CN103301101B - 2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸的新型药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种2-（2-氟-4-联苯基）-丙酸的新型药物组合物，其中氟比洛芬与碱性氨基酸精氨酸或赖氨酸形成药物组合物溶液。本发明组合物可以注射剂或口服给药，也可进一步以冻干形式给药。本发明的氟比洛芬组合物与氟比洛芬酯注射剂相比，不但不影响氟比洛芬的解热、消炎和镇痛效果，而且工艺简单、成本低廉、质量更高、更加稳定货架寿命长、质控和储运方便，同时，与常规的口服制剂相比，具备与氟比洛芬酯注射剂同样地低胃肠道不良反应。

Description

2-(2- 氟 -4- 联苯基 )- 丙酸的新型药物组合物

技术领域

本发明属于医药领域，涉及2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸的冻干或溶液形式制剂，更具体地，本发明涉及碱性氨基酸精氨酸、赖氨酸与2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸的不同比例的组合物，特别是的摩尔比例小于或等于1的冻干或溶液形式的药物组合物及其制备方法。

背景技术

2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸是著名的非甾体消炎镇痛药氟比洛芬的化学名，为目前全球广泛使用的非甾体消炎解热镇痛药（NSAIDS），据最新统计，氟比洛芬国内用量已经据NSAIDS类药物之首。

NSAIDS是一类能够消除疼痛、肿胀、四肢僵直及炎症的非类固醇激素类药物。NSAIDS通常被用于多种情况下的疼痛性疾病：包括但不限于关节炎、滑囊炎、肌腱炎、痛风、经期痉挛、扭伤、劳损以及其他的损伤。NSAIDS也可用于治疗那些术后不需要麻醉性镇痛药的轻微疼痛，或者作为不能接受麻醉性镇痛药物的患者急性疼痛的替代治疗，或者作为强效镇痛药物治疗后的后续治疗，或者辅助易成瘾的强效镇痛药物以降低前者的用量。NSAIDs分为多种化学类型，但通常可分为非选择性及环氧化酶-2（COX-2）选择性药物。属于非选择性NSAIDs包括布洛芬、萘普生及氟比洛芬等，属于COX-2选择性药物包括塞来考昔及罗非昔布等。

氟比洛芬是由英国布兹(Boots)公司开发的非甾体解热镇痛消炎药，在日本是由科研药化工公司引入技术开发，于1978年8月以Froben的商品名取得许可，从1976年开始销售片剂，其后又销售颗粒剂。

氟比洛芬是非甾体消炎镇痛药中优秀品种之一，主要用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、外伤疼痛和其他疼痛。该药口服有效，耐受性好。长期使用既不促进也不抑制自身代谢。氟比洛芬通过抑制前列腺素合成酶环氧酶的活性从而起到消炎镇痛的作用。氟比洛芬在分子结构中引进了一个氟原子，由氟原子引起的独特性能使其在同类药物中作用较强，治疗剂量小，从而具备强力的消炎、止痛和退热功能，而将副作用减至最低。本品经英国21个治疗单位1396名病人长达4年的临床观察，未见明显的毒副作用。

氟比洛芬作用机制与其他非甾体消炎镇痛药相似，通过阻断前列腺素生物合成而发挥作用。本品的镇痛作用，经乙酸诱发的扭曲试验、nandall-selatto试验、关节炎疼痛等动物(小鼠、大鼠)模型比较了其与阿斯匹林赖氨酸、酮布洛芬和镇痛新的效力，结果本品效力与肌注镇痛新相等或略强，比肌注酮布洛芬或静注阿斯匹林赖氨酸强，作用持续时间也长。本品对形成胃溃疡的安全指数与上述药物相等或略大。

氟比洛芬R和S对映异构体在性质上存在着差异，其中一个重要差别是两种异构体在与前列腺素合成有关的活性方面的差异。前列腺素是体内产生的内分泌物质，起着多种作用。在前列腺素的生物合成中的一个重要步骤中需要使用两种环加氧酶（COX），COXl或COX2。COXl存在于全身制造前列腺素，与其它物质一起辅助保持壁完整无损，并有助于保持正常的肾功能。COX2在体内的制造仅仅在某些条件下，例如当组织受损时，通过COX2所产生的前列腺素与疼痛和炎症有关。

研究发现，非甾体类抗炎药物的S对映异构体在抑制前列腺素合成方面的作用比R对映异构体强得多，在大鼠的实验中比R对映异构体具有高出15-100倍，甚至高500倍的前列腺素合成抑制活性。因此人们认为了非甾体类抗炎药物的生物学活性仅主要存在于S对映异构体中。一些研究指出，当用外消旋的药物给药时，芳基丙酸族的R对映异构体能够作为有治疗活性的S对映异构体的前药，但是R对映异构体应当视为活性药物中存在着的不需要的杂质。现在一般认为，R型非甾体类抗炎药物对于COX和前列腺素的生成抑制作用很小或几乎没有抑制作用，其所存在的微弱的抗炎作用或者发现不具有统计学意义，或者是由S对映异构体产生的，由于R型非甾体类抗炎药中有S一型的杂质，或是由于在体内R型对映异构体被转换为S型。美国专利5，200，198和美国专利5，206，209公开了R型和S型氟比洛芬混合物治疗症状为疼痛和／或炎症疾病的用途。该发明指出R型氟比洛芬在缓解疼痛方面的活性较S型氟比洛芬强，而S型氟比洛芬则具有抗炎作用，但同时具有一些己知的副作用。因此，根据该发明，如果研制一种治疗症状主要是疼痛的疾病的药物，当使用一种R型和S型氟比洛芬混合物时，混合物中R型的含量应当更高些，这样才能加强镇痛作用，而S型氟比洛芬的量应该减少，这样才能在满足所需的抗炎作用和减少S型氟比洛芬后产生的不需要的副作用之间达到一个平衡。根据专利’198和’029中所公开的内容，如果欲研制一种既治疗炎症又治疗疼痛的疾病的药物，就应该在组合物中增加S型氟比洛芬的量，以便得到所需的抗炎作用，但同时也不得不接受不愿出现的副作用。

许多氨基酸包括精氨酸、赖氨酸可获得其D型和L型两种，为简化起见，本文以下术语“精氨酸”或“赖氨酸”指D或L型精氨酸、赖氨酸、或D和L精氨酸、赖氨酸的混合物。

氟比洛芬应用广泛，具有很好的有效性和安全性，但是，和其它非甾体抗炎药一样不溶于水，很难制成注射剂，主要以口服制剂为主，虽然其钠盐可溶，但由于注射局部刺激不适合静脉应用，目前仅用于滴眼剂。因此，氟比洛芬的某些剂型，特别是溶液剂，例如注射液很难开发。然而，在治疗术后疼痛或因癌症引起的疼痛时，许多患者又无法口服药物，因而，将消炎止痛效果好、不良反应少的氟比洛芬开发成注射剂很有意义。事实上，迄今为止，氟比洛芬注射剂一直没有开发成功，目前已经上市的氟比洛芬系列产品仅有其酯衍生物制剂，即氟比洛芬酯注射液，目前已经在日本及中国国内使用10多年。上世纪90年代日本开发成功的氟比洛芬酯注射剂是一种特殊制剂（原研药名称为：Ropion），利用氟比洛芬酯具有一定的亲脂性，将其溶于大豆油中制成脂微球载体制剂，外膜为卵磷脂，内层为软基质油，脂微球平均直径为200nm，其中包裹脂溶性药物(图1)。氟比洛芬酯通过静脉给药，胃肠道刺激小，并且比口服氟比洛芬止痛更迅速，可用于治疗各种癌症相关疼痛和术后镇痛。

图1氟比洛芬酯脂微球模型

国内上市的氟比洛芬酯注射液由北京泰德制药有限公司生产，引进日本原研技术国产化的产品。

氟比洛芬酯脂微球制剂作为药物具有很多优点：属于新型制剂，难以直接仿制，因为此类特殊制剂需要用工艺和标准控制药品质量，需要进行临床试验，病例数至少为100对，而且临床前研究也较复杂，要对比研究；目前其它非甾体消炎药制成的注射剂，都是成碱或碱土金属盐、氨丁三醇盐，而微粒类新制剂是国家鼓励的，若改成普通注射剂有降低研究“档次”之嫌，审批时可能遇到一定的阻力；脂微球的靶向性较明显，因药物引起的副作用较少；氟比洛芬酯原料难以获得。因而，氟比洛芬酯制剂在国内上市后，市场表现非常出色。

然而，氟比洛芬酯也有明显的不足，例如氟比洛芬酯前药没有活性，需要代谢为活性的氟比洛芬才能起效，这镇痛类药物需要尽快起效而言是一个明显的缺点；氟比洛芬酯原料药的合成难度较大，特别是氟比洛芬酯为液体，生产、质控、储存和运输均不方便；由于原料药氟比洛芬酯成本高，直接推高了制剂的成本，加重了患者和社会负担；此外，氟比洛芬酯微球制剂的处方和工艺非常复杂，增加了生产和质控的难度；特别是，虽然氟比洛芬酯微球制剂由于靶向性较好会降低一些不良反应，但是在制备微球的过程中需要添加很多特殊辅料，对于注射剂而言，辅料的种类和含量尽量少是非常必要的，因为辅料也直接进入人体循环系统，极易引起全身的重大的不良反应。因而，氟比洛芬酯微球制剂仍然有很大的提升空间，至少需要给很多不能耐受氟比洛芬酯微球注射剂的患者提供更多的选择。

本发明的发明人通过反复研究，发现了新的氟比洛芬注射剂，与氟比洛芬酯注射剂相比，不但不影响氟比洛芬的解热、消炎和镇痛效果，而且工艺简单、质量更高且更加稳定、质控和储运方便，同时，与常规的口服制剂相比，具备与氟比洛芬酯注射剂同样地低胃肠道不良反应。

发明内容

发明概述

在制备本发明的氟比洛芬溶液组合物过程中，利用精氨酸或者赖氨酸来溶解布洛芬，而不用事先制备氟比洛芬精氨酸盐或赖氨酸盐。

因而，本发明的第一方面提供了一种含有精氨酸和氟比洛芬水溶液的药物组合物。

本发明的第二方面提供了一种含有赖氨酸和氟比洛芬水溶液的药物组合物。

本发明的第三方面提供了制造含有精氨酸或赖氨酸和氟比洛芬水溶液的药物组合物的方法。

本发明第四方面涉及精氨酸或赖氨酸氟比洛芬组合物用于缓解治疗疼痛、炎症、发热、和／或其它疾病的方法。

发明详述

氟比洛芬水溶性极差，将氟比洛芬制备为氟比洛芬精氨酸盐或赖氨酸盐以后溶解度显著提高，然而，在研究的过程中，本发明人意外地发现，氟比洛芬溶解度的改善不必是使氟比洛芬与精氨酸或赖氨酸的摩尔比一定呈1:1，当精氨酸或赖氨酸与氟比洛芬的摩尔比在一定范围内时，所得的组合物溶液即具备成药所需的溶解度、低温冻融稳定性及高温稳定性特征。根据制剂原理，特别是注射剂的制备常识，将精氨酸或赖氨酸与氟比洛芬混合成组合物时，其摩尔比应以最大程度减少溶解氟比洛芬所需的精氨酸或赖氨酸的量为准。

根据研究发现，由于精氨酸与赖氨酸的碱性及在水中的溶解度等方面的差异，使形成相应的稳定的精氨酸氟比洛芬组合物溶液与赖氨酸氟比洛芬组合物溶液的情况有所不同，即其中精氨酸与氟比洛芬的摩尔比与赖氨酸与氟比洛芬的摩尔比的范围有所不同。

具体而言，本发明的精氨酸与氟比洛芬摩尔比范围在1:99~99:1，优选1:2~2:1，最优选0.6:1～1.5:1。

在本发明的一个具体实施方案中，精氨酸与氟比洛芬的摩尔比值为0.60。

在本发明的一个具体实施方案中，精氨酸与氟比洛芬的摩尔比值为0.9。

在本发明的一个具体实施方案中，精氨酸与氟比洛芬的摩尔比值为1。

在本发明的一个具体实施方案中，精氨酸与氟比洛芬的摩尔比值为1.5。

具体而言，本发明的赖氨酸与氟比洛芬摩尔比范围在1:99~99:1，优选1:2~2:1，最优选0.7:1～2:1。

在本发明的一个具体实施方案中，赖氨酸与氟比洛芬的摩尔比值为0.7。

在本发明的一个具体实施方案中，赖氨酸与氟比洛芬的摩尔比值为0.95。

在本发明的一个具体实施方案中，赖氨酸与氟比洛芬的摩尔比值为1。

在本发明的一个具体实施方案中，赖氨酸与氟比洛芬的摩尔比值为2。

本发明还涉及制备上述组合物溶液的方法，该方法包括以下步骤：将精氨酸或赖氨酸加入至适量水中，任选在加热或不加热条件下，搅拌直至溶解形成相应的氨基酸溶液，然后，任选在加热或不加热条件下，将所需量的氟比洛芬加入至所得的氨基酸溶液中，继续搅拌直至氟比洛芬溶解形成氟比洛芬溶液，任选地加入水以产生所需浓度的氟比洛芬溶液。本发明的制备方法还可以根据生产条件或者生产规模作适当调整，而不会影响最终制剂质量。例如，可以不必等待所述氨基酸溶解后再加入氟比洛芬，可以将相应的氨基酸和氟比洛芬同时，依次或者分别加入至适量的水中，任选在加热或不加热条件下，搅拌混合体系制得同样质量的制剂。制备操作过程均可参照标准规程，例如称量、过滤、离心、干燥和包装标准规程。制剂所得产物为无色、澄清溶液，很易通过0.22微米的滤膜过滤。本发明所制备的组合物溶液，任选使用或不使用本领域己知技术或物质调节所得溶液的PH值，而能够满足临床应用的要求。

本发明所得溶液经过灭菌或除菌后，既可以直接以溶液的形式注射或口服给药，也可以进一步制备为粉针的形式形成最终可供临床使用的制剂。

本发明的冻干制剂复溶良好，适合临床给药。

本发明的氟比洛芬制剂可用于防治选自疼痛、炎症、发热、和／或其它疾病，方法是给予本发明所述的精氨酸或赖氨酸和氟比洛芬水溶液的药物组合物。

本发明的氟比洛芬制剂还可用于缓解其它疾病，包括但不限于动脉导管未闭、癌症，血氨升高所致的肝病及脑病和其他可通过氟比洛芬缓解的疾病的药物。

本发明的组合物可注射（静脉内或肌肉内）或口服给药。

本发明组合物的剂量范围可由本领域技术人员确定，以用药对象的每公斤体重计并以氟比洛芬计，其中氟比洛芬约0.1-10mg，优选0.2-5mg，更优选0.5-2mg。

实施例中所用的玻璃瓶、胶塞、容器、器具及微孔滤膜等均作无菌处理。

以下实施例提供了上述发明的具体实施方式，但它们不代表本发明的整个范围，不能视为对本发明的限制。

以下实施例提供了上述发明的具体实施方式，但它们不代表本发明的整个范围，不能视为对本发明的限制。

实施例

实施例 1

精氨酸：氟比洛芬摩尔比为 0.6:1 的粉针的制备

处方

氟比洛芬24.4g

精氨酸10.4g

注射用水定容至2.44L

共制备1000支

按粉针车间对物料进出、设备和器具的要求和使用的标准操作规程，将精氨酸和氟比洛芬均经针用活性炭处理。向10.4g的精氨酸中加入约1.8升注射用水，室温搅拌直至溶解，然后向所得精氨酸溶液中加入24.4g的氟比洛芬，室温混合直至溶解，向所得溶液中加入水至2.44升，得到摩尔比（精氨酸：氟比洛芬）为0.6:1的10mg/ml的氟比洛芬溶液，然后将检查合格后的药液灌装于无菌抗生素玻璃瓶中，再将玻璃瓶置于冻干机中预冻4小时后，低温升华16小时，再40℃减压真空干燥5小时，然后压塞、出箱、轧盖、包装、检验及入库。

实施例 2-4

同实施例1的方法制备精氨酸：氟比洛芬摩尔比分别为0.9:1、1:1和1.5:1的冻干粉.

实施例 5

精氨酸：氟比洛芬摩尔比为 0.6:1 的注射液的制备

处方

氟比洛芬24.4g

精氨酸10.4g

注射用水定容至2.44L

共制备1000支

将10.4g的精氨酸、24.4g的氟比洛芬加入至1.4升注射用水中，加热搅拌直至溶解后再以注射用水定容至2.44升，得到摩尔比（精氨酸：氟比洛芬）为0.6:1的10mg/ml溶液氟比洛芬溶液，按总水量的0.15％加入针用碳，60℃保温搅拌10～15分钟，然后将所得溶液经G6砂棒和0.2微米的微孔滤膜精滤后，分装至接受瓶，澄明度检查合格后灌封，灌封后的产品立即常规终端灭菌，灭菌后的产品，经真空检漏、振摇分散均匀、冷却、灯检后包装。

实施例 6-8

同实施例5的方法制备精氨酸：氟比洛芬摩尔比分别为0.9:1、1:1和1.5:1的注射液.

实施例 9

S- 氟比洛芬：精氨酸摩尔比为 0.9:1 的注射液的制备

处方

S-氟比洛芬24.4g

精氨酸15.7g

注射用水定容至2.44L

共制备1000支

将15.7g的精氨酸、24.4g的S-氟比洛芬加入至1.4升注射用水中，加热搅拌直至溶解后再以注射用水定容至2.44升，得到摩尔比（精氨酸：S-氟比洛芬）为0.9:1的10mg/ml溶液S-氟比洛芬溶液，按总水量的0.15％加入针用碳，60℃保温搅拌10～15分钟，然后将所得溶液经G6砂棒和0.2微米的微孔滤膜精滤后，分装至接受瓶，澄明度检查合格后灌封，灌封后的产品立即常规终端灭菌，灭菌后的产品，经真空检漏、振摇分散均匀、冷却、灯检后包装。

实施例 10

赖氨酸：氟比洛芬摩尔比为 0.7:1 的注射液的制备

处方

氟比洛芬24.4g

赖氨酸10.2g

注射用水定容至2.44L

共制备1000支

将10.2g的赖氨酸、24.4g的氟比洛芬加入至1.4升注射用水中，加热搅拌直至溶解后再以注射用水定容至2.44升，得到摩尔比（赖氨酸：氟比洛芬）为0.7:1的10mg/ml溶液氟比洛芬溶液，按总水量的0.15％加入针用碳，60℃保温搅拌10～15分钟，然后将所得溶液经G6砂棒和0.2微米的微孔滤膜精滤后，分装至接受瓶，澄明度检查合格后灌封，灌封后的产品立即常规终端灭菌，灭菌后的产品，经真空检漏、振摇分散均匀、冷却、灯检后包装。

实施例 11-13

同实施例5的方法制备赖氨酸：氟比洛芬摩尔比分别为0.95:1、1:1和2:1的注射液.

实施例 14 产品稳定性对比试验（ 2 ）

对比产品为北京泰德制药的氟比洛芬酯注射液：50mg/支（10mg/ml），批号：5027M；实施例3、6、7和11的产品分别简称产品1-4；将上述产品各50支置于温度40℃±2℃（恒温恒湿培养箱）、相对湿度75%±5%（饱和的氯化钠溶液）的条件下进行加速试验，于第3、6个月月末取样，按照下表中的项目，采用BP2005的方法开展活性成分氟比洛芬的质量检测。

通过反复研究，下列条件能够实现对氟比洛芬和氟比洛芬酯的同时检测：色谱柱：VenusilXBPC18(L)，4.6×150微米，5μm，150Å；流动相为乙腈：水：冰醋酸=55：45：0.15，柱温：40℃，流速：1.5mL/min；检测波长：254nm，进样量：10μL。

表 1 加速试验结果（ 40 ℃± 2 ℃， RH75% ± 5% ）

结果表明：4种产品在温度40℃±2℃（恒温恒湿培养箱）、相对湿度75%±5%（饱和的氯化钠溶液）的条件下放置6个月后，无论含量和纯度均合格，而对比产品虽然在3个月时含量和纯度合格，但放置6个月后无论外观还是纯度均已经明显超过了ICH对一般制剂产品合格的范围，一般而言，6个月的加速稳定性结果稳定表明产品的有效期可以长达3年，因而，本发明氟比洛芬产品的质量明显优于对比产品。

实施例 15 抗炎及致溃疡的对比试验

用爱兰苔胶（Carrageenan）爪试验试验氟比洛芬口服给药（将氟比洛芬悬浮于2%的吐温80中，口服给药，40mg/Kg）、注射给药(分别研究了市售的氟比洛芬酯注射液、实施例14中所述的产品1-4，剂量均为40mg/Kg)。

将7组、每组8只体重为150±20克的雄性SD大鼠禁食过夜。将其中的6组分别口服或注射给药1小时以后，在每只鼠的右后爪足底注射0．lml，l％爱兰苔胶悬浮液。注射3小时后，用测量器测定后爪的体积并记录。此后，再将各只动物每日3次、连续15天给药，试验期间正常饲食和饮水。15天后，处死大鼠检查胃粘膜情况，经过检视，发现存在的溃疡程度彼此差异不大，主要是胃粘膜溃疡，明显为初期损失，因而，采用每组大鼠平均溃疡数作为评价指标，各组平均总溃疡数如下表2。

表2爱兰苔胶爪试验各组大鼠的平均溃疡统计情况

#表示与空白组比较，P<0.05；

&表示与口服给药组比较，P<0.01；

在抗炎方面，从上述表2可看出，无论是口服给药还是注射给药氟比洛芬或其酯，各产品均有较好的抗炎活性，氟比洛芬酯注射液和产品1-4抗炎活性优于口服给药，但没有显著性差异，而氟比洛芬酯注射液与产品1-4具有一致的抗炎强度。

在胃粘膜损伤方面，从试验中可以清晰看出，虽然各种氟比洛芬产品对大鼠胃粘膜均有一定的损伤（均较空白对照组有显著差异），但是注射给药损伤的程度明显较口服给药组为轻，但氟比洛芬酯注射液与产品1-4的胃粘膜不良反应程度相当，两者的差异无统计学意义。空白对照组均无溃疡情况发现，其余大鼠胃粘膜均正常，表明饮水、饲食正常，可以排除食源性致溃疡因素。

工业应用性

本发明化合物能够制备与应用，在发挥原有疗效的同时，能够在一定程度上减轻氟比洛芬的胃肠道不良反应，而且具有优异的稳定性，具有工业应用性。

Claims (14)

1.一种氟比洛芬与碱性氨基酸的药物组合物水溶液，其中，所述碱性氨基酸与氟比洛芬的摩尔比例为1:2～2:1；所述碱性氨基酸为L或D-精氨酸，或者所述碱性氨基酸为L或D-赖氨酸。

2.如权利要求1所述的药物组合物水溶液，其中氟比洛芬是(RS)-氟比洛芬。

3.如权利要求1所述的药物组合物水溶液，其中氟比洛芬是R或S-氟比洛芬。

4.如权利要求1所述的药物组合物水溶液，其中精氨酸与氟比洛芬的摩尔比值为0.6、0.9、1或1.5。

5.如权利要求1所述的药物组合物水溶液，其中赖氨酸与氟比洛芬的摩尔比值为0.7、0.95、1或2。

6.如权利要求1-5任一项所述药物组合物水溶液，其中，所述药物组合物水溶液为注射液。

7.如权利要求1-5任一项所述药物组合物水溶液，其中，所述药物组合物水溶液为口服液。

8.一种制备权利要求1-5任一项所述的药物组合物水溶液的方法，该方法包括将碱性氨基酸和氟比洛芬溶于水中制得氟比洛芬水溶液。

9.如权利要求8所述的方法，其中，先制备碱性氨基酸溶液，然后，向所得的氨基酸溶液中加入氟比洛芬制得氟比洛芬的水溶液。

10.如权利要求8所述的方法，其中，将氨基酸与氟比洛芬同时加入水中制得溶液。

11.如权利要求8所述的方法，其中，在制备氨基酸溶液和最终的氟比洛芬溶液的过程中进行加热。

12.如权利要求8所述的方法，其中，在制备氨基酸溶液和最终的氟比洛芬溶液的过程中不进行加热。

13.如权利要求8所述的方法，其中，制备的氟比洛芬的水溶液进一步被制成冻干制剂。

14.权利要求1-5任一项所述的药物组合物水溶液用于制备治疗选自疼痛、炎症、发热或动脉导管未闭的疾病的药物中的应用。