CN102625656A - 用静脉内布洛芬治疗危重症患者 - Google Patents
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Abstract
治疗有需要的危重症患者中选自疼痛、炎症和发热的至少一种病症的方法，包括使用第一给药方案对所述危重症患者施用包含布洛芬的静脉内药物组合物，其中所述第一给药方案在危重症患者中产生第一药代动力学特性，其大致相当于由使用布洛芬的第二给药方案对非危重症患者施用所述静脉内药物组合物所产生的第二药代动力学特性，其中由此治疗所述危重症患者的所述至少一种病症。
Description
本申请要求2009年7月31日提交的美国临时专利申请No.61/230,324的优先权，其内容以引用的方式并入本文。
提供通过施用包含有效量的2-(4-异丁苯基)丙酸的静脉内药物组合物治疗危重症患者的方法。
2-(4-异丁苯基)丙酸(其国际非专有名称为布洛芬)是熟知的抗炎药物，其分子量为206.28且具有以下化学结构：
(Merck Index第12版，n4925，第839页)。布洛芬最初在20世纪60年代授予专利，而且现在一般以商标名Motrin
Advil
和Nuprin销售，用于治疗疼痛、炎症和发热。美国食品和药物管理局最近批准了一种用于静脉内施用的布洛芬的新制剂，以商标名Caldolor
销售。
布洛芬以两种对映体，(R)-布洛芬和(S)-布洛芬的外消旋混合物((RS)-布洛芬)容易地得到。尽管(S)对映体是生物活性形式，但是大部分的制剂含有外消旋混合物，因为(R)对映体在体内转化为活性(S)形式。为简单起见，在下文中术语“布洛芬”将用于指示(R)对映体、(S)对映体或外消旋物的任何一种。
虽然布洛芬比其它镇痛药(如阿司匹林和醋氨酚)有许多优势，但其在水中的溶解性很差。因此，一直难于开发布洛芬的某些剂型，特别是口服或可注射液体。许多美国专利曾解决这个问题。
例如，美国专利No.4,309,421似乎描述的是适用于肠胃外施用的布洛芬和磷脂的水溶性复合物。美国专利No.4,859,704和No.4,861,797似乎描述的是用于制备液态布洛芬制剂的布洛芬的碱金属盐的合成。
其它美国专利通过用碱性氨基酸作为活性药物成分来制备布洛芬盐并且然后使该盐溶解以产生液态剂型而似乎解决了这个问题。
例如，美国专利No.5,200,558似乎描述的是各种剂型(包括如可注射溶液)中以L和D氨基酸(包括精氨酸)的盐形式的S(+)布洛芬的增强的镇痛效果。美国专利No.4,279,926似乎描述的是丙酸的碱性氨基酸盐用于减轻疼痛和治疗炎症性病症的用途。相似地，美国专利No.5,463,117似乎描述的是用碱性氨基酸制备布洛芬的盐。最后，美国专利No.6,005,005似乎描述的是一种用于口服使用的含有布洛芬和精氨酸的液态组合物。
除了别的以外，美国专利No.6,727,286B2描述了一种包含精氨酸和布洛芬的水溶液(其中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1∶1)的药物组合物以及制备所述药物组合物的方法。该专利也提供了治疗一种病症的方法，所述病症选自疼痛、炎症、发热和/或通过布洛芬而减轻的其它病症，该方法包括施用包含精氨酸和布洛芬的水溶液(其中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1∶1)的药物组合物。美国专利No.6,727,286B2的全部内容在此以引用的方式并入本文。
美国食品和药物管理局最近批准了一种用于静脉内施用的布洛芬的新制剂，由Cumberland Pharmaceuticals，Inc以商标名Caldolor
销售。Caldolor
含有活性成分布洛芬。如Caldolor
的标签上所述，“在注射用水中每1mL溶液含有100mg布洛芬，USP。该产品也含有78mg/mL精氨酸，精氨酸∶布洛芬摩尔比为0.92∶1。溶液pH为约7.4”。Caldolor
是无菌的并且预期仅用于静脉内施用。
Caldolor具有抗炎、镇痛和退热活性。因此，指出Caldolor
在成人中用于治疗轻度至中度疼痛，并作为阿片类镇痛药的辅药治疗中度至重度疼痛。必要时每隔6小时静脉内施用400mg至800mgCaldolor
以治疗疼痛。同时也指出Caldolor
用于降低成人发热。静脉内施用400mg Caldolor然后必要时每隔4至6小时施用400mg或每隔4小时施用100-200mg以治疗发热。
提供了治疗有需要的危重症患者中选自疼痛、炎症和发热的至少一种病症的方法。该方法包括使用第一给药方案对危重症患者施用包含布洛芬的静脉内药物组合物，其中第一给药方案在危重症患者中产生第一药代动力学特性，其大致相当于由使用布洛芬的第二给药方案对非危重症患者施用静脉内药物组合物所产生的第二药代动力学特性，其中由此治疗危重症患者的至少一种病症。
在一些实施方案中，第一给药方案包括施用至少一种剂量的布洛芬，所述至少一种剂量的布洛芬比在第二给药方案中施用的任何剂量的布洛芬更高。在一些实施方案中，第一给药方案包括给药间隔，所述给药间隔比在第二给药方案中使用的任何给药间隔更短。在一些实施方案中，由对危重症患者施用布洛芬的第一给药方案所产生的第一药代动力学特性包括一个时间段内的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)，其大致相当于由对非危重症患者施用布洛芬的第二给药方案所产生的第二药代动力学特性的所述时间段内的AUC。
在一些实施方案中，第一给药方案包括施用一定剂量的布洛芬，所述剂量大于在第二给药方案中对非危重症患者施用的剂量，其中在第一给药方案中施用的剂量为100至1600mg。在一些实施方案中，在第一给药方案中施用的剂量选自100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、800mg、1000mg、1200mg、1400mg、1600mg、2400mg和3200mg。在一些实施方案中，在第一给药方案中所施用的剂量选自100mg、200mg、400mg和800mg。
在一些实施方案中，第一给药方案包括给药间隔，所述给药间隔比在第二给药方案中使用的任何给药间隔更短。在一些实施方案中，至少一种病症是疼痛。在一些实施方案中，至少一种病症是炎症。在一些实施方案中，至少一种病症是发热。
在一些实施方案中，危重症患者是接受至少一种治疗形式的患者，所述治疗形式选自用血管加压剂和机械通气的治疗。
在一些实施方案中，药物组合物是精氨酸和布洛芬的水溶液。
在一些实施方案中，精氨酸与布洛芬的摩尔比选自小于或等于1∶1、小于或等于0.99∶1、小于或等于0.98∶1、小于或等于0.97∶1、小于或等于0.96∶1、小于或等于0.95∶1、小于或等于0.94∶1、小于或等于0.93∶1、小于或等于0.92∶1、小于或等于0.91∶1、小于或等于0.90∶1、小于或等于0.60∶1。在一些实施方案中，药物组合物是Caldolor
在一些实施方案中，对危重症患者施用第一给药方案减轻选自疼痛、炎症和发热的至少一种病症的程度大致相当于施用第二给药方案的非危重症患者中所达到的选自疼痛、炎症和发热的至少一种病症的减轻的程度。
附图筒述
图1示出在危重症患者和非危重症患者中施用100mg IVib后的平均布洛芬血浆浓度(0-4小时)。
图2示出在危重症患者和非危重症患者中施用200mg IVib后的平均布洛芬血浆浓度(0-4小时)。
图3示出在危重症患者和非危重症患者中施用400mg IVib后的平均布洛芬血浆浓度(0-4小时)。
图4示出依据等级随时间变化的温度，400mg IVIb对安慰剂。
本文提供治疗有需要的危重症患者中选自疼痛、炎症和发热的至少一种病症的方法。
如本文使用的术语“治疗”是指对个体施用布洛芬，所述个体已经显示疾病或病症的至少一种症状，在过去曾显示疾病或病症的至少一种症状和/或处于显示疾病或病症的至少一种症状的风险，该疾病或病症的至少一种症状可通过施用布洛芬来减轻或缓和。这类疾病或病症的实例包括疼痛、炎症和发热。
在一些实施方案中，“危重症”患者是接受血管加压剂支持和机械通气中的至少一种的患者。如本文所使用的接受“血管加压剂支持”的患者是指不能维持足够的血压从而用血管加压剂治疗以升高患者的血压的患者。血管加压剂支持药物的实例包括去甲肾上腺素(例如以商标名Levophed销售)。
本文所述的某些方法包括对危重症患者施用包含布洛芬的静脉内药物组合物。布洛芬的静脉内药物组合物包括适于通过任何静脉内方法对患者施用的任何制剂，包括推注剂(bolus)。在一些实施方案中，输注的速率使得在约30分钟的时间段内施用所述剂量。在一些实施方案中，输注的速率使得在少于30分钟的时间段内施用所述剂量。在一些实施方案中，输注的速率使得在多于30分钟的时间段内施用所述剂量。
在本文所述治疗方法的替代实施方案中，通过注射方法对患者施用包含布洛芬的药物制剂。在这样的实施方案中，布洛芬的药物制剂是适于通过注射方法对患者施用的制剂。除静脉内注射外，合适的注射方法包括动脉内注射、肌内注射、经皮注射和皮下注射。
用于静脉内注射的合适的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)，以及含有增溶剂(如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物)的溶液。
制剂可包含水性媒介物。水性媒介物包括，例如且不限于氯化钠注射液、林格注射液(Ringers Injection)、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸盐林格注射液。非水性肠胃外媒介物包括，例如且不限于来自植物的固定油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。以抑制细菌或抑制真菌的浓度的抗微生物剂必须加到封装在多个剂量容器的肠胃外制剂中，所述抗微生物剂包括苯酚或甲酚、汞剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗剂包括，例如且不限于氯化钠和葡萄糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80(TWEEN
80)。金属离子的掩蔽剂或螯合剂包括EDTA。药物载体还包括，例如且不限于用于水混溶性媒介物的乙醇、聚乙二醇和丙二醇以及用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
通常将治疗有效剂量配制为含有浓度为至少约0.1％w/w多至约90％w/w或更多(诸如大于1％w/w)的布洛芬。
如本文所使用的“给药方案”是指用于对患者施用包含布洛芬的静脉内药物制剂的方案。在一些实施方案中，给药方案包括给药量和给药间隔。在一些实施方案中，给药方案还包括给药持续时间。如本文所使用的“给药持续时间”是指施用一定剂量的时间段。例如，如果在30分钟的给药持续时间内施用一定体积的包含400mg布洛芬的药物组合物并且每隔6小时开始一定剂量的施用，那么给药方案是400mg，每隔6小时，在30分钟施用。在一些实施方案中，将给药持续时间简单地定义为400mg，每隔6小时。
在本文描述的一些实施方案中，将用于危重症患者的给药方案定义为在危重症患者中产生第一药代动力学特性的给药方案，所述第一药代动力学特性大致相当于由对非危重症患者施用布洛芬的第二给药方案所产生的第二药代动力学特性。如本文所用，如果由两个特征之间大致相当的至少一个参数定义，那么两个药代动力学特性“大致相当”。这类参数的非限制性实例包括血浆浓度随时间曲线下面积(AUC)和施用一定剂量后所达到的最大血浆浓度(Cmax)。
在一些实施方案中，如果较小值是较大值的大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％或大于99％，那么两个药代动力学参数大致相当。
通过测定接受第一给药方案的患者群中的平均药代动力学特性，测定接受第二给药方案的患者群中的平均药代动力学特性以及然后比较这两个群的给药方案来比较两个给药方案的药代动力学特性。
用在说明书和权利要求中表示成分、反应条件等的量的所有数字都应理解为在所有情形下由术语“约”修饰。因此，除非指出相反的意思，在说明书和所附权利要求中提出的数值参数是可根据试图由本发明得到的理想特性而变化的近似值。至少，而且不是试图限制将等同物的教义应用至权利要求的范围，应鉴于有效数字的数目和普通舍入方法来解释每个数值参数。
以下的实施例代表前述发现的具体实施方案，而且不代表本发明的全部范围。
实施例
本项研究在依据疾病严重程度(危重症对非危重症)分级的住院患者中进行。危重症患者定义为接受血管加压剂支持和/或机械通气。患者以指示的剂量接受静脉内布洛芬(Caldolor
)。
对评估用于治疗非危重症住院患者和危重症住院患者中的发热的静脉内布洛芬(FVIb)的功效的数据集的分析揭示药代动力学和对温度降低的治疗效果的差异。当与非危重症患者相比时，危重症患者中对于所有剂量的FVIb的Cmax和AUC都显著降低，而药代动力学在两个患者群中保持在一级。表1呈现依据FVIb剂量水平和等级，从纳入研究的患者测定的药代动力学参数总结。
表1依据FVIb剂量水平和等级的药代动力学参数总结
图1、2和3以图表形成呈现依据等级的治疗组的Cmax。
检验IVIb对于治疗非危重症患者和危重症患者中的发热的功效以更好地理解本研究中所呈现的药代动力学差异的临床相关性。图4比较了非危重症患者和危重症住院患者中安慰剂和400mg剂量的IVTb对体温的影响。这些数据表明疾病的严重程度看来降低Cmax和AUC，这可能限制治疗效果。
虽然推荐400mg为指示减轻发热的有效剂量，但是如果低剂量时发热的减轻不充分，那么可允许剂量调整到高达800mg用于治疗发热。表2呈现危重症与非危重症等级之间对于AUC0-4和Cmax0-4药代动力学参数的差异百分比(％)。
表2400mg IVIb剂量水平和等级的药代动力学参数差异
危重症患者的AUC和Cmax药代动力学参数的值为非危重症患者的参数的大约50％。该差异表明根据正在治疗的患者的疾病的严重程度，剂量可能需要从400mg增加到高达800mg用于治疗发热。在先前没有获得药代动力学样品的研究中，Caldolor
剂量为每隔6小时高达800mg IV布洛芬。该给药方案导致整个48小时给药期间发热显著且持续减轻。因为该试验中的大多数患者将被认为是在本实施例中所报道的研究中所给出定义的危重症，因此如有需要，先前的研究结果支持高达800mg的剂量。
对于相关领域的普通技术人员将显而易见的是，本文所述的方法和应用的其它适当修改和更变是适合的且可在不背离本发明或其实施方案的范围的情况下进行。虽然已结合某些实施方案描述了本发明，但这不旨在将本发明限制在所提出的特定形式，而正相反，这旨在涵盖可包括在如以下权利要求所限定的本发明的精神和范围内的这些替代选择、修改和等同物。
Claims (16)
1.一种治疗有需要的危重症患者中选自疼痛、炎症和发热的至少一种病症的方法，包括使用第一给药方案对所述危重症患者施用包含布洛芬的静脉内药物组合物，其中所述第一给药方案在危重症患者中产生第一药代动力学特性，其大致相当于由使用布洛芬的第二给药方案对非危重症患者施用所述静脉内药物组合物所产生的第二药代动力学特性，其中由此治疗所述危重症患者的所述至少一种病症。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一给药方案包括施用至少一种剂量的布洛芬，所述至少一种剂量的布洛芬比在所述第二给药方案中施用的任何剂量的布洛芬更高。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一给药方案包括给药间隔，所述给药间隔比在所述第二给药方案中使用的任何给药间隔更短。
4.根据权利要求1所述的方法，其中由对危重症患者施用布洛芬的所述第一给药方案所产生的所述第一药代动力学特性包括一个时间段内的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)，其大致相当于由对非危重症患者施用布洛芬的所述第二给药方案所产生的所述第二药代动力学特性的所述时间段内的AUC。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一给药方案包括施用一定剂量的布洛芬，所述剂量大于在所述第二给药方案中对非危重症患者施用的剂量，其中在所述第一给药方案中施用的剂量为100至1600mg。
6.根据权利要求5所述的方法，其中在所述第一给药方案中施用的布洛芬的剂量选自100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、800mg、1000mg、1200mg、1400mg、1600mg、2400mg和3200mg。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在所述第一给药方案中施用的布洛芬的剂量选自100mg、200mg、400mg和800mg。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一给药方案包括给药间隔，所述给药间隔比在所述第二给药方案中使用的任何给药间隔更短。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述第一给药方案的所述给药间隔选自大于4小时和大于6小时的给药间隔。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种病症是疼痛。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种病症是炎症。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种病症是发热。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述危重症患者是接受加压剂支持和机械通气中的至少一种的患者。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物是精氨酸和布洛芬的水溶液。
15.根据权利要求14所述的方法，其中精氨酸与布洛芬的摩尔比选自小于或等于1∶1、小于或等于0.99∶1、小于或等于0.98∶1、小于或等于0.97∶1、小于或等于0.96∶1、小于或等于0.95∶1、小于或等于0.94∶1、小于或等于0.93∶1、小于或等于0.92∶1、小于或等于0.91∶1、小于或等于0.90∶1、小于或等于0.60∶1。
16.根据权利要求1所述的方法，其中对危重症患者施用所述第一给药方案减轻选自疼痛、炎症和发热的所述至少一种病症的程度大致相当于施用所述第二给药方案的非危重症患者中所达到的选自疼痛、炎症和发热的所述至少一种病症的减轻的程度。
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