PT88033B

PT88033B - Processo de preparacao de derivados substituidos da quinolina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT88033B
Application number: PT88033A
Authority: PT
Inventors: Thomas Henry Brown; Robert John Ife; Colin Andrew Leach
Original assignee: Smithkline Beckman Intercredit
Priority date: 1987-07-24
Filing date: 1988-07-19
Publication date: 1995-03-31
Also published as: GB8717644D0; JPS6440482A; AU1920088A; EP0307078A1; US5051508A; DE3874056T2; PT88033A; ATE79880T1; ZA885311B; DK414488A; DE3874056D1; DK414488D0; EP0307078B1

Description

presente invento refere-se ao processo de preparação de derivados substituidos da quinolina com a estrutura (I)

onde 1 4

R a R , que podem ser iguais ou diferentes, são inter alia, cada um hidrogénio, alquilo C^ alcoxiloC^ fenilo, alquil(C^ g)tio, alcanoílo C^ e amino;

9

R a R que podem ser iguais ou diferentes são, cada um, hidrogénio, alquiloC^ alcoxiloC^ alquil(C^ ^)tio, halogéneo, ciano, amino, hidroxilo, carbamoilo, carboxilo, alcanoiloC. ,, ± — o trifluôrometilo ou nitro;

R¹⁰ é inter alia hidrogénio, alquiloC , alcoxiloC , halogéneo, x—D hidroxilo, -CH„OH, alquil(C .)tio, NH(CH„) OH, onde n é de 0 z l—o Z n a 4, ou amino; e

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7?

-2Α é -(ch₂)₂-, -(ch₂)₃- □u -CH=CH-, o qual compreende:

(a) para compostos onde R^° ê hidrogénio ou alquilo C. , _L — o a ciclização de um composto com a estrutura (ll)

(II) na presença de um composto com a estrutura (III) \\ // (III) ou (b) para compostos onde R^^ é diferente de alquiloC^ a reacção de um composto com a estrutura (IU)

R

ll H com um reagente nucleofílico que fornece o grupo R^ e depois facultativamente . a conversão de um grupo R·^ noutro grupo R^^;

. a oxidação de um composto onde A ê -(CH₂)₂~ num composto onde

A é -CH=CH-;

a remoção de quaisquer grupos protectores j

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-3. a formação de um sal farmaceuticamente aceitável.

presente invento refere-se também ao processo de prepara ção de composições farmacêuticas compreendendo os compostos da i_n venção em associação com um transportador farmacêutico. Estes compostos são úteis como inibidores da secreção gástrica.

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Ζ/

-4MEMORIA descritiva

D presente invento refere-se ao processo de preparação, de derivados substituídos da quinolina, de intermediários úteis na sua preparação, de composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e à sua utilização em terapia.

São conhecidos na arte os derivados substituídos da quinolina. Por exemplo em 3. Chem. Soc. 1957, 3448, 3. Pharm. Soc.

3apan 1961, 18 , 363, 1961 e 479, descrevem-se certas l-(fenilo substituído)-4-metil-2,3-di-hidropirrolo/^- 3,2-c_7quinolinas, 1-fe nil-4-halo-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_7quinolinas e l-fenil-2,3-di-hidropirrolo/~3,2-c_7quinolinas como intermediários de sintese, mas não se refere para estes compostos qualquer actividade terapêutica. Adicionalmente, em 3. Pharm. Soc. 3apan 1957, 77 , 85, e ibid. 1961, 90, descrevem-se certas l-(fenilo substituído)-4-me til-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_7quinolinas e refere-se que estes comoostos têm actividade anti-bacteriana, mas não se descrevem formulações contendo os ditos compostos, nem informação respeitante a uma utilidade terapêutica especifica dos compostos. Veri ficou-se agora que certas 2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c/7quinolinas substituídas são potentes inibidores da enzima H⁺K⁺ATPase e como tal, são úteis como agentes anti-úlcera.

Deste modo, o presente invento refere-se, num primeiro aspecto, ao processo de preparação de compostos com a estrutura (i).

6Ί 894

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-5onde

R¹ a R^ são iguais ou diferentes e são cada um hidrogénio, alquiloC. . , alcoxiloC, ., fenilo, alquil(C. )tio, alcanolloC , amino, alquil(C^ g)amino, di(alquil(C^ ^))amino, halogéneo, tri. fluorometilo ou nitro, com a condição de pelo menos dois dos grupos de R¹ a R^ serem hidrogénio;

9

R a R são iguais ou diferentes e são cada um hidrogénio, alquiloC^ alcoxiloC^ alquil(C^ g)tio, halogéneo, ciano, amino, hidroxilo, carbamoílo, carboxilo, alcanolloC^ trifluoro metilo ou nitro, com a condição de pelo menos dois dos grupos 5 9

R e R serem hidrogénio;

R¹¹ ¹ ê hidrogénio, alquiloC^ alcoxiioC^ halogéneo, hidroxilo,

-CH„OH, alquil(C. _A)tio, NH(CH₉) OH, onde n pode tomar valores ^Z 11 12^{Z Π} 11 12 de 0 a 4, ou um grupo -NR R , onde R e R são iguais ou diferentes e são cada um hidrogénio ou alquiloC^ ou podem formar, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam, um anel saturado ou não saturado; e

A é -(CH₂)₂-, -(CH )₃- ou -CH=CH-;

desde que (i) (ii) (iii) (iv) (v) (vi) (vii)

7 quando R a R são cada um hidrogénio, um dos grupos 8 9

R e R é hidrogénio e o outro é hidrogénio ou metox_i lo e R¹¹* é metilo, A seja -(CH^^- ou -CH = CH-;

6 8 9 7 quando R a R e R e R são cada um hidrogénio, R é hidroxilo e R¹¹¹ é metilo, A seja -(CH₂)₃~ ou -CH=CH-;

quando R¹ a R^ são cada um hidrogénio e R^11J é cloro,

A seja -(CH₂)₃-;

quando R¹ a R¹¹¹ são cada um hidrogénio, A seja -(CH₂) ;

quando R¹ e R² e R^ a R¹¹¹ são cada um hidrogénio e R⁵é metoxílo, A seja -(CH₂)₂~ ou -(CH₂)₃~;

9 10 quando R a R são cada um hidrogénio, R é metilo e R¹ é hidrogénio, hidroxilo ou metoxilo, A seja -(CH„) 2'3 ou -CH=CH-; quando R¹ a é metilo e R' é metilo ou metoxilo, A seja -(CH^^16 8 9 quando R a R e R e R são cada um hidrogénio, R

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PJG/MPA/11947 v7’— ou -CH=CH-;

,8

-6(viii) quando R a R são cada um hidrogénio, R é cloro e r!G é metilo, A seja -(Cl·^)^ ou -CH=CH-, e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Adequadamente, A ê — (CH^,), preferivelmente, A é -(CH_?)₇ou -CH=CH-.

4

Adequadamente, R a R são todos hidrogénio;

4 damente, apenas dois dos grupos de R a R são hidrogénio.

4 rivelmente, trés dos grupos de R a R são hidrogénio, mais adequaPref^ Mais pre2 4 1 ferivelmente, R a R são hidrogénio e R é diferente de hidrogé2 4 1 nio. Muito preferivelmente, R a R são hidrogénio e R é alquiloC^ ou alcaxiloC^

9

Adequadamente, R a R são todos hidrogénio. Preferivel5 9 mente trés dos grupos de R a R são hidrogénio. Mais preferivel_ 5 8 9 mente, R a R são todos hidrogénio e R é diferente de hidrogénio. Muito preferivelmente,

R⁵ a R⁸ são todos hidrogénio e R⁹ é alquiloC^ em particular, metilo.

>10

Adequadamente R^iU é halogéneo ou alquil(C. _A)tio. _

11 12 velmente, R é hidrogénio ou um grupo NR R .

12

Adequadamente R e R formam,conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam, um anel saturado ou não saturado, Pre 11 12 ferivelmente, R e R são iguais ou diferentes e são cada um hi drogénio ou alquiloC^

Os grupos alquilo (quer sozinhos, quer fazendo parte de outro grupo) podem ser lineares ou ramificados.

Preferi

Será de notar que os compostos com a estrutura (i) nos quais um ou mais grupos de R^ a R^^ é um grupo alquiloC (quer sozinha, quer fazendo parte de outro grupo) podem conter um centro assimétrico devido à presença do grupo alquiloC^ . Estes coni postos existirão como dois (ou mais) isómeros ópticos (enantiómeros). No espirito do presente invento incluem-se ambos os enantiómeros puros, misturas racémicas (50% de cada enantiómero) e misturas desiguais dos dois. Adicionalmente, incluem-se no espirito do presente invento, todas as formas diastereoméricas possíveis (enantiómeros puros e suas misturas).

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-7Os compostos do presente invento podem ser preparados por processos análogos aos conhecidos na arte. 0 presente invento descreve pois um processo para a preparação de um composto com a estrutura (i), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende:

(a) para compostos onde R¹^ é hidrogénio ou alquilo a ciclização de um composto com a estrutura

(H)

[) e R¹^ é def_:

nido como para a estrutura (i) ou ê um grupo que se despede, n é 1 2 ou 3, e X e X são grupos que se despedem, na presença de um composto com a estrutura (III)

NH+Cl (III)

9 onde R a R são definidos como para a estrutura (l); ou (b) para compostos onde R¹^ é diferente de alquiloC. , 1 — 6 reacção de um composto com a estrutura (IV)

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71.»*

(IV) onde R¹· a e A são reagente que forneça . a conversão de um definidos como para a estrutura (i), com um grupo R^G, e depois facultativamente _Rl° 4- o 10.

grupo H noutro grupo K , a oxidação de um composto onde A é -(CHg)g- num composto onde A é -CH=CH-;

. a remoção de quaisquer grupos protectores;

. a formação de um sal farmaceuticamente aceitável.

2

Grupos que se despedem X e X adequados serão evidentes para os peritos na arte e incluem, por exemplo, um halogéneo, em particular, o cloro. Grupos que se despedem adequados para R¹serão também evidentes para os peritos na arte e incluem, por exem pio, alquil(Cg ^)sulfinilo, particularmente, metilsulfinilo.

A ciclização de um composto com a estrutura (ll) na presen ça de um composto com a estrutura (iii) realiza-se adequadamente num solvente e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente usado. A reacção realiza-se preferivelmente a uma temperatura elevada, sob pressão, num solvente adequado, por exemplo, num solvente tal como o 2-prjq panol, a uma temperatura de 160-1802, a uma pressão de 50-150 psi.

Reagentes adequados proporcionando o grupo R^ serão evideji tes para os peritos na arte e dependerão como é óbvio da natureza

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-9do grupo R¹^ pretendido. Por exemplo, na preparação de compostos com a estrutura (i) onde R¹*^ é um halogêneo, por exemplo cloro, pode fazer-se reagir um composto adequado com a estrutura (IV) com oxicloreto de fósforo, facultativamente na presença de um sol. vente adequado e a uma temperatura apropriada; para compostos com a estrutura (i) onde R¹^ é , pode fazer-se reagir um compos. to adequado com a estrutura (IV) com fosforodiamidato de fenilo, de novo facultativamente na presença de um solvente adequado, a uma temperatura apropriada.

Alternativamente, podem preparar-se compostos com a estrutura (i) a partir de outros compostos com a estrutura (I), por exemplo, podem converter-se compostos com a estrutura (i) onde R^-1 é halogêneo, em compostos com a estrutura (i) onde R^-1 é dife rente de halogêneo, por reacção com um reagente nucleofílico apro priado capaz de eliminar o átomo de cloro. Reagentes nucleofllicos adequados incluem, por exemplo, uma amina tal como uma alquil. ^(Cl-4⁾ amina, por exemplo a metilamina, num solvente adequado tal como metanol; podem usar-se estes reagentes para formar compostos com a estrutura (i) onde R¹^ é alquil(C^ ^)amino, particularmente, metilamino. Adicionalmente podem converter-se compostos com a estrutura (i) onde R é metilo, em compostos com a estrutu ra (I) onde R¹^ é CH^OH, em dois passos, primeiro pela oxidação do átomo de azoto do anel adjacente, por exemplo, com ácido m-cl.o roperbenzóico, seguida por um rearranjo na presença de, por exemplo, anidrido trifluoroacético.

Outras interconversoes serão evidentes para os peritos na arte, por exemplo, podem converter-se compostos com a estrutura (I) onde A é -(Ch^)^- e R¹^ é hidrogénio, em compostos com estru tura (IU) onde A é em dois passos, primeiro pela oxidação do átomo de azoto da quinolina, por exemplo, com ácido m-cloroperbenzóico seguida por um rearranjo na presença.de, por exemplo, anidrido trifluoroacético.

Reagentes adequados para realizar a oxidação de compostos com a estrutura (I) onde A é em compostos com a estrutu.

ra (I), onde A é -CH=CH-, serão evidentes para os peritos na arte e incluem, por exemplo, a desidrogenação na presença de um catali.

sador de metal nobre, em particular, paládio em carvão activado.

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-10Podem preparar-se sais de adição de ácido, farmaceuticameri te aceitáveis, dos compostos com a estrutura (i), por procedimentos convencionais, por exemplo, por reacção com ácidos orgânicos e inorgânicos adequados, cuja natureza será evidente para os peri tos na arte. Por exemplo, podem preparar-se sais farmaceuticameri te aceitáveis, por reacção com os ácidos clorídrico, sulfúrico ou fosfórico; com ácidos sulfónicos ou ácidos carboxílicos alifáti. cos, aromáticos ou heterocíclicos, tais como por exemplo, com os ácidos cítrico, maleico ou fumárico.

Certos compostos intermediários com as estruturas (ll) e (IV) são novos e como tal constituem um aspecto adicional do presente invento. Podem ser preparados por procedimentos análogos aos conhecidos na arte. Por exemplo, podem preparar-se compostos com a estrutura (ll) por aquecimento de um composto com a estrutu ra (V) e de um composto com a estrutura (VI)

(VI) onde R^ a R^ são definidos como para a estrutura (i), R¹^ é hidro. génio ou alquiloC^^ e A¹ é -(^CH2^2“ ^{ou _}(^CH2^3~’ facultativamente na presença de um solvente adequado, seguido de um tratamento, por exempla, com oxicloreto de fósforo.

Pelas reacçães indicadas no Esquema (i) seguinte podem pre. parar-se compostos com a estrutura (IV) onde os grupos R^ a R^ são os mesmos que os grupos R^ a R^ e R^ é hidrogénio.

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P8G/MPA/11947 ,12

-11Esquema I

- alquilo

(i) PhS0₂Cl (ii) R¹²0₂C^^C0₂R¹²EtONa/EtDH (iii) composto (V)/2002 (iv) PhyO, refluxo

Podem converter-se os compostos com a estrutura (IV) assim preparados, nos compostos correspondentes com a estrutura (IV) , onde A ê -CH=CH-, por oxidação na presença de um catalisador de paládio em carvão activada.

Como é evidente para os peritos na arte, será de notar que 1 9 nas reacções anteriores os grupos R a R estarão numa forma protegida, quando necessário, ao sofrerem os procedimentos descritos

Por exemplo, ao realizar o passo reaccional (iv) do esquema 1, quaisquer grupos hidroxilo ou amino presentes nos referidos

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-12substituintes deverão estar protegidos. Em Greene, T.W. , Protec tive Groups in Organic Chemistry descrevem-se grupos protectores adequados.

Os compostos com a estrutura (i) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e compostos relacionados, para os quais não tinha sido ainda referida qualquer utilidade farmacêutica, exercem um efeito de anti-secreção por inibição da enzima gastrintestinal H⁺K⁺ATPase (Fellenius E., Berglindh T., Sachs G., Olke L., Elander B., Sjostrand Ξ.Ε., e Wahlmark 3., 1981, Nature, 290, 159-61).

Deste modo, num outro aspecto o presente invento descreve a utilização dos compostos com a estrutura (IA)

(IA) onde

Rl a são iguais ou diferentes e são cada um hidrogénio, alquiloC^_^, alcoxiloC^_₆, fenilo, alquil()tio, alcanoiloC^_^, amino, alquil()amino, di(alquil(C^ ₆))amino, halogéneo, tri. fluorometilo ou nitro, com a condição de pelo menos dois dos grupos de R¹ a R^ serem hidrogénio;

9

R a R são iguais ou diferentes e são cada um hidrogénio, alquilo0₁_₆, alcoxilo0₁_₆ , alquil () tio , halogéneo, ciano, amino, hidroxilo, carbamoilo, carboxilo, alcanoIloC, ., trifluo-L — 6 rometilo ou nitro, com a condição de pelo menos dois dos gru5 9 pos de R a R serem hidrogénio;

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-13R^^ é hidrogénio, alquiloC^ alcoxiloC^ halogéneo, hidroxilo, -CH_n0H, alquil(C _r)tio, NH(CH„) OH, onde n pode tomar ua l^—o _{χ Ã} ζ n 11 12 lores de 0 a 4, ou um grupo -NR Rl-2^ onde R e R são iguais ou diferentes e são cada um hidrogénio ou alquilo ou p_o dem formar, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam, um anel saturado ou não saturado; e

A é -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- ou -CH=CH-;

desde que:

(i) (ii) (iii)

9 10 quando R a R são cada um hidrogénio, R é metilo e R¹· é hidrogénio, hidroxilo ou me to xilo, A seja -(CH₂) jou -CH=CH-;

1689 10 quando R a R e R e R são cada um hidrogénio, R γ

é metilo e R é metilo ou metoxilo, A seja -(CH₂)₃~ ou -CH=CH-;

9 quando R a R são cada um hidrogénio, R é cloro e r!0 é metilo, A seja -(0Η₂)₃~ ou -CH=CH-, e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis em terapia. Os com postos com a estrutura (IA) e os seus sais farmaceuticamente acei táveis inibem exógena e endogenamente a secreção gástrica ácida, estimulada, e são úteis no tratamento de doenças gastrintestinais em mamíferos, em particular, no homem. Estas doenças incluem, por exemplo, as úlceras gástricas e do duodeno e o síndroma de Zollinger-Ellinson. Ainda num outro aspecto, o presente inven to refere-se pois ao processo de preparação de compostos com a ejs trutura (IB)

(IB)

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PJG/MPA/11947 // . X

-14onde

R¹ a R^ são iguais ou diferentes e são cada um hidrogénio, alquiloC^ alcoxiloC₁_₆, fenilo, alquil(C₁_₆)tio, alcanoíloC^_₆, amino, alquil(C^ ^)amino, di(alquil(C^ ^))amino, halogéneo, tr_i fluorometilo ou nitro, com a condição de pelo menos dois dos grupos de R¹ a R^ serem hidrogénio;

9

R a R são iguais ou diferentes e são cada um hidrogénio, alqui1°^1 6’ ^al^coxil°£i 6» alqt-iil(C^ ^)tio, halogéneo, ciano, amino, hidroxilo, carbamoilo, carboxilo, alcanoíloC^ trifluorometilo ou nitro, com a condição de pelo menos dois dos gru5 9 pos de R a R serem hidrogénio;

R¹^ é hidrogénio, alquiloC^ alcoxiloC^ halogéneo, hidroxilo,

-CH„0H, alquil(C_{1 r})tio, NH(CH_O) DH, onde n pode tomar valores z ±-õ ii 12^. n ii i2 de 0 a 4, ou um grupo -NR R onde R e R são iguais ou di_ ferentes e são cada um hidrogénio ou alquiloCi ou formam conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam um anel saturado ou não saturado; e

A é -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- ou -CH=CH-;

ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso na prepara ção de um medicamento para uso no tratamento de doenças ulcerosas.

Adicionalmente, podem usar-se os compostos com a estrutura (IB) no tratamento de outras desordens onde é desejável um efeito de anti-secreção, por exemplo em pacientes com gastrite, gastrite induzida por NSAID, úlceras gás tricas, hemorragia intestinal aguda alta, em pacientes com uma história de consumo de álcool crónico e excessivo, e em pacientes com doença de refluxo gastroesofágico (GERD).

Em uso terapêutico, administram-se os compostos do presente invento, usualmente na forma de uma composição farmacêutica convencional. 0 presente invento descreve pois, num outro aspecto, composições farmacêuticas compreendendo um composto com a estrutura (IB), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um transportador farmaceuticamente aceitável.

Os compostos com a estrutura (IB) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são activos quando administrados oral67 894

PJG/MPA/11947 (/

-15mente, podem ser formulados como líquidos, por exemplo xaropes, suspensões ou emulsões ou como comprimidos, cápsulas e pastilhas.

Uma formulação líquida consistirá geralmente de uma susperi são ou solução do composto, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, num transportador( es) líquictíg) adequado(s) por exemplo, etanol, glicerina, num solvente não aquoso, por exemplo, polietileno-glicol, óleos, ou em água com um agente de suspensão, um cori servante, ou com um agente aromatizante ou corante.

Pode preparar-se uma composição na forma de um comprimido usando qualquer transportador farmacêutico adequado normalmente usado na preparação de formulações sólidas. Exemplos de tais transportadores incluem, estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose e celulose.

Pode preparar-se uma composição na forma de uma cápsula usando procedimentos de encapsulação de rotina. Por exemplo, podem preparar-se pelotas, contendo o ingrediente activo, usando transportadores convencionais, que se usam depois para encher uma cápsula de gelatina dura; alternativamente pode preparar-se uma dispersão ou suspensão usando qualquer transportador farmacêutico adequado, por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou ól_e os, que se usa depois para encher uma cápsula de gelatina mole.

As composições parenterais típicas consistem de uma solução ou suspensão do composto, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, num transportador aquoso estéril ou num óleo parentera_l mente aceitável, por exemplo, polietileno-glicol, polivinilpirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo. Alternativamente pode 1iofilizar-se a solução e depois esta pode ser reconstituída com um solvente adequado imediatamente antes da administração.

Uma formulação de supositório típica compreende um composto com a estrutura (IB) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que seja activo quando administrado por esta via, conjuntamente com um agente aglutinante e/ou lubrificante, tal como glicóis poliméricos, gelatinas ou manteiga de cacau, ou outras ceras ou go_r duras, vegetais ou sintéticas, de baixo pontode fusão.

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Preferivelmente, a composição está na forma de uma unidade de dosagem tai como um comprimido ou uma cápsula.

Cada unidade de dosagem para administração oral contém prjí ferivelmente de 1 a 250 mg (e para administração parenteral contém preferivelmente de 0,1 a 25 mg) de um composto com a estrutura (IB) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, quantidade esta calculada como base livre.

presente invento refere-se também a um método de inibição da secreção gástrica ácida que compreende a administração, a um mamífero que o necessite, de uma quantidade eficaz de um compos to com a estrutura (IB) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitá^ vel; e a um método de tratamento de doenças do estômago ou do intestino baseadas numa secreção ácida aumentada, que compreende a administração, a um mamífero que o necessite, de uma quantidade eficaz de um composto com a estrutura (IB) ou de um seu sal farma ceuticamente aceitável.

Os compostos farmaceuticamente aceitáveis da invenção serão normalmente administrados a um sujeito para o tratamento de doenças gastrintestinais e de outras condiçães causadas ou exacerbadas pela acidez gástrica. 0 regime de dosagem diária para um paciente adulto pode ser, por exemplo, uma dose oral compreendida entre 1 mg e 500 mg, preferivelmente entre 1 mg e 250 mg, ou uma dose intravenosa, subcutânea, ou intramuscular, compreendida entre 0,1 mg e 100 mg, preferivelmente entre 0,1 mg e 25 mg, do composto com a estrutura (IB) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, quantidade esta calculada como base livre, sendo o com posto administrado de 1 a 4 vezes por dia. 0s compostos serão adequadamente administrados durante um período de terapia contínua, por exemplo, durante uma semana ou mais.

Adicionalmente, os compostos do presente invento podem ser co-administrados com outros ingredientes activos, tais como antiácidos (por exempla carbonata ou hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio), drogas anti-inflamatórias não esteróides (por exemplo, indometacina, aspirina ou naproxeno), esteróides ou extractores de nitrito (por exemplo, ácido ascórbico ou ácida aminos. sulfónico), ou outras drogas usadas no tratamento de úlceras gástricas (por exemplo, pirenzipina, proestanóides, por exemplo 16,

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-1716-dimetil PGE^ , ou antagonistas de histamina, por exemplo, ci. metidina).

Os exemplos seguintes ilustram a invenção. As temperaturas estão indicadas em graus centígrados.

Exemplo 1

Preparação da l-(2-metoxifenil)-4-metil-6-metoxi-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_7quinolina

Aqueceu-se uma mistura de 2-metil-3-(2-cloroetil)-4-cloro-8-metoxiquinolina (2,70 g, 10 mmole) e de hidrocloreto de 2-meto xianilina (l,60 g, 10 mmole) em 1-butanol (40 ml) ao refluxo durante 6 horas, evaporou-se depois o solvente, retomou-se o produto em bruto em diclorometano, lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso, secou-se e evaporou-se. Por trituração com éter e recris talização a partir de metanol aquoso obteve-se a l-(2-metoxifenil)-4-metil-6-metoxi-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_7quinolina (0,62 g,

19%), ponto de E ncontrado	fusão, 168-1699C.
C	74,84,	^C2 0^H2 0^N2°2
H 6,33, N	8,53
Requer	C	74,98,	H 6,29 N	8,74
			Exemplo 2

Preparação da l-(2-metilfenil)-4-metil-6-metoxi-2,3-di-hidropirrolo/~ 3,2-c_7quinolina

Aqueceu-se uma mistura de 2-metil-3-(2-cloroetil)-4-cloro-8-metoxiquinolina (8,37 g, 31 mmole) e de hidrocloreto de 2-metilanilina (4,45 g, 31 mmole) em 1-butanol (100 ml) ao refluxo djj rante 5 dias, evaporou-se depois o solvente, retomou-se o produto em bruto em diclorometano, lavou-se com bicarbonato de sódio aquo. so, secou-se e evaporou-se. Por cromatografia (sílica gel, 2% de amónia metanólica em diclorometano) e recristalização a partir de etanol aquoso obteve-se a l-(2-metilfenil)-4-metil-6-metoxi-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_7quinolina (2,04 g, 22%), ponto de fusão 182-1B3°C.

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Encontrado	C 79,04,	^C20^H20^N2° K 6,50, N	9,21
Requer	C 78,92,	H 6,62 , N	9,20
Preparação	Exemplo 3 da 1-(2-metilfenil)-4-metil-	6-hidroxi-2,3-di-hid ro pir-

rolo/ 3,2-c_7quinolina

Aqueceu-se uma mistura de 2-metil-3-(2-cloroetil)-4-cloro-8-metoxiquinolina (54 g, 0,2 mole), hidrocloreto de o-metil anili. na (28,7 g, 0,2 mole) e 1-butanol (500 ml) a 170SC num vaso pressurizado durante 10 horas e evaporou-se depois o solvente. Por conversão na base livre e cromatografia (sílica gei, 2/ de amónia metanóiica em diclorometano) obteve-se, nas primeiras fracções, a l-(2-me til fenil) - 4-me til-6- me toxi-2,3-di-hidropi rrolo/~ 3,2-c_7qu_i nolina. Recristalizaram-se as últimas fracções a partir de aceta to de etilo obtendo-se a l-(2-metilfenil)-4-metil-6-hidroxi-2,3-di-hidropirrolo/”3,2-c_7quinolina, ponto de fusão 144-146SC.

^C19^H18^N2°

Encontrado C 78,49, H 6,39, N 9,70

Requer C 78,59, H 6,25, N 9,65

Exemplo 4

Preparação da l-(2-metilfenil)-4-metil-6-metoxipirrolo/~3,2-c_/quinolina

Aqueceu-se a 1-(2-metilfenil)-4-metil-6-metoxi-2,3-di-hidropirrolo/~3,2-c__/quinolina (4,57 g, 15 mmole) em éter difenílico (50 ml) ao refluxo durante 1 hora, com 10% de paládio em carvão activado (l,0 g) , e depois removeu-se o catalisador por filtra, ção através de celite. Por cromatografia (sílica gel, 1% de amónia metanóiica em diclorometano) e recristalização a partir de acetato de etilo/éter de petróleo obteve-se a 1-(2-metilfenil)-4-metil-6-metoxipirrolo/~3,2-c_7quinolina (2,2 g, 48%), ponto de fusão 143-145SC.

^C20^H18^N2°

Encontrado

Requer

C 79,22, C 79,44,

H 6,05, N 9,23

H 6,00, N 9,26

894

POG/MPA/h 947 ,*?·

-19Exemplo 5

Preparação da 1-(2-metilfenil)-4,6-dimetil-2,3-di-hidropirrolo£~ 3,2-c_7quinolina

Aqueceu-se uma mistura de 2,8-dimetil-3-(2-cloroetil)-4-cloroquinolina (7,63 g, 30 mmole) e de hidrocloreto de 2-metilanilina (4,31 g, 30 mmole) em 1-butanol (100 ml) ao refluxo durari te 4 dias, evaporou-se depois o solvente, retomou-se o produto em bruto em diclorometano, lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso, secou-se e evaporou-se. Por cromatografia (sílica gel, 2% de amó nia metanólica em diclorometano) e recristalização a partir de etanol aquoso obteve-se a l-(2-metilfenil)-4,6-dimetil-2,3-di-hidropirrolo/~3,2-c_7quinolina (195 g, 23%), ponto de fusão 126-1282C.

^C20^H20^N2

Encontrado

Requer

C 83,11,

C 83,30,

H 7,06, N 9,65 H 6,99 , W 9,71

Exemplo 6

P reparação da 1 —(2-metil fenil )-4-metil-2,3-di-hidropirrolo/” 3,2-c_7quiηo1ina

Aqueceu-se uma mistura de 2-metil-3-(2-cloroetil)-4-cloroquinolina (45 g, 0,16 mole), 2-metilanilina (35 ml, 0,32 mole) e etanol (300 ml) a 1502C num vaso pressurizado durante 17 horas, e depois concentrou-se in vacuo. 0 produto cristalizou na forma do sal de hidrocloreto. Por conversão na base livre e recristalização a partir de acetato de etilo obteve-se a l-(2-metilfenil)-4-metil-2,3-di-hidropirrolo/~3,2-c_7quinolina (19,1 g, 43%), ponto de fusão 148-150QC.

Encontrado C 83,25,

Requer C 83,18, ^C19^H18^N2

H 6,66, H 6,61,

N 10,20 N 10,21

Exemplo 7

Preparação da l-(4-metóxi-2-metilfenil)-4-meti1-2,3-di-hidropirrolo/~ 3,2-c_7quinolina

894

POG/MPA/11947 fusão 115-11720.

^C20^H20^N2°· ^D’^4H2° 77,07, H 6,70, N 8,85

77,09, H 6,73, N 8,99

-20Aqueceu-se uma mistura de hidrocloreto de 2-metil-3-( 2-cl_o roetil )-4-cloroquinolina (5,53 g, 20 mmole) e de 4-metoxi-2-metil. anilina (5,15 ml, 40 mmole) em etanol (lOO ml), a 1702C num vaso pressurizado durante 24 horas, evaporou-se depois o solvente, retomou-se o produto em bruto em diciorometano, lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso, secou-se e evaporou-se. Por cromatografia (sílica gel, 2% de amónia metanólica em diciorometano) e recristalização a partir de metanol aquoso obteve-se a l-(4-metoxi-2-metilfenil)-4-metil-2,3-di-hidropirrol o/~3,2-c_7quinolina (2,04 g, 22%) , ponto de

Encontrado C

Requer C

Exemplo 8

Preparação da l-(2-metilfenil)-7-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidropiridino/~ 3,2-c_/quinolina

A. Preparação da 3-( 2-metoxif enilaminometileno) tetra-hidr_o pirano-2-ona.

Aqueceu-se uma mistura do sal de sódio da 3- (hidrox ime tilja no)tetra-hidropirano-2-ona (25 g, 0,17 mole) e de hidrocloreto de 2-metoxianilina (32 g, 0,2 mole) em etanol (750 ml), a 70SC com agitação durante 2 horas, e depois filtrou-se a quente. Após eva poração do etanol, retomou-se o produto em bruto em diciorometano, lavou-se com ácido clorídrico diluído, secou-se e evaporou-se.

Por trituração com éter obteve-se a 3-(2-metoxifenilaminometileno)-tetra-hidropirano-2-ona (21,5 g, 55%) na forma de uma mistura dos isómeros E e Z, ponto de fusão 85-10020.

B. Preparação da 3-(3-cloropropil)-4-cloro-8-metoxiquinolina.

Aqueceu-se a 3-(2-metoxifenilaminometileno)tetra-hidropira no-2-ona (ll,67 g, 50 mmole) em cloreto de fosforilo (50 ml) ao refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento, adicionou-se a solução a gelo, aqueceu-se a mistura até à ebulição, adicionou-se car vão activado e filtrou-se a solução quente através de celite. Por arrefecimento subsequente e adição de solução de hidróxido de

894

POG/MPA/11947 &

-τ

-21sódio obteve-se um sólido que foi removido por filtração e recris talizado a partir de etanol aquosa, obtendo-se a 3-(3-cloropropil)-4-cloro-8-metoxiquinolina (5,6 g, 41/o) , ponto de fusão 86-89SC.

C. Preparação da 1-(2-metilfenil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetra-hidropiridino^^- 3,2-c__7quinolina

Aqueceu-se uma solução de 3-( 3-cloropropil )-4-cl oro-8-meto^ xiquinolina (6,4 g, 23,6 mmole) e de 2-metilanilina (5,0 ml, 47,2 mmole) em etanol (250 ml) ao refluxo durante 4 dias, depois arrefe ceu-se e evaporou-se. Adicionou-se diclorometano e solução aquosa de bicarbonato de sódio e lavou-se a fase orgSnica com água, secotj -se e evaporou-se. Por cromatografia (sílica gel, 1% de amónia metanólica em diclorometano) seguida de cristalização a partir de

acetato de etilo, obteve-se a 1-(2-metilfenil)-7-metoxi-l,2,3,4-te tra-hidropiridino/^-3,2-c_7quinolina (l,92 g, 27%), ponto de fusão
160-161SC.	^C20^H20^N	2°
Encontrado	C 78,80, H 6,57,	N 9,23
Requer	C 78,92, H 6,62,	N 9,20
	Exemplo	9
P reparação	da l-(2-metoxifenil)-4-oxo-6-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-

pirrolo/~ 3,2-c_7quinolina

A. Preparação da 2-(2-etoxietil)-N,N'-di(2-metoxifenil)malonodiamida

Aqueceu-se uma mistura de o-anisidina (45,1 ml, 0,4 mole) e de 2-etoxietilmalonato de dietilo (46,5 g, 0,2 mole) a 2009C, fazendo borbulhar azoto lentamente através da mistura, e deixou-se o etanol destilar. Após 3 horas deixou-se o produto em bruto arrefecer e triturou-se com éter de petróleo. Filtrou-se o sólido e recristalizou-se a partir de acetato de etilo/éter de petróleo obtendo-se a 2-(2-etoxietil)-N,N'-di(2-metoxifenil)malonodiamida (36,6 g, 47%), ponto de fusão 132-13390.

B. Preparação da l-(2-metoxifenil)-4-oxo-6-metoxi-2,3,4, 5-tetra-hidropirrolo/^- 3,2-c_/quinolina

Agitou-se a 2-(2-etoxietil)-Ν,N'—di(2-metoxifenil)malonodi£ mida (31 g, 80 mmole) ao refluxo durante 9 horas em éter difeníli

094

PJG/MPA/11947

fc»

-22co (120 ml). Deixou-se a mistura arrefecer, diluíu-se com éter de petróleo e filtrou-se o sólido resultante. Este era constituí, do por uma mistura do produto desejado com 4-oxo-6-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidrofuro 3,2-c_7quinolina. Por cromatografia repetida (sílica gel, 1,5/ de amónia metanólica em diclorometano) seguida de recristalização a partir de acetato de etilo/éter de petróleo obteve-se uma amostra de l-(2-metoxife nil)-4 -oxo-6-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidropirrolo/^-5,2-c_7quinolina (0,6 g), ponto de fusão 204-205SC.

^C19^H18^N2°5· °’^03Et0Ac

E ncontrado	C 70,44,	H 5,48, N 8,49
Requer	C 70,66,	H 5,66, N 8,62
Recristalizou-se a	maior parte do material uma vez a par

tir de acetato de etilo/éter de petróleo e usou-se depois nos pas_ sos sintéticos subsequentes sem qualquer purificação adicional.

Exemplo 10

Preparação da l-(2-metoxifenil)-4-cloro-6-metoxi-2,3-di-hidropirrolo/~ 5,2-c_7quinolina

Dissolveu-se a l-(2-metoxifenil)-4-oxo-6-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidropirrolo/^-3,2-c_7quinolina (9,55 g) em cloreto de fosforilo (100 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 2,5 horas. Após arrefecimento, adicionou-se a solução a gelo, alcalinizou-se com solução aquosa de hidróxido de sódio e extractou-se com diclorome tano. Secou-se o extracto orgânico e evaporou-se e purificou-se o produto bruto por cromatografia (sílica gel, 50-100/ de éter etílico em éter de petróleo). 0 primeiro composto a ser eluido foi a 4-cloro-6-metoxi-2,3-di-hidrofuro/~3,2-c_/quinolina, ponto de fusão 99-lOiac. Recristalizaram-se as últimas fracçães cantejg do o produto desejado, a partir de acetato de etilo e depois a partir de acetato de etilo/etanol, obtendo-se a l-(2-metoxifenil)-4-cloro-6-metoxi-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_7quinolina, ponto de fusão 183-1B4°C.

^C19^H17^C1N2°2

Encontrado

Requer

C 67,03, H 5,02, N 8,15, Cl 10,66 C 66,96, H 5,03, N 8,22, Cl 10,40

894

PJG/MPA/11947

-23Exemplo 11

Preparação do hidrocloreto de 1-(2-metoxifenil)-6-metoxi-2,3-di-hidropirrolo£~ 3,2-c_7quinolina

Hidrogenou-se uma suspensão de l-(2-metoxifenil)-4-cloro-6-me toxi-2,3-di-hi dropi rrolo/~3,2-c_7qui nol i na (2,5 g, 7,3 mmole) em etanol (250 ml) sobre um catalisador de 10% de paládio em carvão activado e com uma pressão inicial de 4 bar. Filtrou-se a solução, 2,25 horas depois, através de celite e evaporou-se. Por cristalização a partir de etanol/acetato de etilo obteve-se o hidrocloreto de l-(2-metoxifenil)-6-metoxi-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_7quinolina na forma de um sólido higroscópico (1,05 g, 42%), ponto de fusão 213-21490 (dec.).

^C19^H18^N2°2· ^HC1· °’^3H2°

Encontrado C 65,49, H 5,41, N 7,99

Requer C 65,53, H 5,67, PJ 8,04

Converteram-se as águas-mães da cristalização na base livre obtendo-se um óleo que cristalizou lentamente (l,15 g, 51%), ponto de fusão 173-17690.

Exemplo 12

Preparação da l-(2-metoxifenil)-4-amino-6-metoxi-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_7quinolina

Fundiram-se a 1-(2-metoxifenil)-4-oxo-ó-metoxi-2,3,4,5-tetra- hidropirrol o/^- 3,2-c_7quinolina (l,5 g) e fosforodiamidato de fenilo (2,5 g) a 2308C. Diluiu-se a mistura 45 minutos depois com éter difenílico (lO ml), adicionou-se mais fosforodiamidato de fj2 nilo (2 g) e aqueceu-se durante mais 15 minutos a 230SC. Adicionou-se hidróxido de sódio aquoso e extractou-se o produto er. d_i clorometano. A cromatografia (sílica gel, 2,5-4% de amónia metanólica em diclorometano) para remover o material de partida não reagido, seguiu-se uma recristalização a partir de etanol/acetato de etilo obtendo-se a l-(2-metoxifenil)-4-amino-6-metoxi-2,3-di-hidropirrolo/^_3,2-c_y'quinolina (0,36 g), ponto de fusão 244-24790 (dec.).

^C19^H19^N3°2· ^Q,°3EtOH O,O2EtOAc

894

P3G/MPA/11947

-24Encontrado C 70,69, H 5,86, N 12,79

Requer C 70,85, H6,00, N 12,95

Exemplo 13

Preparação da 1-(2-metilfenil)-4-dimetilamino-6-metil-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_7quinolina

A. Preparação da 2-(2-etoxietil)-Ν,N'-di(2-metilfenil)ma1onodiamida

Aqueceu-se uma mistura de o-metilanilina (74 ml, 0,68 mole) e de 2-etoxietilmalonato de dietilo (80 g, 0,34 mole) a 220SC, f_a zendo borbulhar azoto lentamente através da mistura e deixou-se o etanol destilar. Após 2,5 horas deixou-se o produto em bruto arrefecer e triturou-se com éter de petróleo. Filtrou-se o sólido e lavou-se com éter de petróleo obtendo-se a 2-(2-etoxietil)-N,N'-di(2-metilfenil)malonodiamida (270 g), que foi usada sem qualquer outra purificação.

0. Preparação de 1-(2-metilfenil)-4-oxo-6-metil-2,3,4,5- tetra-hidropirrolo/~3,2-c_7quinolina

Agitou-se ao refluxo 2-(2-etoxietil)-Ν,N'-di(2-metilfenil)malonodiamida (90 g) em éter difenílico (250 ml) durante 15 horas e depois removeu-se o éter difenílico por evaporação in vacuo.

Por cristalização do resíduo a partir de éter de petróleo obteve-se a l-(2-metilfenil)-4-oxo-6-metil-2,3,4,5-tetra-hidropirroloftf3,2-c_7quinolina (21 g) , que foi usada sem qualquer outra puri ficação.

C. Preparação da 1-(2-metilfenil)-4-cloro-6-metil-2,3-di-hidropirrolo/~3,2-c_7quinolina

Dissolveu-se a 1-(2-metilfenil)-4-oxo-6-metil-2,3,4,5-tetra-hidropirrolo/—3,2-c_/quinolina (16 g) em cloreto de fosfarilo (lOO ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 5 horas. Após arrefecimento, adicionou-se a solução a gelo, alcalinizou-se com solução aquosa de hidróxido de sódio e extractou-se com diclorometano, s_e cou-se a fase de diclorometano e evaporou-se. Por cristalização a partir de acetato de etilo obteve-se a l-(2-metilf enil )-4-clorjq -6-metil-2,3-di-hidropirrolo/~3,2-c_7quinolina que foi usada qualquer outra purificação.

sem

894

POG/MPA/11947

-ic*-»^;

-25D. Preparação da 1-(2-metilfenil)-4-dimetilamino-6-metil-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_7quinolina

Aqueceu-se uma mistura de l-(2-metil)-4-cloro-6-metil-2,3-di-hidropirrol0/-3,2-c_7quinolina (l,5 g, 4,9 mmole) e de dimetilamina (33% em etanol, 150 ml) a 1B0QC num vaso pressurizado durante IB horas, e depois evaporou-se, retomou-se em diclorometa no, lavou-se com bicarbonato de sódio, secou-se e evaporou-se.

Por cristalização a partir de etanol aquoso obteve-se a l-(2-metilfenil)-4-dimetilamino-6-metil-2,3-di-hidropirrol o/^-5,2-c_/quinolina (0,97 g, 63%), ponto de fusão 120-121SC.

Encontrado Requer

C 79,06, C 79,01, ^C21^H23^N3· °’^1H2°

H 7,31, N 13,20

H 7,33, N 13,16

Exemplo 14

Preparação da 1-(2-metilfenil)-4-metilamino-6-metil-2,3-di-hidropirrolo/~ 3,2-c_7quinolina

Aqueceu-se uma mistura de l-(2-metilfenil)-4-cloro-6-raetil-2,3-di-hidropirrol o/~ 3,2-c_/quinol ina (l,5 g, 4,9 mmole) e de m_e tilamina (33% em etanol, 250 ml) a 180SC num vaso pressurizado du. rante 24 horas e depois evaporou-se . Por cristalização a partir de etanol aquoso obteve-se a l-(2-metiifenil)-4-metilamino-6-metil-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_/quinolina (1,05 g, 71%), ponto de fusão 165-167SC.

			^C20^H21^N3*	o,ih₂o
Encontrado	C	78,77 ,	H 6,89,	N 13,78
Requer	C	78,71,	H 7,00,	N 13,77
			Exempl	0 15

Preparação da l-(2-metilfenil)-4-amino-6-metil-2,3-di-hidropirro1o/~3,2-c_7quinolina

Fundiram-se a 1-(2-metilfenil)-4-oxo-6-metil-2,3,4,5-tetra-hidropirrolo/^-3,2-c_7quinolina impura (10,0 g) e fosforodiamidato de fenilo (12 g) a 230°C. Diluiu -se a mistura 30 minutos depois com éter difenílico (50 ml), adicionou-se mais fosforodiamidato de fenilo (4 g) e aqueceu-se durante mais 30 minutos a 230SC. Adiχ/

894

PJG/MPA/ll947

-26cionou-se hidróxido de sódio aquoso e extractou-se o produto er: diclorometano. A cromatografia (sílica gel, 3% de amónia metanólica em diclorometano) para remover o material de partida não rea gido seguiu-se uma recristalizaçâo a partir de etanol obtendo-se a 1-(2-metilfenil)-4-amino-6-metil-2,3-di-hidropirrolo/^- 3, 2-c_7quinolina (l,51 g) , ponto de fusão 173-1742C.

^C19^H19^N3

Encontrado Requer

C 78,80, C 78,86,

H 6,70, N 14,55 H 6,62, N 14,52

Exemplo 16

Preparação da l-(2-metilfenil)-6-metil-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c__7quinolina

Hidrogenou-se a 1-(2-metilfenil)-4-cloro-6-metil-2,3-di-hi dropirrolo/~3,2-c_/quinolina (l,5 g) em etanol (100 ml) sobre um catalisador de 10% de paládio em carvão activado (0,25 g) e com uma pressão inicial de 3 bar. Filtrou-se a mistura 7 horas depois através de celite e evaporou-se. Por conversão na base livre e recristalizaçâo a partir de acetato de etilo/éter de petróleo obteve-se a 1-(2-metilfenil)-6-metil-2,3-di-hidropirrolo/~3,2-c_/quinolina (0,41 g, 31%), ponto de fusão 109-110SC.

^C19^H18^N2

Encontrado C 83,05, H 6,69, N 10,20

Requer C 83,18, H 6,61, N 10,21

Exemplo 17

Preparação da l-(2-metilfenil)-4-metóxi-6-roetil-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_7quinolina

Aqueceu-se uma mistura de l-(2-metilfenil)-4-cloro-6-metil-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_/quinolina (0,62 g, 2 mmole), metóxido de sódio (l,0 g, 18,5 mmole) e metanol (30 ml) a 170SC num vaso pressurizado durante 18 horas, e depois evaporou-se o solvente in vacuo. Por conversão na base livre, cromatografia (sílica gel, 40:60 diclorometano/éter de petróleo) e recristalizaçâo a partir de metanol obteve-se a l-(2-metilfenil)-4-metoxi-6-metil-2,3-di67 894

PJG/MPA/11947 .-, 7 ^*»»»•£35^^

-27-hidropirrolo/-3,2-c_7quinolina (0,30 g), ponto de fusão 107-10850.

E ncontrado	C 78,88,	^C20^H20^NH 6,63,
Requer	C 78,92,	H 6,62,
		Exemplo

Preparação da l-(2-metilfenil)-4-(3-hidroxipropilamino)-6-metilpirrolo/^-3,2-c_7quinolina

A. Preparação da 1-(2-metilfenil)-4-oxο-6-metil-4,5-di-hidropirrolo/^- 3,2-c__7quinolina

Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de l-(2-metilfenil)-4-oxo-6-metil-2,3,4,5-tetra-hidropirrol o/~3,2-c_7quinolina (9,25 g), éter difenílico (75 ml) e 10% de paládio em carvão activado (l g), durante 4 horas, arrefeceu-se, diluiu-se com acetato de etilo e filtrou-se através de celite. A diluição adicional com acetato de etilo induziu a cristalização da l-(2-metilfenil)-4-oxo-6-metil-4,5-di-hidropirrolo/~3,2-c_/quinolina (6,68 g) , ponto de fusão 226-2329C, que foi usada sem qualquer outra purificação.

B. Preparação da 1-(2-metilfenil)-4-cloro-6-metilpirrolofj 3,2-c_7quinolina

Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de l-(2-metilfenil)-4-oxo-6-metil-4,5-di-hidropirralo/^-3,2-c_7quinolina (4,75 g) e de cloreto de fosforilo (40 ml) durante 1,5 horas. Evaporou-se o cloreto de fosforilo in vacuo, adicionou-se o resíduo a gelo e ex tractou-se com diclorometano, secou-se a fase de diclorometano e evaporou-se. Por cristalização a partir de etanol obteve-se a 1-(2-metilfenil)-4-cloro-6-metilpirrolο/~3,2-c_7quinolina (4,76 g), ponto de fusão 135-137SC.

C. Preparação da 1-(2-metilfenil)-4-(3-hidroxipropilamino)-6-metilpirrolo/~3,2-c_/quinolina

Aqueceu-se uma mistura de 1-(2-me til fenil)-4-cl oro-6-metil_ pirrolo/^-3,2-c_7quinolina (l,0 g) e de 3-aminopropanol (3,0 g) a

150SC durante 3 horas. Por cromatografia (sílica gel, 2% de amónia metanólica em diclorometano) e recristalização a partir de acetato de etilo/éter de petróleo obteve-se a l-(2-metilfenil)-467 894

PJG/MPA/11947

Λ.

-28-(3-hidroxipropilamino)-6-metilpir rolo£~ 3, 2-c_/qui nolina (0,57

9) >

ponto de fusão 135-1379C.

^C22^H23^N3°· °>^02E:tQAc

Encontrado C 76,16, H 6,75, N 12,15

Requer C 76,38, H 6,72, N 12,10

Exemplo 19

Preparação da l-(2-metilfeni1)-4-(2-hidroxietilamino)-6-metilpirrolo/^-3,2-c_7quinolina

Aqueceu-se uma mistura de l-(2-metilfenil)-4-cloro-6-metil pirrolo/~3,2-c_/quinolina (l,0 g) e de etanolamina (3,0 g) a 1509C durante 3 horas. Por cromatografia (sílica gel, 2% de amónia metanólica em diclorometano) e recristalização a partir de acetato de etilo/éter de petróleo obteve-se a l-( 2-metil f enil )-4-(2-hidro, xie til ami no )-6-me tilpirrol o/~3,2-c_/qui nol ina (0,78 g) , ponto de fusão 187-1389C.

E ncontrado Requer

C 76,57, C 76,11, ^C21^H21^N3° H 6,28,

H 6,39,

N 12,83 N 12,68

Exemplo 20

Preparação da l-(2-metilfenil)-4-metilami no-6-me tilpirrol o£~ 3,2-c_/quino1ina

Aqueceu-se uma mistura de 1-(2-rne til fenil)-4-cl oro-6-metil_ pirrolo/^-3,2-c_7quinolina (l,5 g, 4,9 mmole) e de metilamina (33% em etanol, 50 ml) a 1509C num vaso pressurizado durante 16 horas e depois evaporou-se o solvente. Por cromatografia (sílica gel,

2% de amónia metanólica em diclorometano) e recristalização a pa_r tir de etanol aquoso obteve-se a l-(2-metilfenil)-4-metilamino-6-metilpirrolo/^-3,2-c_7quinolina (0,62 g) ponto de fusão 129-13Q9C.

^C2O^H19^N3

E ncontrado Requer

C 79,80, H 6,47, N 13,94 C 79,70, H 6,35, N 13,94

894

PJG/MPA/11947

-29Exemplo 21

Preparaçao da 2-(metilfenil)-4-metil-6-fluoro-2,3-di-hidropirrolo/~ 3,2-c_7quinolina

A. Preparação da 3- ( 2-cl oroetil) -4-cl oro-8-f luoro-2-me til. quinolina

Aqueceu-se uma mistura de 2-fluoroanilina (9,65 ml, 0,1 m_o le) e de 2-acetil- -butirolactona (10,76 ml, 0,1 mole) a 1208C d_u rante 1 hora e depois a 160QC durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura, adicionou-se cloreto de fosforilo (100 ml) e aqueceu-se a solução resultante ao refluxo durante 1,5 horas. Após arrefec_i mento adicionou-se a mistura a gelo e extractou-se com diclorometano, que foi lavado com solução de bicarbonato de sódio, água e salmoura, seco e evaporado. Por trituração com éter seguida de recristalizaçâo a partir de etanol obteve-se a 3-(2-cloroetil)-4-cloro-8-fluoro-2-metilquinolina (3,68 g), ponto de fusão 101-103°C.

B. Preparação da 2-( metilf enil )-4-rr.etil-6-fluoro-2,3-di-hidropirrolo/^ 3,2-c_7quinolina

Aqueceu-se uma mistura de 3-(2-cloroetil)-4-cloro-8-fluoro-2-metilquinolina (2,58 g, 10 mmole) e de hidrocloreto de 2-meti_l· anilina (2,87 g, 20 mmole) em 2-propanol (25 ml) a 1709C num vaso pressurizado durante 18 horas. Evaporou-se o solvente, retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se com solução de bicarbonato de sódio. Por evaporação do di-clorometano, trituração com éter e recristalizaçâo a partir de metanol e depois a partir de acetato de etilo, obteve-se a 2-(me tilfenil)-4-metil-6-fluoro-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_)7quinolina (0,85 g) , ponto de fusão 209-

-211SC.			^C19^H17^FN2
Encontrado	C	78,24,	H 5,87 , N	9,59
Requer	C	78,06,	H 5,86, N	9,58
			Exemplo 22

Prepa ração da l-(2-metilfenil)-4-metiltio-6-metil-2,3-di-hidropirrolo/~ 3,2-c_7quinolina

894

PJG/MPA/JL1947

-30Aqueceu-se uma mistura de 1-( 2-me til f e nil)-4-cl oro-6-me til. -2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_7’q^tJiⁿ°ii^ria (l,54 g, 5 mmole) e de metanotiolato de sódio (l,40 g, 20 mmole) em 2-propanol (25 ml) a 17090 num vaso pressurizado durante 18 horas. Evaporou-se o solvente, retomou-se o resíduo com diclorometano e lavou-se com soljj ção de bicarbonato de sódio. Por cromatografia (sílica gel, diclorometano) e cristalização a partir de metanol obteve-se a 1-(2-metilfenil)-4-metiltio-6-metil-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_7-

quinolina (0,8	g)	ponto de fusão 111-113SC.
^C20^H20^N2^S* °	,2 Me0H
Encontrado	c	74,26,	H 6,15,	N 8,59,	S 9,93
Requer	c	74,23,	H 6,41,	N 8,57,	S 9,81
			Exemplo	23

Preparação da l-(2-metilfenil)-4-hidroximetil-2,3-di-hidropirrolo/~ 3,2-c_7p^uiⁿoiina

A. Preparação da l-(2-metilfenil)-4-metil-5-cxo-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_7quinolina

Agitou-se uma mistura de l-(2-metilfenil)-4-metil-2,3-di-hidropirrolo/~3,2-c_7quinolina (15,0 g, 0,055 mole) em clorofórmio (200 ml), a OSC. Adicionou-se gota a gota uma solução de ác^i do m-cloroperoxibenzóico (9,5 g, 0,055 mole) em clorofórmio (100 ml) mantendo a temperatura abaixo dos 5SC. Agitou-se a mistura durante mais 30 minutos e evaporou-se depois o solvente. Cromatç) grafou-se o residuo (sílica gel, 2% de amónia metanólica em dicl.0 rometano) obtendo-se a l-(2-metilfenil)-4-metil-5-oxo-2,3-di-hidropirrolo/^_3,2-c_7quinolina (l,8 g, 11,3%) ponto de fusão 212-4SC.

B. Preparação da 1-(2-metilfenil)-4-hidroximetil-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_7quinolina

Aqueceu-se uma mistura de l-(2-metilfenil)-4-metil-5-oxo-2,3-di-hidropirrolo/~3,2-c__7q>-iinolina (3,5 g, 0,0155 mole) em ani. drido acético (75 ml) num banho de vapor durante 30 minutos. Evaporou-se o solvente e aqueceu-se de novo o resíduo, num banho de vja por, em ácido clorídrico a 10% durante 45 minutos. Depois de arre fecida neutralizou-se a solução com bicarbonato de sódio e extractou-se com diclorometano. Secou-se a solução orgânica e evaporou67 894

PJG/MPA/11947 ,

Ws**

-31-se e cromatografou-se depois o resídua (sílica gel, 2% de amónia metanólica em diclorometano) obtendo-se a partir de acetato de etilo, cristais de 1-(2-metilfenil)-4-hidroximetil-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_7quinolina (0,56 g, 16%), ponto de fusão 164-69C.

^C19^H18^N2°

Requer: C 78,59, H 6,25, N 9,65

Encontrado: C 78,32, H 6,25, N 9,58

Exemplo 24

Preparação da 1-(2-metilfenil)-5-oxο-7-metoxi-1,2,3,4,5,6-hexa-hidropiridino/^-3,2-c_7quinolina

A. Preparação da l-(2-metilfenil)-7-metoxi-6-oxo-l,2,3,4-tetra-hidropiridino/~ 3,2-c_7quinolina

Agitou-se a 1-(2-me til fenil)-7-me toxi-1,2,3,4-tetra-hidrop_i ri di no/~3,2-c_7quinolina (0,26 g, 0,85 mmole) a 0-5SC em clorofó_r mio (20 ml) e adicionou-se ácido m-cloroperoxibenzóico (0,15 g) em clorofórmio (2 ml). Continuou-se a agitação a 09C durante 2 horas. Evaporou-se 0 solvente e cromatografou-se 0 resíduo (síl_i ca gel, 2-3% de amónia metanólica em diclorometano) obtendo-se a l-(2-metilfenil)-7-metoxi-6-oxo-l,2,3,4-tetra-hi dropi ri dino/~ 3,2-c_7quinolina (0,08 g, 29%).

B. Preparação da l-(2-metilfenil)-5-oxo-7-metoxi-l,2,3,4, ,6-hexa-hidropiridino/^-3,2-c__7quinolina

Aqueceu-se a 1-(2-metil f enil )-7-metoxi-6-oxo-l, 2,3,4-tetrja -hidropiridino/^-3,2-c_7quinolina (0,08 g, 0,25 mmole), num banho de vapor, em anidrido acético (lO ml) durante 40 minutos. Evaporou-se o solvente e reaqueceu-se o resíduo num banho de vapor, em ácido clorídrico a 10% (10 ml), durante 30 minutos. Extractou-se o produto em. clorofórmio e cromatografou-se (sílica gel, 1% de metanol em clorofórmio) obtendo-se a l-(2-metilfenil)-5-oxo-7-metoxi-1,2,3,4,5,6-hexa-hidropiridino/—3,2-c_7quinolina (5 mg), pon to de fusão 203-5°C.

Exemplo 25

Preparação do hidrocloreto de l-(2-metilfenil)-4-(4-hidroxibutilamino)-6-metilpirrol o/”3,2-c_7quinolina

894

PJG/MPA/11947

-32Dissolveu-se a 1-(2-metil fenil )-4-cl oro-6-metilpirrolo/3 ,

2-c_7quinolina (l ,0 g, 3,26 mmole) em 4-aminobutanol (3,0 g) e agitou-se durante 6 horas a 1703C. Por cromatografia (sílica gel, 2% de amónia metanólica em diclorometano), conversão na hidrocloreto e recristalização a partir de etanol/éter obteve-se o hidrocloreto de l-(2-metilfenil)-4-(4-hidroxibutilamino)-6-metilpirro1 o/~ 3,2-c__7quinolina (0,8 g), ponto de fusão 176-178SC.

		^C23	h₂₅n₃o.hci	.0,2H₂0
E ncontrado:	C	69,31,	H 6,67,	N 10,53,	Cl	3,59
Requer:	C	69,30,	H 6,65,	N 10,54,	Cl	8,89
			Exemplo	26

Preparação da l-(4-hidroxi-2-metilfenil)-4-metil-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_7quinolina

Aqueceu-se uma solução de hidrocloreto de 4-cloro-3-cloroetil-2-mctilquinolina (l,23 g, 4,6 mmole) e de 4-hidroxi-2-metilanilina (l,13 g, 9,2 mmole) em n-butanol (20 ml) ao refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 20 horas e depois evaporou-se. Por cromatografia (sílica gel, 5-7/ de amónia metanólica em diclorome tano) e recristalização a partir de metanol aquoso obteve-se a 1-(4-hidroxi-2-me til fenil) - 4-me til - 2,3-di-hidropirrolo/^- 3,2-c_7qu_i

nolina (0,16 g), ponto de fusão 315-318SC.
	^C19^H18^N2°
E ncontrado	0 78,55, H 6,27, N 9,56
Requer	C 78,59, H 6,25, N 9,65 Exemplo 27

Preparação da 1-(4-metoxi-2-metilfenil-4-metil-6-metoxi-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_7quinolina

Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de hidrocloreto de 2-metil-3-(2-cloroetil)-4-cloro-8-metoxiquinolina (l5,33 g, 50 mmole), 4-metoxi-2-metilanilina (9,0 ml, 70 mmole) e 2-propanol (200 ml), durante 2 dias e depois evaporou-se. Triturou-se o produto bruto com éter e depois recristalizou-se duas vezes a partir de etanol aquoso obtendo-se o composto do titulo (3,16 g), ponto de fusão

894

P3G/MPA/11947 f?

	-33-
163-1679C.	r	t-L_of\l„0„. 0,9H_0
	21	22 2 2 ’ 2
Encontrado	C 72,02,	H 6,84, N 7,98
Requer	C 71,93,	H 6,84, N 7,99
Preparação da	1 —(2,6-dimeti	Exemplo 28 lfenil)-4-metil-2,3-di-hidropirrolo-
3,2-c 7quinolina
Aqueceu	-se uma mistura de hidrocloreto de 2-me til-3-(2-c.

roetil)-4-cloroquinolina (13,8 g, 50 mmole), 2,6-dimetilanilina (12,5 ml, 100 mmole) e 2-propanol (400 ml) a 1409C durante 5 dias num vaso pressurizado, depois arrefeceu-se e evaporou-se. Conver teu-se o produto bruto na base livre e cromatografou-se (sílica gel, amónia metanólica em diclorometano). Por recristalização a partir de metanol aquoso e depois a partir de etanol aquoso obteve-se l-(2,6-dimetilfenil)-4-metil-2,3-dí-hidropirrol o/~” 3,2-c_/ quinolina (l,52 g) , ponto de fusão 149-152SC.

^C20^H20^N2

Encontrado C 83,02, H 6,99, N 9,65

Requer C 83,30, H 6,99, N 9,71

Exemplo A

Um comprimido para administração oral é preparado combinari do

Mg/comp rimi do

Composto com a estrutura (i) 100 Manitol 153 Amido 33 crospovidona 12 celulose microcristalina 30 estearato de magnésio 2

330 mg num comprimido de 9 mm

Β94

PBG/MPA/11947

-34Exemplo B

Uma injecção para administração parenteral foi preparada a partir dos seguintes compostos :

Composto com a estrutura 1 ácido cítrico 1M hidróxido de sódio (qs) água para injecção EP

6,68% (p/v) 30% (v/v) até pH 3,2 até 100 ml

Dissolveu-se o composto com a estrutura 1 no ácido cítrico e ajustou-se lentamente o pH a pH 3,2 com a solução de hidróxido de sódio. Perfez-se depois o volume da solução com água até 100 ml, esterilizou-se por filtração e guardou-se em ampolas e frascos de dimensão adequada.

Dados biológicos ( A ) Actividade de _H⁺ K⁺ ATPase

Determinaram-se os efeitos de uma concentração simples ele^ vada (100 ^aM) de um composto com a estrutura (i) na actividade da ATPase estimulada por K, em vesículas gástricas liofilizadas. Tes taram-se também os compostos preferidos com a estrutura (i) numa gama de concentrações para determinar os valores de ICç-q.

(i) Preparação das vesículas gástricas liofilizadas (H/K-ATPase)

Prepararam-se vesículas gástricas liofilizadas a partir da mucosa fundida do porco, de acordo com o método de Keeling et al. (Biochem. Pharmacol., 34, 2967, 1985).

(ii) Actividade da ATPase estimulada por K ⁺

Determinou-se a actividade da ATPase estimulada por K⁺, a 379C na presença do seguinte: tampão 10 mM de Pipes/Tris, pH 7,0, mM de MgSO^, 1 mM de KC1, 2 mM de ft^ATP e 3yu.g de proteína/ml de vesículas gástricas liofilizadas. Após incubação durante 30 minutos determinou-se o fosfato inorgânico, hidrolisado a partir do ATP, pelo método de Yoda e Hokin (Biochem. Biophys. Res. Commun. 40, 880, 1970).

Dissolveram-se os compostos com a estrutura (i) em dimetil, sulfóxido que atê à concentração mais elevada não tiveram qualquer efeito na actividade da ATPase estimulada por K⁺.

894

PJG/MPA/11947

-35Determinou-se também o efeito da concentração mais elevada de cada composto com a estrutura (I) na recuperação de uma quant_i dade padrão de fosfato inorgânico.

(iii) Resulta dos

Testaram-se os compostos de cada um dos exemplos 1 a 16 e 18 a 21, 23 e 25 a 28 nos testes anteriormente referidos e uerifi cou-se terem valores de IC^g compreendidos entre 0,17 e 33

894

PJG/MPA/11947

Claims

1 - Processo de preparação de um composto com a estrutura (I)

R¹ onde

1 4

R a R , que podem ser iguais ou diferentes, são, cada um, hidrogénio, alquiloC^ alcoxiloC^ ₆, fenilo, alquil(C^_₆)tio, al^ canoiloC^ amino, alquil(C^ g)amino, di(alquil(^c1-6) ) amino, halogéneo, trifluorometilo ou nitro, desde que pelo menos dois dos grupos de R¹ a R sejam hidrogénio;

R a R , que podem ser iguais ou diferentes, são, cada um, hidrogé nio, alquiloC^ alcóxiloC^ alquilCC^ ^)tio, halogéneo, ciano, amino, hidroxilo, carbamoilo, carboxilo, alcanoIloC. ,

1 — 6 trifluorometilo ou nitro, desde que pelo menos dois dos gru5 9 pos de R a R sejam hidrogénio;

R¹⁰ é hidrogénio, alquiloC^, , al coxil 0^^, halogéneo, hidroxilo,

-CH„DH, alquil(C .)tio, NH(CH ) OH onde n é de 0 a 4, ou um 11 12 ^1-6 11 12 ^Π grupo -NR R onde R e R , que podem ser iguais ou diferentes, são cada um, hidrogénio ou alquiloC^ ou podem formar conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam um anel, saturado ou não saturado; e

A é -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- ou -CH=CH-;

desde que

67 Θ94

PJG/MPA/11947

(i) quando R^ a R⁷ são , cada um, β hidrogénio, um de R e R é hidrogénio e o outro é hidrogénio ou metoxilo, e R^⁸ é metilo, A é -(ch₂ >3- ou -CH=CH-; (ii) quando R^^- a R⁶ e R⁸ e R⁹ são 7 , cada um, hidrogénio, R é hidroxilo e R ¹⁰ é metilo, A é -(CH₂)₃- ou -CH=CH-; (iii) quando R^ a R⁹ são, cada um, hidrogénio e R^⁸ cloro, A é -(CH₂)₃- 5 ( iv) quando R^ a R^1D são, cada um, hidrogénio, A é -(CH₂)₃~; (v) quando R^ e R² e R⁴ _B10 a R são, cada um, hidrogénio e R^ é metoxil 0, a é - (ch₂) 2 ou -(CH₂); (vi) quando R^ a R⁹ são, cada um, hidrogénio, R^⁸ é metilo

e r! é hidrogénio, hidroxilo ou metoxilo, A é -(CH )₃- ou -CH=CH-;

(uii) quando R^ a R^ e R⁸ e R⁹ são, cada um, hidrogénio,

10 7

R é metilo e R é metilo ou metoxilo, A é -(CH₂)₃~ ou -CH=CH-;

18 9 (viii) quando R a R são, cada um, hidrogénio, R é cloro e

R¹⁰ é metilo, A é -(CH ) - ou -CH=CH-, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável que compreende:

(a) para compostos em que R^⁸ é hidrogénio ou alquiloC^ a ciclização de um composto com a estrutura (li) ou 3 e X¹ e são to com a estrutura (II) grupos que se despedem,na (III) estrutura (ί), π é 2 presença de um compo_s jf (ΠΙ)

61 894

PJG/MPA/11947 onde i< a R são definidos como para a estrutura (i); ou (b) para compostos onde R¹^ é diferente de alquiloC^ , a reacção de um composto com a estrutura (IV) (IV) onde R a R e A são definidos como para a estrutura (i), com um reagente nucleofílico que fornece o grupo R¹^ e depois facultativamente a conversão de um grupo R¹^ noutro grupo R¹^;

a oxidação de um composto onde A ê num composto onde

A ê -CH=CH-;

. a remoção de quaisquer grupos protectores;

. a formação de um sal farmaceuticamente aceitável.

2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza. do por, no composto com a estrutura (i) A ser -(CF^^3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, no composto com a estrutura (i), A ser -CH=CH-.

67 894

PJG/MPA/i1947

-394 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações de

1 a 3, caracterizado por, no composto com a estrutura (i), R^° ser 11 12 11 12 um grupo -NR R onde R e R têm o significado definido para a estrutura (I).

5 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por, no composto com a estrutura (i), R^xser alquiloC^-g.

6 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações de

1 a 5, caracterizado por, no composto com a estrutura (i), R^ ser alquiloC^ ou alcoxiloC^

7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por, no composto com a estrutura (í), R ser alquiloC^

8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto com a estrutura (i) preparado ser l-(2-metoxifenil)-4-metil-6-metoxi-2,3-di-hidropirrolo/~ 3,2-c_7~ quinolina,

1—(2-metilf enil)-4-metil-6-metoxi-2,3-di-hidropirrolo/~ 3,2-c_7quinolina, l-(2-metilfenil)-4-metil-6-hidroxi-2,3-di-hi dropirrolo/^- 3,2-c_7quinoli na,

1- ( 2-me til fenil ) - 4-me ti 1-6-me toxipi rrolo/ 3,2-c_7qui nol ina , l-(2-metilfenil)-4,6-dimetil-2,3-di-hidropirrol o/~ 3,2-c_7quinolina,

1-(2-metilfenil)-4-meti 1-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_J7quinolina , l-(4-metoxi-2-metilfenil)-4-metil-2,3-di-hidropirrolo/~ 3,2-c_7~ quinolina, l-(2-metilfenil)-7-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidropiridino/~3,2-c_7qui nolina, l-(2-metoxifenil)-4-oxo-6-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidropirrol o/~ 3,2-c_7quinolina,

1—( 2- me toxi fenil )-4-cloro-6-metoxi-2,3-di-hi dropirrol o/~ 3, 2-c_7quinolina,

67 894

P3G/MPA/11947 &

'f ft í f «X ~

-40hidrocloreto de 1-(2-metoxifenil)-6-metoxi-2,3-di-hidropirrolo/~ 3,2-c_/quinolina,

1 — (2-metoxifenil)-4-amino-6-metoxi-2,3-di-hidropirrolo/^-3, 2-c__7 quinolina,

1 —( 2 — me tilfenil)-4-di me tilamino -6- me til-2,3-di-hidropirrol o/ 3,2-c_7quinolina, l-(2-metilfenil)-4-me ti la mi no-6-me til-2,3-di-hidropirrolo/^-3, 2-c_7quinolina, l-(2-metilfenil)-4-amino-6-metil-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_7quinol ina , l-(2-metilfenil)-6-metil-2,3-di-hidropirrol o/^- 3,2-c__7quinol i na , l-(2-metilfenil)-4-metoxi-6-metil-2,3-di-hidropirrolo/^-3,2-c_7~ quinolina, l-(2-metilfenil)-4-(3-hidroxipropilamino)-6-metilpirrolo/~ 3,2-c_7quinolina, l-(2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilamino)-6-meti1 pi rrolo/^-3,2-c_7quinolina, l-(2-metilfenil)-4-metilamino-6-metil pirrolo/^-3,2-c_7quinolina.

9 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica que compreende a associação de um composto com a estrutura (IB)

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P3C/MPA/11947

-41onde n a R , que podem ser iguais ou diferentes, são cada um, hidrogénio, alquiloC^ alcoxiloC^ fenilo, alquil(C₃ ^)tio, al. canoíloC^ amino, alquil(C₃ ^)amino, di(alquil(C^ ^))amino, halogéneo, trifluorometilo ou nitro, desde que pelo menos dois dos grupos R¹ a R^ sejam hidrogénio;

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R a R , que podem ser iguais ou diferentes, são cada um, hidrogénio, alquiloC^ , alcoxiloC^ alquil(C^ ^)tio, halogéneo, ciano, amino, hidroxi, carbamoílo, carboxilo, alcanoíloC , _L — o trifluorometilo ou nitro, desde que pelo menos dois rios gru5 9 pos de R a R sejam hidrogénio;

R¹^ é hidrogénio, alquiloC^ alcoxiloC^_^, halogéneo, hidroxilo,

-CH OH, alquil(C ,)tio, NH(CH ) OH, onde n é de 0 a 4, ou um 11 12 ¹ ° 11 12 ⁿ grupo -NR R onde R e R , que podem ser iguais ou diferentes, são cada um hidrogénio ou alquiloC^ ou podem formar conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam um anel saturado ou não saturado; e

A é -(CH₂) -, -(CH ) - ou -CH^CHou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um transportador farmacêutico.

10 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracteriza do por o composto com a estrutura (IB) ser um dos compostos da reivindicação 8.