KR20120089444A - 정맥내 이부프로펜에 의한 위독한 환자의 치료방법 - Google Patents

정맥내 이부프로펜에 의한 위독한 환자의 치료방법 Download PDF

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KR20120089444A
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리오 파블리브
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큠버랜드 파마슈티컬즈 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 제1 투여 요법을 사용하여 이부프로펜을 포함하는 정맥내 약제학적 조성물을 위독한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 위독한 환자에서 통증, 염증 및 발열로부터 선택된 적어도 하나의 병태의 치료 방법으로서, 상기 제1 투여 요법은 비-위독 환자에게 이부프로펜의 제2 투여 요법을 사용한 정맥내 약제학적 조성물의 투여에 의해 생성되는 제2 약동학적 프로필과 대략 대등한 위독한 환자에서의 제1 약동학적 프로필을 생성하고, 상기 위독한 환자의 적어도 하나의 병태는 이에 의해 치료되는 방법에 관한 것이다.

Description

정맥내 이부프로펜에 의한 위독한 환자의 치료방법{Treating critically ill patients with intravenous ibuprofen}
본 출원은 2009년 7월 31일자로 출원된, 미국 가출원 제61/230,324호에 대한 우선권을 청구하며, 이의 전문은 본 명세서에 참조로 인용된다.
본 발명은 유효량의 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산을 포함하는 정맥내 약제학적 조성물을 투여함으로써 위독한 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
유효량의 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산을 포함하는 정맥내 약제학적 조성물을 투여함으로써 위독한 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
이의 국제 일반명이 이부프로펜인, 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산은 분자량이 206.28이고, 하기 화학식의 잘 알려진 소염제이다:
Figure pct00001
(참조: Merck Index 12th ed., n4925, page 839). 1960년대에 본래 특허받은, 이부프로펜은 오늘날 통증, 염증 및 발열의 치료를 위해 상표명 Motrin®, Advil® 및 Nuprin®으로뿐만 아니라, 유전적 방식으로 시판되고 있다. 미국 식품의약국은 최근 상표명 Caldolor®으로 시판되고 있는 정맥내 투여용 이부프로펜의 신규 제형을 승인하였다.
이부프로펜은 2개의 에난티오머, (R)-이부프로펜 및 (S)-이부프로펜의 라세미 혼합물((RS)-이부프로펜)로서 용이하게 이용 가능하다. 심지어 (S)-에난티오머가 생물학적 활성 형태임에도 불구하고, 대부분의 제제는 라세미 혼합물을 함유하는데, 이는 (R)-에난티오머가 생체 내에서 활성 (S) 형태로 전환되기 때문이다. 간단함을 위해, 이후에는 용어 "이부프로펜"은 (R) 에난티오머, (S) 에난티오머 또는 라세메이트 중 어느 하나를 나타내기 위하여 사용될 것이다.
이부프로펜이 아스피린 및 아세트아미노펜과 같은 다른 진통제에 비하여 많은 이점을 가짐에도 불구하고, 이는 물에 매우 덜 가용성이다. 따라서, 이부프로펜의 특정 투여 형태, 특히 경구 또는 주사 가능한 액체는 개발하기 어려웠다. 몇몇 미국 특허는 이 문제점을 제시하였다.
예를 들면, 미국 특허 제4,309,421호는 비경구 투여에 적합한 이부프로펜 및 인지질의 수용성 복합체를 기술하는 것으로 나타났다. 미국 특허 제4,859,704호 및 제4,861,797호는 액체 이부프로펜 제형을 제조하기 위해 이부프로펜의 알칼리 금속 염의 합성을 기술하는 것으로 나타났다.
다른 미국 특허는 활성 약제학적 성분으로서 염기성 아미노산과의 이부프로펜 염을 제조한 다음, 염을 용해시켜 액체 투여 형태를 제조함으로써 이 문제점을 해결하는 것으로 나타났다.
예를 들면, 미국 특허 제5,200,558호는 주사 가능한 용액을 포함한, 다양한 투여 형태로, 아르기닌을 포함한, L 및 D 아미노산의 염으로서 S(+) 이부프로펜의 개선된 진통 효과를 기술하는 것으로 나타났다. 미국 특허 제4,279,926호는 통증을 완화시키고, 염증 병태를 치료하기 위한 프로피온산의 염기성 아미노산 염의 용도를 기술하는 것으로 나타났다. 유사하게, 미국 특허 제5,463,117호는 이부프로펜과 염기성 아미노산의 염의 제조를 기술하는 것으로 나타났다. 마지막으로, 미국 특허 제6,005,005호는 이부프로펜 및 아르기닌을 함유하는 경구용 액체 조성물을 기술하는 것으로 나타났다.
미국 특허 제6,727,286 B2호는 다른 것들 중, 아르기닌 및 이부프로펜의 수용액을 포함하는 약제학적 조성물(여기서 아르기닌:이부프로펜의 몰 비는 1:1 미만이다) 및 이들의 제조 방법을 기술하고 있다. 상기 특허는 또한 아르기닌 및 이부프로펜의 수용액을 포함하는 약제학적 조성물(여기서 아르기닌:이부프로펜의 몰 비는 1:1 미만이다)을 투여함을 포함하는, 통증, 염증, 발열 및/또는 이부프로펜에 의해 완화되는 다른 병태로부터 선택된 병태의 치료 방법을 제공한다. 미국 특허 제6,727,286 B2호의 전문은 본 명세서에 참조로 인용된다.
미국 식품의약청은 최근 상표명 Caldolor®(제조원: Cumberland Pharmaceuticals, Inc.)로 시판되는 정맥내 투여를 위한 이부프로펜의 신규 제형을 승인하였다. Caldolor®는 활성 성분 이부프로펜을 함유한다. Caldolor®에 대한 라벨링에 대해 기술한 바와 같이, "용액 각 1㎖는 Water for Injection (USP)에서 이부프로펜 100㎎을 함유한다. 제품은 또한 0.92:1 아르기닌:이부프로펜의 몰 비로 78㎎/㎖ 아르기닌을 함유한다. 용액 pH는 약 7.4이다." Caldolor®는 멸균되며, 단지 정맥내 투여를 위해 의도된다.
Caldolor®는 소염, 진통 및 해열 활성을 갖는다. 또한, Caldolor®는 아편양 진통제에 대한 부가제로서 경미함 내지 보통 통증의 조절 및 보통 내지 심한 통증의 조절을 위해 성인에서 제시된다. Caldolor® 400 내지 800㎎이 통증을 치료하기 위하여 필요에 따라 6시간 마다 정맥내 투여된다. Caldolor®는 또한 성인에서 발열의 감소를 위해 제시된다. 발열을 치료하기 위하여 Caldolor® 400㎎에 이어서, 4 내지 6시간 마다 400㎎ 또는 필요에 따라 4시간 마다 100 내지 200㎎이 정맥내 투여된다.
이를 필요로 하는 위독한 환자에서 통증, 염증 및 발열로부터 선택된 적어도 하나의 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 제1 투여 요법(first dosage regimen)을 사용하여 이부프로펜을 포함하는 정맥내 약제학적 조성물을 위독한 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때 제1 투여 요법은 비-위독 환자에게 이부프로펜의 제2 투여 요법(second dosage regimen)을 사용한 정맥내 약제학적 조성물의 투여에 의해 생성되는 제2 약동학적 프로필(second pharmacokinetic profile)과 대략 대등한 위독한 환자에서의 제1 약동학적 프로필(first pharmacokinetic profile)을 생성하며, 이때 위독한 환자의 적어도 하나의 병태는 이에 의해 치료된다.
일부 구체예에 있어서, 제1 투여 요법은 제2 투여 요법에서 투여되는 이부프로펜의 임의 용량보다 더 높은 적어도 하나의 용량의 이부프로펜의 투여를 포함한다. 일부 구체예에 있어서, 제1 투여 요법은 제2 투여 요법에서 사용되는 투여 간격보다 더 짧은 투여 간격을 포함한다. 일부 구체예에 있어서, 위독한 환자에 이부프로펜의 제1 투여 요법의 투여에 의해 생성되는 제1 약동학적 프로필은 비-위독 환자에게 이부프로펜의 제2 투여 요법의 투여에 의해 생성되는 제2 약동학적 프로필의 시간에 대한 AUC와 대략 대등한 시간에 대한 혈장 농도 - 시간 곡선 아래 면적(AUC)을 포함한다.
일부 구체예에 있어서, 제1 투여 요법은 제2 투여 요법에서 비-위독 환자에게 투여된 용량보다 더 큰 이부프로펜 용량의 투여를 포함하며, 이때 제1 투여 요법에서 투여되는 용량은 100 내지 1600㎎이다. 일부 구체예에 있어서, 제1 투여 요법에서 투여되는 용량은 100㎎, 150㎎, 200㎎, 250㎎, 300㎎, 350㎎, 400㎎, 450㎎, 500㎎, 550㎎, 600㎎, 650㎎, 700㎎, 800㎎, 1000㎎, 1200㎎, 1400㎎, 1600㎎, 2400㎎ 및 3200㎎으로부터 선택된다. 일부 구체예에 있어서, 제1 투여 요법에서 투여되는 용량은 100㎎, 200㎎, 400㎎ 및 800㎎으로부터 선택된다.
일부 구체예에 있어서, 제1 투여 요법은 제2 투여 요법에서 사용되는 투여 간격보다 짧은 투여 간격을 포함한다. 일부 구체예에 있어서, 적어도 하나의 병태는 통증이다. 일부 구체예에 있어서, 적어도 하나의 병태는 염증이다. 일부 구체예에 있어서, 적어도 하나의 병태는 발열이다.
일부 구체예에 있어서, 위독한 환자는 혈관 수축제 및 기계 호흡에 의한 치료로부터 선택된 적어도 하나의 형태의 치료를 받은 환자이다.
일부 구체예에 있어서, 약제학적 조성물은 아르기닌 및 이부프로펜의 수용액이다.
일부 구체예에 있어서, 아르기닌:이부프로펜의 몰 비는 1:1 이하, 0.99:1 이하, 0.98:1 이하, 0.97:1 이하, 0.96:1 이하, 0.95:1 이하, 0.94:1 이하, 0.93:1 이하, 0.92:1 이하, 0.91:1 이하, 0.90:1 이하, 0.60:1 이하로부터 선택된다. 일부 구체예에 있어서, 약제학적 조성물은 Caldolor®이다.
일부 구체예에 있어서, 위독한 환자에 대한 제1 투여 요법의 투여는 통증, 염증 및 발열로부터 선택된 적어도 하나의 병태를 제2 투여 요법이 투여되는 비-위독 환자에서 성취되는 통증, 염증 및 발열로부터 선택된 적어도 하나의 병태의 감소와 대략 대등한 정도로 감소시킨다.
본 발명의 목적은 제1 투여 요법을 사용하여 이부프로펜을 포함하는 정맥내 약제학적 조성물을 위독한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 위독한 환자에서 통증, 염증 및 발열로부터 선택된 적어도 하나의 병태의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 제1 투여 요법을 사용하여 이부프로펜을 포함하는 정맥내 약제학적 조성물을 위독한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 위독한 환자에서 통증, 염증 및 발열로부터 선택된 적어도 하나의 병태의 치료 방법으로서, 상기 제1 투여 요법은 비-위독 환자에게 이부프로펜의 제2 투여 요법을 사용한 정맥내 약제학적 조성물의 투여에 의해 생성되는 제2 약동학적 프로필과 대략 대등한 위독한 환자에서의 제1 약동학적 프로필을 생성하고, 상기 위독한 환자의 적어도 하나의 병태는 이에 의해 치료되는 방법을 제공한다.
본 발명은 이부프로펜을 포함하는 정맥내 약제학적 조성물을 위독한 환자에게 투여함으로써 치료를 필요로 하는 위독한 환자에서 통증, 염증 및 발열로부터 선택된 적어도 하나의 병태를 치료하는데 유용한 효과가 있다.
도 1은 위독한 환자 대 비-위독 환자에서 100㎎ IVib의 투여에 따른 평균 이부프로펜 혈장 농도(0 내지 4시간)를 나타낸다.
도 2는 위독한 환자 대 비-위독 환자에서 200㎎ IVib의 투여에 따른 평균 이부프로펜 혈장 농도(0 내지 4시간)를 나타낸다.
도 3은 위독한 환자 대 비-위독 환자에서 400㎎ IVib의 투여에 따른 평균 이부프로펜 혈장 농도(0 내지 4시간)를 나타낸다.
도 4는 계층별, 400㎎ IVIb 대 위약에 의한 시간에 따른 온도를 나타낸다.
이를 필요로 하는 위독한 환자에서 통증, 염증 및 발열로부터 선택된 적어도 하나의 병태의 치료 방법이 본 명세서에서 제공된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 이부프로펜의 투여에 의해 감소되거나 완화될 수 있는 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 이미 입증하고/하거나, 과거에 입증하였고/하였거나, 입증할 위험이 있는 개체에 대한 이부프로펜의 투여를 의미한다. 상기 질환 및 병태의 예는 통증, 염증 및 발열을 포함한다.
일부 구체예에 있어서, "위독한(critically ill)" 환자는 혈관 수축제 지원 및 기계 호흡 중 적어도 하나를 받은 환자이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "혈관 수축제 지원"을 받은 환자는 결과적으로 환자의 혈압을 상승시키기 위하여 혈관 수축제로 치료 중인 충분한 혈압을 유지할 수 없는 환자를 의미한다. 혈관 수축제 지원 약제의 예는 노레피네프린(예를 들면, 상표명 Levophed®로 시판중)을 포함한다.
본 명세서에 기술된 특정 방법은 이부프로펜을 포함하는 정맥내 약제학적 조성물을 위독한 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 이부프로펜의 정맥내 약제학적 조성물은 보울러스(bolus)를 포함한, 정맥내 방법을 통해 환자에 투여하기에 적합한 제형을 포함한다. 일부 구체예에 있어서, 주입 속도는 용량이 약 30분의 기간에 걸쳐 투여되도록 한다. 일부 구체예에 있어서, 주입 속도는 용량이 30분 미만의 기간에 걸쳐 투여되도록 한다. 일부 구체예에 있어서, 주입 속도는 용량이 30분을 초과하는 기간에 걸쳐 투여되도록 한다.
본 명세서에 기술된 치료 방법의 대안의 구체예로, 이부프로펜을 포함하는 약제학적 제형은 주사 방법을 통해 환자에 투여된다. 상기 구체예에 있어서, 이부프로펜의 약제학적 제형은 주사 방법을 통해 환자에 투여하기에 적합한 제형이다. 적합한 주사 방법은 정맥내 주사 이외에, 동맥내 주입, 근육내 주사, 경피 주사 및 피하 주사를 포함한다.
정맥내 투여에 적합한 담체는 생리 식염수 또는 인산염 완충 염수(PBS) 및, 가용화제를 함유하는 용액(예: 글루코즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 이들의 혼합물)을 포함한다.
제형은 수성 비히클을 포함할 수 있다. 수성 비히클은 예로서 제한없이, 염화나트륨 주사, 링거 주사, 등장성 덱스트로즈 주사, 멸균수 주사, 덱스트로즈 및 락테이트 링거 주사를 포함한다. 비수성 비경구 비히클은 예로서 제한없이, 식물성 기원의 불휘발성 오일, 면실유, 옥수수유, 참기름 및 땅콩유를 포함한다. 정균 또는 정진균 농도의 항미생물제는 페놀 또는 크레졸, 수은제, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드를 포함하는 다중 용량 용기에 포장된 비경구용 제제에 부가되어야 한다. 등장성 제제는 예로서 제한없이, 염화나트륨 및 덱스트로즈를 포함한다. 완충제는 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 항산화제는 황산수소나트륨을 포함한다. 국소용 마취제는 프로카인 하이드로클로라이드를 포함한다. 현탁 및 분산제는 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 폴리소르베이트 80(TWEEN® 80)을 포함한다. 금속 이온의 금속이온 봉쇄제(sequestering agent) 또는 킬레이트화제는 EDTA를 포함한다. 약제학적 담체는 또한, 예로서 제한없이, 수혼화성 비히클을 위한 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜과, pH 조절을 위한 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.
통상적으로, 치료학적 유효 용량은 이부프로펜을 적어도 약 0.1% w/w 내지 약 90% w/w 또는 그 이상, 예를 들면, 1% w/w 초과의 농도로 함유하도록 제형화한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "투여 요법"은 환자에 이부프로펜을 포함하는 정맥내 약제학적 제형을 투여하기 위하여 사용되는 방법을 의미한다. 일부 구체예에 있어서, 투여 요법은 투여량 및 투여 간격을 포함한다. 일부 구체예에 있어서, 투여 요법은 투여 지속기간을 또한 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "투여 지속기간(dosing duration)"은 용량이 투여되는 시간의 기간을 의미한다. 예를 들면, 이부프로펜 400㎎을 포함하는 약제학적 조성물의 용적이 30분의 투여 지속기간에 걸쳐 투여되고, 6시간 마다 용량의 투여가 개시된다면, 투여 요법은 6시간 마다 30분에 걸쳐 투여되는 400㎎이다. 일부 구체예에 있어서, 투여 지속기간은 간단히 6시간 마다 400㎎으로서 정의한다.
본 명세서에 기술된 일부 구체예에 있어서, 위독한 환자에 대한 투여 요법은 비-위독 환자에게 이부프로펜의 제2 투여 요법의 투여에 의해 생성되는 제2 약동학적 프로필과 대략 대등한 위독한 환자에서의 제1 약동학적 프로필을 생성하는 것으로서 정의된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 두 개의 약동학적 프로필은 이들이 두 프로필 사이에 대략 대등한 적어도 하나의 파라미터에 의해 정의된다면, "대략 대등하다(about equivalent)". 상기 파라미터의 비-제한적 예는 시간에 대한 혈장 농도 곡선 아래의 면적(AUC) 및 용량의 투여에 따라 이르는 최대 혈장 농도(Cmax)를 포함한다.
일부 구체예에 있어서, 두 약동학적 파라미터는 낮은 값이 높은 값의 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과 또는 99% 초과라면 대략 대등하다.
두 투여 요법의 약동학적 프로필은 제1 투여 요법을 받은 환자 그룹에서 평균 약동학적 프로필을 측정하고, 제2 투여 요법을 받은 환자 그룹에서 평균 약동학적 프로필을 측정한 다음, 두 그룹의 투여 요법의 것을 대조함으로써 비교한다.
명세서 및 특허청구범위에 사용된 성분 및 반응 조건 등의 양을 나타내는 모든 수는 용어 "약"에 의해 모든 경우에 변형되는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 달리 제시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 제시된 숫자 파라미터는 본 발명에 의해 수득되어야 하는 목적하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 아주 최소한, 그리고 특허청구범위에 상응하는 원칙의 적용을 제한하는 시도로서가 아니게, 각 숫자 파라미터는 중요한 숫자 및 통상의 대략적 근사치의 수로 해석되어야 한다.
하기 실시예는 전술한 발견의 특정 구체예를 나타내며, 본 발명의 전 범위를 나타내는 것은 아니다.
실시예
이 연구는 병의 중증 정도(위독함 대 비-위독)에 의해 계층화된 입원 환자에서 수행한다. 위독한 환자는 혈관 수축제 지원 및/또는 기계 호흡을 받은 것으로서 정의된다. 환자는 제시된 용량으로 정맥내 이부프로펜(Caldolor®)을 투여받는다.
비-위독 입원 환자 및 위독한 입원 환자에서 발열 치료를 위한 정맥내 이부프로펜(IVIb)의 효능을 평가한 데이터 세트의 분석은 온도의 감소시 약동학 및 치료 효과의 차를 나타내었다. 모든 용량의 IVIb에 대한 Cmax 및 AUC는 비-위독 환자와 비교시 위독한 환자에서 상당히 감소되는 반면에, 약동학은 두 환자 모집단 모두에서 1차를 유지한다. 표 1은 IVIb 용량 수준 및 계층에 의한, 연구시 기재된 환자로부터 측정된 요약 약동학적 파라미터를 나타낸다.
Figure pct00002
도 1, 2 및 3은 계층에 의해, 치료 그룹에 대한 Cmax를 그래프로 나타낸다.
비-위독 환자 및 위독한 환자에서 발열 치료를 위한 IVIb의 효능은 연구시 제시되는 약동학적 차이의 임상적 관련성을 보다 더 잘 이해하기 위하여 검사하였다. 도 4는 비-위독 입원 환자 및 위독한 입원 환자에서 체온에 대한 위약 및 400㎎ 용량의 IVIb의 효과를 비교한다. 이들 데이터는 병의 중증 정도가 치료학적 효과를 제한할 수 있는 IVIb의 Cmax 및 AUC를 저하시키는 것으로 나타났다고 제시하였다.
400㎎이 발열의 감소 표시를 위한 유효 용량으로서 제안되었지만, 저용량에서 발열의 감소가 적절치 않다면 발열 치료를 위해 800㎎까지 용량 조절이 보장될 수 있다. 표 2는 AUC0 -4 및 Cmax0 -4 약동학적 파라미터에 대한 위독한 계층 대 비-위독 계층 사이에 % 차를 나타낸다.
Figure pct00003
위독한 환자에 대한 AUC 및 Cmax 약동학적 파라미터의 값은 비-위독 환자에 대한 파라미터에 비하여 대략 50%이다. 이 차이는 용량이 치료받는 환자에 대한 병의 중증 정도에 따라, 발열 치료를 위해 400㎎으로부터 800㎎까지 증가될 필요가 있을 수 있음을 제시하는 것이다.
약동학적 샘플이 수득되지 않은 선행 연구에서, Caldolor® 투여는 6시간 마다 800㎎ 이하의 IV 이부프로펜이다. 그 투여 요법은 48시간의 투여 기간에 걸쳐 발열시 상당하고 유지되는 감소를 야기한다. 시도가 위독한 것으로 여겨지는 환자의 대부분은 본 실시예에 보고된 연구에서 한정을 제시하기 때문에, 상기 선행 연구 결과는 필요에 따라 800㎎까지의 용량을 지지한다.
본 명세서에 기술된 방법 및 적용에 대해 다른 적절한 변형 및 채택이 적합하며, 본 발명의 범위 또는 이의 구체예로부터 벗어나지 않으면서 수행될 수 있음을 관련 분야의 통상의 숙련가 중 누군가는 용이하게 알 수 있을 것이다. 본 발명이 특정 구체예와 관련하여 기술되었지만, 이는 제시된 특별한 형태로 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니며, 이와 달리, 하기 특허청구범위에 의해 정의되는 바와 같이 본 발명의 취지 및 범위 내에 포함될 수 있는 상기 대안, 변형 및 등가물을 포함하고자 한다.

Claims (16)

  1. 제1 투여 요법을 사용하여 이부프로펜을 포함하는 정맥내 약제학적 조성물을 위독한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 위독한 환자에서 통증, 염증 및 발열로부터 선택된 적어도 하나의 병태의 치료 방법으로서,
    상기 제1 투여 요법은 비-위독 환자에게 이부프로펜의 제2 투여 요법을 사용한 정맥내 약제학적 조성물의 투여에 의해 생성되는 제2 약동학적 프로필과 대략 대등한 위독한 환자에서의 제1 약동학적 프로필을 생성하고, 상기 위독한 환자의 적어도 하나의 병태는 이에 의해 치료되는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 제1 투여 요법이 제2 투여 요법에서 투여되는 이부프로펜의 임의 용량보다 더 높은 적어도 하나의 용량의 이부프로펜의 투여를 포함하는, 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 제1 투여 요법이 제2 투여 요법에 사용되는 투여 간격보다 더 짧은 투여 간격을 포함하는, 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 위독한 환자에 이부프로펜의 제1 투여 요법의 투여에 의해 생성되는 상기 제1 약동학적 프로필이 비-위독 환자에게 이부프로펜의 제2 투여 요법의 투여에 의해 생성되는 제2 약동학적 프로필의 시간에 대한 AUC와 대략 대등한 시간에 대한 혈장 농도 - 시간 곡선 아래 면적(AUC)을 포함하는, 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 제1 투여 요법이 제2 투여 요법에서 비-위독 환자에게 투여된 용량보다 더 큰 이부프로펜 용량의 투여를 포함하며, 이때 제1 투여 요법에서 투여되는 용량은 100 내지 1600㎎인, 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 제1 투여 요법에서 투여되는 이부프로펜의 용량이 100㎎, 150㎎, 200㎎, 250㎎, 300㎎, 350㎎, 400㎎, 450㎎, 500㎎, 550㎎, 600㎎, 650㎎, 700㎎, 800㎎, 1000㎎, 1200㎎, 1400㎎, 1600㎎, 2400㎎ 및 3200㎎으로부터 선택되는, 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 제1 투여 요법에서 투여되는 이부프로펜의 용량이 100㎎, 200㎎, 400㎎ 및 800㎎으로부터 선택되는, 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 제1 투여 요법이 제2 투여 요법에서 사용되는 투여 간격보다 짧은 투여 간격을 포함하는, 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 제1 투여 요법의 투여 간격이 4시간 초과 및 6시간 초과의 투여 간격으로부터 선택되는, 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기의 적어도 하나의 병태가 통증인, 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기의 적어도 하나의 병태가 염증인, 방법.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기의 적어도 하나의 병태가 발열인, 방법.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 위독한 환자가 혈관 수축제 지원 및 기계 호흡 중 적어도 하나를 받은 환자인, 방법.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 아르기닌 및 이부프로펜의 수용액인, 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 아르기닌:이부프로펜의 몰 비가 1:1 이하, 0.99:1 이하, 0.98:1 이하, 0.97:1 이하, 0.96:1 이하, 0.95:1 이하, 0.94:1 이하, 0.93:1 이하, 0.92:1 이하, 0.91:1 이하, 0.90:1 이하, 0.60:1 이하로부터 선택되는, 방법.
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 위독한 환자에 대한 제1 투여 요법의 투여가 통증, 염증 및 발열로부터 선택된 적어도 하나의 병태를 제2 투여 요법이 투여되는 비-위독 환자에서 성취되는 통증, 염증 및 발열로부터 선택된 적어도 하나의 병태의 감소와 대략 대등한 정도로 감소시키는, 방법.
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