CZ295992B6 - Beta-karbolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Beta-karbolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295992B6 CZ295992B6 CZ20032655A CZ20032655A CZ295992B6 CZ 295992 B6 CZ295992 B6 CZ 295992B6 CZ 20032655 A CZ20032655 A CZ 20032655A CZ 20032655 A CZ20032655 A CZ 20032655A CZ 295992 B6 CZ295992 B6 CZ 295992B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- beta
- free base
- addition salt
- acid addition
- Prior art date
Links
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- -1 4-phenyl-1H-imidazol-2-yl Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 9
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 9
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- RGALBQILADNMKA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-pyridin-4-ylethanone;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC(=O)C1=CC=NC=C1 RGALBQILADNMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 208000011597 CGF1 Diseases 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 3
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 3
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 3
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004039 social cognition Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003561 anti-manic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 2
- 239000002536 vasopressin receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- FSCFADRZGDPYAD-QCUBGVIVSA-N (1r)-2-(1h-indol-3-yl)-1-(5-pyridin-4-yl-1h-imidazol-2-yl)ethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1NC([C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)N)=NC=1C1=CC=NC=C1 FSCFADRZGDPYAD-QCUBGVIVSA-N 0.000 description 1
- NFVNYBJCJGKVQK-CYBMUJFWSA-N (2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NFVNYBJCJGKVQK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- RLZOGGGKXQKDDM-HSZRJFAPSA-N (3r)-1,1-dibutyl-3-(5-pyridin-4-yl-1h-imidazol-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole Chemical compound C=1NC([C@@H]2NC(C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C2)(CCCC)CCCC)=NC=1C1=CC=NC=C1 RLZOGGGKXQKDDM-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=NC=C1 WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJQQGJNKKDEODG-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-5-yl)pyridine Chemical compound N1C=NC=C1C1=CC=NC=C1 AJQQGJNKKDEODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000633010 Rattus norvegicus Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000004117 Somatostatin receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000674 Somatostatin receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000228 antimanic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N azane;dihydrochloride Chemical compound N.Cl.Cl SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N nonan-5-one Chemical compound CCCCC(=O)CCCC WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N oxiracetam Chemical compound NC(=O)CN1CC(O)CC1=O IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001227 oxiracetam Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004037 social stress Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-UHFFFAOYSA-N srif Chemical compound N1C(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(C)N)CSSCC(C(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(O)C)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Beta-karbolinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1.n. je popřípadě substituovaná fenylová nebo dusíkatá heterocyklická skupina, R.sub.2.n. a R.sub.3.n. nezávisle znamenají (C.sub.1-4.n.)alkoxy(C.sub.1-4.n.)alkylovou skupinu nebo (C.sub.3-7.n.)cykloalkyl(C.sub.1-4.n.)alkylovou skupinu nebo s výhradou, že R.sub.1.n. není popřípadě substituovaná fenylová skupina, (C.sub.1-12.n.)alkylovou skupinu, R.sub.4.n. je atom vodíku, (C.sub.1-4.n.)alkylová skupina, (C.sub.1-4.n.)alkoxyskupina, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina a R.sub.5.n. je atom vodíku nebo (C.sub.1-4.n.)alkylová skupina, ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou, způsob přípravy těchto sloučenin reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, a farmaceutické prostředky s obsahem těchto sloučenin pro léčení deprese, úzkosti a bipolárních poruch.
Description
Beta-karbolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových beta-karbolinových derivátů, jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Dokument WO 99/64420 popisuje β-karbolinové sloučeniny, které se vážou na somatostatinové receptory a blokují sodíkové kanály. Předkládaný vynález poskytuje další β-karbolinové deriváty, které vykazují překvapivé a cenné farmaceutické charakteristiky.
Podstata vynálezu
Vynález tedy poskytuje sloučeniny obecného vzorce I
-1 CZ 295992 B6 kde
R6 je alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
R7 a R8 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a
X je atom vodíku, alkoxyskupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku nebo di(Cb4)alkylaminoskupma,
R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě (Ci^t)alkoxy(C1_4)alkylovou skupinu nebo (C3_7)cykloalkyl(Cb4)alkylovou skupinu nebo s výhradou, že Ri není popřípadě substituovaná fenylová skupina, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku,
R4 je atom vodíku, alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina a
R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
V důsledku asymetrického(ých) atomu(ů) uhlíku, který je (které jsou) přítomen (přítomny) ve sloučeninách obecného vzorce I a v jejich solích, mohou se sloučeniny vyskytovat v opticky aktivní formě nebo ve formě směsi optických izomerů, např. ve formě racemických směsí. Všechny optické izomery a jejich směsi včetně racemických směsí spadají do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou být také v tautomemích formách, které mají obecné vzorce Ia a Ib
Obě tautomerní formy spadají do rozsahu vynálezu.
Atom halogenu je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, s výhodou atom fluoru nebo atom chloru. Shora definované alkylové skupiny a alkoxy skupiny znamenají s výhodou methylové skupiny a methoxyskupiny.
-2CZ 295992 B6
Dalším předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, při kterém se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém Rb R4 a R5 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
ve kterém R2 a R3 mají shora uvedený význam, a takto připravené sloučeniny obecného vzorce I se izolují ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
Reakce může být provedena známými metodami, např. jak popsáno v příkladu 1.
Zpracování reakčních směsí podle shora uvedeného postupu a vyčištění takto získaných sloučenin může být provedeno podle známých procesů.
Adiční soli s kyselinami mohou být připraveny z volných bází známým způsobem a naopak.
Sloučeniny obecných vzorců II a III jsou známé nebo mohou být připraveny známými postupy, například podle WO 99/64420 pro sloučeniny obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, nadále uváděné jako prostředky podle vynálezu, mají cenné farmakologické vlastnosti při testování in vitro za použití buněčných kultur exprimujících receptory somatostatinu (inhibičního faktoru uvolňování somatotropinu, SRIF) a na zvířatech, a jsou proto použitelné jako léčiva.
Prostředky podle vynálezu mají zejména vysokou afinitu k receptorům somatostatinu. Jsou zvláště selektivními antagonisty receptorů somatostatinu sst3, dříve nazývanými receptory SSTR3 (viz Hoyer a spol., TIPS, 1995, 16, 86 až 88), jak bylo zjištěno vazbou radioligandu a studiemi druhého mediátoru (viz například K. Kaupmann a spol., FEBS Letts., 1993, 331, 53 až 59. S. Siehler a spol. Naunyn Schmiedeberg’s Arch Pharmacol., 1999, 360: 488 až 499), kde vykazují selektivní afinitu k receptorům sst3 s hodnotami pKd asi mezi 7,5 a 9,0 a působí jako antagonisté s hodnotami pKi asi 7,5 až 9,0 (Siehler a D. Hoyer, Naunyn Schmiedeberg’s Arch Pharmacol., 1999: 360: 510 až 521).
Prostředky podle vynálezu jsou proto užitečné pro léčbu úzkosti, deprese, sociální fóbie, panických poruch, GAD (generalizovaných úzkostných poruch), OCD (obsesivně kompulzivních poruch), posttraumatických stresových poruch, somatoformních poruch, osobnostních poruch, ADHD (poruch deficitu pozornosti a hyperaktivity), bipolárních poruch, schizofrenie, včetně ne gativních symptomů, neurodegenerativních onemocnění jako poruch učení/paměti, demence, zhoršení paměti ve spojitosti s věkem, senilní demence Alzheimerova typu (SDAT), pro léčbu nádorů a cévních poruch a imunologických chorob, jak bylo potvrzeno níže uvedenými standardními testy.
V testu na sociální průzkum v dávkách asi 0,01 až 10 mg/kg p.o. zvyšují prostředky podle vynálezu dobu sociálního kontaktu krys podobně jako klasická anxiolytika, jako jsou benzodiazapiny např. chlordiazepoxid, nebo antagonisté NK1 (Vassout A., Veenstra S., Hauser K., Ofner S., Brugger F., Schilling W., Gentsch C., Regulátory Peptides, 2000, 96, 7 až 16).
Dále v testu s myší vetřelcem (Triangle, 1982, 21: 95 až 105, J. Clin. Psychiatry, 1994, 55:9 (dodatek B) 4 až 7), zvyšují prostředky podle vynálezu sociální průzkum a snižují defenzivní ambivalenci u léčené myši vetřelce při dávkách asi 1 až asi 10 mg/kg s.c., což naznačuje antimanický profil podobný karbamazepinu a lithiu, neuroleptický profil, jako má klozapin a anxiolytický profil, jako má diazepam.
U stresem vyvolané hypertermie a zvýšeného paradigmatu bloudění u myši (Lecci a spol., Psychopharmacology 101:255 až 261 (1990) a Rogers R.J. Behav. Pharmacol. 8:477 až 496 (1998)) snížily prostředky podle vynálezu zvýšení tělesné teploty a prodloužily dobu strávenou na nechráněných končetinách. Jsou proto indikovány pro léčbu úzkostných poruch a panických poruch.
Avšak na rozdíl od benzodiazepinů nezhoršují sloučeniny podle vynálezu paměť, měřenou pasivním testem na vyhnutí se překážky, což je paradigma, při kterém bylo zhoršení formování paměti zjištěno např. při použití benzodiazepinů, antagonistů receptoru glutamátu NMDA nebo muskarinových antagonistů (Venable N., Kelly P.H., Psychopharmacology, 1990: 100, 215 až 221).
Při dávkách asi 0,3 až 3 mg/kg p.o. zvyšují prostředky podle vynálezu explorační chování myši na otevřené polovině zpoloviny uzavřené plošiny, což je model předvídatelný pro anxiolytickou aktivitu (Psychopharmacology, 1986, 89:31 až 37). Ve stejném modelu zpoloviny uzavřené plošiny zvyšují také prostředky podle vynálezu ve shora uvedených dávkách čilost myší.
Sloučeniny podle vynálezu jsou proto indikovány pro léčbu deprese, schizofrenie a demence, zejména senilní demence Alzheimerova typu (SDAT).
Prostředky podle vynálezu zlepšují při 0,03 až 3 mg/kg p.o. učení/paměť, měřeno testem sociálního poznávání podobně jako oxiracetam nebo GABAb blokátory (Thor D.H. a Holloway W.R.J. Comp. Physiol. Psychol. 1982, 96: 1000 až 1006. Mondadori C. a spol., Behavioural Brain Research 1996, 77: 227 až 229). Prostředky podle vynálezu dále při 0,03 až 0,3 mg/kg p.o. významně zvýšily jak index poznávání, tak index rozlišování u krys v nesociální situaci použitím testu na rozpoznání předmětu (ORT, Ennaceur A a Delacour J. Behav. Brain Res. 1988, 31: 47 až 59), podobně jako rivastigmin (ExelonR).
Sloučeniny podle vynálezu jsou proto indikovány pro léčbu poruch poznávání a poruch učení/paměti.
Pozitivní účinky na získání/zachování paměti kombinované se sociotropickými komponentami, dosažené prostředky podle vynálezu, naznačují, že tyto se ukáží být užitečné při léčbě ADHD a různých typů demencí včetně Alzheimerovy choroby.
Dále zvyšují prostředky podle vynálezu při uvedených kritických dávkách agresivní chování (útočení, pronásledování, kousání) v testu Matched Pairs Situation u myší (Dixon a spol., J. Clin. Psychiatry 1994: 55: (9) (dodatek B) 4 až 7). Protože, jak shora uvedeno, tyto prostředky kromě toho zmenšují defenzivní chování v testu s myší vetřelcem, mají prostředky podle vynálezu etofarmakologický profil, který je velmi podobný profilu klozapinu a v určité míře profilu antimanických prostředků (lithia, karbamazepinu, valproatu). Jsou proto indikovány pro léčbu emočních
-4CZ 295992 B6 poruch včetně bipolárních poruch, např. manicko-depresivních psychóz, extrémních psychotických stavů např. mánie, schizofrenie a nadměrných výkyvů nálady, kde je žádoucí stabilizace chování. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu indikovány při úzkostných stavech, při generalizované úzkosti, jakož i při sociálním stresu a agorafobii, jakož i při stavech chování charakterizovaných stažením se ze společnosti např. negativními symptomy (Dixon A.K. Brit. J. Med. Psychol. 71: 417 až 445, Dixon A.K., Fisch H.U. Neuroscience and Biobehavioural Rewiews, 1990: 23, 345 až 358) a při posttraumatických stresových poruchách.
Prostředky podle vynálezu se projevují u krysy účinky jako antidepresiva, podobnými desipraminu nebo fluoxetinu, když jsou podávány subchronicky (10 až 30 mg/kg, p.o.) při testu na vyvolání omezení hybnosti. (Porsolt, R.D. a spol. Nátuře, 1977: 266, 730 až 732). Konečně tyto prostředky, pokud jsou podávány jednou za den po dobu 14 dnů, (0,2 až 30 mg/kg p.o.), ruší jak charakteristickou hyperreaktivitu bulbektomizovaných krys, když jsou poprvé umístěny do nového a stresujícího prostředí, tak celkovou aktivitu, podobně jako imipramin a desipramin. (Song C. a Leonard BE. HUM. Psychopharmacol. 1994, 9: 135 až 146).
Dohromady ukazuje tento soubor údajů na silný antidepresivní potenciál pro prostředky podle vynálezu. V kombinaci se shora uvedenými účinky jsou prostředky podle vynálezu indikovány pro uni- a bipolámi depresivní poruchy, generalizované úzkostné poruchy, posttraumatické stresové poruchy, sociální fóbii a úzkost, panické záchvaty, agresi, předmenstruální dysforii a autismus, ADHD (poruchy spojené s nedostatkem pozornosti a hyperaktivitou), schizofrenii, včetně negativních symptomů, pro neurovegetativní chorobyjako poruchy učení/paměti, demence spojené s různými neurologickými poruchami, zhoršení paměti spojené svěkem a SDAT.
Prostředky podle vynálezu jsou také účinné při léčbě různých druhů nádorů, zejména nádorů nesoucích receptor sst3, jak se ukázalo v proliferačních testech s různými rozdílnými rakovinovými buněčnými liniemi a v pokusech na růst nádoru u holých myší s hormonálně ovlivněnými nádory (viz například G. Weckbecker a spol., Cancer Research 1994, 54: 6334 až 6337). Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy indikovány například pro léčbu rakoviny prsu, prostaty, tlustého střeva, pankreatu, mozku a plic (malobuněčný karcinom plic) a pro zobrazování in vivo nádorů nesoucích receptor sst3.
Pro všechny shora uvedené indikace bude vhodné dávkování samozřejmě různé v závislosti například na použité sloučenině, na pacientovi, na způsobu podávání a povaze a závažnosti léčeného stavu. Obecně se však uvádí, že se u živočichů dosáhne uspokojivých výsledků při denním dávkování v rozmezí asi od 0,1 asi do 10 mg tělesné hmotnosti živočicha. U větších savců, například u člověka, je indikovaná denní dávka v rozmezí asi od 5 asi do 200 mg, s výhodou asi 10 až asi 100 mg sloučeniny účelně aplikované v rozdělených dávkách až 4 krát za den anebo ve formě s řízeným uvolňováním.
Prostředky podle vynálezu mohou být podávány ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Takové soli mohou být připraveny obvyklým způsobem a vyznačují se stejným stupněm aktivity jako volné sloučeniny.
Podle dalšího význaku vynálezu jsou předmětem vynálezu prostředky podle vynálezu pro použití jako léčiva, zejména pro léčbu shora uvedených stavů, např. schizofrenie, deprese, úzkosti a bipolámích poruch.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutický přípravek obsahující prostředek podle vynálezu v kombinaci nejméně s jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Takové přípravky mohou být zpracovány do galenických forem obvyklým způsobem. Jednotkové dávkovači formy obsahují například asi od 0,25 asi do 50 mg prostředku podle vynálezu.
-5CZ 295992 B6
Prostředky podle vynálezu mohou být podávány libovolnou obvyklou cestou, například parenterálně např. ve formě injekčních roztoků nebo suspenzi, nebo enterálně, s výhodou orálně, např. ve formě tablet nebo tobolek.
Prostředky podle vynálezu mohou být alternativně aplikovány např. topicky ve formě krému, gelu nebo podobně, nebo inhalací, např. ve formě suchého prášku.
Příklady přípravků obsahujících prostředek podle vynálezu zahrnují např. pevnou disperzi, vodný roztok, např. obsahující solubilizační činidlo, mikroemulzi a suspenzi prostředku podle vynálezu. Přípravek může být pufrován vhodným pufrem na pH v rozmezí např. od 3,5 do 9,5.
Prostředky podle vynálezu mohou být aplikovány buď samotné, nebo v kombinaci s jinými farmaceutickými prostředky účinnými při léčbě shora uvedených stavů.
Prostředky podle vynálezu mohou být tedy použity pro léčbu depresivních symptomů v kombinaci s tricyklickými prostředky, inhibitory MAO (inhibitory monoaminooxidázy), SSRI, SNRI, antagonisty receptoru NK, antagonisty receptoru CRF, antagonisty receptoru 5HT7, agonisty/antagonistou/modulátoiy receptoru mGlu, agonistou/antagonisty nebo modulátory receptoru GABA-a nebo GABA-a®, antagonisty receptoru vazopresinu, s elektrošokovou léčbou, s deprivací spánku nebo s bylinnou léčbou jako St.John’s Worth.
Prostředky podle vynálezu mohou být též použity pro léčbu úzkostných symptomů v kombinaci s: benzodiazepiny včetně mitochondriálních benzodiazepinových ligand, agonisty receptoru S-HTia, SSRI, SNRI, antagonisty receptoru NIC, antagonisty receptoru CRF, antagonisty receptoru vazopresinu, agonisty/antagonistou/modulátory receptoru mGlu, agonisty/antagonisty nebo modulátory receptoru GABA-a nebo GABA-a®.
Prostředky podle vynálezu mohou být dále použity pro léčbu libovolných forem demence včetně Alzheimerovy choroby (SDAT) v kombinaci s inhibitory acetylcholin-esterasy, jako je rivastigmin a donepezil, s inhibitory smíšené acetylcholin/butyiylcholin esterasy a s agonisty nikotinového-alfa7-receptoru.
Prostředky podle vynálezu mohou být dále použity pro léčbu psychotických symptomů včetně pozitivních a negativních symptomů u schizofrenie a symptomů schizoidního typu v kombinaci s libovolnými typickými nebo atypickými antipsychotickými prostředky, jako je klozapin nebo haloperidol, a agonisty nikotmového-alfa7-receptoru.
Dále mohou být prostředky podle vynálezu použity pro léčbu bipolárních poruch v kombinaci s libovolným antimanickým prostředkem (např. lithiem, karbamazepinem, valproatem) nebo s libovolným atypickým nebo typickým antipsychotikem.
Farmaceutické přípravky pro oddělenou aplikaci součásti kombinace a pro aplikaci ve fixní kombinaci, tj. v jediném galenickém přípravku, obsahujícím nejméně dvě součásti kombinace podle vynálezu, mohou být připraveny o sobě známým způsobem a jsou takto vhodné pro enterální, jako orální nebo rektální, a parenterální aplikaci savcům včetně člověku, obsahující terapeuticky účinné množství nejméně jedné farmakologicky aktivní součásti samotná nebo v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými nosiči, zejména vhodnými pro enterální nebo parenterálni aplikaci.
Terapeuticky účinné množství každé ze součástí kombinace může být podáno současně nebo postupně a v libovolném pořadí a jednotlivé komponenty mohou být aplikovány odděleně nebo jako fixní kombinace.
-6CZ 295992 B6
Předmětem vynálezu tedy je také kombinace obsahující terapeuticky účinné množství prostředku podle vynálezu a druhou léčebnou substanci, přičemž tato druhá léčebná substance je například vhodná pro použití v libovolné z příslušných shora uvedených indikací.
Výhodnými indikacemi jsou schizofrenie (zejména negativní symptomy a zhoršené poznávání), deprese, úzkost a poruchy afektivity, včetně bipolárních poruch, např. mánie.
Výhodný prostředek podle vynálezu pro shora uvedené indikace je (Jř-l,l-bis-ethoxymethyl-3(4-fenyl-l/f-imidazol-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-l//-beta-karbolin ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou. Tato sloučenina má silnou afinitu k receptorům sst3 (lidský receptor: pKd = 8,69, receptor myši: pKd = 8,30) se selektivitou více než 400 násobnou oproti ostatním receptorům somastatinu. V testu na sociální kontakt (krysa) zvyšuje v závislosti na dávce délku sociálního kontaktu „vetřelce“ vůči „rezidentu“ při 0,01 až 10 mg/kg p.o. (maximální amplituda při 0,3 až 3 mg/kg p.o.) podobně jako jediná dávka chlordiazepoxidu při 5 mg/kg p.o. Při testu na pasivní vyhnutí se překážce při 0,1, 1 nebo 10 mg/kg p.o na rozdíl od chlordiazepoxidu při 20 mg/kg p.o. není pozorováno žádné zhoršení formování paměti. V testu na sociální poznávání (myši) při dávkách mezi 0,03 a 3 mg/kg p.o. způsobuje sloučenina podle vynálezu významné zvýšení sociálního poznávání známého partnera, což naznačuje zlepšení učení/paměti. Při testu na vyvolanou omezenou hybnost (Horsolt)je doba imobility zkrácena o 30 až 45 po subchronické aplikaci 12,5 až 25 mg/kg p.o.
V souladu s výše uvedeným je předmětem vynálezu také použití prostředku podle vynálezu jako léčiva, např. pro léčbu schizofrenie, deprese, úzkosti a bipolárních poruch.
Kromě toho je předmětem vynálezu použití prostředku podle vynálezu k výrobě léčiva pro léčbu kteréhokoliv shora uvedeného stavu, např. schizofrenie, deprese, úzkosti a afektivních poruch.
Vynález se tedy rovněž týká způsobu léčby kteréhokoliv shora uvedeného stavu, např. schizofrenie, deprese, úzkosti a bipolárních poruch u jedince, u kterého je taková léčba indikována, přičemž taková léčba spočívá v aplikaci terapeuticky účinného množství prostředku podle vynálezu takovému jedinci.
Následující příklady ilustrují vynález. Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia a nejsou korigovány.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (7?)-l,l-dibutyl-3-(4-pyridin-4-yl-l//'-imidazol-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lZZ-beta-karbolin
1. Hydrobromid 2-brom-l-pyridin-4-yl-ethanonu
Hydrobromid 2-brom-l-pyridin-4-yl-ethanonu se připraví z l-pyridin-4-yl-ethanonu v 83% výtěžku podle známého postupu (A. Taurins, A. Blaga, J. Heterocycl. Chem. 7, 1139(1970)).
2. 7erc-butylester ((7ř)-2-(127-indol-3-yl)-l-(4-pyridin-4-yl-l 2/-imidazol-2-yl)-ethyl)karbamové kyseliny
Roztok Boc-D-tryptofanu (7,00 g, 23,0 mmol) a Cs2CO3 (7,49 g, 23,0 mmol) v dimethylformamidu (85 ml) se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se hydrobromid 2-brom-l-pyridin4-yl-ethanonu (6,49 g, 23,0 mmol) a v míchání se pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se resuspenduje v AcOEt, zfiltruje se přes hyflo a odpaří
-7CZ 295992 B6 se. Zbylý olej se vyjme do xylenu (290 ml), přidá se octan amonný (35,46 g, 460 mmol) a směs se zahřívá 2 hodiny při 160 °C za použití Dean-Starkova odlučovače. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá AcOEt (100 ml) a roztok se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a solankou (po 100 ml). Vodné vrstvy se reextrahují s AcOEt (2 x 100 ml), spojené organické vrstvy se vysuší nad Na2SO4 a odpaří se. MPLC (400 g silikagelu, AcOEt:MeOH 95:5 až 90:10) dává 3,36 g (36 %) terc-butylesteru ((R)-2-(lH-indol-3-yl)-l-(4-pyridin-4-yl-lHimidazol-2-yl)-ethyl)-karbamové kyseliny (chromatografíe na tenké vrstvě: silikagel, toluen:ethanol 5:1, Rf= 0,31).
3. Dihydrochlori d (7?)-2-( 1 /Z-indol-3-yl)_ 1 -(4-pyridin-4-yl-1 Z7-imidazol-2-yl)-ethylaminu
Terc-butylester ((7/)-2-( 1 ZZ-indol-3-yl)-1 -(4-pyridm-4—y 1-1 77-imidazol-2-yl)-ethyl)-karbamové kyseliny (3,46 g, 8,58 mmol) se rozpustí ve směsi ledové kyseliny octové (99,5%, 25 ml) a koncentrované vodné HC1 (37%, 2,5 ml) a roztok se míchá pod argonem při teplotě místnosti 1 hodinu. Výsledná sraženina se zfíltruje, promyje se acetonem a vysuší se, čímž se získá 3,04 g (94 %) dihydrochloridu (J?)-2-(l/Z-indol-3-yl)-l-(4-pyridin-4-yl-lZZ-imidazol-2-yl)-ethylaminu (chromatografíe na tenké vrstvě: silikagel, toluen:ethanol:AcOH 4:4:1, Rf = 0,18).
4. (J?)-l, l-dibutyl-3-(4-pyridin-4-yl-l/Z-imidazol-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lZf-betakarbolin
Směs shora uvedeného dihydrochloridu aminu (1200 g, 3,19 mmol) a 5-nonanonu (0,544 g, 0,663 ml, 3,83 mmol) v n-butanolu (20 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 4,5 hodiny na 105 °C. Za použití Dean-Starkova odlučovače se oddestilují 2 ml rozpouštědla, načež se pokračuje v míchání 2 hodiny při 135 °C a 15 hodin při 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti a odpaření rozpouštědla se přidá AcOEt (50 ml) a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), vodná vrstva se reextrahuje s AcOEt (2x50 ml), spojené organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným, zfiltrují se a odpaří. Po MPLC (80 g silikagelu, AcOEť.triethylamin 95:5 a překrystalování ze směsi methanokvoda (80:20) se získá (7?)-l,l—dibutyl-3-(4-pyridin-4-yl-lff-imidazol-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-l//-beta-karbolin (0,806 g, 50 %) ve formě bezbarvé krystalické pevné látky (teplota tání 200 až 205 °C, chromatografíe na tenké vrstvě: silikagel, toluemethanol 5:1, Rf = 0,42, ESI-MS: (M+H)+ = 428,2).
Následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 a R5 znamenají atom vodíku, mohou být připraveny analogicky s příkladem 1.
-8CZ 295992 B6
Příklad R| R2 R3 teplota tání (M+H)+ (báze)
| 2 | pyridin-2-yl | butyl | butyl | 85 až 105 °C | 428,2 |
| 3 | pyridin-3-yl | butyl | butyl | 224 až 229 °C | 428,2 |
| 4 | pyrazin-2-yl | butyl | butyl | 243 °C | 429,2 |
| 5 | (1,2-4)triazolo( 1,5-alfa)pyridin-6-yl | butyl | butyl | n.d. | 468,2 |
| 6 | 2-methyl-( 1,2-4)triazolo(1,5-alfa)-pyridin-6-yl | butyl | butyl | n.d. | 482,3 |
| 7 | imidazo( 1,2-alfa)-pyridin-6yi 2-methyl-imidazo( 1,2-alfa)pyridin-6-yl | butyl | butyl | 262,5 °C | 467,3 |
| 8 | butyl | butyl | 254 až 257 °C | 481,3 | |
| 9 | pyridin-4-yl | ethoxymethyl | ethoxymethyl | 132 °C | 432,1 |
| 10 | fenyl | ethoxymethyl | ethoxymethyl | 92 až 95 °C | 431 |
| 11 | fenyl | cyklopropylmethyl | cyklopropylmethyl | 84 až 89 °C | 423 |
| 12 | pyridin-4-yl | cyklopropylmethyl | cyklopropylmethyl | 146 až 149 °C | 424 |
| 13 | fenyl | l-(2-cyklohexylethyl)-piperidin- 4-yl | 163 až 166 °C | 494,7 | |
| 14 | fenyl | 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-yl | 80 až 85 °C | 445,5 | |
| 15 | fenyl | tetrahydropyran-4-yl | 183 až 186 °C | 385,5 | |
| 16 | fenyl | 3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl | 101 až 106 °C | 439,6 | |
| 17 | fenyl | cyklooktyl | 95 až 100 °C | 411,5 | |
| 18 | 6-methoxypyridin-3-yl | butyl | butyl | 103 až 106 °C | 458,6 |
| 19 | 1 -methyl-6-oxo-1,6-di- hydro-pyridin-3-yl | butyl | butyl | 175 až 180 °C | 574,7 |
| 20 | 2-methoxypyridin-4-yl | butyl | butyl | 162 až 165 °C | 458,6 |
| 21 | 2-fenyl-thiazol-4-yl | butyl | butyl | 95 až 100 °C | 510,7 |
| 22 | benzo( 1,2,5)-thiadiazol-5-yl | ethoxymethyl | ethoxymethyl | 90 až 95 °C | 489,6 |
| 23 | chinoxalin-6-yl | ethoxymethyl | ethoxymethyl | 110 až 116 °C | 483,6 |
| 24 | 1 -methyl-6-oxo-1,6—di- | ethoxymethyl | ethoxymethyl | 132 až 137 °C | 462,5 |
hydropyridin-3-yl
Claims (8)
- NÁROKY1. Beta-karbolinový derivát obecného vzorce I kdeR6 je alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,R7 a Rs znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku aX je atom vodíku, alkoxyskupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částíR2 a R3 znamenají nezávisle na sobě (Ci^jalkoxyíC^jalkylovou skupinu nebo (C3.7)cykloalkyl(Ci_4)alkylovou skupinu nebo s výhradou, že R? není popřípadě substituovaná fenylová skupina, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku,Ri je atom vodíku, alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina a-10CZ 295992 B6Rs je atom vodíku nebo alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
- 2. Způsob přípravy beta-karbolinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její soli, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém Rb R4 a R5 nabývají významů definovaných v nároku 1, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce III sve kterém R2 a R3 nabývají významů definovaných v nároku 1, a izoluje se vzniklá sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
- 3. Beta-karbolinový derivát podle nároku 1, kterým je (R)-l, l-bis-ethoxymethyl-3-(4-fenyllH-imidazol-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro—ΙΗ-β-karbolin ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
- 4. Beta-karbolinový derivát podle nároku 1 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselinou pro použití jako léčivo.
- 5. Beta-karbolinový derivát podle nároku 1 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro použití při léčení deprese, úzkosti a bipolámích poruch.
- 6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje beta-karbolinový derivát podle nároku 1 ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli ve spojení s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
- 7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství beta-karbolinového derivátu podle nároku 1 ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a druhou léčivou látku účinnou při léčbě deprese, úzkosti nebo bipolárních poruch, pro současné nebo postupné podávání.
- 8. Použití beta-karbolinového derivátu podle nároku 1 ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu léčiva k léčení deprese, úzkosti a bipolámích poruch.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0108337.7A GB0108337D0 (en) | 2001-04-03 | 2001-04-03 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032655A3 CZ20032655A3 (cs) | 2003-12-17 |
| CZ295992B6 true CZ295992B6 (cs) | 2005-12-14 |
Family
ID=9912165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032655A CZ295992B6 (cs) | 2001-04-03 | 2002-04-02 | Beta-karbolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6861430B2 (cs) |
| EP (1) | EP1377578B1 (cs) |
| JP (1) | JP4405732B2 (cs) |
| KR (1) | KR100564840B1 (cs) |
| CN (1) | CN1309721C (cs) |
| AR (1) | AR035451A1 (cs) |
| AT (1) | ATE517104T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002316828B2 (cs) |
| BR (1) | BR0208566B1 (cs) |
| CA (1) | CA2440014C (cs) |
| CZ (1) | CZ295992B6 (cs) |
| EC (1) | ECSP034754A (cs) |
| ES (1) | ES2368389T3 (cs) |
| GB (1) | GB0108337D0 (cs) |
| HU (1) | HUP0400317A3 (cs) |
| IL (1) | IL157545A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03009057A (cs) |
| MY (1) | MY134026A (cs) |
| NO (1) | NO20034413L (cs) |
| NZ (1) | NZ528370A (cs) |
| PE (1) | PE20021018A1 (cs) |
| PL (1) | PL210861B1 (cs) |
| PT (1) | PT1377578E (cs) |
| RU (1) | RU2003130644A (cs) |
| SK (1) | SK12222003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002081471A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200306108B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
| JP4671123B2 (ja) * | 2003-06-23 | 2011-04-13 | 小野薬品工業株式会社 | 新規三環性複素環化合物 |
| AR051780A1 (es) * | 2004-11-29 | 2007-02-07 | Japan Tobacco Inc | Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos |
| EP1829874B1 (en) * | 2004-12-22 | 2014-02-12 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclic compound and use thereof |
| US7879859B2 (en) * | 2005-11-21 | 2011-02-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diagnosis and treatment of type 2 diabetes and other disorders |
| US20070149557A1 (en) * | 2005-11-21 | 2007-06-28 | Amgen Inc. | CXCR3 antagonists |
| WO2009011836A1 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Merck & Co., Inc. | Beta carboline derivatives as antidiabetic compounds |
| WO2009016329A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Cambridge Enterprise Limited | Use of gabaa receptor antagonists to treat cognitive impairment in patients with psychiatric conditions |
| CN102131805A (zh) | 2008-06-20 | 2011-07-20 | 百时美施贵宝公司 | 用作激酶抑制剂的咪唑并吡啶和咪唑并吡嗪化合物 |
| ES2396300T3 (es) | 2008-11-19 | 2013-02-20 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Tratamiento de trastornos cognitivos con (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma |
| TW201028414A (en) | 2009-01-16 | 2010-08-01 | Merck Sharp & Dohme | Oxadiazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds |
| AU2011205483A1 (en) | 2010-01-15 | 2012-07-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxadiazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds |
| CR20170556A (es) | 2010-05-17 | 2018-02-27 | Forum Pharmaceuticals Inc | UNA FORMA CRISTALINA DE CLORHIDRATO DE (R)-7-CLORO-N-(QUINUCLIDIN-3-IL) BENZO[B] TIOFENO-2-CARBOXAMIDA MONOHIDRATO (Divisional 2012-0585) |
| EP2846796A4 (en) | 2012-05-08 | 2015-10-21 | Forum Pharmaceuticals Inc | METHODS OF MAINTAINING, PROCESSING OR ENHANCING COGNITIVE FUNCTION |
| CN111349096B (zh) * | 2020-04-14 | 2021-03-09 | 石河子大学 | 一种吲哚类化合物及其制备方法、应用 |
| KR102467844B1 (ko) | 2021-04-21 | 2022-11-16 | 삼성전자주식회사 | 솔리드 스테이트 드라이브 장치 및 이를 포함하는 데이터 저장 장치 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4118741A1 (de) * | 1991-06-05 | 1992-12-10 | Schering Ag | Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| US6057340A (en) * | 1998-02-03 | 2000-05-02 | American Home Products Corporation | Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists |
| US6586445B1 (en) | 1998-06-12 | 2003-07-01 | Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques, S.A.S. | β-carboline compounds |
-
2001
- 2001-04-03 GB GBGB0108337.7A patent/GB0108337D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-03-27 AR ARP020101141A patent/AR035451A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-02 AU AU2002316828A patent/AU2002316828B2/en not_active Ceased
- 2002-04-02 CZ CZ20032655A patent/CZ295992B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 PT PT02745204T patent/PT1377578E/pt unknown
- 2002-04-02 EP EP02745204A patent/EP1377578B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-02 WO PCT/EP2002/003624 patent/WO2002081471A1/en not_active Ceased
- 2002-04-02 JP JP2002579459A patent/JP4405732B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-02 CA CA2440014A patent/CA2440014C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-02 MX MXPA03009057A patent/MXPA03009057A/es active IP Right Grant
- 2002-04-02 PE PE2002000264A patent/PE20021018A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-02 CN CNB028077814A patent/CN1309721C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-02 IL IL15754502A patent/IL157545A0/xx unknown
- 2002-04-02 US US10/472,630 patent/US6861430B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-02 BR BRPI0208566-6B1A patent/BR0208566B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 PL PL362571A patent/PL210861B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 AT AT02745204T patent/ATE517104T1/de active
- 2002-04-02 NZ NZ528370A patent/NZ528370A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 MY MYPI20021189A patent/MY134026A/en unknown
- 2002-04-02 KR KR1020037012933A patent/KR100564840B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-02 HU HU0400317A patent/HUP0400317A3/hu unknown
- 2002-04-02 RU RU2003130644/04A patent/RU2003130644A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-04-02 ES ES02745204T patent/ES2368389T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-02 SK SK1222-2003A patent/SK12222003A3/sk not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-08-07 ZA ZA200306108A patent/ZA200306108B/en unknown
- 2003-08-27 EC EC2003004754A patent/ECSP034754A/es unknown
- 2003-10-02 NO NO20034413A patent/NO20034413L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6001847A (en) | Chemical compounds | |
| JP4347125B2 (ja) | 四環式誘導体の中間体 | |
| CZ295992B6 (cs) | Beta-karbolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| DE60214990T2 (de) | Benzolsulfonsäureester-indol-5-yl als 5-ht6 rezeptor-antagonisten | |
| JPH11501925A (ja) | 置換Ｎ−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン並びにそれらを含有する組成物 | |
| MXPA98000415A (en) | Quimi compounds | |
| AU2002316828A1 (en) | Beta-carboline derivatives and its pharmaceutical use against depression and anxiety | |
| SK160899A3 (en) | Ergoline derivatives and their use as somatostatin receptor antagonists | |
| HUP9904623A2 (hu) | 1H-Pirido[3,4-b]indol-4-karboxamid-származékok,eljárás előállításukra és alkalmazásuk a gyógyászatban | |
| JP2002502403A (ja) | ベンゾナフチリジン | |
| CZ20003684A3 (cs) | Azabicyklické 5HT1 receptorové ligandy | |
| JP2005517644A (ja) | 環縮合したピラゾール誘導体 | |
| US6103724A (en) | 2-methoxyphenylpiperazine derivatives | |
| JP2008519818A (ja) | Ｃｎｓ障害の治療のためのアザベンゾオキサゾール | |
| SG181992A1 (en) | Sulfone compounds as 5-ht6 receptor ligands | |
| KATo et al. | New 5-HT3 (Serotonin-3) Receptor Antagonists. I. Synthesis and Structure-Activity Relationships of Pyrido [1, 2-α] indoles | |
| CS248020B2 (en) | Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives | |
| SK111192A3 (en) | Condensated diazepinones, method of their preparation and pharmaceutical agents containing them | |
| CZ281775B6 (cs) | Neuroleptické 2-substituované perhydro-1H-pyrido/ 1,2-a/pyraziny | |
| JP2007523109A (ja) | 複素環式Ｇａｂａ−Ａサブタイプ選択的レセプターモジュレーター | |
| JP2004002318A (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
| RU2631100C1 (ru) | Новые производные гетероаренантрацен-2-карбоксамидов, ингибирующие опухолевый рост | |
| JP2008519820A (ja) | Ｃｎｓ障害の治療のためのアザベンゾオキサゾール | |
| WO2001014381A1 (fr) | Derives ethers de pyrrolo[1,2-a]quinoxalines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070402 |