本発明のさらに他の実施形態は、疼痛、炎症、熱、および／またはイブプロフェンによって改善される他の症状を治療する方法であって、アルギニンとイブプロフェンの水溶液を含有し、アルギニン：イブプロフェンのモル比が1：1より低いことを特徴とする医薬組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
発明の詳細な説明
本発明者は、イブプロフェンを可溶化するのに必要なアルギニンの量を最小限にするモル比でイブプロフェンとアルギニンとを組み合わせることによって、イブプロフェンの液体組成物を製造し得ることを見出した。したがって、本発明の1つの実施形態は、アルギニンとイブプロフェンの水溶液を含有し、アルギニン：イブプロフェンのモル比が1：1より低いことを特徴とする医薬組成物である。本発明の別の実施形態では、アルギニン：イブプロフェンのモル比が約0.10：1から約0.999：1までである。本発明のさらに別の実施形態では、アルギニン：イブプロフェンのモル比が0.92：1または0.60：1または0.99：1である。
本発明者は、イブプロフェンを可溶化するのに必要なアルギニンの量を最小限にするモル比でイブプロフェンとアルギニンとを組み合わせることによって、イブプロフェンの液体組成物を製造し得ることを見出した。したがって、本発明の1つの実施形態は、アルギニンとイブプロフェンの水溶液を含有し、アルギニン：イブプロフェンのモル比が1：1より低いことを特徴とする医薬組成物である。本発明の別の実施形態では、アルギニン：イブプロフェンのモル比が約0.10：1から約0.999：1までである。本発明のさらに別の実施形態では、アルギニン：イブプロフェンのモル比が0.92：1または0.60：1または0.99：1である。
本発明者はさらに、1：1より低いモル比のアルギニンとイブプロフェンの水溶液を含有する医薬組成物の製造方法を見出した。この方法は、アルギニンを水に添加し、アルギニンが溶解するまで混合してアルギニン溶液を調製し、このアルギニン溶液にイブプロフェンを添加し、イブプロフェンが溶解してアルギニンとイブプロフェンの水溶液を生じるまで混合し、場合により、イブプロフェンの所望の濃度を得るのに十分な量の水を添加し、また、場合により、濾過もしくは遠心分離などの標準方法を用いて沈殿物を分離することを含んでなる。この方法から得られるものは、0.2ミクロンのフィルターを容易に通過することができる無色透明な溶液である。得られた溶液のpHを当技術分野で公知の方法により調整して所望のpH、例えば、血液のpHと同様のpHとすることが可能である。最終的に、得られた溶液を滅菌または凍結乾燥に付すことができる。
本発明者はさらに、疼痛、炎症、熱、および／またはイブプロフェンによって改善される他の症状から選択される症状を治療する方法であって、かかる治療が必要な患者に、アルギニンとイブプロフェンの水溶液を含有し、アルギニン：イブプロフェンのモル比が1：1より低いことを特徴とする、有効量の医薬組成物を投与することを含んでなる方法を見出した。イブプロフェンによって改善される他の症状としては、限定するものではないが、動脈管開存症および特定の型の癌が挙げられる。医薬組成物は注射（静脈内もしくは筋肉内）によりまたは経口的に投与することができる。医薬組成物の投与量は、医薬組成物中の約5〜約1000mgの範囲のイブプロフェンであり、当業者により決定され得る。1つの実施形態において、投与量は医薬組成物中の約100〜約800mgの範囲のイブプロフェンである。さらなる実施形態では、投与量は医薬組成物中の約400mgのイブプロフェンである。さらに別の実施形態では、医薬組成物の投与量は約5〜約10mg/kgであり、さらなる実施形態では、医薬組成物の投与量は約7.5mg/kgである。
以下の実施例は上記実施形態の具体例を表しており、本発明の全範囲を代表するものではない。これらの実施例で用いるイブプロフェンとアルギニンは米国薬局方グレードのものであるが、他の薬学的に許容される物質を利用してもよい。
実施例１
8.2kgのアルギニンを約80リットルの注射用水に添加し、溶解するまで混合した。このアルギニン溶液に10.0kgのイブプロフェンを添加し、溶解するまで混合した。十分量の水を加えて100リットルとし、結果的に0.97：1（アルギニン：イブプロフェン）のモル比を有する100mg/mL溶液を得た。得られた溶液は無色透明で、0.2ミクロンのフィルターを容易に通過する。この溶液のpHは約7.4であるが、所望により、pHを調整してこれよりやや低いまたは高いpHとすることもできる。無菌でない製剤が存在する可能性を最小限にするために、この溶液を最終的にさらに滅菌することができる。
8.2kgのアルギニンを約80リットルの注射用水に添加し、溶解するまで混合した。このアルギニン溶液に10.0kgのイブプロフェンを添加し、溶解するまで混合した。十分量の水を加えて100リットルとし、結果的に0.97：1（アルギニン：イブプロフェン）のモル比を有する100mg/mL溶液を得た。得られた溶液は無色透明で、0.2ミクロンのフィルターを容易に通過する。この溶液のpHは約7.4であるが、所望により、pHを調整してこれよりやや低いまたは高いpHとすることもできる。無菌でない製剤が存在する可能性を最小限にするために、この溶液を最終的にさらに滅菌することができる。
実施例２
より少ない量のアルギニンとイブプロフェンを用いることで、より低濃度のイブプロフェンを調製することができる。41gのアルギニンを約80リットルの注射用水に添加し、溶解するまで混合した。このアルギニン溶液に50gのイブプロフェンを添加し、溶解するまで混合した。十分量の水を加えて100リットルとし、結果的に0.97：1（アルギニン：イブプロフェン）のモル比を有する0.5mg/mL溶液を得た。得られた溶液は無色透明で、0.2ミクロンのフィルターを容易に通過する。この溶液のpHを調整して望ましいpHとすることができる。
より少ない量のアルギニンとイブプロフェンを用いることで、より低濃度のイブプロフェンを調製することができる。41gのアルギニンを約80リットルの注射用水に添加し、溶解するまで混合した。このアルギニン溶液に50gのイブプロフェンを添加し、溶解するまで混合した。十分量の水を加えて100リットルとし、結果的に0.97：1（アルギニン：イブプロフェン）のモル比を有する0.5mg/mL溶液を得た。得られた溶液は無色透明で、0.2ミクロンのフィルターを容易に通過する。この溶液のpHを調整して望ましいpHとすることができる。
実施例３
より低濃度のアルギニンを用いてイブプロフェン溶液を調製することができる。3.8kgのアルギニンを約80リットルの注射用水に添加し、溶解するまで混合した。このアルギニン溶液に7.5kgのイブプロフェンを添加し、溶解するまで混合した。十分量の水を加えて100リットルとし、結果的に0.60：1（アルギニン：イブプロフェン）のモル比を有する75mg/mL溶液を得た。得られた溶液は0.2ミクロンのフィルターを容易に通過して、無色透明な溶液をもたらした。この溶液のpHを調整して望ましいpHとすることができる。
より低濃度のアルギニンを用いてイブプロフェン溶液を調製することができる。3.8kgのアルギニンを約80リットルの注射用水に添加し、溶解するまで混合した。このアルギニン溶液に7.5kgのイブプロフェンを添加し、溶解するまで混合した。十分量の水を加えて100リットルとし、結果的に0.60：1（アルギニン：イブプロフェン）のモル比を有する75mg/mL溶液を得た。得られた溶液は0.2ミクロンのフィルターを容易に通過して、無色透明な溶液をもたらした。この溶液のpHを調整して望ましいpHとすることができる。
実施例４
より高濃度のアルギニンを用いてイブプロフェン溶液を調製することができる。8.43gのアルギニンを80mLの注射用水に添加し、溶解するまで混合した。このアルギニン溶液に10gのイブプロフェンを添加し、溶解するまで混合した。十分量の水を加えて100mLとし、結果的に0.99：1（アルギニン：イブプロフェン）のモル比を有する100mg/mL溶液を得た。得られた溶液は無色透明で、0.2ミクロンのフィルターを容易に通過する。この溶液のpHを調整して望ましいpHとすることができる。
より高濃度のアルギニンを用いてイブプロフェン溶液を調製することができる。8.43gのアルギニンを80mLの注射用水に添加し、溶解するまで混合した。このアルギニン溶液に10gのイブプロフェンを添加し、溶解するまで混合した。十分量の水を加えて100mLとし、結果的に0.99：1（アルギニン：イブプロフェン）のモル比を有する100mg/mL溶液を得た。得られた溶液は無色透明で、0.2ミクロンのフィルターを容易に通過する。この溶液のpHを調整して望ましいpHとすることができる。
実施例５
4.384kgのアルギニンを約45リットルの注射用水に添加し、溶解するまで混合した。このアルギニン溶液に5.62kgのイブプロフェンを添加し、溶解するまで混合した。得られた溶液のpHは約7.4であったが、所望により、pHを調整してこれよりやや低いまたは高いpHとすることもできる。得られた溶液に十分量の水を加えて56.2リットルとし、結果的に0.92：1（アルギニン：イブプロフェン）のモル比を有する100mg/mL溶液を得た。この溶液は無色透明で、0.2ミクロンのフィルターを容易に通過した。製剤が無菌であることを保証するため、この溶液を最終的に滅菌した。
4.384kgのアルギニンを約45リットルの注射用水に添加し、溶解するまで混合した。このアルギニン溶液に5.62kgのイブプロフェンを添加し、溶解するまで混合した。得られた溶液のpHは約7.4であったが、所望により、pHを調整してこれよりやや低いまたは高いpHとすることもできる。得られた溶液に十分量の水を加えて56.2リットルとし、結果的に0.92：1（アルギニン：イブプロフェン）のモル比を有する100mg/mL溶液を得た。この溶液は無色透明で、0.2ミクロンのフィルターを容易に通過した。製剤が無菌であることを保証するため、この溶液を最終的に滅菌した。
実施例６
実施例５に記載したとおりにアルギニンで可溶化した静脈内イブプロフェンの60分注入と経口イブプロフェン（Advil(登録商標) Liqui-Gels(登録商標)の形態）との薬物動態が類似していることを実証するために、ボランティアに経口または静脈内イブプロフェン製剤のいずれかの経口または静脈内1回量（200mg、400mg、または800mg）を投与した。投薬開始後の一定時間に血液サンプルを採取し、イブプロフェンの血中濃度を測定した。以下の薬物動態パラメーターを算出した：Cmax (最大濃度)、AUC0-12 (初期時間から12時間までの曲線下面積)、AUC0-∞(初期時間から無限時間までの曲線下面積)、Tmax (最大濃度の時間)、kel (消失定数)、およびt1/2 (半減期)。血中濃度データに関して統計的分析を行い、試験した3つの用量のそれぞれに対して12人の患者の薬物動態パラメーターを算出した。
実施例５に記載したとおりにアルギニンで可溶化した静脈内イブプロフェンの60分注入と経口イブプロフェン（Advil(登録商標) Liqui-Gels(登録商標)の形態）との薬物動態が類似していることを実証するために、ボランティアに経口または静脈内イブプロフェン製剤のいずれかの経口または静脈内1回量（200mg、400mg、または800mg）を投与した。投薬開始後の一定時間に血液サンプルを採取し、イブプロフェンの血中濃度を測定した。以下の薬物動態パラメーターを算出した：Cmax (最大濃度)、AUC0-12 (初期時間から12時間までの曲線下面積)、AUC0-∞(初期時間から無限時間までの曲線下面積)、Tmax (最大濃度の時間)、kel (消失定数)、およびt1/2 (半減期)。血中濃度データに関して統計的分析を行い、試験した3つの用量のそれぞれに対して12人の患者の薬物動態パラメーターを算出した。
イブプロフェンの経口および静脈内の両投与についての血中濃度-時間プロファイルは、非常に類似していることが観察された。この結果を例示するため、400mg経口および静脈内用量についての濃度-時間データを図１に示す。イブプロフェンの濃度-時間データに基づいて、次の薬物動態パラメーターを算出した（表１）。
経口および静脈内投与後のイブプロフェン薬物動態の線形性を分析した。結果は、静脈内イブプロフェンと経口イブプロフェンの双方について、AUC0-12、AUC0-∞、およびCmaxが用量と共に適切に線形様式で増加することを示した。
Claims (48)
- アルギニンとイブプロフェンの水溶液を含有し、アルギニン：イブプロフェンのモル比が約0.60：1〜1：1未満であることを特徴とする医薬組成物。
- アルギニンとイブプロフェンの水溶液が最終的に滅菌されている、請求項１に記載の医薬組成物。
- 請求項１に記載の医薬組成物に含まれるアルギニンとイブプロフェンの水溶液の凍結乾燥物を含有する医薬組成物。
- イブプロフェンが(RS)-イブプロフェンである、請求項１に記載の医薬組成物。
- イブプロフェンが(S)-イブプロフェンである、請求項１に記載の医薬組成物。
- アルギニンがL-アルギニンである、請求項１に記載の医薬組成物。
- アルギニンがD-アルギニンである、請求項１に記載の医薬組成物。
- アルギニン：イブプロフェンのモル比が約0.60：1から約0.999：1までである、請求項１に記載の医薬組成物。
- アルギニン：イブプロフェンのモル比が0.92：1である、請求項8に記載の医薬組成物。
- アルギニン：イブプロフェンのモル比が0.60：1である、請求項8に記載の医薬組成物。
- アルギニン：イブプロフェンのモル比が0.99：1である、請求項8に記載の医薬組成物。
- アルギニンとイブプロフェンの水溶液を含有する医薬組成物の製造方法であって、アルギニンを水に溶解してアルギニン溶液を調製し、該アルギニン溶液にイブプロフェンを溶解してアルギニンとイブプロフェンの水溶液を調製することを含んでなり、その際、アルギニン：イブプロフェンのモル比を約0.60：1〜1：1未満とすることを特徴とする上記方法。
- アルギニン：イブプロフェンのモル比を約0.60：1から約0.999：1までとする、請求項12に記載の方法。
- アルギニン：イブプロフェンのモル比を0.92：1とする、請求項12に記載の方法。
- アルギニン：イブプロフェンのモル比を0.60：1とする、請求項12に記載の方法。
- アルギニン：イブプロフェンのモル比を0.99：1とする、請求項12に記載の方法。
- アルギニンとイブプロフェンの水溶液を最終的に滅菌することをさらに含む、請求項12に記載の方法。
- アルギニンとイブプロフェンの水溶液を凍結乾燥することをさらに含む、請求項12に記載の方法。
- イブプロフェンが(RS)-イブプロフェンである、請求項12に記載の方法。
- イブプロフェンが(S)-イブプロフェンである、請求項12に記載の方法。
- アルギニンがL-アルギニンである、請求項12に記載の方法。
- アルギニンがD-アルギニンである、請求項12に記載の方法。
- 疼痛、炎症、熱、および／またはイブプロフェンによって改善される他の症状から選択される症状を治療するための医薬の製造におけるアルギニンとイブプロフェンの水溶液の使用であって、該水溶液においては、アルギニン：イブプロフェンのモル比が約0.60：1〜1：1未満であることを特徴とする上記使用。
- アルギニン：イブプロフェンのモル比が約0.60：1から約0.999：1までである、請求項23に記載の使用。
- アルギニン：イブプロフェンのモル比が0.92：1である、請求項23に記載の使用。
- アルギニン：イブプロフェンのモル比が0.60：1である、請求項23に記載の使用。
- アルギニン：イブプロフェンのモル比が0.99：1である、請求項23に記載の使用。
- 静脈内注射により投与を行う、請求項23に記載の使用。
- 筋肉内注射により投与を行う、請求項23に記載の使用。
- 経口的に投与を行う、請求項23に記載の使用。
- 有効量が約100mg〜約800mgのイブプロフェンである、請求項23に記載の使用。
- 有効量が約400mgのイブプロフェンである、請求項31に記載の使用。
- 有効量が約7.5mg/kgのイブプロフェンである、請求項23に記載の使用。
- 前記症状が疼痛である、請求項23に記載の使用。
- 前記症状が炎症である、請求項23に記載の使用。
- 前記症状が熱である、請求項23に記載の使用。
- アルギニン：イブプロフェンのモル比が約0.97：1より低い、請求項1に記載の医薬組成物。
- アルギニン：イブプロフェンのモル比が約0.60：1から約0.97：1までである、請求項37に記載の医薬組成物。
- 前記モル比が約0.92：1から約0.97：1までである、請求項37に記載の医薬組成物。
- アルギニン：イブプロフェンのモル比が約0.97：1より低い、請求項12に記載の方法。
- アルギニン：イブプロフェンのモル比が約0.60：1から約0.97：1までである、請求項40に記載の方法。
- アルギニン：イブプロフェンのモル比が約0.92：1から約0.97：1までである、請求項40に記載の方法。
- アルギニン：イブプロフェンのモル比が約0.97：1より低い、請求項23に記載の使用。
- アルギニン：イブプロフェンのモル比が約0.60：1から約0.97：1までである、請求項43に記載の使用。
- アルギニン：イブプロフェンのモル比が約0.92：1から約0.97：1までである、請求項43に記載の使用。
- 前記溶液のpHを、血液のpHと同様の所望のpHとなるように調整することが可能である、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記溶液のpHを、血液のpHと同様の所望のpHとなるように調整することが可能である、請求項12に記載の方法。
- 前記溶液のpHを、血液のpHと同様の所望のpHとなるように調整することが可能である、請求項23記載の使用。
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