CN112957323B - 一种右旋布洛芬注射液 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种右旋布洛芬注射液，该注射液与相应外消旋布洛芬注射液相比具有提高的生物活性、稳定的血药浓度和减少的副作用。

Description

一种右旋布洛芬注射液
技术领域
本发明涉及一种药物制剂，具体涉及一种右旋布洛芬的药物制剂。
背景技术
布洛芬是一种临床常用的丙酸类非甾体抗炎药，消炎、镇痛和解热作用均强于阿司匹林，临床上广泛用于各种头痛、偏头痛、风湿痛、肌肉痛、背痛、神经痛、痛经、牙痛和伤风及感冒的疼痛和发烧症状，或各类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、骨关节炎、手术后疼痛、产后疼痛和软组织损伤的疼痛剂炎症性疾病等。目前已在世界上广泛应用，成为全球最畅销的非处方药物之一，和阿司匹林、扑热息痛一起并列为解热镇痛药三大支柱产品。
布洛芬虽然在众多非甾体抗炎药物中被认为最安全有效，但消旋布洛芬仍有胃肠道毒性、水钠储留、肾灌注降低及变态反应等多种不良反应，发生率可达30％。进一步的研究发现，布洛芬是一种外消旋混合物，含有等量的S(+)-异构体(右旋布洛芬)和等量的R(-)-异构体(左旋布洛芬)，其中发挥解热镇痛治疗作用的是右旋布洛芬。使用右布洛芬可降低给药剂量，从而减少不良反应发生率，提高安全性。长期安全性实验表明，右旋布洛芬的副反应发生率仅为15.2％，其中消化道反应11.7％、中枢神经系统反应1.3％、皮肤反应1.3％、其他0.9％，患者耐受性良好。开放式应用后，较大样本量的调查显示副反应发生率为2.3％～2.7％。并且，外消旋布洛芬中无药理活性的左旋布洛芬，在体内同内源性脂肪酸一起被结合到三酞甘油上，导致代谢不完全，可能对机体产生副作用。而右旋布洛芬与这些特殊代谢反应无关，故比外消旋布洛芬从体内清除得更彻底，不易蓄积中毒。
近年来，人们在消旋布洛芬制剂的基础上不断致力于右旋布洛芬制剂的研究，以实现更好的生物活性和更少的副作用。
Dionne等人曾评价了右旋布洛芬对口腔外科导致的急性疼痛和血浆内非肽水平的作用。发现与外消旋布洛芬相比，给予外消旋布洛芬一半剂量的右旋布洛芬，就可得到较好的临床疗效，能产生较快的镇痛效果、较高的镇痛峰值、相似的作用时限以及更低的副反应发生率。其作用机制除了通过抑制前列腺素的合成以外，同时能抑制垂体-肾上腺轴的致疼痛活性。在抗炎、抗风湿作用方面，8组根据GCP设计的包括了1463例患者的临床研究表明，在剂量比为0.5：1时，右旋布洛芬至少与外消旋布洛芬等效(但是他们没有披露所谓等效的程度)，右旋布洛芬对类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、髋关节炎、膝关节炎、腰椎综合征、踝关节变形有效。
Cumberland公司研制的外消旋布洛芬注射液，为用于治疗疼痛和发热的第一种注射剂，布洛芬注射液商品名：Caldolor，2009年美国FDA批准上市。其对住院患者减轻疼痛和退热安全有效，在Ⅲ期临床研究中，使用布洛芬注射液的患者显著减轻术后首个24小时疼痛的强度，同时也显著减少他们使用的吗啡量。在这些临床研究中，外消旋布洛芬静脉注射液未出现严重不良反应。外消旋布洛芬注射液成功的开发为右旋布洛芬注射液的研制打下了坚实的基础。
有关右旋布洛芬注射液的研究，目前还都在研究阶段，还没有上市的产品出现。
不论是对布洛芬手性结构的研究，即发现布洛芬是一种外消旋混合物，含有等量的S(+)-异构体(右旋布洛芬)和等量的R(-)-异构体(左旋布洛芬)；还是对右旋布洛芬制剂的临床疗效的研究，即在剂量比为0.5：1时，右旋布洛芬至少与外消旋布洛芬等效，业界都倾向于建议右旋布洛芬的制剂中右旋布洛芬的含量是其相应外消旋布洛芬的一半剂量即可实现与相应外消旋等效的生物学活性。
中国专利审查CN104546697A中公开了一种右旋布洛芬注射液药物组合物及其制备方法，在该申请中，其认为通过大量的试验和研究发现使用较小剂量的右旋布洛芬，即可达到与现有右旋布洛芬注射液相同的药效效果，其进一步披露了每毫升注射液中含有15-75mg右旋布洛芬，并列举了大量的实例进行公开，但是这些实例的药效如何，这样的注射液右旋布洛芬的含量依据是什么，与消旋布洛芬的等效性如何，申请人均没有做任何披露，因此可以认定该申请的信息不但没有参考价值，而且有阻碍进一步科研的不利影响。
本发明人在右旋布洛芬注射制剂的研发过程中，有意外发现，从而完成了本发明。
发明内容
卢金淼等人的研究发现临床中常用的布洛芬是手性(S)-(+)布洛芬和(R)-(-)布洛芬的外消旋混合物。但是，不管是在体外还是体内，只有(S)-(+)布洛芬才具有药理活性。约65％的(R)-(-)布洛芬能在肝脏中转化为(S)-(+)对映体结构。而在人体肠道中，由于存在酰基辅酶A硫酯，(R)-(-)布洛芬能被α-甲基酰基辅酶A消旋酶催化，从而发生单向的手性转化。即外消旋布洛芬中左旋布洛芬向右旋布洛芬的转化主要发生在肝脏和肠道。但是我们的研究发现注射给予患者消旋布洛芬，仍会有一部分左旋布洛芬可转化为右旋布洛芬，但是其转化率显著低于(R)-(-)布洛芬的口服转化率，这一发现对于右旋布洛芬注射液制剂中右旋布洛芬的含量确定带来重要意义。通常在肝脏和肠道内的代谢反应主要是对口服制剂产生影响，其对注射液的影响较小。但是我们的研究发现右旋布洛芬注射液中仍有相当比例的左旋布洛芬可转化为右旋布洛芬。其次我们进一步研究发现用药对象的不同，消旋布洛芬中左旋布洛芬转化为右旋布洛芬的转化率也存在显著差异，这一现象的发现导致以动物的代谢模式推定在人体的代谢模式出现了意想不到的偏差。因此，必须以人体的药代动力学方法来精准研究右旋布洛芬在人体的代谢水平。
这一发现的意义对于精准确定人用右旋布洛芬制剂尤其是人用右旋布洛芬注射剂中右旋布洛芬的含量成为可能。
据此提出本发明。
本发明通过对右旋布洛芬注射液和消旋布洛芬注射液的体内药代学研究，发现了两种制剂中右旋布洛芬在人体内的暴露差异,从而发现可以制备一种安全性更优且药效稳定的右旋布洛芬注射液。
因此，本发明提供一种右旋布洛芬注射液，该注射液与相应消旋布洛芬注射液相比具有提高的生物活性、稳定的血药浓度和减少的副作用。
进一步，本发明提供的右旋布洛芬注射液与相应的消旋布洛芬注射液相比二者的药物浓度-时间曲线下面积AUC等同或近似等同。
更进一步，本发明提供的右旋布洛芬注射液与相应的消旋布洛芬注射液相比AUC值的波动更小，个体临床应用更安全，疗效更有保障。
在本发明的右旋布洛芬注射液单位制剂中，右旋布洛芬的含量大于相应消旋布洛芬单位制剂中所含右旋布洛芬的含量。
进一步，本发明的右旋布洛芬注射液单位制剂中，右旋布洛芬的含量进一步含有相应消旋布洛芬注射液单位制剂中左旋布洛芬转化为右旋布洛芬的含量。
更进一步，本发明的右旋布洛芬注射液单位制剂中，右旋布洛芬的含量为相应消旋布洛芬注射液单位制剂中所含右旋布洛芬的含量以及消旋布洛芬中左旋布洛芬转化为右旋布洛芬的含量之和。
在本发明的右旋布洛芬注射液中，进一步优选含有药学上注射液所需的辅料，所述辅料选自稳定剂、pH调节剂、针用活性炭、注射用水或其组合。
本发明所用稳定剂选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸或缬氨酸及其组合。
同时，本发明提供一种右旋布洛芬注射液用于缓解或治疗疼痛及炎症的用途，所述疼痛或炎症包括头痛、偏头痛、肌肉痛、关节痛、腰背痛以及扭伤、拉伤、劳损引起的疼痛、肌肉痉挛性疼痛(如腰背疼痛、颈肩臂综合症、肩周炎、变形性脊椎症)、神经痛、痛经、牙疼或伤风感冒引起的疼痛和发热症状；或各类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、骨关节炎、手术后疼痛、产后疼痛和软组织损伤的疼痛剂、炎症性疾病。
在本发明用于缓解或治疗疼痛及炎症的右旋布洛芬注射液单位制剂中，右旋布洛芬的含量为相应的消旋布洛芬注射液单位制剂中所含右旋布洛芬的含量以及相应消旋布洛芬中左旋布洛芬转化为右旋布洛芬的含量之和。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明提供的右旋布洛芬注射液单位制剂实现了与相应消旋布洛芬注射液单位制剂在药物浓度-时间曲线下面积AUC的等同或近似等同，最大程度的保障了药物的治疗活性；尽量降低了对用药患者个体的影响差异，降低了临床应用风险。而且准确的药物剂量，进一步提高了临床应用的安全性。
具体实施方式
本发明中相应术语做如下解释
“单位剂量”：是指用于成人患者的一次用药剂量。
“相应消旋布洛芬”：是指消旋布洛芬中含有的右旋布洛芬的含量为不包括左旋布洛芬转化为右旋布洛芬的含量的消旋布洛芬。
“AUC相等”是指AUC的面积比值为100％，完全相等。
“AUC近似等同”是指AUC面积比值为95％～105％。
“AUC等效”是指AUC在90％置信区间等同。
在本发明的研究中发现，用于人体的消旋布洛芬注射液中左旋布洛芬向右旋布洛芬的转化率大约在14.69±4.44％。
在本发明中，右旋布洛芬注射液单位制剂中右旋布洛芬的含量为230-280mg，进一步优选含有250mg。
进一步，本发明中的单位制剂可以根据患者的给药顺应性以及制剂的性质，可以选择50mg/ml、100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml、250mg/ml、300mg/ml、或400mg/ml等的浓度。
本发明进一步通过以下实例来阐述和论证本发明的右旋布洛芬注射液的制备和生物学活性。
实施例1：单位制剂右旋布洛芬注射液配方及生产工艺
表1：1000ml产品产品处方组成
成份 用量 过量加入 作用 执行标准
右旋布洛芬 100g 无 主药 中国药典2020版二部及内控标准
精氨酸 82g 无 助溶剂 中国药典2020版二部
药用炭 1g 无 吸附剂 中国药典2020版四部
NaOH 适量 无 pH值调节剂 中国药典2020版四部
HCL 适量 无 pH值调节剂 中国药典2020版四部
注射用水 适量 无 溶剂 中国药典2020版四部
工艺描述如下：
1)按处方量称取精氨酸，加入至处方量4/5的注射用水(45-55℃)中，搅拌，使其溶解，保温。
2)按处方量称取右旋布洛芬，加入上述溶液，在45-55℃保温下，搅拌，使其溶解。
3)加注射用水定容至1000ml，搅拌，混匀。
4)加入相应处方量的药用炭，45-55℃保温搅拌15min。
5)使上述药液通过0.45um过滤器，过滤；
6)取样，进行中间体检测：(pH值应为7.4-8.0，如超出，可加盐酸或氢氧化钠溶液调整至上述范围内)。
7)用0.2um过滤器进行除菌过滤，灭菌灯检,灌装成1000份、或500份、或400份、或250份、或200份等规格。
实施例2：125mg单位制剂右旋布洛芬注射液配方及生产工艺
表2：125mg单位制剂产品处方组成
成份 用量 过量加入 作用 执行标准
右旋布洛芬 125mg 无 主药 中国药典2020版二部及内控标准
精氨酸 100mg 无 助溶剂 中国药典2020版二部
药用炭 1.25mg 无 吸附剂 中国药典2020版四部
NaOH 适量 无 pH值调节剂 中国药典2020版四部
HCL 适量 无 pH值调节剂 中国药典2020版四部
注射用水 适量 无 溶剂 中国药典2020版四部
1)按1000个单位剂量的处方量称取精氨酸，加入至处方量4/5的注射用水(45-55℃)中，搅拌，使其溶解，保温。
2)按1000个单位剂量的处方量称取右旋布洛芬，加入上述溶液，在45-55℃保温下，搅拌，使其溶解。
3)加注射用水定容至1000ml，搅拌，混匀。
4)加入相应处方量的药用炭，45-55℃保温搅拌15min。
5)使上述药液通过0.45um过滤器，过滤；
6)取样，进行中间体检测：(pH值应为7.4-8.0，如超出，可加盐酸或氢氧化钠溶液调整至上述范围内)。
7)用0.2um过滤器进行除菌过滤，灭菌灯检,灌装分成1000份。
实施例3：200mg单位制剂右旋布洛芬注射液配方及生产工艺
表3：200mg单位制剂产品处方组成
成份 用量 过量加入 作用 执行标准
右旋布洛芬 200mg 无 主药 中国药典2020版二部及内控标准
精氨酸 172mg 无 助溶剂 中国药典2020版二部
药用炭 2mg 无 吸附剂 中国药典2020版四部
NaOH 适量 无 pH值调节剂 中国药典2020版四部
HCL 适量 无 pH值调节剂 中国药典2020版四部
注射用水 适量 无 溶剂 中国药典2020版四部
生产工艺同实施例2
实施例4：250mg单位制剂右旋布洛芬注射液配方及生产工艺
表4：250mg单位制剂产品处方组成
成份 用量 过量加入 作用 执行标准
右旋布洛芬 250mg 无 主药 中国药典2020版二部及内控标准
精氨酸 222mg 无 助溶剂 中国药典2020版二部
药用炭 2.5mg 无 吸附剂 中国药典2020版四部
NaOH 适量 无 pH值调节剂 中国药典2020版四部
HCL 适量 无 pH值调节剂 中国药典2020版四部
注射用水 适量 无 溶剂 中国药典2020版四部
生产工艺同实施例2
实施例5:400mg单位制剂右旋布洛芬注射液配方及生产工艺
表5：400mg单位制剂产品处方组成
Figure BDA0002996015990000061
生产工艺同实施例2
实施例6:500mg单位制剂右旋布洛芬注射液配方及生产工艺
表6：500mg单位制剂产品处方组成
Figure BDA0002996015990000062
生产工艺同实施例2
实施例7：右旋布洛芬犬药代动力学研究
健康Beagle犬，分别进行单次静脉滴注消旋布洛芬注射液及右旋布洛芬注射液的双交叉药代动力学研究，采集不同时间点的血浆样品，应用经过验证的LC-MS/MS方法测定血浆样品中左旋布洛芬和右旋布洛芬的浓度；采用WinNonlin6.3软件的统计矩法计算各自的药代动力学参数。
健康Beagle犬6只，体重9.5～11.35kg，雌雄各半。
Beagle犬按100mg/只的剂量静脉滴注右旋布洛芬注射液，200mg/只的剂量静脉滴注消旋布洛芬注射液。
评价指标为Cmax、Tmax、AUC、t1/2、Vd、CL、MRT、生物利用度(F)等。
采用t检验法对血药浓度和药代动力学参数进行统计分析。
结果如下：
(1)静滴右旋布洛芬药代参数结果：健康Beagle犬静脉滴注右旋布洛芬注射液(100mg/只)，根据每组6只动物不同时间点血浆右旋(S)及左旋布洛芬(R)浓度计算出的平均药代动力学参数总结如下：
表7：右旋布洛芬犬药代动力学结果
Figure BDA0002996015990000071
(2)静滴消旋布洛芬药代参数结果：健康Beagle犬静脉滴注消旋布洛芬注射液(200mg/只)，根据每组6只动物不同时间点血浆左旋布洛芬浓度计算出的平均药代动力学参数总结如下：
表8：消旋布洛芬犬药代动力学结果
Figure BDA0002996015990000081
(3)手性转化率
评价手性转化程度的指标，即手性转化率，按照如下公式进行计算，犬静脉滴注消旋布洛芬注射液200mg后左旋布洛芬向右旋布洛芬的转化率结果见表9。(注：S-右旋布洛芬R-左旋布洛芬)
Figure BDA0002996015990000082
表9：犬静脉滴注消旋布洛芬200mg转化率(n＝6)
Figure BDA0002996015990000083
实验结论如下：
1)健康Beagle犬静脉滴注右旋布洛芬注射液后，血浆右旋布洛芬的Tmax平均为0.528±0.0430h，Cmax平均为74.6±11.3μg/mL，AUC0-24.5h平均为202±44.1h·μg/mL，Vd平均为1601±447mL，CL平均为510±111mL/h，t1/2平均为2.28±0.908h，MRT0-24.5h平均为3.14±0.974h。右旋制剂静滴给药后在犬血浆中能检测到极少量的左旋布洛芬(AUC0-t为2.02h·μg/mL)，与右旋布洛芬的AUC比值约为1％，说明静滴给药后在犬体内右旋布洛芬不会发生向左旋布洛芬的转化。
2)健康Beagle犬静脉滴注消旋布洛芬注射液后，血浆右旋布洛芬与左旋布洛芬的Tmax分别为0.722±0.323、0.514±0.0340h，Cmax分别为60.7±6.07、67.5±9.47μg/mL，AUC0-24.5h分别为289±55.3、72.9±16.5h·μg/mL，Vd分别为1458±348、1277±1017mL，CL分别为354±70.1、1424±339mL/h，t1/2分别为2.90±0.645、0.580±0.290h，MRT0-24.5h分别为4.00±0.531、0.910±0.166h。右旋布洛芬的暴露量高于左旋布洛芬，消除过程慢于左旋布洛芬，分析在犬体内存在左旋布洛芬向右旋布洛芬的手性转化。
3)犬静脉滴注消旋布洛芬注射液200mg后左向右旋转化率平均为58.9±10.7％。
实施例8：右旋布洛芬人体药代动力学研究
采用随机、双周期交叉试验设计。
患者排除标准：
(1)经体格检查及纳入标准中规定的血压、心电图、血常规、尿常规、大便常规及潜血检查、肝肾功能、凝血功能、空腹血糖、病毒学检查等实验室检查项目有异常者(经医师判断有临床意义)。
(2)有药物过敏或食物过敏、过敏性疾患史或过敏体质者，尤其是对布洛芬过敏的患者以及服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后出现过哮喘，荨麻疹或变态反应的患者。
(3)有嗜烟史(平均每天吸烟10支及以上)且在试验期间无法做到禁烟禁酒者、酗酒史(每周饮用14个单位的酒精：1单位＝啤酒285ml，或烈酒25ml，或葡萄酒约100ml)或药物滥用史者。
(4)试验前3个月内曾参加过任何药物试验者。
(5)试验前2周内，使用过任何其他药物(包括中药和保健品)者。
(6)有严重疾病史或恶性肿瘤病史者。
(7)有循环系统、呼吸系统、消化系统、泌尿系统、血液系统、内分泌系统、代谢性、风湿性、神经精神、感染性等慢性疾病者或遗传性病史者。
(8)试验期间有生育计划者和哺乳期妇女。
(9)试验前3个月内有献血者。
(10)有出血史者或其他出血倾向者。
(11)研究者认为有不适合参加试验的其他因素。
符合上述条件之一者，作为不合格受试者排除。
给药制剂：
右旋布洛芬注射液，规格：每瓶2ml：200mg。
布洛芬注射液，由Cumberland公司生产。规格：每瓶4ml：400mg。
给药方法：输液泵恒速静脉滴注给药时间1小时。给药时间窗为±10分钟。
给药对象：共24例，男性和女性，年龄18(含)～55(含)周岁；19≤BMI≤26，男性体重不低于50kg，女性体重不低于45kg。
分析方法：LC-MS/MS法测定右旋布洛芬和左旋布洛芬的血药浓度，内标法定量。
比较注射右旋布洛芬和布洛芬后，右旋布洛芬注射液的药动学参数：将Cmax、AUC、t1/2z、CLz、Vz经对数转换后进行方差分析(ANOVA)。
表10：健康受试者静脉滴注200mg右旋布洛芬或400mg消旋布洛芬注射后右旋布洛芬主要PK参数经对数转化后的(1-2α)置信区间检验(PKPS)
Figure BDA0002996015990000101
结果显示：静脉给药后，400mg布洛芬与200mg右旋布洛芬注射后的AUC0-t几何均数的比值为78.22％，并不在剂量等效区间(80.00％～125.00％)。
表11：受试者静脉滴注400mg布洛芬注射液后左旋布洛芬转化率分析(PKCS)
Figure BDA0002996015990000102
由表11的结果可见,健康受试者静脉滴注400mg布洛芬注射液后左旋布洛芬转化率为14.69±4.44％，该结果显示,消旋布洛芬注射液在人体内的转化率与在犬体的转化率有显著不同。我们在实验中也意外发现，布洛芬注射液不同给药剂量组(200mg、400mg和800mg)，其转化率也是不一样的，剂量有关但并不呈线性相关。
可见，若使血浆中右旋布洛芬的AUC0-t几何均数与消旋体的布洛芬注射液比值为1，则400mg布洛芬相当于右旋布洛芬255.69mg。若使得其比值在95％～105％，则右旋布洛芬给药剂量在242.90～268.47mg；若使得其比值在90％～110％，则右旋布洛芬给药剂量在230.12～281.25mg之间。因此，对于400mg布洛芬注射液而言，230～280mg右旋布洛芬是与其近似等同的，进一步优选为250mg。
表12：健康受试者单次静脉滴注200mg右旋布洛芬或400mg布洛芬注射液后PK参数分析
Figure BDA0002996015990000111
表13：两组间右旋布洛芬AUC0-t分析
单位：μg/mL 200mg右旋布洛芬组 400mg布洛芬组
N 12 12
Mean±SD 59.13±12.70 75.59±21.65
CV％ 21.5％ 28.6％
Min～Max 41.89～84.48 50.08～139.27
Median 58.79 72.99
Min/Median～Max/Median 71％～144％ 69％～191％
健康受试者静脉滴注200mg右旋布洛芬组AUC0-t平均数为59.13±12.70，中位数为58.79，变异系数为21.5％，最小值及最大值与中位数的比值分别为71％和144％；400mg布洛芬组AUC0-t平均数为75.59±21.65，中位数为72.99，变异系数为28.6％，最小值及最大值与中位数的比值分别为69％和191％。Min/Median～Max/Median的结果显示：200mg右旋布洛芬组AUC0-t相对更加集中，波动更小。
实施例9：右旋布洛芬人体药代动力学研究(试验研究方法同实施例8)
给药对象：符合实施例8入选标准的健康受试者12例
给药制剂：右旋布洛芬注射剂规格：2.5ml：250mg
分析方法：LC-MS/MS法测定右旋布洛芬和左旋布洛芬的血药浓度，内标法定量。
研究结果：
表14：受试者静脉滴注250mg右旋布洛芬注射液AUC数据
受试者编号 250mg右旋布洛芬AUC0-t(右旋布洛芬)(h*μg/mL)
01 77.95
02 73.19
03 70.27
04 75.95
05 84.85
06 72.38
07 71.27
08 66.98
09 79.97
10 59.48
11 92.76
12 77.95
表15：两组间右旋布洛芬AUC0-t分析
单位：μg/mL 250mg右旋布洛芬组 400mg布洛芬组
N 12 12
Mean±SD 75.00±8.94 75.59±21.65
CV％ 11.9％ 28.6％
Min～Max 59.48～92.76 50.08～139.27
Median 72.78 72.99
Min/Median～Max/Median 82％～127％ 69％～191％
表16：健康受试者静脉滴注250mg右旋布洛芬或400mg消旋布洛芬注射后右旋布洛芬主要PK参数经对数转化后的(1-2α)置信区间检验(PKPS)
Figure BDA0002996015990000131
对比实施例8和实施例9的结果发现：单位制剂250mg右旋布洛芬与200mg右旋布洛芬相比，AUC变异更小(11.9％<21.5％)；极值比较，相差也变小，且数据向中间集中；中位数与极值比较，其波动也变小(82％～127％、71％～144％)，且单位制剂250mg右旋布洛芬其AUC0-t几何均数与消旋体的布洛芬注射液比值为99.22％，近似100％。由此可见，单位制剂250mg是临床上相当于400mg单位制剂布洛芬等同剂量的最优选择。即说明，从用药效果看，右旋布洛芬250mg注射液才相当于400mg布洛芬注射液，如此能保证在临床上的剂量等同，效果的真正等同。
以上实施例仅用于对本发明技术方案的解释和说明，并不对本发明的精神造成限制。

Claims (3)

1.一种浓度为100mg/ml的右旋布洛芬注射液，该右旋布洛芬注射液单位制剂中，右旋布洛芬的含量大于相应外消旋布洛芬单位制剂中所含右旋布洛芬的含量，该右旋布洛芬注射液与相应的外消旋布洛芬注射液相比二者的药物浓度-时间曲线下面积AUC面积比值为95%-105%，进一步该右旋布洛芬注射液单位制剂中右旋布洛芬的含量为230-280mg。
2.如权利要求1所述的浓度为100mg/ml的右旋布洛芬注射液，其进一步含有药学上注射液所需的辅料，所述辅料选自稳定剂、pH调节剂、针用活性炭、注射用水或其组合。
3.如权利要求2所述的浓度为100mg/ml的右旋布洛芬注射液，所述稳定剂选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸或缬氨酸及其组合。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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MXPA04004024A (es) * 2001-11-02 2004-10-29 Cumberland Pharmaceuticals Inc Composicion farmaceutica de acido 2-(4-isobutilfenil) propionico.
CN102100686A (zh) * 2009-12-21 2011-06-22 北京润德康医药技术有限公司 一种含有布洛芬与精氨酸的药用组合物及其制备方法、用途
CN101966147B (zh) * 2010-09-27 2012-02-01 四川阳光润禾药业有限公司 布洛芬注射液组合物及其制备方法
CN102362857A (zh) * 2011-11-22 2012-02-29 陆荣政 一种右旋布洛芬注射液及其制备方法
CN106890137B (zh) * 2012-03-16 2020-09-25 坎伯兰医药品股份有限公司 可注射布洛芬制剂
CN104546697B (zh) * 2013-10-23 2018-01-23 成都苑东生物制药股份有限公司 一种右旋布洛芬注射液药物组合物及其制备方法
CN103720647A (zh) * 2013-12-16 2014-04-16 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 一种右旋布洛芬注射液组合物
CN105267140A (zh) * 2014-05-27 2016-01-27 南京柯菲平盛辉制药有限公司 一种右旋布洛芬注射液的制备方法

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