CN103284985A - 稳定的(S)-α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及稳定的(S)-α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸药物组合物。具体地，本发明涉及一种物理上基本呈均相的药物组合物，其中包含作为活性成分的下式I所示化合物以及药学可接受的辅料。本发明药物组合物具有良好的性质。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种稳定的(S)-α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸药物组合物，该药物组合物可以作为注射使用的药物制剂。
背景技术
布洛芬(Ibuprofen)是一种非甾体抗炎药物，具镇痛、抗炎、解热作用。本活性通过对环氧酶的抑制而减少前列腺素的合成，由此减轻因前列腺素引起的组织充血、肿胀、降低周围神经痛觉的敏感性。而且，它通过下丘脑体温调节中心也可发挥解热作用。
右旋布洛芬（Dexibuprofen）是已被广泛应用的非甾体抗炎药布洛芬（外消旋体）的S-（+）-异构体，用于治疗类风湿性关节炎。在临床上被广泛应用的外消旋化合物，其抗炎作用就是由S-异构体抑制前列腺素的合成而产生。现已阐明：R-异构体在体内经过一种辅酶A硫酯中间体转化成其S-异构体，R-布洛芬辅酶A的生成竞争性的抑制了许多依赖于辅酶A的反应，从而对肝细胞中间代谢和线粒体功能产生干扰。因此，应用纯的S-布洛芬的优点主要是：增强疗效，可以降低剂量和减少副作用。
右旋布洛芬在1994年在奥地利上市，已在世界各地相继上市和使用。但是其剂型仅限于口服制剂，如片剂或混悬剂。目前尚无该活性成分的注射剂上市。
Cumberland公司成功开发了（外消旋体）布洛芬注射液，商品名：Caldolor，并于2009年6月在美国获得FDA的上市许可。鉴于上述右旋布洛芬相比于布洛芬的优势，预计右旋布洛芬具有更好的疗效和应用前景。
已经知道，原料药物在配制成制剂时，需要有效地赋予制剂满足药品上市要求的性质，例如人体可接受、药品稳定等。
然而，右旋布洛芬尚不能应用于临床。因此本领域技术人员期待有新的技术应用于右旋布洛芬例如将其制成制剂以使其适合临床用药。
发明内容
本发明的目的在于为临床提供一种具有良好性能的右旋布洛芬的药物组合物例如药 物制剂。本发明人发现在特定条件下配制成的组合具有良好的性能。本发明基于此发现而得以完成。
在本发明的第一个方面，本发明提供一种物理上基本呈均相的药物组合物，其中包含作为活性成分的下式I所示右旋布洛芬以及药学可接受的辅料：
根据本发明的药物组合物，其中含有用于增溶右旋布洛芬的物质。具体而言，该增溶剂为精氨酸。在用双蒸水溶解或者稀释制成活性成分浓度为1g：10ml～1g：20ml的溶液时，所需的精氨酸用量与活性成分的摩尔比为1.3:1～0.8:1，例如为1.2:1～0.9:1，例如为1.1:1～1.0:1，例如为1.0:1
根据本发明的药物组合物，在用双蒸水溶解或者稀释制成活性成分浓度为1g：12.5ml的溶液，精氨酸用量与活性成分的摩尔比为1.0:1时，该溶液的pH值为5～10，例如为6～9，例如为7～8，例如为7.2～8。在一个实施方案中，该可用于调节本发明组合物酸碱度的物质选自酸碱调节剂、缓冲剂或其组合物。
根据本发明的药物组合物，其中所述用于调节该组合物酸碱度的物质选自盐酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、乙酸、乙酸钠等。对于注射制剂中所使用的金属螯合剂，优选使用乙二胺四乙酸钠钙。
根据本发明的药物组合物，其中所述药学可接受的辅料包括溶剂。所述溶剂选自水、醇类溶剂、或其组合。
根据本发明的药物组合物，其中所述药学可接受的辅料包括渗透压调节剂。所述渗透压调节剂例如但不限于：葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、氯化钠、或其组合。在用于注射用药物特别是直接静脉注射给药的情况下，本发明组合物中包括渗透压调节剂是有利的。渗透压调节剂的用量可以不作特别限定，一般而言可以根据所本配制的组合物本身所产生的渗透压确定渗透压调节剂添加的量，以达到与人体血液等渗或者稍高渗即可。
根据本发明的药物组合物，其是呈液体状态的药剂。在一个实施方案中，该液体药 剂是注射液。在一个实施方案中，该液体药剂是大容量注射液或者小容量注射液。在一个实施方案中，该液体药剂是小容量注射液。在一个实施方案中，该液体药剂是小容量注射液，该注射液中活性成分的浓度为1g：10ml，例如浓度为1g：12.5ml，例如浓度为1g：20ml。
根据本发明的药物组合物，其是呈固体状态的药剂。在一个实施方案中，该固体药剂在用双蒸水溶解制成活性成分浓度为1g：12.5ml的溶液时，该溶液的pH值为5～10，例如为6～9，例如为7～8，例如为7.2～8。在一个实施方案中，该固体药剂是先将活性成分（连同增溶剂）溶解于溶剂(特别是水)中，调节该药液的酸碱度，然后再将水除去制备得到的。在一个实施方案中，该固体药剂是注射用制剂。在一个实施方案中，该固体药剂是注射用的冷冻干燥粉针剂。
尽管本发明药物组合物会因具体形态不同而与不同的辅料组合时有可能出现完全不同的组合，例如在配制成含水注射剂时，该药物组合物中含有较大量的溶剂特别是水。而在配制成注射用的冷冻干燥粉针剂时，该粉针剂中可以只包含相对较少的冻干赋形剂例如甘露醇，例如右旋布洛芬与甘露醇的重量比可以是1：(0.1～2)，例如1：(0.1～1.5)，例如1：(0.1～1)。
本发明的第二个方面提供了制备本发明药物组合物例如本发明第一方面的药物组合物的方法，该方法包括如下步骤：
i)称取92%的精氨酸溶于64%的处方量的注射用水中，加入处方量的布洛芬搅拌溶解；
ii)加入调节酸碱度的物质，其用量为使得该组合物用双蒸水溶解或者稀释制成活性成分浓度为1g：12.5ml的溶液时，该溶液的pH值为5～10，例如为6～9，例如为7～8，例如为7.2～8范围，任选地加入(除调节酸碱度的物质的)其他药学可接受的辅料，得到组合物；以及任选进一步地，
iii)半成品检验合格，灌装、封口,对已灌装好的布洛芬注射液灭菌，灭菌过程中温度维持在121℃左右，压力维持在112-125kPa之间，时间维持在12分钟。
通过实验研究，我们发现，当制备本活性成分的注射液，只有当右旋布洛芬溶液的pH在5～10，例如为6～9，例如为7～8，例如为7.2～8之间时，可能生产得到稳定、澄清的药物溶液，并且使得最终成品具有可接受的长期稳定性。
具体实施方式
通过以下实例来对本发明作进一步具体说明，包括但并不仅限于以下实例。在下文的例子中，如未另外特别说明，使用的原料右旋布洛芬中“总杂质”为0.14%，其中杂质C的含量为0.008%。
试验例1：酸碱性对右旋布洛芬药物溶液的影响
称取92%的精氨酸溶于64%的处方量的注射用水中，加入处方量的布洛芬搅拌溶解，作为预制液，然后调节溶液目标pH值分别为：5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0，即用酸碱调节剂分别配成11种pH值的溶液，然后定容至总体积，制备成1g：12.5ml溶液。
分别取以上配制的11种药液，熔封到无色安瓿瓶中，每瓶5ml，得到11种溶液样品，作为溶液进行高温（60℃）和光照处理试验。
将以上11种溶液样品置于60°C高温和光照条件下放置15天，然后测定各样品中总杂质和杂质C的含量，以%表示，结果如下：
结果表明，右旋布洛芬中的有关物质杂质在特定的pH值条件下表现出比较低的变化。
本发明人在另外的试验中，使用右旋布洛芬作为原料药，照以上试验例1的方法进 行试验，结果在pH=7.0～8.0之间的各种溶液样品有关物质C相对含量变化值(%)均小于0.015，且为无色液体。在受试的pH范围内，光照影响不显著。
试验例2：右旋布洛芬药物溶液pH精选
称取92%的精氨酸溶于64%的处方量的注射用水中，加入处方量的布洛芬搅拌溶解，作为预制液，然后调节溶液目标pH值分别为：7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0，即用酸碱调节剂分别配成11种pH值的溶液，然后定容至总体积，制备成1g：12.5ml溶液。
分别取以上配制的11种药液，熔封到无色安瓿瓶中，每瓶5ml，得到11种溶液样品，作为溶液进行高温（60℃）处理试验。
将以上11种溶液样品置于60°C高温和光照条件下放置15天，然后测定各样品中总杂质和杂质C的含量，以%表示，结果如下：
| pH值 | 性状 | 杂质C | 总杂质 |
| 初始 | 无色液体 | 0.008 | 0.14 |
| 处理后 | |||
| 7.0 | 无色液体 | 0.0127 | 0.17 |
| 7.1 | 无色液体 | 0.0128 | 0.16 |
| 7.2 | 无色液体 | 0.0101 | 0.17 |
| 7.3 | 无色液体 | 0.0097 | 0.16 |
| 7.4 | 无色液体 | 0.0101 | 0.16 |
| 7.5 | 无色液体 | 0.0107 | 0.15 |
| 7.6 | 无色液体 | 0.0098 | 0.15 |
| 7.7 | 无色液体 | 0.0102 | 0.16 |
| 7.8 | 无色液体 | 0.0107 | 0.16 |
| 7.9 | 无色液体 | 0.0110 | 0.16 |
| 8.0 | 无色液体 | 0.0119 | 0.16 |
本发明人在另外的试验中，使用右旋布洛芬作为原料药，照以上试验例1的方法进行试验，结果在pH=7.2～8.0之间的各种溶液样品有关物质C相对含量变化值(%)达到最小化且恒定，外观为无色液体。
实施例1：右旋布洛芬注射液的制备
处方：
| 组分 | 用量 |
| 右旋布洛芬 | 2000g |
| 精氨酸 | 1689g |
| 注射用水 | 加至25000ml |
| 共制成 | 5000瓶 |
制备方法：称取92%的精氨酸溶于64%的处方量的注射用水中，加入处方量的布洛芬搅拌溶解。另取8%的精氨酸溶于16%的处方量的注射用水中，用1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液调pH值至适宜值（7.5），按配制量加0.1％针用活性炭，将药液加热至约60，℃搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于安瓿瓶中，每瓶5ml，封口，旋转湿热灭菌(121，℃15分钟)，即可。
实施例2：右旋布洛芬注射液的制备
处方：
| 组分 | 用量 |
| 右旋布洛芬 | 2000g |
| 精氨酸 | 1689g |
| 乙二胺四乙酸钠钙 | 5g |
| 氯化钠 | 45g |
| 注射用水 | 加至25000ml |
| 共制成 | 5000瓶 |
制备方法：称取92%的精氨酸溶于64%的处方量的注射用水中，加入处方量的布洛芬、氯化钠、乙二胺四乙酸钠钙搅拌溶解。另取8%的精氨酸溶于16%的处方量的注射用水中，用1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液调pH值至适宜值（7.3），按配制量加0.1％针用活性炭，将药液加热至约60，℃搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于安瓿瓶中，每瓶5ml， 封口，旋转湿热灭菌(121，℃15分钟)，即可。
实施例3：右旋布洛芬注射液的制备
处方：
| 组分 | 用量 |
| 右旋布洛芬 | 2000g |
| 精氨酸 | 1689g |
| 注射用水 | 加至25000ml |
| 共制成 | 5000瓶 |
制备方法：称取92%的精氨酸溶于64%的处方量的注射用水中，加入处方量的布洛芬搅拌溶解。另取8%的精氨酸溶于16%的处方量的注射用水中，用1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液调pH值至适宜值（7.8），按配制量加0.1％针用活性炭，将药液加热至约60，℃搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于安瓿瓶中，每瓶5ml，封口，旋转湿热灭菌(121，℃15分钟)，即可。
实施例4：右旋布洛芬注射液的制备
处方：
| 组分 | 用量 |
| 右旋布洛芬 | 2000g |
| 精氨酸 | 1689g |
| 葡萄糖 | 400g |
| 注射用水 | 加至25000ml |
| 共制成 | 5000瓶 |
制备方法：称取92%的精氨酸溶于64%的处方量的注射用水中，加入处方量的布洛芬、葡萄糖搅拌溶解。另取8%的精氨酸溶于16%的处方量的注射用水中，用1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液调pH值至适宜值（7.4），按配制量加0.1％针用活性炭，将药液加热至约60，℃搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于安瓿瓶中，每瓶5ml，封口，旋转 湿热灭菌(121，℃15分钟)，即可。
实施例5：右旋布洛芬注射液的制备
处方：
| 组分 | 用量 |
| 右旋布洛芬 | 2000g |
| 精氨酸 | 1689g |
| 氯化钠 | 112.5g |
| 注射用水 | 加至25000ml |
| 共制成 | 5000瓶 |
制备方法：称取92%的精氨酸溶于64%的处方量的注射用水中，加入处方量的布洛芬、氯化钠搅拌溶解。另取8%的精氨酸溶于16%的处方量的注射用水中，用1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液调pH值至适宜值（7.6），按配制量加0.1％针用活性炭，将药液加热至约60，℃搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于安瓿瓶中，每瓶5ml，封口，旋转湿热灭菌(121，℃15分钟)，即可。
实施例6：右旋布洛芬冻干粉针的制备
处方：
| 组分 | 用量 |
| 右旋布洛芬 | 2000g |
| 精氨酸 | 1689g |
| 甘露醇 | 200g |
| 注射用水 | 25000ml |
| 共制成 | 5000瓶 |
制备方法：称取92%的精氨酸溶于64%的处方量的注射用水中，加入处方量的布洛芬、甘露醇搅拌溶解。另取8%的精氨酸溶于16%的处方量的注射用水中，调节pH值至适当，与上述溶液混匀。加入0.2%的活性炭吸附，脱碳，将注射用水补充至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装于西林瓶中，将西林瓶置于冷冻干燥机内，冷冻干燥，即得。
以上各实施例和比较例的各样品，参考上文试验例1方法，在60°C高温条件下放置30天，测试各样品有关物质相对含量变化值。结果，三个比较例样品中杂质C含量均小于0.014%，各实施例样品中总杂质均在0.18%范围内。
Claims (8)
1.一种物理上基本呈均相的药物组合物，其中包含作为活性成分的下式I所示化合物的左旋体以及药学可接受的辅料：
2.根据权利要求1的药物组合物，其在加入增溶剂精氨酸后，用双蒸水溶解或者稀释制成活性成分浓度为1g：12.5ml的溶液时，该溶液的pH值为5～10，例如为6～9，例如为7～8，例如为7.2～8范围。
3.根据权利要求1至2的药物组合物，其中含有用于调节该组合物酸碱度的物质；进一步地，该可用于调节本发明组合物酸碱度的物质的用量是，足以使该组合物酸碱度调节到所述组合物在用双蒸水溶解或者稀释制成活性成分浓度为1g：12.5ml的溶液时，该溶液的pH值为5～10，例如为6～9，例如为7～8，例如为7.2～8范围；进一步地，其中所述用于调节该组合物酸碱度的物质选自盐酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、乙酸、乙酸钠等。
4.根据权利要求1至3的药物组合物，其特征在于：
其是注射液；进一步地，该注射液中包括活性成分右旋布洛芬、精氨酸、注射用水、以及调节该组合物酸碱度的物质，其中右旋布洛芬的浓度为100mg/ml～50mg/ml，并且调节该组合物酸碱度的物质的量是可以使该注射液用双蒸水溶解制成活性成分浓度为1g：12.5ml的溶液时，该溶液的pH值为5～10，例如为6～9，例如为7～8，例如为7.2～8范围。
5.根据权利要求1至3的药物组合物，其特征在于：
其是注射用冷冻干燥粉针剂；进一步地，该注射用冷冻干燥粉针剂中包括1重量份的右旋布洛芬、0～1重量份的赋形剂、以及调节该组合物酸碱度的物质，并且调节该组合物酸碱度的物质的量是可以使该注射用冷冻干燥粉针剂用双蒸水溶解制成活性成分浓度为1g：12.5ml的溶液时，该溶液的pH值为5～10，例如为6～9，例如为7～8，例如为7.2～8范围。
6.制备权利要求4的药物组合物的方法，该方法包括如下步骤：
i)称取92%的精氨酸溶于64%的处方量的注射用水中，加入处方量的布洛芬搅拌溶解；
ii)加入调节酸碱度的物质，其用量为使得该组合物用双蒸水溶解或者稀释制成活性成分浓度为1g：12.5ml的溶液时，该溶液的pH值为5～10，例如为6～9，例如为7～8，例如为7.2～8范围，任选地加入(除调节酸碱度的物质的)其他药学可接受的辅料，得到组合物；以及任选进一步地，
iii)半成品检验合格，灌装、封口,对已灌装好的布洛芬注射液灭菌，灭菌过程中温度维持在121℃左右，压力维持在112-125kPa之间，时间维持在12分钟。
7.制备权利要求5的药物组合物的方法，该方法包括如下步骤：
称取92%的精氨酸溶于64%的处方量的注射用水中，加入处方量的布洛芬、以及其它赋形剂搅拌溶解。另取8%的精氨酸溶于16%的处方量的注射用水中，调节pH值为5～10，例如为6～9，例如为7～8，例如为7.2～8范围，与上述溶液混匀。加入0.2%的活性炭吸附，脱碳，将注射用水补充至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装于西林瓶中，将西林瓶置于冷冻干燥机内，冷冻干燥，即得。
8.权利要求1至8的药物组合物在制备用于（1）轻、中度疼痛的治疗（2）中、重度疼痛时作为阿片类镇痛剂的辅助用药（3）解热中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130911 |