CZ295992B6 - Beta-karbolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Beta-karbolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295992B6 CZ295992B6 CZ20032655A CZ20032655A CZ295992B6 CZ 295992 B6 CZ295992 B6 CZ 295992B6 CZ 20032655 A CZ20032655 A CZ 20032655A CZ 20032655 A CZ20032655 A CZ 20032655A CZ 295992 B6 CZ295992 B6 CZ 295992B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- beta
- free base
- addition salt
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Beta-karbolinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1.n. je popřípadě substituovaná fenylová nebo dusíkatá heterocyklická skupina, R.sub.2.n. a R.sub.3.n. nezávisle znamenají (C.sub.1-4.n.)alkoxy(C.sub.1-4.n.)alkylovou skupinu nebo (C.sub.3-7.n.)cykloalkyl(C.sub.1-4.n.)alkylovou skupinu nebo s výhradou, že R.sub.1.n. není popřípadě substituovaná fenylová skupina, (C.sub.1-12.n.)alkylovou skupinu, R.sub.4.n. je atom vodíku, (C.sub.1-4.n.)alkylová skupina, (C.sub.1-4.n.)alkoxyskupina, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina a R.sub.5.n. je atom vodíku nebo (C.sub.1-4.n.)alkylová skupina, ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou, způsob přípravy těchto sloučenin reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, a farmaceutické prostředky s obsahem těchto sloučenin pro léčení deprese, úzkosti a bipolárních poruch.
Description
Beta-karbolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových beta-karbolinových derivátů, jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Dokument WO 99/64420 popisuje β-karbolinové sloučeniny, které se vážou na somatostatinové receptory a blokují sodíkové kanály. Předkládaný vynález poskytuje další β-karbolinové deriváty, které vykazují překvapivé a cenné farmaceutické charakteristiky.
Podstata vynálezu
Vynález tedy poskytuje sloučeniny obecného vzorce I
-1 CZ 295992 B6 kde
R6 je alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
R7 a R8 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a
X je atom vodíku, alkoxyskupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku nebo di(Cb4)alkylaminoskupma,
R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě (Ci^t)alkoxy(C1_4)alkylovou skupinu nebo (C3_7)cykloalkyl(Cb4)alkylovou skupinu nebo s výhradou, že Ri není popřípadě substituovaná fenylová skupina, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku,
R4 je atom vodíku, alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina a
R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
V důsledku asymetrického(ých) atomu(ů) uhlíku, který je (které jsou) přítomen (přítomny) ve sloučeninách obecného vzorce I a v jejich solích, mohou se sloučeniny vyskytovat v opticky aktivní formě nebo ve formě směsi optických izomerů, např. ve formě racemických směsí. Všechny optické izomery a jejich směsi včetně racemických směsí spadají do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou být také v tautomemích formách, které mají obecné vzorce Ia a Ib
Obě tautomerní formy spadají do rozsahu vynálezu.
Atom halogenu je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, s výhodou atom fluoru nebo atom chloru. Shora definované alkylové skupiny a alkoxy skupiny znamenají s výhodou methylové skupiny a methoxyskupiny.
-2CZ 295992 B6
Dalším předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, při kterém se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém Rb R4 a R5 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
ve kterém R2 a R3 mají shora uvedený význam, a takto připravené sloučeniny obecného vzorce I se izolují ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
Reakce může být provedena známými metodami, např. jak popsáno v příkladu 1.
Zpracování reakčních směsí podle shora uvedeného postupu a vyčištění takto získaných sloučenin může být provedeno podle známých procesů.
Adiční soli s kyselinami mohou být připraveny z volných bází známým způsobem a naopak.
Sloučeniny obecných vzorců II a III jsou známé nebo mohou být připraveny známými postupy, například podle WO 99/64420 pro sloučeniny obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, nadále uváděné jako prostředky podle vynálezu, mají cenné farmakologické vlastnosti při testování in vitro za použití buněčných kultur exprimujících receptory somatostatinu (inhibičního faktoru uvolňování somatotropinu, SRIF) a na zvířatech, a jsou proto použitelné jako léčiva.
Prostředky podle vynálezu mají zejména vysokou afinitu k receptorům somatostatinu. Jsou zvláště selektivními antagonisty receptorů somatostatinu sst3, dříve nazývanými receptory SSTR3 (viz Hoyer a spol., TIPS, 1995, 16, 86 až 88), jak bylo zjištěno vazbou radioligandu a studiemi druhého mediátoru (viz například K. Kaupmann a spol., FEBS Letts., 1993, 331, 53 až 59. S. Siehler a spol. Naunyn Schmiedeberg’s Arch Pharmacol., 1999, 360: 488 až 499), kde vykazují selektivní afinitu k receptorům sst3 s hodnotami pKd asi mezi 7,5 a 9,0 a působí jako antagonisté s hodnotami pKi asi 7,5 až 9,0 (Siehler a D. Hoyer, Naunyn Schmiedeberg’s Arch Pharmacol., 1999: 360: 510 až 521).
Prostředky podle vynálezu jsou proto užitečné pro léčbu úzkosti, deprese, sociální fóbie, panických poruch, GAD (generalizovaných úzkostných poruch), OCD (obsesivně kompulzivních poruch), posttraumatických stresových poruch, somatoformních poruch, osobnostních poruch, ADHD (poruch deficitu pozornosti a hyperaktivity), bipolárních poruch, schizofrenie, včetně ne gativních symptomů, neurodegenerativních onemocnění jako poruch učení/paměti, demence, zhoršení paměti ve spojitosti s věkem, senilní demence Alzheimerova typu (SDAT), pro léčbu nádorů a cévních poruch a imunologických chorob, jak bylo potvrzeno níže uvedenými standardními testy.
V testu na sociální průzkum v dávkách asi 0,01 až 10 mg/kg p.o. zvyšují prostředky podle vynálezu dobu sociálního kontaktu krys podobně jako klasická anxiolytika, jako jsou benzodiazapiny např. chlordiazepoxid, nebo antagonisté NK1 (Vassout A., Veenstra S., Hauser K., Ofner S., Brugger F., Schilling W., Gentsch C., Regulátory Peptides, 2000, 96, 7 až 16).
Dále v testu s myší vetřelcem (Triangle, 1982, 21: 95 až 105, J. Clin. Psychiatry, 1994, 55:9 (dodatek B) 4 až 7), zvyšují prostředky podle vynálezu sociální průzkum a snižují defenzivní ambivalenci u léčené myši vetřelce při dávkách asi 1 až asi 10 mg/kg s.c., což naznačuje antimanický profil podobný karbamazepinu a lithiu, neuroleptický profil, jako má klozapin a anxiolytický profil, jako má diazepam.
U stresem vyvolané hypertermie a zvýšeného paradigmatu bloudění u myši (Lecci a spol., Psychopharmacology 101:255 až 261 (1990) a Rogers R.J. Behav. Pharmacol. 8:477 až 496 (1998)) snížily prostředky podle vynálezu zvýšení tělesné teploty a prodloužily dobu strávenou na nechráněných končetinách. Jsou proto indikovány pro léčbu úzkostných poruch a panických poruch.
Avšak na rozdíl od benzodiazepinů nezhoršují sloučeniny podle vynálezu paměť, měřenou pasivním testem na vyhnutí se překážky, což je paradigma, při kterém bylo zhoršení formování paměti zjištěno např. při použití benzodiazepinů, antagonistů receptoru glutamátu NMDA nebo muskarinových antagonistů (Venable N., Kelly P.H., Psychopharmacology, 1990: 100, 215 až 221).
Při dávkách asi 0,3 až 3 mg/kg p.o. zvyšují prostředky podle vynálezu explorační chování myši na otevřené polovině zpoloviny uzavřené plošiny, což je model předvídatelný pro anxiolytickou aktivitu (Psychopharmacology, 1986, 89:31 až 37). Ve stejném modelu zpoloviny uzavřené plošiny zvyšují také prostředky podle vynálezu ve shora uvedených dávkách čilost myší.
Sloučeniny podle vynálezu jsou proto indikovány pro léčbu deprese, schizofrenie a demence, zejména senilní demence Alzheimerova typu (SDAT).
Prostředky podle vynálezu zlepšují při 0,03 až 3 mg/kg p.o. učení/paměť, měřeno testem sociálního poznávání podobně jako oxiracetam nebo GABAb blokátory (Thor D.H. a Holloway W.R.J. Comp. Physiol. Psychol. 1982, 96: 1000 až 1006. Mondadori C. a spol., Behavioural Brain Research 1996, 77: 227 až 229). Prostředky podle vynálezu dále při 0,03 až 0,3 mg/kg p.o. významně zvýšily jak index poznávání, tak index rozlišování u krys v nesociální situaci použitím testu na rozpoznání předmětu (ORT, Ennaceur A a Delacour J. Behav. Brain Res. 1988, 31: 47 až 59), podobně jako rivastigmin (ExelonR).
Sloučeniny podle vynálezu jsou proto indikovány pro léčbu poruch poznávání a poruch učení/paměti.
Pozitivní účinky na získání/zachování paměti kombinované se sociotropickými komponentami, dosažené prostředky podle vynálezu, naznačují, že tyto se ukáží být užitečné při léčbě ADHD a různých typů demencí včetně Alzheimerovy choroby.
Dále zvyšují prostředky podle vynálezu při uvedených kritických dávkách agresivní chování (útočení, pronásledování, kousání) v testu Matched Pairs Situation u myší (Dixon a spol., J. Clin. Psychiatry 1994: 55: (9) (dodatek B) 4 až 7). Protože, jak shora uvedeno, tyto prostředky kromě toho zmenšují defenzivní chování v testu s myší vetřelcem, mají prostředky podle vynálezu etofarmakologický profil, který je velmi podobný profilu klozapinu a v určité míře profilu antimanických prostředků (lithia, karbamazepinu, valproatu). Jsou proto indikovány pro léčbu emočních
-4CZ 295992 B6 poruch včetně bipolárních poruch, např. manicko-depresivních psychóz, extrémních psychotických stavů např. mánie, schizofrenie a nadměrných výkyvů nálady, kde je žádoucí stabilizace chování. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu indikovány při úzkostných stavech, při generalizované úzkosti, jakož i při sociálním stresu a agorafobii, jakož i při stavech chování charakterizovaných stažením se ze společnosti např. negativními symptomy (Dixon A.K. Brit. J. Med. Psychol. 71: 417 až 445, Dixon A.K., Fisch H.U. Neuroscience and Biobehavioural Rewiews, 1990: 23, 345 až 358) a při posttraumatických stresových poruchách.
Prostředky podle vynálezu se projevují u krysy účinky jako antidepresiva, podobnými desipraminu nebo fluoxetinu, když jsou podávány subchronicky (10 až 30 mg/kg, p.o.) při testu na vyvolání omezení hybnosti. (Porsolt, R.D. a spol. Nátuře, 1977: 266, 730 až 732). Konečně tyto prostředky, pokud jsou podávány jednou za den po dobu 14 dnů, (0,2 až 30 mg/kg p.o.), ruší jak charakteristickou hyperreaktivitu bulbektomizovaných krys, když jsou poprvé umístěny do nového a stresujícího prostředí, tak celkovou aktivitu, podobně jako imipramin a desipramin. (Song C. a Leonard BE. HUM. Psychopharmacol. 1994, 9: 135 až 146).
Dohromady ukazuje tento soubor údajů na silný antidepresivní potenciál pro prostředky podle vynálezu. V kombinaci se shora uvedenými účinky jsou prostředky podle vynálezu indikovány pro uni- a bipolámi depresivní poruchy, generalizované úzkostné poruchy, posttraumatické stresové poruchy, sociální fóbii a úzkost, panické záchvaty, agresi, předmenstruální dysforii a autismus, ADHD (poruchy spojené s nedostatkem pozornosti a hyperaktivitou), schizofrenii, včetně negativních symptomů, pro neurovegetativní chorobyjako poruchy učení/paměti, demence spojené s různými neurologickými poruchami, zhoršení paměti spojené svěkem a SDAT.
Prostředky podle vynálezu jsou také účinné při léčbě různých druhů nádorů, zejména nádorů nesoucích receptor sst3, jak se ukázalo v proliferačních testech s různými rozdílnými rakovinovými buněčnými liniemi a v pokusech na růst nádoru u holých myší s hormonálně ovlivněnými nádory (viz například G. Weckbecker a spol., Cancer Research 1994, 54: 6334 až 6337). Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy indikovány například pro léčbu rakoviny prsu, prostaty, tlustého střeva, pankreatu, mozku a plic (malobuněčný karcinom plic) a pro zobrazování in vivo nádorů nesoucích receptor sst3.
Pro všechny shora uvedené indikace bude vhodné dávkování samozřejmě různé v závislosti například na použité sloučenině, na pacientovi, na způsobu podávání a povaze a závažnosti léčeného stavu. Obecně se však uvádí, že se u živočichů dosáhne uspokojivých výsledků při denním dávkování v rozmezí asi od 0,1 asi do 10 mg tělesné hmotnosti živočicha. U větších savců, například u člověka, je indikovaná denní dávka v rozmezí asi od 5 asi do 200 mg, s výhodou asi 10 až asi 100 mg sloučeniny účelně aplikované v rozdělených dávkách až 4 krát za den anebo ve formě s řízeným uvolňováním.
Prostředky podle vynálezu mohou být podávány ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Takové soli mohou být připraveny obvyklým způsobem a vyznačují se stejným stupněm aktivity jako volné sloučeniny.
Podle dalšího význaku vynálezu jsou předmětem vynálezu prostředky podle vynálezu pro použití jako léčiva, zejména pro léčbu shora uvedených stavů, např. schizofrenie, deprese, úzkosti a bipolámích poruch.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutický přípravek obsahující prostředek podle vynálezu v kombinaci nejméně s jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Takové přípravky mohou být zpracovány do galenických forem obvyklým způsobem. Jednotkové dávkovači formy obsahují například asi od 0,25 asi do 50 mg prostředku podle vynálezu.
-5CZ 295992 B6
Prostředky podle vynálezu mohou být podávány libovolnou obvyklou cestou, například parenterálně např. ve formě injekčních roztoků nebo suspenzi, nebo enterálně, s výhodou orálně, např. ve formě tablet nebo tobolek.
Prostředky podle vynálezu mohou být alternativně aplikovány např. topicky ve formě krému, gelu nebo podobně, nebo inhalací, např. ve formě suchého prášku.
Příklady přípravků obsahujících prostředek podle vynálezu zahrnují např. pevnou disperzi, vodný roztok, např. obsahující solubilizační činidlo, mikroemulzi a suspenzi prostředku podle vynálezu. Přípravek může být pufrován vhodným pufrem na pH v rozmezí např. od 3,5 do 9,5.
Prostředky podle vynálezu mohou být aplikovány buď samotné, nebo v kombinaci s jinými farmaceutickými prostředky účinnými při léčbě shora uvedených stavů.
Prostředky podle vynálezu mohou být tedy použity pro léčbu depresivních symptomů v kombinaci s tricyklickými prostředky, inhibitory MAO (inhibitory monoaminooxidázy), SSRI, SNRI, antagonisty receptoru NK, antagonisty receptoru CRF, antagonisty receptoru 5HT7, agonisty/antagonistou/modulátoiy receptoru mGlu, agonistou/antagonisty nebo modulátory receptoru GABA-a nebo GABA-a®, antagonisty receptoru vazopresinu, s elektrošokovou léčbou, s deprivací spánku nebo s bylinnou léčbou jako St.John’s Worth.
Prostředky podle vynálezu mohou být též použity pro léčbu úzkostných symptomů v kombinaci s: benzodiazepiny včetně mitochondriálních benzodiazepinových ligand, agonisty receptoru S-HTia, SSRI, SNRI, antagonisty receptoru NIC, antagonisty receptoru CRF, antagonisty receptoru vazopresinu, agonisty/antagonistou/modulátory receptoru mGlu, agonisty/antagonisty nebo modulátory receptoru GABA-a nebo GABA-a®.
Prostředky podle vynálezu mohou být dále použity pro léčbu libovolných forem demence včetně Alzheimerovy choroby (SDAT) v kombinaci s inhibitory acetylcholin-esterasy, jako je rivastigmin a donepezil, s inhibitory smíšené acetylcholin/butyiylcholin esterasy a s agonisty nikotinového-alfa7-receptoru.
Prostředky podle vynálezu mohou být dále použity pro léčbu psychotických symptomů včetně pozitivních a negativních symptomů u schizofrenie a symptomů schizoidního typu v kombinaci s libovolnými typickými nebo atypickými antipsychotickými prostředky, jako je klozapin nebo haloperidol, a agonisty nikotmového-alfa7-receptoru.
Dále mohou být prostředky podle vynálezu použity pro léčbu bipolárních poruch v kombinaci s libovolným antimanickým prostředkem (např. lithiem, karbamazepinem, valproatem) nebo s libovolným atypickým nebo typickým antipsychotikem.
Farmaceutické přípravky pro oddělenou aplikaci součásti kombinace a pro aplikaci ve fixní kombinaci, tj. v jediném galenickém přípravku, obsahujícím nejméně dvě součásti kombinace podle vynálezu, mohou být připraveny o sobě známým způsobem a jsou takto vhodné pro enterální, jako orální nebo rektální, a parenterální aplikaci savcům včetně člověku, obsahující terapeuticky účinné množství nejméně jedné farmakologicky aktivní součásti samotná nebo v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými nosiči, zejména vhodnými pro enterální nebo parenterálni aplikaci.
Terapeuticky účinné množství každé ze součástí kombinace může být podáno současně nebo postupně a v libovolném pořadí a jednotlivé komponenty mohou být aplikovány odděleně nebo jako fixní kombinace.
-6CZ 295992 B6
Předmětem vynálezu tedy je také kombinace obsahující terapeuticky účinné množství prostředku podle vynálezu a druhou léčebnou substanci, přičemž tato druhá léčebná substance je například vhodná pro použití v libovolné z příslušných shora uvedených indikací.
Výhodnými indikacemi jsou schizofrenie (zejména negativní symptomy a zhoršené poznávání), deprese, úzkost a poruchy afektivity, včetně bipolárních poruch, např. mánie.
Výhodný prostředek podle vynálezu pro shora uvedené indikace je (Jř-l,l-bis-ethoxymethyl-3(4-fenyl-l/f-imidazol-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-l//-beta-karbolin ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou. Tato sloučenina má silnou afinitu k receptorům sst3 (lidský receptor: pKd = 8,69, receptor myši: pKd = 8,30) se selektivitou více než 400 násobnou oproti ostatním receptorům somastatinu. V testu na sociální kontakt (krysa) zvyšuje v závislosti na dávce délku sociálního kontaktu „vetřelce“ vůči „rezidentu“ při 0,01 až 10 mg/kg p.o. (maximální amplituda při 0,3 až 3 mg/kg p.o.) podobně jako jediná dávka chlordiazepoxidu při 5 mg/kg p.o. Při testu na pasivní vyhnutí se překážce při 0,1, 1 nebo 10 mg/kg p.o na rozdíl od chlordiazepoxidu při 20 mg/kg p.o. není pozorováno žádné zhoršení formování paměti. V testu na sociální poznávání (myši) při dávkách mezi 0,03 a 3 mg/kg p.o. způsobuje sloučenina podle vynálezu významné zvýšení sociálního poznávání známého partnera, což naznačuje zlepšení učení/paměti. Při testu na vyvolanou omezenou hybnost (Horsolt)je doba imobility zkrácena o 30 až 45 po subchronické aplikaci 12,5 až 25 mg/kg p.o.
V souladu s výše uvedeným je předmětem vynálezu také použití prostředku podle vynálezu jako léčiva, např. pro léčbu schizofrenie, deprese, úzkosti a bipolárních poruch.
Kromě toho je předmětem vynálezu použití prostředku podle vynálezu k výrobě léčiva pro léčbu kteréhokoliv shora uvedeného stavu, např. schizofrenie, deprese, úzkosti a afektivních poruch.
Vynález se tedy rovněž týká způsobu léčby kteréhokoliv shora uvedeného stavu, např. schizofrenie, deprese, úzkosti a bipolárních poruch u jedince, u kterého je taková léčba indikována, přičemž taková léčba spočívá v aplikaci terapeuticky účinného množství prostředku podle vynálezu takovému jedinci.
Následující příklady ilustrují vynález. Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia a nejsou korigovány.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (7?)-l,l-dibutyl-3-(4-pyridin-4-yl-l//'-imidazol-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lZZ-beta-karbolin
1. Hydrobromid 2-brom-l-pyridin-4-yl-ethanonu
Hydrobromid 2-brom-l-pyridin-4-yl-ethanonu se připraví z l-pyridin-4-yl-ethanonu v 83% výtěžku podle známého postupu (A. Taurins, A. Blaga, J. Heterocycl. Chem. 7, 1139(1970)).
2. 7erc-butylester ((7ř)-2-(127-indol-3-yl)-l-(4-pyridin-4-yl-l 2/-imidazol-2-yl)-ethyl)karbamové kyseliny
Roztok Boc-D-tryptofanu (7,00 g, 23,0 mmol) a Cs2CO3 (7,49 g, 23,0 mmol) v dimethylformamidu (85 ml) se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se hydrobromid 2-brom-l-pyridin4-yl-ethanonu (6,49 g, 23,0 mmol) a v míchání se pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se resuspenduje v AcOEt, zfiltruje se přes hyflo a odpaří
-7CZ 295992 B6 se. Zbylý olej se vyjme do xylenu (290 ml), přidá se octan amonný (35,46 g, 460 mmol) a směs se zahřívá 2 hodiny při 160 °C za použití Dean-Starkova odlučovače. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá AcOEt (100 ml) a roztok se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a solankou (po 100 ml). Vodné vrstvy se reextrahují s AcOEt (2 x 100 ml), spojené organické vrstvy se vysuší nad Na2SO4 a odpaří se. MPLC (400 g silikagelu, AcOEt:MeOH 95:5 až 90:10) dává 3,36 g (36 %) terc-butylesteru ((R)-2-(lH-indol-3-yl)-l-(4-pyridin-4-yl-lHimidazol-2-yl)-ethyl)-karbamové kyseliny (chromatografíe na tenké vrstvě: silikagel, toluen:ethanol 5:1, Rf= 0,31).
3. Dihydrochlori d (7?)-2-( 1 /Z-indol-3-yl)_ 1 -(4-pyridin-4-yl-1 Z7-imidazol-2-yl)-ethylaminu
Terc-butylester ((7/)-2-( 1 ZZ-indol-3-yl)-1 -(4-pyridm-4—y 1-1 77-imidazol-2-yl)-ethyl)-karbamové kyseliny (3,46 g, 8,58 mmol) se rozpustí ve směsi ledové kyseliny octové (99,5%, 25 ml) a koncentrované vodné HC1 (37%, 2,5 ml) a roztok se míchá pod argonem při teplotě místnosti 1 hodinu. Výsledná sraženina se zfíltruje, promyje se acetonem a vysuší se, čímž se získá 3,04 g (94 %) dihydrochloridu (J?)-2-(l/Z-indol-3-yl)-l-(4-pyridin-4-yl-lZZ-imidazol-2-yl)-ethylaminu (chromatografíe na tenké vrstvě: silikagel, toluen:ethanol:AcOH 4:4:1, Rf = 0,18).
4. (J?)-l, l-dibutyl-3-(4-pyridin-4-yl-l/Z-imidazol-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lZf-betakarbolin
Směs shora uvedeného dihydrochloridu aminu (1200 g, 3,19 mmol) a 5-nonanonu (0,544 g, 0,663 ml, 3,83 mmol) v n-butanolu (20 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 4,5 hodiny na 105 °C. Za použití Dean-Starkova odlučovače se oddestilují 2 ml rozpouštědla, načež se pokračuje v míchání 2 hodiny při 135 °C a 15 hodin při 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti a odpaření rozpouštědla se přidá AcOEt (50 ml) a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), vodná vrstva se reextrahuje s AcOEt (2x50 ml), spojené organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným, zfiltrují se a odpaří. Po MPLC (80 g silikagelu, AcOEť.triethylamin 95:5 a překrystalování ze směsi methanokvoda (80:20) se získá (7?)-l,l—dibutyl-3-(4-pyridin-4-yl-lff-imidazol-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-l//-beta-karbolin (0,806 g, 50 %) ve formě bezbarvé krystalické pevné látky (teplota tání 200 až 205 °C, chromatografíe na tenké vrstvě: silikagel, toluemethanol 5:1, Rf = 0,42, ESI-MS: (M+H)+ = 428,2).
Následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 a R5 znamenají atom vodíku, mohou být připraveny analogicky s příkladem 1.
-8CZ 295992 B6
Příklad R| R2 R3 teplota tání (M+H)+ (báze)
2 | pyridin-2-yl | butyl | butyl | 85 až 105 °C | 428,2 |
3 | pyridin-3-yl | butyl | butyl | 224 až 229 °C | 428,2 |
4 | pyrazin-2-yl | butyl | butyl | 243 °C | 429,2 |
5 | (1,2-4)triazolo( 1,5-alfa)pyridin-6-yl | butyl | butyl | n.d. | 468,2 |
6 | 2-methyl-( 1,2-4)triazolo(1,5-alfa)-pyridin-6-yl | butyl | butyl | n.d. | 482,3 |
7 | imidazo( 1,2-alfa)-pyridin-6yi 2-methyl-imidazo( 1,2-alfa)pyridin-6-yl | butyl | butyl | 262,5 °C | 467,3 |
8 | butyl | butyl | 254 až 257 °C | 481,3 | |
9 | pyridin-4-yl | ethoxymethyl | ethoxymethyl | 132 °C | 432,1 |
10 | fenyl | ethoxymethyl | ethoxymethyl | 92 až 95 °C | 431 |
11 | fenyl | cyklopropylmethyl | cyklopropylmethyl | 84 až 89 °C | 423 |
12 | pyridin-4-yl | cyklopropylmethyl | cyklopropylmethyl | 146 až 149 °C | 424 |
13 | fenyl | l-(2-cyklohexylethyl)-piperidin- 4-yl | 163 až 166 °C | 494,7 | |
14 | fenyl | 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-yl | 80 až 85 °C | 445,5 | |
15 | fenyl | tetrahydropyran-4-yl | 183 až 186 °C | 385,5 | |
16 | fenyl | 3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl | 101 až 106 °C | 439,6 | |
17 | fenyl | cyklooktyl | 95 až 100 °C | 411,5 | |
18 | 6-methoxypyridin-3-yl | butyl | butyl | 103 až 106 °C | 458,6 |
19 | 1 -methyl-6-oxo-1,6-di- hydro-pyridin-3-yl | butyl | butyl | 175 až 180 °C | 574,7 |
20 | 2-methoxypyridin-4-yl | butyl | butyl | 162 až 165 °C | 458,6 |
21 | 2-fenyl-thiazol-4-yl | butyl | butyl | 95 až 100 °C | 510,7 |
22 | benzo( 1,2,5)-thiadiazol-5-yl | ethoxymethyl | ethoxymethyl | 90 až 95 °C | 489,6 |
23 | chinoxalin-6-yl | ethoxymethyl | ethoxymethyl | 110 až 116 °C | 483,6 |
24 | 1 -methyl-6-oxo-1,6—di- | ethoxymethyl | ethoxymethyl | 132 až 137 °C | 462,5 |
hydropyridin-3-yl
Claims (8)
- NÁROKY1. Beta-karbolinový derivát obecného vzorce I kdeR6 je alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,R7 a Rs znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku aX je atom vodíku, alkoxyskupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částíR2 a R3 znamenají nezávisle na sobě (Ci^jalkoxyíC^jalkylovou skupinu nebo (C3.7)cykloalkyl(Ci_4)alkylovou skupinu nebo s výhradou, že R? není popřípadě substituovaná fenylová skupina, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku,Ri je atom vodíku, alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina a-10CZ 295992 B6Rs je atom vodíku nebo alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
- 2. Způsob přípravy beta-karbolinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její soli, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém Rb R4 a R5 nabývají významů definovaných v nároku 1, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce III sve kterém R2 a R3 nabývají významů definovaných v nároku 1, a izoluje se vzniklá sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
- 3. Beta-karbolinový derivát podle nároku 1, kterým je (R)-l, l-bis-ethoxymethyl-3-(4-fenyllH-imidazol-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro—ΙΗ-β-karbolin ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
- 4. Beta-karbolinový derivát podle nároku 1 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselinou pro použití jako léčivo.
- 5. Beta-karbolinový derivát podle nároku 1 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro použití při léčení deprese, úzkosti a bipolámích poruch.
- 6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje beta-karbolinový derivát podle nároku 1 ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli ve spojení s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
- 7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství beta-karbolinového derivátu podle nároku 1 ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a druhou léčivou látku účinnou při léčbě deprese, úzkosti nebo bipolárních poruch, pro současné nebo postupné podávání.
- 8. Použití beta-karbolinového derivátu podle nároku 1 ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu léčiva k léčení deprese, úzkosti a bipolámích poruch.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0108337.7A GB0108337D0 (en) | 2001-04-03 | 2001-04-03 | Organic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20032655A3 CZ20032655A3 (cs) | 2003-12-17 |
CZ295992B6 true CZ295992B6 (cs) | 2005-12-14 |
Family
ID=9912165
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20032655A CZ295992B6 (cs) | 2001-04-03 | 2002-04-02 | Beta-karbolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6861430B2 (cs) |
EP (1) | EP1377578B1 (cs) |
JP (1) | JP4405732B2 (cs) |
KR (1) | KR100564840B1 (cs) |
CN (1) | CN1309721C (cs) |
AR (1) | AR035451A1 (cs) |
AT (1) | ATE517104T1 (cs) |
AU (1) | AU2002316828B2 (cs) |
BR (1) | BR0208566B1 (cs) |
CA (1) | CA2440014C (cs) |
CZ (1) | CZ295992B6 (cs) |
EC (1) | ECSP034754A (cs) |
ES (1) | ES2368389T3 (cs) |
GB (1) | GB0108337D0 (cs) |
HU (1) | HUP0400317A3 (cs) |
IL (1) | IL157545A0 (cs) |
MX (1) | MXPA03009057A (cs) |
MY (1) | MY134026A (cs) |
NO (1) | NO20034413D0 (cs) |
NZ (1) | NZ528370A (cs) |
PE (1) | PE20021018A1 (cs) |
PL (1) | PL210861B1 (cs) |
PT (1) | PT1377578E (cs) |
RU (1) | RU2003130644A (cs) |
SK (1) | SK12222003A3 (cs) |
WO (1) | WO2002081471A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200306108B (cs) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
ES2427166T3 (es) | 2003-06-23 | 2013-10-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuesto heterocíclico tricíclico novedoso |
AR051780A1 (es) * | 2004-11-29 | 2007-02-07 | Japan Tobacco Inc | Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos |
ES2459742T3 (es) | 2004-12-22 | 2014-05-12 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuesto tricíclico y uso del mismo |
US20070149557A1 (en) * | 2005-11-21 | 2007-06-28 | Amgen Inc. | CXCR3 antagonists |
US7879859B2 (en) | 2005-11-21 | 2011-02-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diagnosis and treatment of type 2 diabetes and other disorders |
WO2009011836A1 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Merck & Co., Inc. | Beta carboline derivatives as antidiabetic compounds |
WO2009016329A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Cambridge Enterprise Limited | Use of gabaa receptor antagonists to treat cognitive impairment in patients with psychiatric conditions |
US8338604B2 (en) | 2008-06-20 | 2012-12-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridine and imidazopyrazine compounds useful as kinase inhibitors |
CA3017886A1 (en) | 2008-11-19 | 2010-05-27 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cognitive disorders with (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof |
TW201028414A (en) * | 2009-01-16 | 2010-08-01 | Merck Sharp & Dohme | Oxadiazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds |
AU2011205483A1 (en) | 2010-01-15 | 2012-07-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxadiazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds |
DK3029039T3 (en) | 2010-05-17 | 2017-12-04 | Forum Pharmaceuticals Inc | PHARMACEUTICAL FORMS CONTAINING CRYSTALLINIC FORMS OF (R) -7-CHLOR-N- (QUINUCLIDIN-3-YL) BENZO (B) THIOPHEN-2-CARBOXAMIDE HYDROCHLORIDE MONOHYDRATE |
WO2013169646A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Methods of maintaining, treating or improving cognitive function |
CN111349096B (zh) * | 2020-04-14 | 2021-03-09 | 石河子大学 | 一种吲哚类化合物及其制备方法、应用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4118741A1 (de) * | 1991-06-05 | 1992-12-10 | Schering Ag | Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
US6057340A (en) * | 1998-02-03 | 2000-05-02 | American Home Products Corporation | Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists |
AU761020B2 (en) | 1998-06-12 | 2003-05-29 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Beta-carboline compounds |
-
2001
- 2001-04-03 GB GBGB0108337.7A patent/GB0108337D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-03-27 AR ARP020101141A patent/AR035451A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-02 MY MYPI20021189A patent/MY134026A/en unknown
- 2002-04-02 CZ CZ20032655A patent/CZ295992B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 KR KR1020037012933A patent/KR100564840B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 AU AU2002316828A patent/AU2002316828B2/en not_active Ceased
- 2002-04-02 US US10/472,630 patent/US6861430B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-02 JP JP2002579459A patent/JP4405732B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-02 PE PE2002000264A patent/PE20021018A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-02 PT PT02745204T patent/PT1377578E/pt unknown
- 2002-04-02 CN CNB028077814A patent/CN1309721C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-02 CA CA2440014A patent/CA2440014C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-02 EP EP02745204A patent/EP1377578B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-02 PL PL362571A patent/PL210861B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 WO PCT/EP2002/003624 patent/WO2002081471A1/en active IP Right Grant
- 2002-04-02 HU HU0400317A patent/HUP0400317A3/hu unknown
- 2002-04-02 RU RU2003130644/04A patent/RU2003130644A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-04-02 SK SK1222-2003A patent/SK12222003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-04-02 NZ NZ528370A patent/NZ528370A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 MX MXPA03009057A patent/MXPA03009057A/es active IP Right Grant
- 2002-04-02 BR BRPI0208566-6B1A patent/BR0208566B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 ES ES02745204T patent/ES2368389T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-02 AT AT02745204T patent/ATE517104T1/de active
- 2002-04-02 IL IL15754502A patent/IL157545A0/xx unknown
-
2003
- 2003-08-07 ZA ZA200306108A patent/ZA200306108B/en unknown
- 2003-08-27 EC EC2003004754A patent/ECSP034754A/es unknown
- 2003-10-02 NO NO20034413A patent/NO20034413D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6001847A (en) | Chemical compounds | |
JP4347125B2 (ja) | 四環式誘導体の中間体 | |
CZ295992B6 (cs) | Beta-karbolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
DE60214990T2 (de) | Benzolsulfonsäureester-indol-5-yl als 5-ht6 rezeptor-antagonisten | |
JPH11501925A (ja) | 置換N−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕キノリン−4−アミン並びにそれらを含有する組成物 | |
MXPA98000415A (en) | Quimi compounds | |
JP2008519818A (ja) | Cns障害の治療のためのアザベンゾオキサゾール | |
SK160899A3 (en) | Ergoline derivatives and their use as somatostatin receptor antagonists | |
AU2002316828A1 (en) | Beta-carboline derivatives and its pharmaceutical use against depression and anxiety | |
JP2002502403A (ja) | ベンゾナフチリジン | |
KR100820006B1 (ko) | 헤테로사이클릭 gaba-a 아형 선택적 수용체 조절제 | |
JP2005517644A (ja) | 環縮合したピラゾール誘導体 | |
CZ20003684A3 (cs) | Azabicyklické 5HT1 receptorové ligandy | |
SG181992A1 (en) | Sulfone compounds as 5-ht6 receptor ligands | |
KATo et al. | New 5-HT3 (Serotonin-3) Receptor Antagonists. I. Synthesis and Structure-Activity Relationships of Pyrido [1, 2-α] indoles | |
CS248020B2 (en) | Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives | |
CZ281775B6 (cs) | Neuroleptické 2-substituované perhydro-1H-pyrido/ 1,2-a/pyraziny | |
US20060166974A1 (en) | Azabenzoxazoles for the treatment of CNS disorders | |
RU2631100C1 (ru) | Новые производные гетероаренантрацен-2-карбоксамидов, ингибирующие опухолевый рост | |
JP2004002318A (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
SK111192A3 (en) | Condensated diazepinones, method of their preparation and pharmaceutical agents containing them | |
JP2021504357A (ja) | ムスカリン性m1受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとしての置換アザ環 | |
WO2001014381A1 (fr) | Derives ethers de pyrrolo[1,2-a]quinoxalines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070402 |