WO2022092680A1 - 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a liquid composition for injection comprising dexibuprofen, a poorly soluble drug, as an active ingredient. It relates to a liquid composition for injection containing dexibuprofen comprising 1 to 10 parts by weight of diethanolamine as a stabilizer, 15 to 100 parts by weight of benzyl alcohol as an analgesic agent, and 600 to 830 parts by weight of water for injection.
  • Ibuprofen is a type of non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), and has the effect of reducing pain, fever and inflammation.
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
  • the chemical name of ibuprofen is 2-(4-isobutylphenyl)propionic acid, the molecular weight is 206.28, and is currently commercially available under trade names such as Motrin, Advil, and Nuprin.
  • Ibuprofen has two optical isomers, namely (R)-ibuprofen and (S)-ibuprofen, of which (S)-ibuprofen is pharmacologically active.
  • (R)-ibuprofen exhibits activity after conversion to (S)-ibuprofen in vivo.
  • the (S)-ibuprofen is specifically called dexibuprofen.
  • ibuprofen and dexibuprofen have many advantages over other analgesics such as aspirin or acetaminophen, there are many restrictions in formulating them because they are poorly soluble drugs with very poor solubility in water. So, even in the prior art, efforts have been made to improve their water solubility to develop a pharmaceutically stable liquid composition.
  • Korean Patent No. 10-0851679 discloses a liquid composition comprising an aqueous solution of arginine and ibuprofen, wherein the molar ratio of arginine to 1 mol of ibuprofen is less than 1.
  • This liquid ibuprofen composition is currently marketed under the trade name of 'Caldolor Injection', and is used as an adjuvant therapy for opioid analgesics for pain control.
  • the caldolol injection solution contains 100 mg of ibuprofen per 1 mL of the injection solution, and when it is used for intravenous use, the concentration of ibuprofen is diluted to about 4 mg/mL with an intravenous solution and then administered to the human body.
  • the Caldorol injection solution has a problem in that when the concentration of ibuprofen is diluted to 20 mg/mL or less, ibuprofen is precipitated and an insoluble precipitate is generated. These deposits block the needle of the intravenous infusion set and consequently interfere with the injection of the drug.
  • Korean Patent Publication No. 10-2019-141871 discloses an injection stock solution pharmaceutical composition that is diluted and used for human administration, wherein the molar ratio of arginine to 1 mol of ibuprofen is 1 to 1.28 and a pharmaceutical composition for injection, characterized in that the pH is 7.5 to 8.0.
  • this pharmaceutical composition does not cause a precipitate even when the concentration of iprofen is diluted to about 4 mg/mL.
  • arginine used as an additive in the above patent is a pharmaceutically safe material, it has been reported that it may cause a change in blood pressure in the human body when administered intravenously. Therefore, when using arginine as an additive for injection, as a precaution, administration is prohibited in patients with myocardial infarction and its history.
  • Patent No. 10-0425900 (March 23, 2004).
  • Ibuprofen, a surfactant, and amines are included, but as the surfactant, at least one selected from caprylocaproyl macroglyceride, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, or polyoxy40 hydrogenated castor oil is used, and the amine is ethylene
  • a transparent liquid ibuprofen solution using at least one selected from diamine, monoethanolamine, diethanolamine, and triethanolamine is introduced.
  • liquid ibuprofen compositions prepared by the conventional solubilization method as described above were developed for the purpose of preparing capsules or syrups as oral preparations, and there was a limitation in that they were not suitable for use as an injection solution. This is because, unlike oral preparations, injectable drugs have a risk of blocking the needle when administered to the human body even if only a small amount of precipitate or precipitate is generated in the solution, and there is a problem that the pharmacological effect is reduced.
  • Another object of the present invention is an injection containing dexibuprofen that can be used for intramuscular or intravenous use as needed, has no risk of causing changes in blood pressure in the human body, and can be safely administered to patients with myocardial infarction.
  • To provide a liquid composition to provide a liquid composition.
  • the liquid composition for injection containing dexibuprofen according to the present invention contains 70-100 parts by weight of lysine, 1-10 parts by weight of diethanolamine, 15-100 parts by weight of benzyl alcohol, and injection based on 100 parts by weight of dexibuprofen. It is characterized in that it comprises 600 to 830 parts by weight of water.
  • the liquid composition for injection is characterized in that it additionally contains 5 to 80 parts by weight of diluted hydrochloric acid having a concentration of 10% as a pH adjusting agent.
  • the liquid composition for injection is characterized in that the concentration of the active ingredient, dexibuprofen, is 50 to 110 mg per 1 mL of the solution, and the pH is 7.5 to 8.0.
  • the liquid composition for injection containing dexibuprofen according to the first embodiment of the present invention contains 74 parts by weight of lysine, 1 part by weight of diethanolamine, 15 parts by weight of benzyl alcohol, and 810 parts by weight of water for injection based on 100 parts by weight of dexibuprofen. Including parts by weight, the concentration of the dexibuprofen is 100 mg per 1 mL of the solution, it is characterized in that the pH is 7.7.
  • the liquid composition for injection containing dexibuprofen according to the second embodiment of the present invention contains 80 parts by weight of lysine, 1 part by weight of diethanolamine, 15 parts by weight of benzyl alcohol, and a concentration of 10% based on 100 parts by weight of dexibuprofen. 10 parts by weight of diluted hydrochloric acid and 794 parts by weight of water for injection, the concentration of the dexibuprofen is 100 mg per 1 mL of the solution, and the pH is 7.7.
  • the liquid composition for injection containing dexibuprofen according to the present invention is suitable for intramuscular injection or intravenous use because no precipitate or precipitate is generated in the solution even when the concentration of ibuprofen is diluted to about 4 mg/mL as well as in the state of the injectable stock solution. It has the effect of being safe to use.
  • the liquid composition for injection containing dexibuprofen according to the present invention has excellent stability to the active ingredient and, in particular, there is no fear of causing a change in blood pressure in the human body, so that it can be safely administered to patients with myocardial infarction.
  • Example 1 to 3 are each of the liquid compositions for injection prepared according to Example 1, Example 2, and Comparative Example 1 of the present invention were stored for 2 weeks under severe conditions (60 ° C.), and the issue of related substances was confirmed. is a chromatogram.
  • the liquid composition for injection containing dexibuprofen according to the present invention includes active ingredients dexibuprofen, lysine, diethanolamine, benzyl alcohol, and water for injection. and may further comprise dilute hydrochloric acid as a pH adjusting agent.
  • the lysine is a kind of essential amino acid, the chemical name is 2,6-diaminohexanoic acid (2,6-diaminohexanoic acid), the molecular weight is a compound of 146. Lysine is not synthesized in the human body, and is synthesized from aspartic acid in microorganisms and acetyl CoA (coenzyme) and ⁇ -ketoglutaric acid in yeast.
  • a method for industrially mass-producing lysine is to ferment sugar cane with Corynebacterium glutamicum bacteria, or synthesize the precursor racemate aminocaprolactam from caprolactam as a starting material, and then L-pyrrol L-lysine can be obtained by photocleavage with a donon carboxylic acid.
  • Lysine plays an important role in the production of muscle protein in vivo, calcium absorption, hormone, enzyme and antibody production, postoperative recovery and recovery phase after herpes simplex infection. Conversely, a lack of lysine can affect anorexia, weight loss, anemia, fatigue, poor concentration, enzyme abnormalities, and poor growth.
  • the lysin serves as a solubilizer for dissolving the poorly soluble drug, dexibuprofen.
  • the solubility of dexibuprofen, a poorly soluble drug, is increased as the carboxyl group (-COOH) is ionized in an alkaline solution with a high pH.
  • Lysine is a kind of basic amino acid like arginine. indicates. Therefore, the lysine acts to increase the solubility of dexibuprofen.
  • the content of lysine includes 70 to 100 parts by weight based on 100 parts by weight of dexibuprofen. If the content of lysine is less than 70 parts by weight, the solubility of dexibuprofen may decrease and a problem of precipitation may occur. When it exceeds 100 parts by weight, the amount of hydrochloric acid, which is a pH adjuster, is increased, which may cause a problem in safety as an injection. For reference, the appropriate pH to ensure the safety of the injection is 7.5 to 8.0, and the amount of hydrochloric acid used as a pH adjuster should not exceed 1% by weight.
  • the diethanolamine is a colorless liquid or white solid crystal with a molecular weight of 105, has a slight smell of rotten seafood or ammonia, and is denser than water. It is readily soluble in ethanol and water, but insoluble in ether and benzene, and has strong basic properties. Industrially, it is mainly used as a raw material for cosmetics, and it is also widely used in the synthesis of surfactants such as lauramide and cocamide.
  • the diethanolamine as a stabilizer has the effect of improving the solubility of dexibprofen and inhibiting the generation of decomposition products.
  • the content of diethanolamine includes 1 to 10 parts by weight based on 100 parts by weight of dexibuprofen. If the content of diethanolamine is less than 1 part by weight, the amount of dexibuprofen in the injection solution as time elapses. There may be a problem of poor stability, such as seafood, and on the contrary, if it exceeds 10 parts by weight, a lot of bubbles are generated during the filtration process during the injection solution manufacturing process, making it difficult to manufacture.
  • the benzyl alcohol is one of the aromatic alcohols, and is a colorless and transparent liquid, and is used as a solubilizer and extractant, a volatile retention agent, a softening agent, a preservative, a foam removal agent, and a viscosity reducing agent. Chemically, it has a molecular weight of 108 and is somewhat denser than water.
  • the benzyl alcohol is an analgesic agent, and has an effect of reducing pain during intramuscular injection of an injection stock solution, and has an effect of suppressing the generation of bubbles during the filtration process during the injection solution manufacturing process.
  • the content of benzyl alcohol includes 15 to 100 parts by weight based on 100 parts by weight of dexibuprofen. If the content of benzyl alcohol is less than 15 parts by weight, a lot of foam is generated during the filtration process during the injection solution manufacturing process, making it difficult to prepare may occur, and conversely, if it exceeds 100 parts by weight, safety problems may occur due to toxicity.
  • the water for injection functions as a solvent and carrier for stably dissolving dexibuprofen, lysine, and diethanolamine to be delivered into the body, and is 600 to 830 parts by weight based on 100 parts by weight of dexibuprofen. may include wealth.
  • the water for injection it is preferable to use water for injection prepared through a distillation or ultrafiltration process like a conventional injection.
  • the liquid composition for injection containing dexibuprofen according to the present invention may contain diluted hydrochloric acid, preferably diluted hydrochloric acid having a concentration of 10%, if necessary, in addition to the above components.
  • the diluted hydrochloric acid is a pH adjuster, and when using diluted hydrochloric acid having a concentration of 10%, 5 to 80 parts by weight based on 100 parts by weight of dexibuprofen.
  • the content of the diluted hydrochloric acid is used in an amount necessary to adjust the pH of the liquid composition according to the present invention to 7.5 to 8.0, preferably to pH 7.7.
  • the pH of blood in vivo is about 7.3 to 7.7, and if the pH of the injection solution is excessively out of this range and becomes pH 8.5 or higher, pain may occur during injection and may cause phlebitis.
  • the pH of the injection solution drops to 6.5 or less, the solubility of dexibuprofen decreases, and precipitation may occur.
  • the concentration of dexibuprofen as the active ingredient is 50 to 110 mg per mL of solution, preferably 100 mg, and 50 to 3200 mg of dexibuprofen per day depending on the patient's symptoms or treatment purpose. It may be administered once or divided into two or more administrations.
  • the liquid composition for injection containing dexibuprofen according to the present invention may be used for intramuscular injection or for intravenous use.
  • the undiluted solution of the liquid composition is injected into the muscle as it is, and when used for intravenous use, the undiluted solution of the injection is diluted so that the concentration of dexibuprofen is about 4 mg/mL and administered intravenously.
  • a solution for intravenous administration for example, physiological saline, glucose injection, or lactose-added Ringel solution may be used.
  • Example 2 It is carried out in the same manner as in Example 1, except that only the content of each component is changed as shown in Table 1 below, and 1 mL of diluted hydrochloric acid having a concentration of 10% is added to adjust the pH to 7.7.
  • the concentration of dexibuprofen was 100 mg/mL, and the pH was 7.7.
  • the amount used (mg) of each component is converted into content per mL of solution.
  • Example 2 Example 3
  • Example 4 Example 5
  • Example 6 Dexibuprofen 100 100 100 100 100 100 100 100 Lee Sin 74 80 100 74 100 100 diethanolamine One One One 5 5 10 dilute hydrochloric acid - 10 30 5 30 80 benzyl alcohol 15 15 15 60 60 100 water for injection 810 794 754 756 705 610 Total (unit; mg) 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4
  • Example 5 Example 6
  • the liquid composition for injection prepared according to the above Examples and Comparative Examples was stored in a chamber at a temperature of 60 ° C. for 2 weeks as it is, and dexibuprofen was softened at 3 days, 1 week, and 2 weeks, respectively.
  • the amount of material generated was measured by HPLC.
  • 1 and 2 are chromatograms confirming the issuance of related substances after storing the liquid composition for injection prepared according to Examples 1 and 2 of the present invention under severe conditions (60° C.) for 2 weeks
  • 3 is a chromatogram of the liquid composition for injection prepared according to Comparative Example 1 taken under the same conditions.
  • FIGS. 1 and 2 no related substances other than dexibuprofen were detected, but in FIG. 3, it can be confirmed that two types of related substances were generated, one each at the positions of 27.845 min and 47,451 min, respectively.
  • Comparative Examples 1 and 2 were obtained as time elapsed at room temperature when the concentration of dexibuprofen was diluted to 4 mg/mL. There was a problem in that there was a problem of sedimentation. In particular, under the harsh conditions of storing the injectable solution at a temperature of 60°C, related substances were generated from 1 week after 1 week in all comparative examples, and 0.15 to 0.36% of related substances were produced after 2 weeks. appeared to occur.
  • liquid composition for injection prepared according to an embodiment of the present invention not only the state of the injectable stock solution, but also the diluted solution obtained by diluting the concentration of dexibuprofen to 4 mg/mL under both severe and room temperature conditions at a temperature of 60 ° C. It was confirmed that the stability of the active ingredient was excellent, and there was no production of related substances or precipitates.

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Abstract

본 발명은 난용성 약물인 덱시부프로펜을 유효성분으로 포함하는 주사용 액상 조성물에 관한 것으로, 좀더 상세하게 설명하자면, 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 용해제로서 리신 70~100 중량부와, 안정화제로서 디에탄올아민 1~10 중량부, 무통화제로서 벤질알코올 15~100 중량부, 그리고 주사용수 600~830 중량부를 포함하여 구성되는 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물에 관한 것이다.

Description

덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물
본 발명은 난용성 약물인 덱시부프로펜을 유효성분으로 포함하는 주사용 액상 조성물에 관한 것으로, 좀더 상세하게 설명하자면, 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 용해제로서 리신 70~100 중량부와, 안정화제로서 디에탄올아민 1~10 중량부, 무통화제로서 벤질알코올 15~100 중량부, 그리고 주사용수 600~830 중량부를 포함하여 구성되는 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물에 관한 것이다.
이부프로펜(ibuprofen)은 비스테로이드성 항염증 치료체(NSAID)의 일종으로서, 통증, 발열 및 염증을 감소시키는 효능이 있다. 이부프로펜의 화학명은 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산이고, 분자량은 206.28 이며, 현재 모트린(Motrin), 아드빌(Advil) 및 뉴프린(Nuprin) 등의 상품명으로 시판되고 있다.
이부프로펜은 2개의 광학이성체, 즉 (R)-이부프로펜과 (S)-이부프로펜을 가지며, 이중에서 약리학적으로 활성을 나타내는 것은 (S)-이부프로펜이다. 라세미 혼합물을 유효성분으로 포함하는 이부프로펜 제제의 경우, 생체 내에서는 (R)-이부프로펜이 대체로 (S)-이부프로펜으로 전환된 후에 활성을 나타낸다. 상기 (S)-이부프로펜을 특별히 덱시부프로펜(dexibuprofen)이라 칭한다.
상기 이부프로펜과 덱시부프로펜은 아스피린이나 아세트아미노펜과 같은 다른 진통제들에 비해 많은 장점을 가지고 있지만, 물에 대한 용해성이 매우 불량한 난용성 약물이기 때문에 이를 제제화하는 데는 많은 제약이 있다. 그래서 종래에도 이들의 수용성을 개선하여 약제학적으로 안정한 액상 조성물을 개발하려는 노력들이 시도되고 있다.
먼저 국내 특허 제10-0851679호(2008년 08월 05일)에는 이부프로펜 1 몰에 대하여 아르기닌의 몰비가 1 미만인, 아르기닌과 이부프로펜의 수용액을 포함하는 액상 조성물이 개시되어 있다. 이러한 이부프로펜 액상 조성물은 현재‘칼도롤 주사액(Caldolor Injection)’이라는 상품명으로 시판되고 있으며, 통증 조절을 위한 마약성 진통제의 보조요법제로 사용되고 있다.
상기 칼도롤 주사액은 주사용액 1mL 당 100 mg의 이부프로펜을 포함하는데, 이를 정맥주사용으로 사용할 경우에는 수액을 사용하여 이부프로펜의 농도를 4 mg/mL 정도로 희석한 후에 인체에 투여한다. 그런데, 상기 칼도롤 주사액은 이부프로펜의 농도를 20 mg/mL 이하로 희석하게 되면, 이부프로펜이 석출 되면서 불용성 침전물이 발생하는 문제점이 있다. 이러한 침전물은 정맥주사용 수액세트의 주사침을 막아서 결과적으로 약물의 주입을 방해한다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여 공개특허 제10-2019-141871호(2019년 12월 26일)에는, 인체 투여시 희석하여 사용하는 주사제 원액 약학 조성물로서, 이부프로펜 1 몰에 대한 아르기닌의 몰비가 1 내지 1.28이고, pH가 7.5 내지 8.0 인 것을 특징으로 하는 주사제용 약학 조성물이 제시되어 있다.
이러한 약학 조성물은 이브프로펜의 농도를 4 mg/mL 정도로 희석하여도 침전물이 발생하지 않는다고 기술되어 있다. 그런데 상기 특허에서 첨가제로 사용되는 아르기닌은 약제학적으로 비교적 안전성이 확보된 물질이긴 하지만, 이를 정맥투여 할 경우 인체 내 혈압의 변화를 일으킬 수 있다는 부작용이 보고되어 있다. 그래서 아르기닌을 주사제용 첨가제로 사용하는 경우에는 주의사항으로서 심근경색 및 그 병력이 있는 환자에는 투여를 금하고 있다.
상기 특허들 외에도 특허 제10-0425900호(2004년 03월 23일)에는. 이부프로펜과 계면활성제 및 아민류를 포함하되, 상기 계면활성제로는 카프릴로카프로일 마크로글리세리드, 폴리옥시에칠렌 소르비탄지방산에스테르 또는 폴리옥시40 경화 피마자유 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용하고, 상기 아민류로는 에칠렌디아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용하는, 투명 액상의 이부프로펜 용액이 소개되어 있다.
그리고 공개특허 제10-2004-0106915호(2004년 12월 20일)에는, 이부프로펜을 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 소디움라우릴설페이트, 디에탄올아민, 염기성 아미노산 혼합액에 완전히 가용화시킴으로서 용출률을 크게 향상시킬 수 있는 가용화 방법이 제시되어 있고, 특허 제10-1236528호(2013년 02월 18일)에는, 덱시부프로펜과 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, KOH 또는 NaOH을 함유하는 덱시부프로펜 액상 조성물이 제시되어 있다.
그러나 상기와 같은 종래의 가용화 방법으로 제조된 이부프로펜 액상 조성물은 모두 경구용 제제로서 캅셀제나 시럽제를 제조하기 위한 용도로 개발된 것으로서, 이를 주사제 용액으로 사용하기에는 적합하지 않은 한계가 있었다. 주사용 약물은 경구용 제제와 달리 용액 중에서 미량의 석출물이나 침전물만 생성되어도 인체 투여 시에 주사침을 막을 위험이 있고, 약리 효과가 저하되는 문제점이 발생하기 때문이다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
대한민국 특허 제10-0425900호(2004년 03월 23일)
대한민국 공개특허 제10-2004-0106915호(2004년 12월 20일)
대한민국 특허 제10-0851679호(2008년 08월 05일)
대한민국 특허 제10-1236528호(2013년 02월 18일)
대한민국 공개특허 제10-2019-141871호(2019년 12월 26일)
이에 본 발명의 목적은 덱시부프로펜 함유 주사제 원액을 정맥투여 하기 위하여 덱시부프로펜의 농도를 4mg/mL 정도로 희석하여도 석출물이나 침전물이 발생하지 않는 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 필요에 따라 근육주사용이나 정맥주사용으로 사용할 수 있고, 인체 내 혈압의 변화를 일으킬 우려가 없으며, 심근경색 환자에게도 안심하고 투여할 수 있는 덱시부프로펜 함유 주사용 액제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물은, 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 리신 70~100 중량부, 디에탄올아민 1~10 중량부, 벤질알코올 15~100 중량부, 그리고 주사용수 600~830 중량부를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 한다.
상기 주사용 액상 조성물은, 추가적으로 pH 조절제로서 농도 10%의 묽은 염산 5~80 중량부를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 주사용 액상 조성물은, 활성성분인 덱시부프로펜의 농도가 용액 1 mL당 50~110 mg이고, pH는 7.5~8.0인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제1 실시예에 따른 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물은, 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 리신 74 중량부, 디에탄올아민 1 중량부, 벤질알코올 15 중량부, 주사용수 810 중량부를 포함하고, 상기 덱시부프로펜의 농도는 용액 1 mL당 100 mg 이며, pH가 7.7 인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제2 실시예에 따른 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물은, 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 리신 80 중량부, 디에탄올아민 1 중량부, 벤질알코올 15 중량부, 농도 10%의 묽은 염산 10 중량부, 주사용수 794 중량부를 포함하고, 상기 덱시부프로펜의 농도는 용액 1 mL당 100 mg 이며, pH가 7.7 인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물은, 주사제 원액 상태에서는 물론 이부프로펜의 농도를 4mg/mL 정도로 희석하여도 용액 중에 석출물이나 침전물이 발생하지 않기 때문에 따라 근육주사용이나 정맥주사용으로 안전하게 사용할 수 있는 효과가 있다.
본 발명에 따른 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물은, 활성성분에 대한 안정성이 우수하고 특히 인체 내에서 혈압의 변화를 일으킬 우려가 없어서 심근경색 환자에게도 안심하고 투여할 수 있는 효과가 있다.
도 1 내지 도 3은 각각 본 발명의 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1에 따라 제조된 주사용 액상 조성물을 가혹조건(60℃)에서 2주 동안 보관한 이후 유연물질의 발행여부를 확인한 크로마토그램이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다. 다만, 본 발명을 실시하는데 꼭 필요한 구성이라 하더라도 종래기술에 소개되어 있거나, 통상의 기술자가 공지기술로부터 용이하게 실시할 수 있는 사항에 대해서는 구체적인 설명을 생략한다.
본 발명에 따른 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물은, 활성성분인 덱시부프로펜(dexibuprofen)과 리신(lysine), 디에탄올아민(diethanolamine), 벤질알코올(Benzyl Alcohol) 및 주사용수를 포함하여 구성되고, 추가적으로 pH 조절제로서 묽은 염산을 더 포함할 수도 있다.
상기 리신(lysine)은 필수 아미노산의 일종으로서, 화학명은 2,6-디아미노헥사노익 에시드(2,6-diaminohexanoic acid)이고, 분자량은 146인 화합물이다. 이러한 리신은 인체 내에서 합성되지 않는 물질로서, 미생물에서는 아스파트산으로부터, 효모에서는 아세틸 CoA(조효소)와 α-케토글루타르산으로부터 합성된다.
산업적으로 리신을 대량 생산하는 방법은 사탕수수를 코리네박테리움 글루타미쿰(Corynebacterium glutamicum) 박테리아로 발효시키거나, 카프로락탐을 출발 물질로 하여 전구체 라세메이트 아미노 카프로락탐를 합성한 다음, L-피롤리돈 카복실산으로 광분할하여 L-리신(L-lysine)을 수득할 수 있다.
리신은 생체 내에서 근육 단백질의 생성, 칼슘 흡수, 호르몬, 효소 및 항체 생산, 수술 후 회복 및 단순 포진 감염 후 회복기에 중요한 역할을 한다. 반대로 리신이 부족하면 식욕부진, 체중감소, 빈혈, 피로, 집중력 저하, 효소의 이상, 성장부진 등의 영향을 줄 수 있다.
본 발명에서 상기 리신은 난용성 약물인 덱시부프로펜을 용해시키는 용해제의 역할을 한다. 난용성 약물인 덱시부프로펜은 pH가 높은 알칼리 용액에서 카르복실기(-COOH)가 이온화 되면서 용해성이 증가되는데, 리신은 아르기닌과 같이 염기성 아미노산의 일종으로서, 10% 수용액의 pH가 약 9~10을 나타낸다. 그래서 상기 리신은 덱시부프로펜의 용해성을 증가시키는 작용을 한다.
상기 리신의 함량은 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 70~100 중량부를 포함하는데, 만일 상기 리신의 함량이 70 중량부 미만이면 덱시부프로펜의 용해성이 떨어져 침전의 문제가 발생할 수 있으며, 반대로 100 중량부를 초과하면 pH 조절제인 염산의 사용량이 많아져서 주사제로서의 안전성에 문제가 발생할 수 있다. 참고로 주사제의 안전성을 확보할 수 있는 적정 pH는 7.5~8.0이며, pH 조절제인 염산의 사용량은 1 중량%를 초과하지 않아야 한다.
다음으로 상기 디에탄올아민은 무색 액체 또는 백색 고체 결정으로서 분자량은 105이고, 약간의 썩은 어패류 또는 암모니아 냄새가 나며, 물보다 밀도가 높다. 에탄올과 물에는 잘 녹지만 에테르와 벤젠에는 잘 녹지 않고, 강한 염기성을 띠는 물질이다. 산업적으로는 주로 화장품의 원료로 사용되고 있으며, 라우라미이드나 코카마이드와 같은 계면활성제 합성에도 많이 사용되고 있다.
본 발명에서 상기 디에탄올아민은 안정화제로서, 덱시브프로펜의 용해성을 향상시키고, 나아가 분해산물의 생성을 억제하는 효과가 있다. 상기 디에탄올아민의 함량은 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 1~10 중량부를 포함하는데, 만일 상기 디에탄올아민의 함량이 1 중량부 미만이면 시간이 경과함에 따라 주사액 중에서 덱시부프로펜의 분해산물이 발생하는 등 안정성이 떨어지는 문제가 발생할 수 있고, 반대로 10 중량부를 초과하면 주사액 제조과정 중 여과 공정시에 거품이 많이 발생하여 제조에 어려움이 있다.
참고로 디에탄올아민의 함량이 15 중량부를 초과하면 독성 등으로 안전성에 문제가 발생할 수 있다. 그래서 미국 FDA에서는 독성 등의 안전성을 이유로 주사액에 사용하는 디에탄올아민의 양을 1.5 중량% 이하로 제한하고 있다.
다음으로 상기 벤질알코올은 방향족 알코올류 중의 하나로 무색투명한 액체이며, 용해제 및 추출제, 휘발보류제, 무통화제, 방부제, 거품제거 및 점도 감소제 등으로 사용되고 있다. 화학적으로 분자량은 108이고, 물보다 밀도가 다소 높다.
본 발명에서 상기 벤질알코올은 무통화제로서, 주사제 원액의 근육 주사시 통증을 감소시키는 효과가 있으며, 주사액 제조과정 중 여과 공정시 거품의 발생을 억제하는 효과가 있다.
상기 벤질알코올의 함량은 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 15~100 중량부를 포함하는데, 만일 상기 벤질알코올의 함량이 15 중량부 미만이면 주사액 제조과정 중 여과 공정시 거품이 많이 발생하여 제조하는데 어려움이 발생할 수 있고, 반대로 100 중량부를 초과하면 독성 등으로 안전성에 문제가 발생할 수 있다.
마지막으로 상기 주사용수는 덱시부프로펜과 리신 및 디에탄올아민을 안정적으로 용해하여 체내로 전달하는 용제 및 담체(carrier)의 기능을 하는 것으로, 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 600~830 중량부를 포함할 수 있다. 상기 주사용수로는 통상적인 주사제와 마찬가지로 증류 또는 초여과 공정을 거쳐서 제조된 주사용수를 사용하는 것이 바람직하다.
한편, 본 발명에 따른 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물은, 상기 구성성분 이외에 필요에 따라 묽은 염산, 바람직하기로는 농도가 10%인 묽은 염산을 포함할 수도 있다. 상기 묽은 염산은 pH 조절제로서, 농도가 10%인 묽은 염산을 사용할 경우, 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 5~80 중량부를 포함한다. 상기 묽은 염산의 함량은 본 발명에 따른 액상 조성물의 pH를 7.5~8.0, 바람직하기로는 pH 7.7로 조절해 주는데 필요한 양 만큼 사용한다.
참고로 생체 내 혈액의 pH는 약 7.3 ~ 7.7이며, 주사액의 pH가 이 범위에서 과하게 벗어나서 pH 8.5 이상이 될 경우, 주사 시 통증이 발생할 수 있으며, 정맥염의 원인이 될 수도 있다. 또한, 주사액의 pH가 6.5 이하로 떨어지면 덱시부프로펜의 용해성이 낮아져서 침전 등이 발생할 수 있다.
본 발명에서 활성성분인 상기 덱시부프로펜의 농도는 용액 1 mL당 50~110 mg, 바람직하기로는 100 mg 이고, 환자의 증상이나 치료 목적에 따라 1일에 덱시부프로펜 50~3200 ㎎을 1회 투여 또는 2회 이상 분할 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물은, 근육주사용으로 사용할 수도 있고, 정맥주사용으로 사용할 수도 있다. 근육주사용으로 사용할 경우에는 상기 액상 조성물로 이루어진 주사제 원액 그대로 근육에 주사하고, 정맥주사용으로 사용할 경우에는 덱시부프로펜의 농도가 4mg/mL 정도 되도록 상기 주사제 원액을 희석하여 정맥에 투여한다.
상기 주사제 원액을 정맥주사용으로 사용할 경우에 사용되는 희석제로는 정맥투여용 수액, 예를 들면 생리식염수, 포도당 주사액, 또는 유당 첨가 링겔액 등을 사용할 수 있다.
이하, 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명의 특징과 효능을 설명한다.
[ 실시예 1 ]
덱시부프로펜 10 g과 리신 7.4 g을 비이커에 넣고, 주사용수 60 mL를 첨가하여 충분히 교반한다. 여기에 디에탄올아민 0.1 g을 넣고, 벤질알코올 1.5 g을 넣은 후 최종 부피가 100 mL가 되도록 주사용수를 추가 한다. 이렇게 하여 제조된 주사용 액상 조성물에서 덱시부프로펜 농도는 100 mg/mL이고, pH는 7.7 이다.
[ 실시예 2~6 ]
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 각 구성성분의 함량만 다음 [ 표 1 ]과 같이 변경하고, 농도 10%의 묽은 염산 1 mL를 첨가하여 pH가 7.7이 되도록 조절 한다. 이렇게 하여 제조된 주사용 액상 조성물에서 덱시부프로펜 농도는 100 mg/mL이고, pH는 7.7 이다. 다음 [ 표 1 ]에서 각 구성성분의 사용량(mg)은 용액 1 mL당 함량으로 환산한 것이다.
( 단위 ; mg)
구성성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
덱시부프로펜 100 100 100 100 100 100
리신 74 80 100 74 100 100
디에탄올아민 1 1 1 5 5 10
묽은염산 - 10 30 5 30 80
벤질알코올 15 15 15 60 60 100
주사용수 810 794 754 756 705 610
합계(단위; mg) 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000
[ 비교예 1 ]
덱시부프로펜 10 g과 리신 6 g을 비이커에 넣고, 벤질알코올 1.5 g을 넣은 후 주사용수 60 mL를 첨가하여 충분히 교반한 다음, 최종 부피가 100 mL가 되도록 주사용수를 추가한다. 이렇게 하여 제조된 주사용 액상 조성물에서 덱시부프로펜 농도는 100 mg/mL이고, pH는 6.9 이다.
[ 비교예 2~4 ]
상기 비교예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 각 구성성분의 함량을 다음 [ 표 2 ]와 같이 변경한다. 이렇게 하여 제조된 주사용 액상 조성물에서 덱시부프로펜 농도는 100 mg/mL이고, pH는 [ 표 2 ]와 같다. 다음 [ 표 2 ]에서 각 구성성분의 사용량(mg)은 용액 1 mL당 함량으로 환산한 것이다.
( 단위 ; mg)
구성성분 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
덱시부프로펜 100 100 100 100
리신 60 74 80 100
벤질알코올 15 15 15 15
주사용수 825 811 805 785
합계(단위; mg) 1,000 1,000 1,000 1,000
pH 6.9 7.7 8.4 9.0
[ 시험예 ]
(1) 희석용액에 대한 상온에서의 안정성 시험
상기 실시예 및 비교예에 따라 제조된 주사용 액상 조성물에다 각각 적량의 생리식염수를 첨가하여 덱시부프로펜의 농도가 4 mg/mL가 되도록 희석하였다. 각각의 희석용액을 실온 조건에서 48시간 동안 보관하면서 시간대별로 활성성분인 덱시부프로펜의 함량(%) 변화를 측정하고, 그 결과를 다음 [ 표 3 ] 및 [ 표 4 ]에 수록하였다.
측정 시간 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
초 기 99.8 99.4 99.8 99.7 99.5 99.7
12시간 경과 99.1 99.2 99.7 98.9 99.2 99.8
24시간 경과 98.7 98.9 99.8 99.3 98.7 99.4
48시간 경과 99.6 99.5 99.1 98.7 98.4 99.6
희석용액의 pH 6.7 7.3 7.4 7.5 7.4 7.0
측정 시간 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
초 기 90.6 98.3 99.7 99.7
12시간 경과 72.5 96.8 98.6 98.9
24시간 경과 70.8 90.4 98.4 99.3
48시간 경과 66.9 88.6 98.9 98.7
희석용액의 pH 5.9 6.2 7.5 8.1
(2) 희석용액의 성상 변화에 대한 육안 검사
상기 실시예 및 비교예에 따라 제조된 주사용 액상 조성물에다 각각 적량의 생리식염수를 첨가하여 덱시부프로펜의 농도가 4 mg/mL가 되도록 희석하였다. 각각의 희석용액을 실온 조건에서 48시간 동안 보관하면서 초기, 12시간 경과, 그리고 24시간 경과한 시점에서 각각 용액의 성상 변화를 육안으로 관찰하였다.
시험 결과, 실시예 1 내지 6의 액상 조성물에서는 48시간이 경과할 때 까지 모든 시험대상 조성물에서 투명한 미황색을 유지하였다. 그러나 비교예의 액상 조성물에서는 에서는 다음 [ 표 5 ]와 같은 결과가 나타났다.
측정 시간 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
초 기 부유물 형성 투명한 미황색 투명한 미황색 투명한 미황색
12시간 경과 침전물 생성 투명한 미황색 투명한 미황색 투명한 미황색
24시간 경과 침전물 생성 투명한 미황색 투명한 미황색 투명한 미황색
48시간 경과 침전물 생성 침전물 생성 투명한 미황색 투명한 미황색
(3) 주사제 원액에 대한 가혹 시험
상기 실시예 및 비교예에 따라 제조된 주사용 액상 조성물을 원액 그대로 온도가 60℃인 챔버에 2주 동안 보관하면서 3일 경과, 1주 경과, 그리고 2주 경과한 시점에서 각각 덱시부프로펜 유연물질의 발생량을 HPLC로 측정하였다.
시험 결과, 그 결과 실시예 1 내지 6의 액상 조성물에서는 2주간이 경과할 때 까지 모든 시험대상 조성물에서 유연물질이 검출되지 않았다. 그러나 비교예의 액상 조성물에서는 에서는 다음 [ 표 6 ]와 같은 결과가 나타났다.
측정 시간 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
초 기 불검출 불검출 불검출 불검출
3일 경과 0.16% 불검출 불검출 불검출
1주 경과 0.22% 0.14% 0.11% 0.17%
2주 경과 0.36% 0.21% 0.19% 0.15%
첨부 도 1 및 도 2는 본 발명의 실시예 1 및 실시예 2에 따라 제조된 주사용 액상 조성물을 가혹조건(60℃)에서 2주 동안 보관한 이후 유연물질의 발행여부를 확인한 크로마토그램이고, 첨부 도 3은 상기 비교예 1에 따라 제조된 주사용 액상 조성물에 대하여 동일한 조건에서 촬영한 크로마토그램이다.
도 1 및 도 2에서는 덱시부프로펜 이외에 유연물질은 하나도 검출되지 않았으나, 도 3에서는 27.845 min 및 47,451 min 위치에서 각각 각각 1종씩 모두 2종의 유연물질이 발생한 것을 확인할 수 있다.
[ 평가 ]
상기 시험 결과에서 확인되는 바와 같이, 안정화제인 디에탄올아민을 사용하지 않은 비교예의 경우, 비교예 1,2는 덱시부프로펜의 농도를 4 mg/mL로 희석하였을 때 상온에서 시간이 경과함에 따라 침전물이 발생하는 문제점이 있었고, 특히 주사제 원액을 60℃의 온도로 보관한 가혹조건에서는 모든 비교예에서 1주 경과시점부터 유연물질이 발생하였으며, 2주 경과이후에는 0.15 ~ 0.36%의 유연물질이 발생하는 것으로 나타났다.
그러나 본 발명의 실시예에 따라 제조된 주사용 액상 조성물은 주사제 원액 상태는 물론, 덱시부프로펜의 농도를 4 mg/mL로 희석시킨 희석용액도 각각 온도 60℃의 가혹조건과 상온 조건에서 모두 활성성분에 대한 안정성이 우수하였으며, 유연물질이나 침전물의 생성이 전혀 없는 것으로 확인되었다.

Claims (5)

  1. 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 리신 70~100 중량부, 디에탄올아민 1~10 중량부, 벤질알코올 15~100 중량부, 주사용수 600~830 중량부를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 액상 조성물은 추가적으로 농도 10%의 묽은 염산 5~80 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물.
  3. 제 1항 또는 제2항에 있어서, 상기 덱시부프로펜의 농도는 용액 1 mL당 50~110 mg이고, pH가 7.5~8.0인 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물.
  4. 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 리신 74 중량부, 디에탄올아민 1 중량부, 벤질알코올 15 중량부, 주사용수 810 중량부를 포함하고, 상기 덱시부프로펜의 농도는 용액 1 mL당 100 mg이며, pH가 7.7 인 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물.
  5. 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 리신 80 중량부, 디에탄올아민 1 중량부, 벤질알코올 15 중량부, 농도 10%의 묽은 염산 10 중량부, 주사용수 794 중량부를 포함하고, 상기 덱시부프로펜의 농도는 용액 1 mL당 100 mg이며, pH가 7.7 인 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물.
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