CN101940547A

CN101940547A - 布洛芬注射液的制备方法

Info

Publication number: CN101940547A
Application number: CN 201010277556
Authority: CN
Inventors: 任金山; 赵晖; 张瑾; 邹爱峰; 廖燕燕; 徐健峰; 魏小荣; 张敏
Original assignee: NANJING WELMAN PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE
Current assignee: NANJING WELMAN PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE
Priority date: 2010-09-10
Filing date: 2010-09-10
Publication date: 2011-01-12

Abstract

本发明公开了布洛芬注射液的制备方法，其特征在于由布洛芬和碱性助溶剂制备成的更加稳定的注射液。碱性助溶剂为精氨酸、赖氨酸、组氨酸、无水乙二胺和二乙醇胺等中一种或几种。该工艺操作简单易行，易于工业化大生产。

Description

布洛芬注射液的制备方法

技术领域

本发明涉及药品注射液的制备方法，具体涉及溶解布洛芬的方法及布洛芬注射液的制备方法。

背景技术

布洛芬：

化学名称为：α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸

结构式为：

分子式：C₁₃H₁₈O₂

分子量：206.28

布洛芬为非甾体抗炎药(NSAIDs)，其消炎、镇痛、解热作用显著，不良反应较小，在世界范围内得到广泛应用，目前已成为全球最畅销的非处方药之一。布洛芬抗炎解热作用的机制可能与抑制前列腺素的合成有关，其通过抑制环氧化酶(COX)进而抑制前列腺素合成，缓解因前列腺素聚集引起的炎症反应、发热和疼痛。布洛芬能明显抑制前列腺素E2(PGE₂)、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)等炎症介质的释放，从而减轻炎症的充血肿胀。布洛芬的退热作用是通过调节下丘脑体温调节中枢完成的。事实上，布洛芬及其他NSAIDs的疗效及不良反应大部分都可通过前列腺素合成受抑制这一点来解释，因为前列腺素除了是疼痛、炎症、血小板聚集的介质，同时也是胃的保护剂和肾脏血流灌注的调节物质。最新研究表明，COX存在两种亚型，即COX-1和COX-2。虽然两种亚型的基因不同，但是它们在氨基酸顺序上有60％的同源性，且其底物结合区的氨基酸构象和催化区域几乎是相同的，因此两种亚型都能催化花生四烯酸转化为前列腺素H₂(PGH₂)，并最终生成PGE₂等。

布洛芬是一种疗效适中的非甾体抗炎药(NSAIDs)，具有可预测的药代动力学，而且没有因代谢物而产生的潜在毒性。布洛芬水溶性不好，所以目前临床上大都是布洛芬口服制剂，如片剂、胶囊、分散片、口服混悬液等普通制剂，和其他非甾体抗炎药一样，存在溶解度小、吸收慢、生物利用度低、起效相对较慢，对儿童、老年人和不能吞咽固体制剂的患者带来不便；此外口服布洛芬对胃肠道存有一定的刺激性，长时间服用会给患者带来不适感。2009年6月11日，Cμmberland pharms公司研制开发的布洛芬注射液，商品名CALDOLOR，规格400mg/4ml和800mg/8ml，经美国FDA批准上市，该品为首个治疗疼痛和发热的布洛芬静脉注射新制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供用布洛芬注射液的制备方法。布洛芬原料在水中几乎不溶，在氢氧化钠或碳酸钠试液中易溶，本发明选用碱性助溶剂与布洛芬成盐以增加溶解度，可以选择的碱性助溶剂有精氨酸、赖氨酸、组氨酸、无水乙二胺和二乙醇胺等，以上这些物质作为常用的碱性调节剂用途广泛，安全性较高，国内外药典中均有收载。根据实际实验结果，我们发现pH值对本制剂的稳定性有很大影响，由于考虑到各个厂家生产条件有所差异，为去除这些差异的影响，稳定制剂，我们考虑加入一定量的缓冲体系，以确保注射液pH值不会有大的波动，我们根据注射液要求以及临床用药经验，可选择缓冲体系有碳酸盐缓冲体系、磷酸盐缓冲体系、硼酸盐缓冲体系等。

本发明的技术方案：

布洛芬注射液，其特征在于由布洛芬药物和碱性助溶剂制备成的更加稳定的注射液；每毫升含布洛芬0.01～0.1g。根据权利要求中所述的碱性助溶剂为精氨酸、赖氨酸、组氨酸、无水乙二胺和二乙醇胺等一种或几种，其布洛芬与碱性助溶剂的质量比为1∶0.25～2。根据权利要求中所述加入布洛芬注射液的缓冲体系有：碳酸盐缓冲体系、磷酸盐缓冲体系、硼酸盐缓冲体系，用量约为1～130mg/ml。根据权利要求1所述的布洛芬注射液的生产方法，其特征包括但不仅限于以下几个方面：取处方量60～80％注射用水先将缓冲盐溶解，再加入碱性助溶剂完全溶解，在搅拌条件下分次加入布洛芬原料，直至完全溶解，再加入抗氧剂、金属络合剂完全溶解，加水至足量，搅拌均匀，此时注射液的pH值应在7.0～9.0；加入0.05％的活性炭，搅拌15～30min，脱炭，经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；按照1～10ml分装棕色安瓿，121℃灭菌10分钟制成注射液。

具体实施方案

实施例1：布洛芬注射液，400mg规格(批号：100501)

布洛芬 400g

精氨酸 312g

碳酸氢钠 7g

依地酸二钠 2g

加注射用水 4000ml

1000支

称取处方量的碳酸氢钠和精氨酸溶于2800ml(70％)注射用水中溶解完全，在搅拌条件下缓慢加入布洛芬直至完全溶解，加入处方量依地酸二钠溶解，加水至足量搅拌均匀，加入2g(0.05％)的活性炭，搅拌15～30min，脱炭，经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；按照4ml分装棕色安瓿，121℃灭菌10分钟制成注射液。

实施例2：布洛芬注射液，400mg规格(批号：100502)

布洛芬 400g

赖氨酸 260g

十二水磷酸氢二钠 156g

二水磷酸二氢钠 7.5g

焦亚硫酸钠 4g

加注射用水 4000ml

1000支

称取处方量的磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和赖氨酸溶于3200ml(80％)注射用水中溶解完全，在搅拌条件下缓慢加入布洛芬直至完全溶解，加入处方量焦亚硫酸钠溶解，加水至足量搅拌均匀，加入2g(0.05％)的活性炭，搅拌15～30min，脱炭，经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；按照4ml分装棕色安瓿，121℃灭菌10分钟制成注射液。

实施例3：布洛芬注射液，800mg规格(批号：100503)

布洛芬 800g

二乙醇胺 360g

硼砂 80g

加注射用水 8000ml

1000支

称取处方量的二乙醇胺和硼砂溶于6000ml(75％)注射用水中溶解完全，在搅拌条件下缓慢加入布洛芬直至完全溶解，加水至足量搅拌均匀，加入2g(0.05％)的活性炭，搅拌15～30min，脱炭，经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；按照8ml分装棕色安瓿，121℃灭菌10分钟制成注射液。

稳定性试验结果：

样品来源自制

样品批号 100501、100502、100503

考察项目外观性状、酸碱度、可见异物、有关物质、含量。

考察方法外观性状：目测

可见异物：照《中国药典》2010版二部附录IX H项下测定

酸碱度：照《中国药典》2010版二部附录VI H项下测定

有关物质：高效液相色谱法(《中国药典》2010版二部附录V D)

含量测定：高效液相色谱法(《中国药典》2010版二部附录V D)

加速试验：按市售包装于相对湿度75％±5％的环境，40℃±2℃恒温箱中放置；相对湿度65％±5％的环境，30℃±2℃恒温箱中放置分别于第1、2、3、6个月末取样检验，考察本品的稳定性。

长期考察：将本品按市售包装于相对湿度60％±10％的环境，25℃±2℃恒温箱中放置，分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样检验，考察本品的稳定性，结果见下表：

加速及长期试验结果

Claims

1.本发明所述的布洛芬注射液，其特征在于由布洛芬和碱性助溶剂制备成的更加稳定的注射液；每毫升注射液中含布洛芬0.01～0.2g。

2.根据权利要求1中所述的布洛芬注射液，其特征在于碱性助溶剂为精氨酸、赖氨酸、组氨酸、无水乙二胺和二乙醇胺等中一种或几种。

3.根据权利要求1中所述的布洛芬和碱性氨基酸的质量比为：布洛芬与精氨酸或赖氨酸或组氨酸质量比为1∶0.6～2；根据权利要求2中所述的布洛芬和碱性助溶剂无水乙二胺质量比为1∶0.25～0.5；根据权利要求2中所述的布洛芬和碱性助溶剂二乙醇胺质量比为1∶0.4～1。

4.根据权利要求1中所述的布洛芬注射液，其特征在于需加入缓冲体系以便稳定注射液pH值，从而保证产品稳定，在加入缓冲体系后布洛芬注射液的pH值应在7.0～9.0。

5.根据权利要求4所述中布洛芬注射液，其特征在于所加入的缓冲体系有：碳酸盐缓冲体系、磷酸盐缓冲体系、硼酸盐缓冲体系等。

6.根据权利要求5所述中布洛芬注射液，其特征在于所加入碳酸盐缓冲体系主要是加入碳酸氢钠和无水碳酸钠中一种或两种，其用量1～20mg/ml。

7.权利要求5所述中布洛芬注射液，其特征在于所加入磷酸盐缓冲体系主要有以下几种组成方式：磷酸氢二钠、磷酸-氢氧化钠、磷酸-磷酸氢二钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、磷酸二氢钠-氢氧化钠中的一种组合方式，其用量约为13～70mg/ml。

8.权利要求5所述中布洛芬注射液，其特征在于所加入硼酸盐缓冲体系主要是加入硼酸钠或硼酸-硼酸钠，其用量约为18～130mg/ml。

9.根据权利要求1中所述的布洛芬注射液，其特征在于可以加入的抗氧剂为焦亚硫酸钠、抗坏血酸和半胱氨酸中的一种或几种，其用量0.05～0.2％；金属络合剂为依地酸二钠或依地酸钙钠，其用量为0.005～0.1％。

10.根据权利要求1所述的布洛芬注射液的制备方法，其特征包括但不仅限于以下几个方面：取处方量60～80％注射用水先将缓冲盐溶解，再加入碱性助溶剂完全溶解，在搅拌条件下分次加入布洛芬原料，直至完全溶解，再加入抗氧剂、金属络合剂完全溶解，加水至足量；加入0.05％的活性炭，搅拌15～30min，脱炭，经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；按照1～10ml分装棕色安瓿，121℃灭菌10分钟制成注射液。