CZ20003684A3

CZ20003684A3 - Azabicyklické 5HT1 receptorové ligandy

Info

Publication number: CZ20003684A3
Application number: CZ20003684A
Authority: CZ
Inventors: Gene Michael Bright
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-04-09
Filing date: 1999-03-18
Publication date: 2002-03-13
Also published as: MY133390A; US6887905B2; PE20000413A1; IL138629A0; NO20005004L; OA11496A; AU749254B2; WO1999052907A1; HK1035719A1; HUP0102400A3; JP3496759B2; EP1070065B1; MA26619A1; PL343408A1; YU59400A; DK1070065T3; CN1117092C; BG104915A; KR100378931B1; NO20005004D0

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových azabicyklických sloučenin substituovaných aminomethylfenoxymethylovou a benzisoxazolovou skupinou, meziproduktů způsobu jejich výroby, farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny a jejich lékařské indikace. Sloučeniny podle vynálezu zahrnují selektivní agonizující a antagonizující činidla receptorů serotoninu 1 (5-HZ-l), konkrétně receptoru 5-HTlA a/nebo 5-HT1D. Tyto sloučeniny jsou použitelné při léčení nebo jako prevence proti migréně, depresím a jiným poruchám, při kterých je indikováno agonizující nebo antagonizující činidlo 5-HT1.

Dosavadní stav techniky

Evropská patentová publikace 434,561, publikovaná v 26. června 1991, se týká 1-(4-substituovaný-l-piperazinyl)naftalenů substituovaných 7-alkylovou skupinu, alkoxy skupinu a hydroxylovou skupinu. Tyto sloučeniny se označují jako agonizující nebo antagonizující činidla 5HT1, která jsou použitelná při léčení migrény, deprese, úzkosti, schizofrenie, stresu a bolesti.

Evropská patentová publikace 343,050, publikovaná 23. listopadu 1989, se týká 7-nesubstituovaných, halogenovaných

01-2691-00-Ma

a methoxyskupinou substituovaných 1-(4-substituovaný-l-piperazinyl)naftalenů, které lze používat jako 5-HT1A ligandová terapeutická činidla.

PCT publikace WO 94/21619, publikovaná 29. září 1994, uvádí jako 5-HT1 agonizujicí nebo antagonizující činidla naftalenové deriváty.

PCT publikace WO 96/00720, publikovaná 11. ledna 1996, uvádí jako použitelná agonizujicí nebo antagonizující činidla 5-HT1 naftylethery.

Evropská patentová přihláška 701,819, publikovaná v

20. března 1996, se týká použití 5-HT1 agonizujících a antagonizujících činidel v kombinaci s inhibitorem zpětného vychytávání 5-HT (dále jen re-uptake inhibitorem).

Glennon a kol. popisuje ve svém článku „5-HT1D Serotonin Receptors, Clinical Drug Res. Dev., 22, 25-36 (1991) jako užitečný 5-HT1 ligand 7-methoxy-l-(1piperazinyl)naftalen.

Glennonův článek „Serotonin Receptors: Clinical Implications, Neurscience and Behavioral Reviews, 14, 3547 (1990), ve svém článku diskutuje farmaceutické účinky spojované s receptory serotoninu včetně potlačení chuti k jídlu, termoregulace, kardiovaskulárních/hypotensivních účinků, spánek, psychózy, únava, deprese, nausea, zvracení, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba.

01-2691-00-Ma

Světová patentová přihláška WO 95/1988, publikovaná 30 listopadu 1995, uvádí použití 5-HT1D antagonizujícího činidla v kombinaci s 5-HT1A antagonizujícím činidlem při léčení poruch CNS, například při léčení deprese, celkové úzkosti, panické poruchy, agorafobie, sociální fóbie, obsesivně-kompulzivní poruchy, posttraumatické stresové poruchy, poruchy paměti, anorektické neurózy a bulimické neurózy, Parkinsonovy choroby, tardivní dyskineze, poruchy endokrynní povahy, například hyperprolaktinémie, vasospasmus (zejména mozkového svalstva) a hypertenze, poruchy gastrointestinálního traktu, kde jsou zahrnuty změny motility a sekrece a rovněž sexuální dysfunkce.

G, Maura a kol., J. Neurochem, 66 (1), 203-209 (1996), tvrdí, že podávání agonizujících činidel selektivních pro 5-HT1A receptory pro 5-HT1A i 5-HT1D receptory by mohlo představovat významné zlepšení při léčbě mozkové ataxie u lidí, tj . vícefacetový syndrom, pro který doposud neexistuje žádná dostupná terapie.

Evropská patentová přihláška 666,261, publikovaná 9. srpna 1995, popisuje thiazinové a trimorfolinové deriváty, které jsou nárokovány jako látky použitelné při léčbě šedého zákalu.

01-2691-00-Ma

Podstata vynálezu

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

I, ve kterém R³, R⁴ a Z jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, atomu halogenu (jako například atomu chlóru, fluóru, brómu nebo jódu) , alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku případně substituované jedním až třemi atomy fluoru, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku případně substituované jedním až třemi atomy fluoru a alkoxyalkylové skupiny s 1-4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, přičemž alkylové zbytky mohou být případně substituovány jedním až třemi atomy fluoru;

W znamená -CH2-0-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde je alkylový zbytek přímý nebo větvený; nebo

W znamená -CH₂NR¹R², ve kterém jsou R¹ a R² nezávisle zvolený' z atomu vodíku a přímé nebo větvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

01-2691-00-Ma

nebo R¹ a R² společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří nasycený čtyřčlenný monocyklický kruh nebo nasycený nebo nenasycený pětičlenný až sedmičlenný monocyklický kruh nebo nasycený nebo nenasycený nearomatický sedmičlenný až desetičlenný bicyklický kruh, který může případně obsahovat kromě atomu dusíku NR¹R²jeden nebo dva heteroatomy, přičemž uvedené heteroatomy se nezávisle zvolí z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, a 1 až 3 kruhové atomy uhlíku nebo jeden z kruhových atomů dusíku mohou být případně a nezávisle substituovány přímou nebo větvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, přímou nebo větvenou alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přímou nebo větvenou alkylcykloalkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, aryl(přímou nebo větvenou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo heteroaryl(přímou nebo větvenou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku), přičemž uvedená arylová skupina je zvolená z fenylové a naftylové skupiny a heteroarylová skupina je zvolená z oxazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, isothiazolylu, furanylu, pyrazolylu, pyrrolylu, tetrazolylu, triazolylu, thienylu, imidazolylu, pyrazinylu, pyrazolylu, indolylu, isoindolylu, pyrazinylu, cinnolinylu, pyridinylu a pyrimidinylu;

pod podmínkou, že v libovolném kruh tvořeném NR¹R²: (a) nemůže být více než jeden kruhový atom kyslíku; (b) na libovolném kruhovém atomu dusíku nemůže být přímo navázána

01-2691-00-Ma hydroxyskupina, alkoxyskupina, alkoxyalkylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo alkylaminoskupina; a (c) žádný kruhový atom uhlíku, který je pomocí dvojné vazby navázán na další kruhový atom uhlíku, a žádná část aromatického kruhového systému nemůže být navázána na kruhový atom kyslíku nebo kruhový atom dusíku.

Příklady výhodných sloučeniny obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, které mají absolutní stereochemickou konfiguraci definovanou jako 7R, 9aS-trans nebo jako 7S, 9aS-cis.

Příklady specifických provedení vynálezu představují následující sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

(7R,9as)-trans-l-{3-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl) oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy]benzyl}azetidin-3-ol;

(7R,9aS)-trans-2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3-morfolin-4-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a] pyrazin;

(7S,9as)-cis-1-(3—{1-[2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)methylamino) ethyl]-6-methylpiperidin-3-ylmethoxyJbenzyl)azetidin-3-ol;

(7R, 9aS)-trans-2-(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a] pyrazin;

01-2691-00-Ma

(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3-pyrrolidin—1ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-cis-1-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]pyrrolidin-3,4-diol;

(7R,9aS)-trans-2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(2-methyl-5-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(3-methoxy-5-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(4-chlor-3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(4-pyrrolidin-lylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-cis-7-(3-azetidin-l-ylmethylfenoxymethyl)-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]cyklopropylmethyl-amin;

01-2691-00-Ma • · (7S, 9aS)-cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-[3-(2-methoxymethylpyrrolidin-1-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S, 9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]cyklopropylamin;

(7S, 9aS)-cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(3-pyrrolidín-1-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyridol[1,2-a]pyrazin,· (7S, 9aS)-cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-[3-(4-ethylpiperazin-l-ylmethyl)fenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]cyklohexylamin;

(7S,9aS)-cis-1-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyridol[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]pyrrolidin-3-ol;

(7S, 9aS)-cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-[3-(2,5-dimethyl[pyrrolidin-l-ylmethyl)fenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-[3-(2,5-dimethylpyrrolidin-l-ylmethyl)fenoxymethyl]oktahydropyridol[1,2-a]pyrazin;

(7S, 9aS)-cis-1-[3-(benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]pyrrolidine-3,4-diol;

01-2691-00-Ma (7S,9aS)-cis-1-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]pyrrolidin-3-ol;

(7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]isobutylamin;

(7S,9aS)-cis-benzo[d]isoxazol-3-ylmethyl{2-[2-methyl-5-(2-morfolin-4-ylmethyl-fenoxymethyl)piperidin-l-yl]ethyl}amin;

(7S,9aS)-cis-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(2-pyrrolidin-1-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-cis-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(4-morfolin-4-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyridol[1,2-a]pyrazin;

(7R,9aS)-cis-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-trans-2-(7-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7R,9aS)-trans-2-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7R,9aS)-trans-2-(6,7-difluorbenzodioxazol-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2a]pyrazin;

01-2691-00-Ma (7R,9aS)-trans-3-{3-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy]benzyl}-3-azabicyklo[3,2,2]nonan a;

(7R,9aS)-trans-2- (5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-[3-cis-oktahydroisoindol-2-ylmethylfenoxymethyl] oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin.

Dalši konkrétní provedení vynálezu představují následující sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli:

(7S,9aS)-trans-2-(5-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(2-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-trans-2-(5-Chlorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-trans-2-(5-Methylbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-trans-Benzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(2-pyrrolidin1-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(2-pyrrolidin-1-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

01-2691-00-Ma (7S, 9aS)-trans-2-(5-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl) -7-(2-morfolin-4-ylmethylfenoxyinethyl)oktahydropyrido[1, 2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(4-morfolin-4-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7 S, 9aS)-trans-2-(2-Methoxybenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyi)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-cis-2-(5-Methoxybenzo[d]isoxazol-3-yl) -7-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxyinethyl) oktahydropyrido [1,2-a] pyrazin;

(7S, 9aS)-trans-2-(5-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3-(2-methoxymethylpyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido [1,2-a];

(7S, 9aS)-trans-2-(5-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-[3-(2-methoxymethylpyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-trans-2-(5-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl) -7-[3-(2-methoxymethyl-piperidin-l-ylmethylfenoxymethyl) oktahydropyrido [1, 2-a] pyrazin; a (7S, 9aS)-trans-2-(5-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-[3-(3-methoxymethyl-piperidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido [1, 2-a] .

01-2691-00-Ma • · · · · ·

Vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice určené pro léčeni poruchy nebo stavu zvoleného z hypertenze, deprese (například deprese u nemocných trpících rakovinou, deprese u nemocných trpících Parkinsonovou chorobou, deprese následující po infarktu myokardu, subsyndromické symptomatické deprese, deprese neplodných žen, pediatrické deprese, velké deprese, ojedinělé deprese, chronické deprese, deprese zneužívaných dětí a poporodní deprese), generalizované úzkostné poruchy, fóbií (například agorafobie, sociální fóbie a specifické fóbie), posttraumatického stresového syndromu, poruchy vyloučení osobnosti, předčasné ejakulace, poruchy stravování (jako například anorektické neurózy a bulimické neurózy), obezity, závislosti na chemických látkách (například návyku na alkohol, kokain, heroin fenobarbital, nikotin a benzodiazepiny), bolestí hlavy podobných migréně, migrény, bolesti, Alzheimerovy poruchy, obsesivně-kompulzivní poruchy, panické poruchy, poruch paměti (například demence, amnestické poruchy a poklesu poznávací schopnosti v závislosti na věku (ARDC)), Parkinsonovy choroby (například demence při Parkinsonově chorobě, neurolepticky indukovaného parkinsonizmu a tardivní dyskineze) , poruch vnitřního vyměšování (například hyperprolaktinemie) , vasospasmu (zejména mozkové svaloviny), mozkové ataxie, poruch gastrointestinálního traktu (včetně změn motility a sekrece), negativních symptomů schizofrenie, premenstruačního syndromu, fibromyalgického syndromu, stresové inkontinence,

Tourettova syndromu, trichotillomanie, kleptomanie , mužské impotence, rakoviny

01-2691-00-Ma (jako například malý karcinom plicních buněk),chronické paroxyzmální hemikranie a bolesti hlavy (související s vaskulárními poruchami) u savců, výhodně u člověka, přičemž uvedená kompozice obsahuje množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice určené pro léčení poruchy nebo stavu, který lze léčit modulací serotoninergní neurotransmise u savce, výhodně u člověka, přičemž uvedená farmaceutická kompozice obsahuje množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu, a farmaceuticky přijatelný nosič. Příklady relevantních poruch a stavů jsou uvedeny v bezprostředně předcházejícím odstavci.

Vynález se dále týká způsobu léčení poruchy nebo stavu zvoleného z hypertenze, deprese (například deprese u nemocných trpících rakovinou, deprese u nemocných trpících Parkinsonovou chorobou, deprese následující po infarktu myokardu, subsyndromické symptomatické deprese, deprese neplodných žen, pediatrické deprese, velké deprese, ojedinělé deprese, chronické deprese, deprese zneužívaných dětí a poporodní deprese), generalizované úzkostné poruchy, fóbií (například agorafobie, sociální fóbie a specifické fóbie), posttraumatického stresového syndromu, předčasné ejakulace, poruchy stravování (jako například anorextické

01-2691-00-Ma neurózy a bulimické neurózy), obezity, závislosti na chemických látkách (například návyku na alkohol, kokain, heroin fenobarbital, nikotin a benzodiazepiny) , bolestí hlavy podobných migréně, migrény, bolesti, Alzheimerovy poruchy, obsesivně-kompulzivní poruchy, panické poruchy, poruch paměti (například demence, amnestické poruchy a poklesu poznávací schopnosti v závislosti na věku (ARDC)), Parkinsonovy choroby (například demence při Parkinsonově chorobě, neurolepticky indukovaného parkinsonizmu a tardivní dyskineze), poruch vnitřního vyměšování (například hyperprolaktinemie), vasospasmu (zejména mozkové svaloviny) , mozkové ataxie, poruch gastrointestinálního traktu (včetně změn motility a sekrece), negativních symptomů schizofrenie, premenstruačního syndromu, fibromyalgického syndromu, stresové inkontinence, Tourettova syndromu, trichotillomanie, kleptomanie , mužské impotence, rakoviny (jako například malý karcinom plicních buněk),chronické paroxyzmální hemikranie a bolesti hlavy (související s vaskulárními poruchami) u savců, výhodně u člověka, přičemž uvedený způsob zahrnuje podání množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné při léčení takové poruchy, savci, který toto léčení potřebuj e.

Vynález se rovněž týká způsobu léčení poruchy nebo stavu, které lze léčit modulací serotoninergní neurotransmise u savce, výhodně u člověka, přičemž uvedený způsob zahrnuje podání množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné

01-2691-00-Ma •··· ·· ··· ··* t ft· ·»♦ při léčení takové poruchy, savci, který toto léčení potřebuj e.

Vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice určené pro léčení poruchy nebo stavu zvoleného z hypertenze, deprese (například deprese u nemocných trpících rakovinou, deprese u nemocných trpících Parkinsonovou chorobou, deprese následující po infarktu myokardu, subsyndromické symptomatické deprese, deprese neplodných žen, pediatrické deprese, velké deprese, ojedinělé deprese, chronické deprese, deprese zneužívaných dětí a poporodní deprese), generalizované úzkostné poruchy, fóbií (například agorafobie, sociální fóbie a specifické fóbie), posttraumatického stresového syndromu, předčasné ejakulace, poruchy stravování (jako například anorextické neurózy a bulimické neurózy), obezity, závislosti na chemických látkách (například návyku na alkohol, fenobarbital, nikotin a benzodiazepiny), podobných migréně, migrény, bolesti, Alzheimerovy poruchy, obsesivně-kompulzivní poruchy, panické poruchy, poruch paměti (například demence, amnestické poruchy a poklesu poznávací schopnosti v závislosti na věku (ARDC)), Parkinsonovy choroby (například demence při Parkinsonově chorobě, neurolepticky indukovaného parkinsonizmu a tardivní dyskineze), poruch vnitřního vyměšování (například hyperprolaktinemie), vasospasmu (zejména mozkové svaloviny), mozkové ataxie, poruch gastrointestinálního traktu (včetně změn motility a sekrece), negativních symptomů schizofrenie, premenstruačního syndromu, fibromyalgického kokain, heroin bolestí hlavy

01-2691-00-Ma ···· · ···· • · · · · · · ···· ·· ······· · · · syndromu, stresové inkontinence, Tourettova syndromu, trichotillomanie, kleptomanie , mužské impotence, rakoviny (jako například malý karcinom plicních buněk),chronické paroxyzmální hemikranie a bolesti hlavy (související s vaskulárními poruchami) u savců, výhodně u člověka, přičemž uvedená kompozice obsahuje receptor serotoninu 1A antagonizující nebo agonizující účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.

Vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice určené pro léčení poruchy nebo stavu, který lze léčit modulací serotoninergní neurotransmise u savce, výhodně u člověka, přičemž uvedená farmaceutická kompozice obsahuje receptor serotoninu 1A antagonizující nebo agonizující účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.

Vynález se dále týká způsobu léčení poruchy nebo stavu zvoleného z hypertenze, deprese (například deprese u nemocných trpících rakovinou, deprese u nemocných trpících Parkinsonovou chorobou, deprese následující po infarktu myokardu, subsyndromické symptomatické deprese, deprese neplodných žen, pediatrické deprese, velké deprese, ojedinělé deprese, chronické deprese, deprese zneužívaných dětí a poporodní deprese), generalizované úzkostné poruchy, fóbií (například agorafobie, sociální fóbie a specifické fóbie), posttraumatického stresového syndromu, předčasné

01-2691-00-Ma ejakulace, poruchy stravování (jako například anorextické neurózy a bulimické neurózy), obezity, závislosti na chemických látkách (například návyku na alkohol, kokain, heroin fenobarbital, nikotin a benzodiazepiny) , bolestí hlavy podobných migréně, migrény, bolesti, Alzheimerovy poruchy, obsesivně-kompulzivní poruchy, panické poruchy, poruch paměti (například demence, amnestické poruchy a poklesu poznávací schopnosti v závislosti na věku (ARDC)), Parkinsonovy choroby (například demence při Parkinsonově chorobě, neurolepticky indukovaného parkinsonizmu a tardivní dyskineze) , poruch vnitřního vyměšování (například hyperprolaktinemie), vasospasmu (zejména mozkové svaloviny) , mozkové ataxie, poruch gastrointestinálního traktu (včetně změn motility a sekrece), negativních symptomů schizofrenie, premenstruačního syndromu, fibromyalgického syndromu, stresové inkontinence, Tourettova syndromu, trichotillomanie, kleptomanie , mužské impotence, rakoviny (jako například malý karcinom plicních buněk),chronické paroxyzmální hemikranie a bolesti hlavy (související s vaskulárními poruchami) u savců, výhodně u člověka, přičemž uvedený způsob zahrnuje podání receptor serotoninu IA antagonizujícího nebo agonizujícího účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli savci, který toto léčení potřebuje.

Vynález se rovněž týká způsobu léčení poruchy nebo stavu, které lze léčit modulací serotoninergní neurotransmise u savce, výhodně u člověka, přičemž uvedený způsob zahrnuje podání receptor serotoninu IA antagonizu01-2691-00-Ma jícího nebo agonizujícího účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli savci, který toto léčení potřebuje.

Vynález se týká farmaceutické kompozice určené pro léčení stavu nebo poruchy léčitelné modulací serotoninergní neurotransmise u savce, výhodně u člověka, která obsahuje:

a) farmaceuticky přijatelný nosič;

b) sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl;

a

c) 5-HT re-uptake inhibitor, výhodně sertralin, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;

přičemž množství účinných sloučenin (tj . sloučeniny obecného vzorce I a 5-HT re-uptake inhibitoru) jsou taková, že jejich kombinace je účinná při léčení uvedené poruchy nebo stavu.

Vynález se rovněž týká způsobu léčení stavu nebo poruchy léčitelné modulací serotoninergní neurotransmise u savce, výhodně u člověka, který zahrnuje podání:

a) sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli; a

b) 5-HT re-uptake inhibitoru, výhodně sertralinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;

přičemž- množství účinných sloučenin (tj . sloučeniny obecného vzorce I a 5-HT re-uptake inhibitoru) jsou

01-2691-00-Ma taková, že jejich kombinace je účinná při léčení uvedené poruchy nebo stavu;

savci, který takové léčení potřebuje.

a) 5HT1A agonizujícího nebo antagonizujícího činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;

a

b) 5HT1D antagonizujícího činidla obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;

přičemž množství účinných sloučenin (tj. 5-HT1A agonizujícího nebo antagonizujícího činidla a 5HT1D antagonizujícího činidla) jsou taková, že jejich kombinace je účinná při léčení uvedené poruchy nebo stavu;

savci, který takové léčení potřebuje.

Vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice určené pro léčení stavu nebo poruchy léčitelné modulací serotoninergní neurotransmise u savce, výhodně u člověka, která obsahuje:

a

01-2691-00-Ma přičemž množství účinných sloučenin (tj . 5-HT1A agonizujícího nebo antagonizujícího činidla a 5HT1D antagonizujícího činidla) jsou taková, že jejich kombinace je účinná při léčení uvedené poruchy nebo stavu.

Vynález se rovněž týká farmaceuticky přijatelných kyselinových adičních soli sloučenin obecného vzorce I. Příklady farmaceuticky přijatelných kyselinových adičních solí sloučeniny obecného vzorce I jsou soli kyseliny chlorovodíkové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny fumarové, kyseliny, kyseliny citrónové, kyseliny sukcinové, kyseliny salicylové, kyseliny oxalové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny methansulfonové, kyseliny vinné, jablečnanu, kyseliny di-p-toluoylvinné a kyseliny mandlové.

Není-li stanoveno jinak, zahrnuje výraz „atom halogenu, jak je zde použit, atom fluoru,atom chloru, atom bromu a atom jodu.

Není-li stanoveno jinak, zahrnuje výraz „alky nebo „alkylová skupina přímé, větvené nebo cyklické alkylové skupiny, nebo alkylové skupiny sestávající z přímé a cyklické části a stejně tak z větvené a cyklické části.

Výraz „léčení, resp. „léčba, jak je zde uveden, označuje zvrácení, zpomalení nebo inhibici vývoje poruchy nebo stavu, nebo prevenci poruchy nebo stavu, v souvislosti se kterým je tento výraz použit, nebo jednoho nebo několika projevů takového stavu nebo poruchy.

01-2691-00-Ma

Sloučenina vzorec I může mít optické středy a může se tedy vyskytovat v různých enantiomerických konfiguracích. Vynález zahrnuje všechny enantiomery, diastereomery a další stereoisomery těchto sloučenin obecného vzorce I a rovněž jejich racemických a dalších směsí.

Vynález rovněž zahrnuje všechny formy sloučenin obecného vzorce I značené pomocí radioisotopů. Výhodnými radioizotopicky značenými sloučeninami jsou sloučeniny, ve kterých se radioizotop zvolí z ³H, ⁿC, ¹⁸F, ¹²³I a ¹²⁵I. Tyto radioizotopicky značené sloučeniny jsou použitelné jako analytické a diagnostické nástroje při studiích metabolizmu farmakokinetiky a při vazebných testech u zvířat a u lidí.

Výraz „modulace serotoninergní neurotransmise, jak je zde použit, označuje zvýšení nebo zlepšení nebo snížení nebo zpoždění neuronového procesu tak, že presynaptická buňka po excitaci uvolní serotonin a zkříží synapsi, čímž stimuluje nebo inhibuje postsynaptickou buňku.

Výraz „závislost na chemikáliích, jak je zde uveden, označuje abnormální posedlost po nebo závislost na droze (účinné látce). Tyto drogy neboli účinné látky se zpravidla podávají některým z širokého spektra způsobů podání, mezi které lze zařadit orální, parenterální nasální nebo inhalační způsob. Příklady závislostí na chemikáliích, které jsou léčitelné způsobem podle vynálezu zahrnují závislost na alkoholu, nikotinu, kokainu, heroinu, fenobarbitolu a benzodiazepinech (jako například Valium).

01-2691-00-Ma • · · · · · · «··· ·· ··· ···· ·· ·

Výrazem „léčení závislosti na chemikáliích, jak je zde uveden, se rozumí redukování nebo zmírnění této závislosti.

Sertralin, (IS-cis)-4-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-l-naftaienamid, jak je zde použit, má chemický vzorec C17H17NC12 a následující strukturní vzorec

01-2691-00-Ma

NHCH

'3 • HCl

Cl

Jeho syntézy jsou popsány v patentu US 4,536,518 (Pfizer lne). Sertralin hydrochlorid se používá jako antidepresivní a anorektické činidlo a rovněž se používá při léčbě deprese, závislosti na chemikáliích, úzkosti, obsesivně-kompulzivních poruch, fóbie, panické poruchy, posttraumatické stresové poruchy a předčasné ejakulace.

Vynález se rovněž týká sloučenin obecného vzorce G kde je (7R, 9aS)-trans nebo (7S, 9aS)-cis stereochemie;

T se zvolí z HOCH₂-, HC(=O)-, H₃CO₂SOCH₂-, -CH₂NR¹R², přímé nebo větvené alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a z·

01-2691-00-Ma kde Z má stejný význam jako v definici sloučeniny obecného vzorce I; a

V se zvolí z atomu vodíku, t-butoxykarbonylových skupin obecného vzorce

kde se R³ a R⁴ nezávisle zvolí z atomu vodíku, atomu chloru, atomu fluoru, methylové skupiny, methoxyskupiny a skupin obecného vzorce

kde mají R³ a R⁴ výše definovaný význam a oximinozbytkem může být syn nebo anti isomer nebo směs syn a anti isomerů.

Takové sloučeniny jsou použitelné při syntéze sloučenin obecného vzorce I.

01-2691-00-Ma

Nyní následují příklady konkrétních sloučenin obecného vzorce G:

Terč.butylester kyseliny (7R,9aS)-trans-Ί-(3-methoxykarbonylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-karboxylové;

Terč.butylester kyseliny (7R,9aS)-trans-Ί-(3-hydroxymethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-karboxylové;

Terč.butylester kyseliny (7R,9aS)-trans-Ί-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-karboxylové (7R,9aS)-Trans-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydrochinolizin, dihydrochlorid a jeho minerální bis- soli;

(7R,9aS)-Trans-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol;

Methylester kyseliny (7R,9aS)-trans-3-[2-(5-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yloktahydropyrido-[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy]benzoové (7R, 9aS)-Trans-{3-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)oktahydropyrido-7-ylmethoxy]fenyl}methanol;

01-2691-00-Ma (7R,9aS)-Trans-{3-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy]fenyl}methanolmethansulfonát;

Terč.butylester kyseliny (7S,9aS)-cis-Ί-(3-methoxy karbonyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-karboxylové;

Terč.butylester kyseliny (7S,9aS)-cis-{2-[5-(3-hydro xymethyl)-2-methylpiperidin-l-yl]ethyl}methylkarbamové;

Methylester kyseliny (7S,9aS)-cis-3-(2-benzo[d]isoxa zol-3-yloktahydro[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzoové;

(7S,9aS)-Cis- [3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)fenyl]methanol;

Methylester kyseliny (7S,9aS)-cis-4(2-benzo[d]isoxa zol-3-yl-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzoové;

(7S, 9aS)-Cis-[4-(2-benzo[d]isooxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)fenyl]methanol;

(7S,9aS)-Cis-2-(2-benzo[d]isooxazol-3-yl-7-(4-chlormethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-Cis-2-{1-[2-(benzo[d]isooxazol-3-ylmethylamino)ethyl]-6-methylpiperidin-3-ylmethoxyJbenzonitril;

(7S, 9As{2-[5-(2-Aminoethylfenoxymethyl)-2-methylpiperidin-l-yl] ethyl}benzo[d]isoxazol-3-ylmethylamin;

01-2691-00-Ma

(7S,9aS)-Cis-4-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzonitril;

(7S,9aS)-Cis-4-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzylamin;

(7S,9aS)-Cis-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol;

(7S,9aS)-Cis-2-(5-fluorbenzo[d]isooxazol-3-yl)oktahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-karboxaldehyd;

(7R,9aS)-Trans-2-(5-fluorbenzo[d]isooxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)karboxyaldehyd;

(7R,9aS)-Trans-[2-(5-fluorbenzo[d]isooxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol a;

Ester kyseliny (7R,9aS)-trans-2-(5-fluorbenzo[d]isooxazol-3-yl)oktahydropyridol[1,2-a]pyrazin-7-ylmethansulfonové.

Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit způsoby, které schematicky naznačují následující reakční schémata a jejich podrobnější popis. Není-li stanoveno jinak, odpovídají substituenty W, Z, Τ, V, R^X,R² a R⁴ a strukturní vzorce I a G uváděné v reakčních schématech výše uvedeným definicím.

01-2691-00-Ma

SCHÉMA 1 POKRAČOVÁNÍ

l-a

01-2691-00-Ma

SCHÉMA 2

(XIII)

N

01-2691-00-Ma

SCHÉMA 2 POKRAČOVÁNÍ

l-a

01-2691-00-Ma ♦ · · «

SCHÉMA 3

h₃co₂c

OH (III) hoh₂c

RO₂CN=NCO₂R ³ (IV)

^.^co₂ch₃

(VA) .N^ Ό

H₃CO₂SOH₂C

O

(VIIA)

01-2691-00-Ma • ·

SCHÉMA 3 POKRAČOVÁNÍ • · · ·· · · · «··· ·· ··· ··«· «« ···

l-b

01-2691-00-Ma

SCHÉMA 4

(XIII A)

01-2691-00-Ma

SCHÉMA 4 POKRAČOVÁNÍ

(XVA)

l-b

O

01-2691-00-Ma

SCHÉMA 4 POKRAČOVÁNÍ • φ « • · « » (. « »φ · · φ

XVA^? l-b

01-2691-00-Ma • ·

SCHÉMA 5

(XIX) (XVIII)

01-2691-00-Ma (XIX)

-c

01-2691-00-Ma • ·

SCHÉMA 5a

(XIX) (χνιιΓ)

01-2691-00-Ma

SCHÉMA 5a POKRAČOVÁNÍ (XIX)

Z o

l-c

01-2691-00-Ma • · · · ·

SCHÉMA 6

l-d

01-2691-00-Ma • Φ · · > · · 4 • · 4

SCHÉMA 7

OH

XXI

XII

01-2691-00-Ma • ·

SCHÉMA 7 POKRAČOVÁNÍ

|-cp2HCI

01-2691-00-Ma • · · • ·

Reakční schémata 1 až 7 ilustruji způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I.

Reakční schéma 1 ilustruje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I mající (7R, 9aS)-trans stereochemii. Pokud jde o reakční schéma 1, sloučenina obecného vzorce II se za Mitsunobuho vazebných podmínek sloučí se sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti trifenylfosfinu a sloučeniny obecného vzorce RO2CN=NCC>2R IV, ve kterém R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V (viz 0. Mitsunobu, Synthesis, 1 (1981)). Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou například tetrahydrofuran (THF), ostatní ethery a halogenované uhlovodíky, přičemž výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Reakce se zpravidla provádí 1 až 24 hodin při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty okolí do přibližně 65 °C, a výhodně 4 až 18 hodin při teplotě přibližně 50 °C.

Redukce sloučeniny vzorec V poskytla sloučeninu obecného vzorce VI. Tuto redukci lze provádět za použití hydridu hlinitolithného jako redukčního činidla v rozpouštědle zvoleném z diethyletheru a dalších dialkyletherů přibližně 0,5 hodiny až 18 hodin při teplotě přibližně -5 °C až teplotě okolí.

Sloučeninu obecného vzorce VI lze převést na sloučeninu obecného vzorce VII jejím uvedením do reakce s methansulfonylchloridem v přítomnosti terciální aminové báze,

01-2691-00-Ma jakou je například triethylamin (TEA), v methylenchloridu nebo dalším halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle při teplotě přibližně od -5 °C do teploty okolí po dobu 10 minut až přibližně 2 hodin.

Jak ukazuje reakčni schéma 1, uvedení získané sloučeniny obecného vzorce VII do reakce se sloučeninou obecného vzorce NER/r², ve kterém znamená R¹ a R² společně s atomem dusíku, ne kterém jsou navázány, mohou tvořit kruh, poskytne odpovídající sloučeninu obecného vzorce VIII. Tato reakce se zpravidla provádí 1 až přibližně 18 hodin v THF, N,N-dimethylformamid (DMF) nebo acetonitrilu nebo ve směsi dvou nebo více jmenovaných rozpouštědel při teplotě od teploty okolí do přibližně 100 °C. Sloučenina obecného vzorce VIII se následně zbaví ochranné skupiny za vzniku adiční soli kyseliny chlorovodíkové a sloučeniny obecného vzorce IX. Odstranění ochranné skupiny lze realizovat za použití bezvodé kyseliny chlorovodíkové (HCI) v diethyletheru, dalším dialkylether nebo halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle při teplotě okolí. Tuto reakci lze rovněž provádět za absence rozpouštědla a za použití kyseliny trifluoroctové, přičemž v tomto případě vznikne adiční sůl se dvěma molekulami kyseliny trifluoroctové. Reakce zpravidla trvá přibližně 2 až 18 hodin.

Požadovanou odpovídající sloučeninu obecného vzorce I-a lze- vytvořit uvedením sloučeniny obecného vzorce IX do reakce se sloučeninou obecného vzorce X, kde mají R³ a R⁴stejné definice jako v případě sloučeniny obecného

01-2691-00-Ma

vzorce I, a 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-enem (DBU). Tato reakce se zpravidla provádí 1 až při 48 hodin v pyridinu při teplotě přibližně 50 °C až 110 °C.

Reakční schéma 2 ilustruje alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I-a. V případě reakčního schématu 2, se výchozí materiál obecného vzorce II zbaví za použití podmínek a reakčních složek popsaných výše v souvislosti s přípravou sloučeniny obecného vzorce IX zbaví ochranné skupiny, čímž se získá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce XI a dvou molekul kyseliny chlorovodíkové nebo trifluoroctové. Reakce výsledné sloučeniny obecného vzorce XI v přítomnosti organické báze, jakou je například DBU, se sloučeninou obecného vzorce XI se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce XII.

Sloučenina obecného vzorce XII získaný v předchozí reakci se následně uvede do reakce s methylesterem kyseliny 3-hydroxybenzoové III v přítomnosti trifenylfosfinu a sloučeniny obecného vzorce RC>2CN=NOC2R IV, ve kterém R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, a za použití reakčních podmínek popsaných výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce V se připraví odpovídající sloučenina obecného vzorce XIII, která se následně redukuje za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIV. redukci lze provádět přibližně 0,5 až 18 hodin za použití hydridu hlinitolithného jako redukčního činidla v rozpouštědle zvoleném z THF, diethyletheru a dalších dialkyletherů,

01-2691-00-Ma

přičemž výhodným rozpouštědlem je THF, při teplotě přibližně -5 °C až teplotě okolí.

Sloučenina XIV se následně převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XV způsobem, který je analogický se způsobem použitým pro konverzi sloučeniny obecného vzorce VI na sloučeninu obecného vzorce VII, kterou ilustruje reakční schéma 1 a související popis. Požadovaný finální produkt obecného vzorce 1-a lze následně získat z odpovídající sloučeniny obecného vzorce XV a vhodné sloučeniny obecného vzorce HNR¹R², ve kterém mohou R¹ a R²společně s atomem dusíku, ne který jsou navázány, tvořit kruh, za použití postupů popsaných výše pro konverzi sloučeniny obecného vzorce VII na sloučeninu obecného vzorce VIII.

Reakční schéma 3 ilustruje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, které mají (7S, 9aS)-cis stereochemii. Tyto sloučeniny jsou v reakčním schématu 3 a dále definovány jako sloučeniny obecného vzorce l-b. Reakce naznačené v tomto schématu se provádějí za použití reakčních složek a podmínek, které jsou analogické s reakčním složkami a podmínkami popsanými v reakčním schématu 1 pro konverzi sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce I-a.

Reakční schéma 4 ilustruje alternativní způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I-b. Jak naznačuje reakční schéma 4, lze sloučeniny obecného vzorce I-b, ve kterých je v poloze 3' na fenoxyskupinu navázán boční

01-2691-00-Ma • φ φ φ φ · »··· φ« řetězec obsahující aminomethylovou skupinu,.připravit postupem analogickým s postupem popsaným v reakčním schématu 2. Příprava analogických sloučenin, ve kterých je aminoethylová skupina navázána na fenoxyskupinu v poloze 4', probíhá přes odlišný meziprodukt. Takové sloučeniny se konkrétně připraví uvedením odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIVA, ve kterém je v poloze 4' hydroxymethylová skupina, do reakce s methansulfonylchloridem, a to za stejných reakčních podmínek jako sloučenina obecného vzorce VII v reakčním schématu 1 za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XVA'. Tuto sloučeninu lze převést na odpovídající sloučeninou obecného vzorce l-b'pomocí postupu, který je analogem postupu použitého pro převedení sloučenin obecného vzorce XV na sloučeniny obecného vzorce I-a.

Reakční schéma 5 a 5a ilustrují způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterých W znamená CH²NR¹R². Sled reakcí, které naznačuje reakční schéma 5 pro převedení výchozích materiálů obecného vzorce XIIA na produkty obecného vzorce XIX je analogický s postupem použitým pro transformaci sloučeniny obecného vzorce XIIA na sloučeninu obecného vzorce XIVA v schématu 4, s tou výjimkou, že v prvním kroku této série, t j. reakce která dodává fenoxysubstituent, je substituovanou fenolovou reakční složkou spíše než hydroxyskupinou substituovaný methylester kyseliny benzoové kyanoskupinou substituovaný fenol.

01-2691-00-Ma

» 99 • 9 ♦ • 9 ·

Sloučeninu obecného vzorce XIX lze převést na požadovaný finální produkt obecného vzorce I-c uvedením této sloučeniny do reakce se sloučeninou obecného vzorce Χ'-R¹—R², ve kterém X'znamená atom bromu, atom chloru nebo methansulfonát a přerušovaná čára reprezentuje část kruhové struktury finálního produktu spojující R¹ a R² v přítomnosti báze, jakou je například uhličitan sodný nebo organická báze, například DBU, nebo postupně se sloučeninami obecného vzorce R^xX' a R²X'. Reakce s Χ'-R¹----R²-X'(nebo sekvenčně jdoucí reakce s R^xX'a R²X') se zpravidla provádí v rozpouštědle, jakým je například N,N-dimethylformamid (DMF), THF nebo methylenchlorid, při teplotě od teploty okolí do přibližně 100 °C, a výhodně přibližně od 40 °C do 100 °C, a trvá 1 hodinu až 48 hodin. Reakce naznačené v reakčním schématu 5a lze provádět analogickým způsobem jako reakce naznačené v reakčním schématu 5.

Schéma 6 uvádí alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, které mají stejnou stereochemii v polohách 7 a 9a jako sloučeniny obecného vzorce I-a, a u kterých může být aminoethylový vedlejší řetězec navázán na fenoxyskupině v libovolné její poloze (tj. ortho, meta nebo para) . Tyto sloučeniny jsou v reakčním schématu 6 a dále označovány jako sloučeniny obecného vzorce I-d. Jak naznačuje reakční schéma 6, podvojnou sůl vhodné sloučeniny obecného vzorce IX a dvou molekul kyseliny chlorovodíkové uvedly do reakce se syn, nebo anti isomerem nebo směsí syn a anti isomerů sloučeniny obecného vzorce

01-2691-00-Ma ·* ·· • · « · • · · • · φ φ φφφ φφφφ φφ

CI

Ο · Ν —Ο Η

(například vhodně substituovaným benzohydroxyminoylchloridem) , v přítomnosti báze, například DBU, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XX. Vhodná rozpouštědla pro tuto reakci zahrnují chlorované uhlovodíky, jako chloroform a methylenchlorid. Vhodné reakční teploty se pohybují přibližně od-78 °C do 50 °C. Tato reakce se výhodně provádí při teplotě přibližně 20 °C až 40 °C 0,5 hodiny až 24 hodin.

Výsledná sloučenina obecného vzorce XX se může následně převést na vzorce I-d reakcí této sloučeniny se silně nukleofilní organickou bází (např. n-butyllithiem) nebo hydridem sodným. Tato reakce se zpravidla provádí v rozpouštědle, jakým je například toluen, DMF nebo THF, při teplotě okolí až přibližně 110 °C a zpravidla trvá 1 až 48 hodin. Výhodně je rozpouštědlem směs toluenu a THF a reakce se provádí při teplotě přibližně 80 °C až 100 °C.

Reakční schéma 7 ilustruje alternativní způsob, který lze použít pro přípravu sloučenin obecného vzorce I-a a analogických sloučenin, ve kterých je aminoethylový vedlejší řetězec navázán na fenoxyskupinu v poloze ortho, meta nebo para. Tyto sloučeniny se výhodně v reakčním schéma 7 a dále označují jako „sloučeniny obecného

01-2691-00-Ma ··· · · · * · • ·· · · ······· · · ··· vzorce I-ď. Podle reakčního schématu 7, se sloučenina obecného vzorce XIIA oxiduje za vzniku odpovídajícího (7S,9aS)-cis aldehydu obecného vzorce XXIA jeho rozpuštěním v dichlormethanu obsahujícím přebytek N,N-diisopropylethylaminu (v molárních ekvivalentech vzhledem k látce obecného vzorce XIIA) a získaný aldehyd se ošetří suspenzí komplexu pyridin-oxid sírový v dimethylsulfoxidu (DMSO) při počáteční teplotě nižší než 10 °C. Reakční směs se následně míchala při teplotě okolí 18 hodin. Získaná sloučenina obecného vzorce XXVI se následně epimerizovala na uhlíku C7 za vzniku odpovídajícího (7S,9aS)-trans aldehydu obecného vzorce XXI 18hodinovým mícháním methanolového roztoku sloučeniny obecného vzorce XXIA s pevným uhličitanem draselným při teplotě okolí.

Redukce aldehydu obecného vzorce XXI poskytne odpovídající alkohol obecného vzorce XII. Tuto redukci lze provádět tak, že se na aldehyd 18 hodin působí roztokem borohydridu sodného v methanolu při teplotě okolí.

Sloučenina obecného vzorce XII se uvede do reakce s methansulfonylchloridem v přítomnosti báze, jakou je například DBU, v methylenchloridu při teplotě přibližně -5 °C až při teplotě okolí a reakce trvala 10 min až 2 hodiny. Výsledná sloučenina obecného vzorce XXI se následně uvedla do reakce s fenolátem sodným, ve kterém je fenolový zbytek substituován skupinou obecného vzorce CH2NR^xR², ve kterém R¹ a R² společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, mohou tvořit kruh, za vzniku

01-2691-00-Ma

požadovaného finálního produktu vzorce I-d'. Příklady rozpouštědel, ve kterých lze provádět reakci, jsou DMF a N-methylpyrrolidinon (NMP). Výhodným rozpouštědlem je NMP. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od přibližně 20 °C do 100 °C, a výhodně se pohybuje mezi přibližně 70 °C a 100 °C. Zpravidla reakce trvá 1 hodinu až 24 hodin. Jak naznačuje reakční schéma 7, výslednou sloučeninu obecného vzorce I-d'lze převést na odpovídající podvojnou sůl dvou molekul kyseliny chlorovodíkové za použití odborníkům v daném oboru známých metod. Tuto sloučeninu lze například působením 12N roztoku kyseliny chlorovodíkové v acetonu nebo působením bezvodé kyseliny chlorovodíkové ve směsi s diethyletherem a ethylacetátem nebo dichlormethanem.

Všechna výše uvedená reakční schémata a odpovídající diskuse s výjimkou reakčních schémat 5 a 5a jsou části reprezentované jako -CH₂NR¹R² a

zaměnitelné. Stejně tak lze stejné reaxce aplikovat na tvorbu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém W znamená alkoxyskupinu a nikoliv -CH2NR¹R², a v tomto případě se reakční složka obecného vzorce -NHR¹R² nahradí M⁺O (C^x-C²)alkylem, ve kterém M⁺ znamená vhodný jednovazný kation, například kation sodíku nebo kation lithia.

Není-li stanoveno jinak, není tlak pro výše uvedené reakce podstatný. Zpravidla se reakce provádějí při tlaku

01-2691-00-Ma přibližně 133,32 Pa až 399,96 Pa, výhodně za tlaku okolí (přibližně 133,32 Pa).

Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou bazické povahy, jsou schopny tvořit širokou škálu různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Přesto, že i tyto soli musí být farmaceuticky přijatelné pro podání živočichům, je běžnou praxí, že se z reakčni směsi nejprve izoluje sloučenina obecného vzorce I ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a ta se následně jednoduše převede zpět na volnou bazickou formu sloučeniny působením alkalického reakčního činidla a volná bazická forma se zase převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl kyseliny. Adiční soli kyseliny a bazické sloučeniny podle vynálezu se snadno připraví zpracováním bazické sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jakým je například methanol nebo ethanol. po opatrném odpaření rozpouštědla se získá požadovaná sůl ve formě pevné látky.

Kyselinami, které lze použít pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin a bazických sloučenin podle vynálezu, jsou ty kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli kyselin, tj. soli obsahující farmaceuticky přijatelní aniony, například hydrochloridové, hydrobrómidové, hydrojodidové, dusičnanové, síranové nebo hydrogensíranové, fosforečnanové nebo kyselé fosforečnanové, acetátové, laktátové, citrátové nebo kyselé citrá01-2691-00-Ma tové, vinanové nebo hydrogenvinanové, sukcinátové, maleátové, fumarátové, glukonátové, sacharátové, benzoátové, methansulfonátové a [1-1'-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naftoatové)] soli.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli (dále rovněž společně označované jako „účinné sloučeniny) jsou použitelné jako psychoterapeutika a jsou účinnými agonizujícími a/nebo antagonizujícími činidly receptorů serotoninu ΙΑ (5-HT1A) a/nebo serotoninu ID (5-HT1D). Tyto účinné sloučeniny jsou použitelné při léčení hypertenze, deprese, generalizované úzkostné poruchy, fóbií (například agorafobie, sociální fóbie a specifické fóbie), posttraumatického stresového syndromu, předčasné ejakulace, poruchy stravování (jako například anorextické neurózy a bulimické neurózy), obezity, závislosti na chemických látkách (například návyku na alkohol, kokain, heroin fenobarbital, nikotin a benzodiazepiny) , bolestí hlavy podobných migréně, migrény, bolesti, Alzheimerovy poruchy, obsesivně-kompulzivní poruchy, panické poruchy, poruch paměti (například demence, amnestické poruchy a poklesu poznávací schopnosti v závislosti na věku (ARDC)), Parkinsonovy choroby (například demence při Parkinsonově chorobě, neurolepticky indukovaného parkinsonizmu a tardivní dyskineze), poruch vnitřního vyměšování (například hyperprolaktinemie), vasospasmu (zejMana mozkové svaloviny), mozkové ataxie, poruch astrointestinálního traktu (včetně změn motility a sekrece), negativních symptomů schizofrenie, premenstruačního Sandro01-2691-00-Ma ··· · · ··· ···· · · ······· ·« ·· mu, fibromyalgického syndromu, stresové inkontinence, Tourettova syndromu, trichotillomanie, kleptomanie , mužské impotence, rakoviny (jako například malý karcinom plicních buněk),chronické paroxyzmální hemikranie a bolesti hlavy (související s vaskulárními poruchami).

Afinita sloučenin podle vynálezu pro různé receptory serotoninu-llze určit za použití standardních testů navázání radioligandu, které jsou v literatuře dostatečně popsány. 5-HT1A Afinitu lze změřit způsobem, který navrhl Hoyer a kol. (Brain Res., 376, 85 (1986)). 5-HT1A Afinitu lze měřit za použití postupu, který popsal Heuring a Peroutka (H. Neurosci., 7, 894 (1987)).

In vitro aktivitu sloučenin podle vynálezu v místě navázání 5-HT1D lze určit podle následujícího postupu. Hovězí ocasní tkáň se homogenizovala a suspendovala ve 20 objemech pufru obsahujícího 50 mM TRIS·hydrochlorid (tris[hydroxymethyl]aminoethanhydrochloridu) při pH 7,7. Homogenát se následně 10 minut odstřeďoval při 45 000 G. Supernatant se odčerpal a výsledná peleta se resuspendovala přibližně ve 20 objemech 50 mM TRIS·hydrochloridového pufru při pH 7,7. Tato suspenze se následně 15 minut předinkubovala při 37 °C a potom opět deset minut odstřeďovala při 45 000 G a zbavila supernatantu. Výsledná peleta (přibližně 1 g)se resuspendovala ve 150 ml pufru 15 mM 'TRIS·hydrochloridu obsahujícího 0,01% kyseliny askorbové při finálním pH 7,7 a 10 mM pargylin a 4 mM

01-2691-00-Ma chlorid vápenatý (CaCl₂) . Suspenze se před použitím držela alespoň 30 minut na ledu.

Inhibitor, kontrola nebo vehikulum se následně inkubovaly podle následujícího postupu. Do 50 ml 20% vodného roztoku dimethylsulfoxidu (20 % DMSO, 80 % destilované vody) se přidalo 200 ml tritiovaného 5-hydroxytryptaminu (2 nM) v pufru 50 mM TRIS-hydrochloridu obsahujícího 0,01 % kyseliny askorbové při pH 7,7 a rovněž obsahující 10 mM pyrgylinu a 4 mM chloridu vápenatého plus 100 nM 8-hydroxy-DPAT (dipropylaminotetralinu) a 100 nM mesulerginu. Do této směsi se přidalo 750 ml hovězí ocasní tkáně a získaná suspenze se vířila ve snaze zajistit homogenní suspenzi. Suspenze se následně 30 min inkubovala v protřepávané vodní lázni při 25 °C. Po ukončení inkubace se suspenze přefiltrovala pomocí filtrů se skelnými vlákny (např. filtry Whatman GF/B). Pelety se třikrát propláchly 4 ml pufru 50 mM TRIS-hydrochloridu pH 7,7. Pelety se následně přemístily do scintilační nádobky spolu s 5 ml scintilační tekutina (aquasol 2) a nechaly přes noc ustát. Pro každou dávku kompozice bylo možné vypočítat procentickou inhibici. Hodnotu IC50 lze následně vypočíst ze získaných hodnot procentické inhibice.

Účinnost sloučenin podle vynálezu, pokud jde schopnost vázat 5-HT1A, lze postupu) tkáň krysí mozkové rozdělila na sacharózového g vzorky určit podle následujícího kůry se homogenizovala a naředila 10 objemy 0,32 M roztoku. Suspenze se následně 10 minut

01-2691-00-Ma odstřeďovala při 900G a supernatant se separovala a po dobu 15 minut odstřeďoval při 70,000G. Supernatant se odstranil a získané pelety se resuspendovaly v 10 objemech 15 mM TRIS-hydrochloridu při pH 7,5. Suspenze se 15 min odstřeďovala při 37 °C. Po dokončeni pre-inkubace se suspenze 15 min odstřeďovala na odstředivce při rychlosti 70,000G a supernatant se odstranil. Výsledná tkáňová peleta se resuspendovala v pufru, kterým byl 50 mM TRIShydrochlorid při pH 7,7 obsahující 4 mM chloridu vápenatého a 0,01% kyseliny askorbové. Tkáň zůstala až do okamžiku, kdy se použila pro experimenty, uložena při -70 °C. Tkáň lze nechat roztát až těsně před použitím, naředit 10 mM pargylinu a udržovat na ledu.

Tkáň se potom inkubovala podle následujícího postupu. Padesát mikrolitrů kontroly, inhibitoru nebo vehikula (1% DMSO finální koncentrace) se připravily v různých dávkách. Do tohoto roztoku se přidalo 200 ml tritiovaného DPAT při koncentraci 1,5 nM v pufru tvořeném 50 mM TRIS-hydrochloridu, který obsahoval při pH 7,7 4 mM chloridu vápenatého, 0,01% kyseliny askorbové a pargylin. Do tohoto roztoku se přidalo 750 ml tkáně a získaná suspenze se vířila ve snaze zajistit homogenitu. Suspenze se následně 30 min inkubovala v protřepávané vodní lázni při 37 °C. Roztok se potom přefiltroval , dvakrát propláchl 4 ml 10 mM TRIS-hydrochloridu, který při pH 7,5 obsahoval 154 mM chloridu sodného. Procentická inhibice se vypočetla pro každou dávku sloučeniny, kontroly nebo vehikula. Hodnoty IC50 se vypočetly z hodnot procentické inhibice.

01-2691-00-Ma

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu popsané v následujících příkladech se analyzovaly na afinitu 5-HT1A a 5-HT1D afinitu za použití již popsaných postupů. Všechny testované sloučeniny podle vynálezu vykazovali IC50 hodnotu pro 5-HT1D afinitu hodnotu nižší než 0,60 mM a pro 5-HT1A afinitu nižší než 1,0 mM.

Agonizující a antagonizující účinnost sloučenin podle vynálezu pro receptory 5-HT1A a 5-HT1D lze určit za použití koncentrace jednoduchého nasycení podle následujícího postupu. Samečci morčete Hartley se dekapitovaly a z hypokampu se izolovaly receptory 5-HT1A, zatímco receptory 5-HT1D se získaly plátkováním Mcllwainovy tkáně při 350 mM, nasekáním a vyjmutím z hmoty černé z vhodného řízku. Jednotlivé tkáně se homogenizovaly v pufru 5 mM HEPES obsahujícím 1 mM EGTA (pH 7,5) za použití ručně ovládaného homogenizer glass-Teflon a odstřeďovaly 10 minut při 35 000 x G a 4 °C. pelety se resuspendovaly ve 100 mM HEPES pufr obsahujícího 1 mM EGTA (pH 7,5) do finální proteinové koncentrace 20 mg (hipocampus) nebo 5 mg(hmota černá) proteinu na zkumavku. Přidala se následující činidla, takže reakční směs v každé zkumavce obsahovala 2,0 mM MgCl₂, 0,5 mM ATP, 1,0 mM cAMP, 0,5 mM IBMX, 10 mM fosfokreatinu, 0,31 mg/ml kreatinfosfokinasy, 100 mM GTP a 0,5-1 mikrocurie [32PJ-ATP (30 Ci/mmol: NEG-003 - New England Nuclear). Inkubace se iniciovala přidáním tkáně při 30 °C na 15 min do silikonovaných kyvet mikroodstředivky (ve trojím provedení). Každá kyveta pojmula 20 ml tkáně, 10 ml účinné látky nebo pufru (při 10X finální koncentraci),

01-2691-00-Ma * :: :

···· · · · · · · • · · ·· ··· ···· · · ······· ·· · · · ml 32 nM agonistického činidla nebo pufru (při 10X finální koncentraci), 20 mi forskolinu (3 mM finální koncentrace) a 40 ml uvedené reakční směsi. Inkubace se ukončila přidáním 100 ml 2% SDS, 1,3 mM cAMP, 45 mM ATP roztoku obsahujícího 40 000 dpm [³H]-cAMP (30 Ci/mmol:NET275 - New England Nuclear) ve snaze monitorovat izolaci cAMP z koliny. Separace [³²P]-ATP a [³²P]-cAMP se prováděla za použití metody podle Salomona a kol., Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548. Radioaktivita se kvantifikovala kapalinovým sintilačním sčítáním. Maximální inhibice se definovala 10 mM (R)-8-OH-DPAT pro 5-HT1A receptory a 320 nM 5-HT pro 5-HT1D receptory. Procentické inhibice dosažené za použití testovaných sloučenin se následně vypočetly ve vztahu k inhibičnímu účinku (R)-8-OHDPAT pro 5-HT1A receptory nebo 5-HT pro 5-HTlDreceptory. Reverze inhibice forskolinem stimulované adenylatcyklasové aktivity indukované agonizujícím činidlem se vypočte ve vztahu k 32 nM agonizujícímu účinek.

Sloučeniny podle vynálezu lze testovat na in vivo aktivitu pro antagonizmus hypotermie indukované agonizujícím činidlem 5-HT1D u morčat podle následujícího postupu.

Samečci morčete Hartley z Charles River, o hmotnosti 250 g až 275 g po příjmu a 300 g až 600 g při testování se použily jako zkoumané objekty při experimentu. Morčata se alespoň’ 7 dní před experimentem chovala za standardních laboratorních podmínek při světelném režimu od 7 hodin do

01-2691-00-Ma hodin. Potravu a vodu měli k dispozici podle libosti po celý dobu testování.

Sloučeniny podle vynálezu lze podávat ve formě roztoku v objemu 1 ml/kg. Použité vehikulum se mění v závislosti na rozpustnosti sloučeniny. Testované sloučeniny se zpravidla podávají buď 60 min perorálně (p.o.) nebo 0 min podkožně (s.c.) před podáním agonistického činidla, jakým je například 5-HT1D agonistické činidlo, jako například [3-(l-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol-5-yl]-(3-nitropyridin-3-yl)-amin, které lze připravit způsobem popsaným v PCT publikaci WO93/11106, publikované 10.června 1993 a které se podává v dávce 5,6 mg/kg, s.c. Před prvním odečtem teploty se každé morče umístilo do krabice na boty s čirého plastu, která obsahovala piliny a kovový podlahový rošt a nechalo se 30 min aklimatizovat. Zvířata se po každém odečtu teploty opět vrátila do krabice na boty. Před každým odečtem teploty se každé zvíře po dobu 30 sekund pevně přidrželo jednou rukou. Pro měření teploty se použil digitální teploměr se sondou pro malá zvířata. Sonda je vyrobena z polopružného nylonu s epoxidovou koncovkou. Teplotní sonda se zasunula 6 cm do rektu a přidržela 30 sekund dokud se záznam teploty neustálil. Teploty se následně zaznamenaly.

V perorálních screnovacích experimentech, se v -90. minutě odečetla základní teplota, testovaná sloučenina se podala v -60. minutě a další odečet se provedl v 30. minutě. V 0. minutě se následně podalo 5-HT1D agonis• · · * » · * «

01-2691-00-Ma tické činidlo a odečty teploty se provedly ve 30., 60., 120. a 240. minutě.

Při subkutánnich screenovacich experimentech se v -30. minutě odečetla základní teplota, testovaná sloučenina 5-HT1D agonistické činidlo se podaly současně a teplota se odečetla o 30, 60, 120 a 240 minut později.

Data se analyzovala dvoucestnou analýzou proměnných s opakovanými měřeními v Newman-Keuls post hoc analýze.

Účinné sloučeniny podle vynálezu lze hodnotit jako antimigrenická činidla testováním rozsahu, ve kterém simulují sumatriptan při kontrakci proužku vény sapheny izolované ze psa [P.P.A. Humphrey a kol., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Tento účinek lze blokovat methiothepinem, tj. známým antagonistickým činidlem serotoninu. Je známo,že sumatriptan lze použít při léčení migrény a že produkuje selektivní zvýšení resistence krkovice u anestetikovaných psů. Farmakologické báze účinnosti sumatriptanu byla diskutována ve W. Fenwick a kol. , Br. J. Pharmacol., 96, 83 (198 9) .

Účinnost agonizujícího činidla serotininu 5-HT1 se určovala in vitro testy navázání receptoru, při kterých se jako zdroj receptoru pro 5-HT1 receptor použije krysí mozková kůra a [³H]-8-OH-DPAT se použije jako radioligand [D. Hoyer a kol. Eur. J. Pharm. , 118, 13 (1985)] a jako zdroj receptoru pro 5-HT1D receptor se použije hovězí ocas a [3H]-serotonin jako radioligand [R.E. Heuring a S.J.

• · · · » · · 1 • · 4

01-2691-00-Ma

Neuroscience, 7,

Peroutka,

894 (1987)]. Všechny testované účinné sloučeniny vykazovali IC₅o hodnotu 1 mM nebo nižší.

Sloučeniny obecného vzorce I lze výhodně použít ve spojení s jedním nebo více dalšími terapeutickými činidly, například s jinými antidepresivy, jako například s tricyklickými antidepresivy (jakým je například amitriptylin, dothiepin, doxepin, trimipramine, butripyline, clomipramine, desipramine, imipramine, iprindole, lofepramine, nortriptyline nebo protriptyline) , s inhibitory monoaminoxidasy (například s isokarboxazidem, fenelzinem nebo tranylcyclopraminem) nebo 5-HT re-uptake inhibitory (například fluvoxamin, sertraline, fluoxetine nebo paroxetine) a/nebo s antiparkinsonovými činidly jako například dopaminergickými činidly (například levodopa, výhodně v kombinaci s inhibitorem periferní dekarboxylasy, například benserazidem nebo carbidopou, nebo s dopaminovým agonistickým činidlem, například bromocriptinem, lysuridem nebo pergolidem). Do rozsahu sloučeniny obecného vzorce I přijatelné soli nebo solvátu v kombinaci s jedním nebo více dalšími terapeutickými činidly.

vynálezu spadá použití nebo její fyziologicky

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s 5-HT re-uptake inhibitorem (například fluvoxaminem, sertralinem, fluoxetinem nebo paroxetinem) , výhodně sertralinem, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí nebo polymorfem (kombinace sloučeniny

01-2691-00-Ma obecného vzorce I s 5-HT re-uptake inhibitorem je zde označována jako „účinná kombinace), jsou použitelnými psychoterapeutiky a lze je použít při léčení nebo jako prevenci poruch, jejichž prevenci nebo léčení usnadňuje modulace serotoninergické neurotransmise a jakými jsou například poruchy a stavy zvolené z zvoleného z hypertenze, deprese (například deprese u nemocných trpících rakovinou, deprese u nemocných trpících Parkinsonovou chorobou, deprese následující po infarktu myokardu, subsyndromické symptomatické deprese, deprese neplodných žen, pediatrické deprese, velké deprese, ojedinělé deprese, chronické deprese, deprese zneužívaných dětí a poporodní deprese), generalizované úzkostné poruchy, fóbií (například agorafobie, sociální fóbie a specifické fóbie), posttraumatického stresového syndromu, předčasné ejakulace, poruchy stravování (jako například anorextické neurózy a bulimické neurózy), obezity, závislosti na chemických látkách (například návyku na alkohol, kokain, heroin fenobarbital, nikotin a benzodiazepiny), bolestí hlavy podobných migréně, migrény, bolesti, Alzheimerovy poruchy, obsesivně-kompulzivní poruchy, panické poruchy, poruch paměti (například demence, amnestické poruchy a poklesu poznávací schopnosti v závislosti na věku (ARDC)), Parkinsonovy choroby (například demence při Parkinsonově chorobě, neurolepticky indukovaného parkinsonizmu a tardivní dyskineze) , poruch vnitřního vyměšování (například hyperprolaktinemie) , vasospasmu (zejména mozkové svaloviny) , mozkové ataxie, poruch gastrointestinálního traktu (včetně změn motility a sekrece), negativních symptomů

01-2691-00-Ma • 0 • · • 0 * *« < « schizofrenie, premenstruačního syndromu, fibromyalgického syndromu, stresové inkontinence, Tourettova syndromu, trichotillomanie, kleptomanie , mužské impotence, rakoviny (jako například malý karcinom plicních buněk),chronické paroxyzmální hemikranie a bolesti hlavy (související s vaskulárními poruchami).

Re-uptake inhibitory serotininu (5-HT), výhodně sertralin, vykazují pozitivní aktivitu proti depresi, závislostem na chemikáliích, úzkostným poruchám, včetně panické poruchy, generalizované úzkostné poruchy, agorafobie, jednoduché fóbie, sociální fóbie, posttraumatické stresové poruchy, obsesivně-konvulsivní poruchy, poruchy vyloučené osobnosti, předčasné ejakulace u savců, včetně lidí, díky jejich schopnosti blokovat synaptosomální vychytávání serotoninu.

Patent US 4,536,518 popisuje syntézu, farmaceutickou kompozici a použití sertralinu při léčbě deprese.

Účinnost účinné kombinace jako antidepresiva a s tím spojené farmakologické vlastnosti lze určit pomocí níže popsaných metod (1 až 4) které jsou popsány v Koe, B. a kol., Journal of Pharmacology a Experimental Terapeutics, 226 (3), 686-700 (1983) . Konkrétně lze účinnost určit studiem (1) jejich schopnosti přinutit myši k tomu, aby opustily plaveckou nádrž (Porsoltův test „behavior despair), (2) jejich schopnost podporovat u myší in vivo 5-hydroxytryptofanem-indukované behaviorální příznaky, (3) jejich schopnost in vivo antagonizovat serotonin-depleční

01-2691-00-Ma • ·· · ··· · · · · · ··· · · · · · ···· · · · · · · ··· · · · · · ···· ·· ······· ·· ·· aktivitu p-chloramfetaminhydrochloridu v mozku krys a (4) schopnost in vivo blokovat vychytávání serotoninu, norepinephrinu a dopaminu synaptosomálními krysími mozkovými buňkami. Schopnost účinné kombinace bojovat proti reserpinové hypothermii in vivo u myší lze určit postupy popsanými v patentu US 4,029,731.

Kompozice podle vynálezu lze formulovat běžným způsobem za požití jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů. Účinné sloučeniny podle vynálezu lze tedy formulovat pro orální, bukální, intranasální, parenterální (jako například intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní podání) nebo pro rektální podání nebo ve formě vhodné po podání inhalací nebo insuflací.

Farmaceutické kompozice určené pro orální podání mohou mít například formu tablet nebo kapslí připravených běžnými prostředky s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako například s vazebnými činidly (například předželatinovaným kukuřičným škrobem, polyvinylpyrrolidonem nebo hydroxypropylmethylcelulózou); plnivy (jako například laktózou, mikrokrystalickou celulózou nebo fosforečnanem vápenatým); lubrikanty (například stearátem hořečnatým, mastkem nebo oxidem křemičitým); dezintegračními činidly (například bramborovým škrobem nebo nátriumškrobglykolátem); smáčecími činidly (např. laurylsulfátem sodným). Tablety lze potahovat v daném oboru známými způsoby. Kapalné přípravky pro orální podání mohou mít například formu roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo mohou mít formu suchého produktu, který

01-2691-00-Ma se bezprostředně před použitím smísí s vodou nebo jiným vhodným vehikulem. Tyto kapalné přípravky lze připravit běžnými v daném oboru známými prostředky s farmaceuticky přijatelnými aditivy, jakými jsou například suspendační činidla (například sorbitol sirup, methylcelulóza nebo hydrogenované jedlé tuky); emulzní činidla (například lecitin nebo arabská guma; bezvodé nosiče (například mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol): a stabilizační prostředky (jako například methyl nebo propyl p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbitová).

V případě kompozice určené pro bukální podávání, může mít kompozice formu tablet nebo pastilek formulovaných běžným způsobem.

Účinné sloučeniny podle vynálezu lze formulovat pro parenterální podání vstřikováním včetně použití běžných kateterizáčních technik infúze. Formulace pro vstřikování mohou být produkována v jednotkové dávkové formě, např. v ampulích nebo ve vícedávkových zásobnících s přidáním stabilizačních prostředků. Sloučeniny mohou mít formu suspenzi, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat formulační činidla, jakými jsou například suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může mít účinná složka formu prášku pro předapiikační rekonstituci s vhodným nosičem, například sterilní' pyrogenu prostou vodou.

Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž formulovány v rektálních kompozicích, jakými jsou na

01-2691-00-Ma přiklad čípky nebo retenční klystýry, např. obsahující běžné čípkové báze, např. kokosové máslo nebo další glyceridy.

Pro intranazální podání nebo podání inhalací se sloučeniny podle vynálezu běžně dopravují ve formě roztoku nebo suspenze z rozprašovacího zásobníku opatřeného pumpičkou, který je pacientem vymačkán nebo čerpán , nebo ve formě spreje uvolňován z natlakovaného zásobníku nebo nebulizéru za použití vhodné hnací látky, jakou je například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo další vhodný plyn. V případě natlakovaného aerosolu lze dávkovou jednotku určit zavedením ventilu pro dodávku odměřeného množství. Natlakovaný zásobník nebo nebulizer mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Kapsle a patrony (vyrobené například z želatiny) pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru mohou být formulovány tak, že obsahují práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a vhodnou práškovou bázi, jakou je například laktóza nebo škrob.

Navržená dávka pro účinné sloučeniny podle vynálezu pro orální, parenterální nebo bukální použití pro průměrnou dospělou osobu při léčení výše vymezených stavů (například deprese) je 0,1 až 200 mg účinné složky na jednotkovou dávku, která by měla být podána například 1 až 4 denně.

Aerosolové formulace pro léčení stavů označených výše (například migrény) u průměrné dospělé osoby je navržena tak, aby každá odměřená dávka neboli „vdech aerosolu

01-2691-00-Ma obsahovala 20 mg až 1000 mg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka s aerosolem se bude pohybovat v rozmezí od 100 mg do 10 mg. Podání může být opakované, například několikrát za den, například 2, 3, 4 nebo 8krát, přičemž pokaždé jsou přijaty například 1, 2 nebo 3 dávky.

Při kombinaci použití účinné sloučeniny podle vynálezu s 5-HT re-uptake inhibitorem, výhodně sertralinem, při léčení subjektů trpících některým z výše jmenovaných stavů, je třeba poznamenat, že tyto sloučeniny mohou být podány buď samostatně nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči některým z již dříve naznačených způsobů, přičemž tato podání lze provádět v jediné dávce i v množině dávek. Účinnou kombinaci lze podat v široké škále různých dávkových forem, tj . lze je kombinovat s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči ve formě tablet, kapslí, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, vodné suspenze, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Nosiče zahrnují pevné nosiče nebo plniva, sterilní vodná média a různé netoxická organická rozpouštědla atd. Tyto orální farmaceutické formulace mohou být navíc oslazeny a/nebo ochuceny různými činidly, která jsou pro tyto účely běžně používána. Sloučeniny obecného vzorce I jsou zpravidla v těchto dávkových formách přítomny v koncentraci přibližně 0,5 % hmotn. až 90 % hmotn. celkové kompozice, tj. množství, které je dostatečné pro poskytnutí požadované jednotkové dávky a 5-HT re-uptake inhibitor, výhodně sertralin, je v těchto dávkových formách přítomen v koncentraci 0,5 % hmotn. až 90 % hmotn. celkové kompozice,

01-2691-00-Ma • · tj. množství, které je dostatečné pro poskytnutí požadované jednotkové dávky.

Navržená denní dávka účinné sloučeniny podle vynálezu · v kombinované formulaci (formulace obsahující účinnou sloučeninu podle vynálezu a 5-HT re-uptake inhibitor) pro orální, parenterální, rektální nebo bukální podání průměrné dospělé osobě při léčení stavů definovaných výše by mělo být podáno přibližně 0,01 mg až 200 mg účinné složky obecného vzorce I, výhodně 0,1 mg až 20 mg účinné složky obecného vzorce I na jednotkovou dávku, a to například 1 až 4krát denně.

Navržená denní dávka 5-HT re-uptake inhibitoru, výhodně sertralinu, v kombinované formulaci pro orální, parenterální nebo bukální podání průměrné dospělé osobě při léčení stavů definovaných výše by mělo být podáno přibližně 0,1 mg až 2000 mg, výhodně přibližně 1 mg až 200 mg 5-HT re-uptake inhibitor na jednotkovou dávku, a to například, 1 až 4krát denně.

Výhodný dávkový poměr sertralinu ku účinné Sloučenině podle vynálezu v kombinované formulaci pro orální, parenterální nebo bukální podání průměrné dospělé osobě při léčení stavů definovaných výše se pohybuje přibližně od 0,00005 do 20 000, výhodně od 0,25 do 2000.

Aerosolové kombinované formulace pro léčení stavu definovaných výše u průměrné dospělé osoby jsou výhodně připraveny tak, že každá odměřená dávka nebo „vdechnutí

01-2691-00-Ma aerosolu obsahuje přibližně 0,01 mg až 100 mg účinné sloučeniny podle vynálezu, výhodně přibližně 1 mg až 10 mg této sloučeniny. Podání lze provádět několikrát denně, například 2,3,4 nebo 8krát, za předpokladu, že každé podání bude například obsahovat 1,2 nebo 3 dávky.

Aerosolové kombinované formulace pro léčení stavu definovaných výše u průměrné dospělé osoby jsou výhodně připraveny tak, že každá odměřená dávka nebo „vdechnutí aerosolu obsahuje přibližně 0,01 mg až 2000 mg 5-HT reuptake inhibitoru, výhodně sertralinu, výhodně přibližně 1 mg až 200 mg sertralinu. Podání lze provádět několikrát denně, například 2,3,4 nebo 8krát, za předpokladu, že každé podání bude například obsahovat 1,2 nebo 3 dávky.

Jak již bylo naznačeno, 5-HT re-uptake inhibitor, výhodně sertraline, v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I, lze snadno uzpůsobit pro terapeutické použití jako antidepresiva. Tyto antidepresivní kompozice zpravidla obsahují 5-HT re-uptake inhibitor, výhodně sertralin, a sloučeninu obecného vzorce I jsou zpravidla podávány v dávkách přibližně od 0,01 mg do 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den 5-HT re-uptake inhibitoru, výhodně sertralinu, výhodně přibližně od 0,1 mg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti/den sertralinu; s přibližně 0,001 mg až 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den sloučeniny obecného vzorce I, výhodně přibližně 0,01 mg až 10 mg/kg tělesné hmotnosti/den sloučeniny obecného vzorce I, nicméně v závislosti na stavu

01-2691-00-Ma • · · · · • « · « · · ····· léčeného subjektu a konkrétně zvolené cestě podání se mohou tato množství měnit.

Následující příklady ilustrují přípravu sloučeniny' podle vynálezu. Teploty varu jsou nekorigované. NMR data jsou uvedena v dílech na milion a jsou vztažena k deuteriovému referenčního signálu ze vzorkového rozpouštědla (deuteriochloroform není-li stanoveno jinak). Specifické poměry se měřily za pokojové teploty a za použití sodíkové D linie (589 nm). Komerční reakční činidla se použila bez další purifikace. THF je zkratka zde použitá pro tetrahydrofuran. DMF označuje N,N-dimethylformamid. Chromatografii se rozumí sloupcová chromatografie prováděná za použití silikagelu (47-61pm) pod dusíkem (mžiková chromatografie). Pokojová teplota neboli teplota okolí označuje 20 °C až 25 °C. Všechny bezvodé reakce se pro usnadnění a pro získání maximálního výtěžku prováděly pod dusíkovou atmosférou. Zahušťováním za sníženého tlaku se rozumí použití rotační odparky.

01-2691-00-Ma • » · · · ···· · · ·····

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (7S,9aS)-Cis-1-(3-{1-[2-(benzo[d]isoxazol-3-ylmethylamino)ethyl]-6-methyl-piperidin-3-ylmethoxy}benzyl)azetidin-3-ol (diastereomery)

Krok 1

Kyselina (7S,9aS)-cis-1(3-methoxykarbonylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a3pyrazin-2-karboxylová, terč.butyl ester

Za použití (7S,9aS)-cis-1 (hydroxymethyl)-2-(terč.butoxykarbonyl) -2,3,4,6,7,8,9, 9a-oktahydro-líí-pyrido [1,2-a]pyrazinu (evropská patentová přihláška EP 646116, publikovaná 4/5/95, 30 mmol) namísto odpovídajícího (7R,9aS)-trans izomeru jako reakčního činidla v postupu popsaném v kroku 1 příkladu 5 (za příslušně upraveného dávkování ostatních reakčních složek a rozpouštědel)se připravila titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje (8,80 g, 73% výtěžek; mžiková chromatografie; silikagel, 47 pm až 61 pm; eluční soustava: směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:8).

MS m/z 405 (M+1).

01-2691-00-Ma

Krok 2

Kyselina (7S, 9aS) -cis-{2- [5- (3-hydroxymethylfenoxymethyl) 2-methyl-piperidin-l-yl]ethylJmethylkarbamová, terč.butylester

Za použití obecného postupu popsaného v kroku 2 příkladu _5 a náhradou odpovídajícího (7R, 9aS) -trans isomeru produktem z předcházejícího kroku (8,80 g, 21,8 mmol) a vhodným nadávkováním ostatních reakčních látek a rozpouštědel se připravila titulní sloučenina (7,39 g, 90% výtěžek) ve formě bezbarvého oleje.

Krok 3

Kyselina (7S,9aS)-cis-(2-{5-[3-(3-hydroxyazetidin-l-ylmethyl)fenoxymethyl]-2-methylpiperidin-l-yl}ethyl)methylkarbamová, terč.butylester (diastereomery)

Za použití obecného postupu popsaného v kroku 3 příkladu 5 a použitím titulní sloučeniny z předchozího kroku (307 mg, 0,82 mmol) namísto odpovídajícího (7R,9aS)trans isomeru a (R,S)-3-hydroxyazetidinu (175 mg, 2,4 mmol) a vhodným nadávkováním ostatních reakčních látek a rozpouštědel se připravila titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje (224 mg, 63% chromatografie: silikagel, 47 pm výtěžek; až 61 pm;

mžiková eluční « Λ • 9

01-2691-00-Ma • ·» » · ř* » · « · · • · · · • · · » » * · · ·

Μ· l««l Φ Φ · soustava:: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 8:92).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 159, 6, 154,8, 139, 0, 129,3,

120,7, 114,6, 113,7, 79,6, 68,7, 64,1, 63,5, 62,8, 61,0,

56,5, 54,8, 33,7, 28,4, 25,0, 24,7 ppm.

MS m/z 432 (M+1).

Krok 4 (7S,9aS)-Cis-1{3-[6-methyl-l-(2-methylaminoethyl)piperidin3-ylmethoxy]benzyl}azetidin-3-ol, dihydrochlorid (diastereomery)

Za použití obecného postupu popsaného v kroku 4 příkladu 5 a použitím titulní sloučeniny z předchozího kroku (224 mg, 0,52 mmol) namísto odpovídajícího (7R,9aS)trans isomeru a vhodným nadávkováním ostatních reakčních látek a rozpouštědel se připravila titulní sloučenina (dihydrochloridová sůl) ve formě bezbarvého viskózního oleje (100 mg, 48 % výtěžek).

01-2691-00-Ma

Krok 5 (7S,9aS)-Cls-l-(3-{l-[2-(benzo[d]isoxazol-3-ylmethylamino)ethyl]-6-methylpiperidin-3-ylmethoxyJbenzyl)azetidin-3-ol (diastereomery)

Za použití obecného postupu popsaného v kroku 5 příkladu 5 a použitím titulní sloučeniny z předchozího kroku (100 mg, 0,25 mmol) namísto odpovídajícího (7R,9aS)trans isomerů a vhodným nadávkováním ostatních reakčních látek a rozpouštědel se připravila titulní sloučenina ve volné bazické formě jako bezbarvého oleje (39 mg, 35 % výtěžek; mžiková chromatografie: silikagel, 47 pm až 61 pm; eluční soustava:: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 8:92) .

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,2,	159,4,	139,4, 129,5,
129,4, 122,2, 120,7, 116,3, 114,6,	113,6,	110,5, 68,7,
64,1, 63,6, 62,7, 60,4, 56,5, 54,2, 53	,7, 48,3	, 33,7, 25,1,
24,8 ppm.
MS m/z 449 (M+l).
Dihydrochlorid se z volné báze	snadno	připravil v
amorfní formě za použití obecného	postupu	z kroku 5

příkladu 5.

01-2691-00-Ma • · · · · · · · Λ • · · · · · · *··· ·· ······· ··

Přiklad 2 (7R, 9aS)-Cis-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]cyklopropylamin

Krok 1

Kyselina (7S, 9aS)-cis-Ί-(3-cyklopropylaminomethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2 karboxylové, terč.butylester

Za použití sloučeniny z příkladu 1/kroku 2 (750 mg,

2,0 mmol) a cyklopropylaminu (414 μΐ, 6,0 mmol) jako reakčních složek; obecného postupu z příkladu _l/kroku 3, a vhodným nadávkováním ostatních reakčních látek a rozpouštědel se připravila titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje (431 mg, 52% výtěžek; mžiková chromatografíe: silikagel, 47 pm až 61 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 4:96).

MS m/z 416 (M+1).

01-2691-00-Ma

Krok 2 (7S,9aS)-cis-Cykiopropyl-[3-(oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]amin, dihydrochlorid

Za použití titulní sloučeniny z předchozího kroku (431 mg, 1,0 mmol) obecného postupu z příkladu 1/kroku £ a vhodným nadávkováním ostatních reakčních látek a rozpouštědel se připravila titulní sloučenina a izolovala (dihydrochloridová sůl) jako bezbarvá amorfní pevná látka (357 mg, 88 % výtěžek).

MS m/z 316 (M+1).

Krok 3 (7 S,9aS)-Cis-[3-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]amin

Za použití titulní sloučeniny z předcházejícího kroku (200 mg, 0,52 mmol), 3-chlorbenzo[d]isoxazolu (98 mg, 0,64 mmol), a 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-enu (256 pl, 1,69 mmol), jako reakčních složek, pyridinu (250 μΐ) a obecného postupu z příkladu £ se připravila titulní sloučenina ve své volné bazické formě (60 mg, 27 % výtěžek) ve formě bezbarvého oleje (mžiková chromatografie: silika, 47 pm až 61 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 4:96). Připravená titulní • « « 9

9« 9

01-2691-00-Ma » · 9 l · * · · · · · • 9 · · · <··· 99 «999999 sloučenina byla ve všech ohledech identická s titulní sloučeninou připravenou v příkladu 19.

Příklad 3 (7S, 9aS)-Cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-[3-(2-methoxymethylpyrrolidin-l-ylmethyl)fenoxymethyl]oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Krok 1

Kyselina (7S,9aS)-cis-7-[3-(2-Methoxymethylpyrrolidin-l-ylmethyl)fenoxymethyl]oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-karboxylová, terc.butylester

Za použití titulní sloučeniny z příkladu 1/kroku 2 (750 mg, 2 mmol) a 2S-methoxymethylpyrrolidinu (Aldrich Chemical Co.; 740 pl, 6 mmol) jako reakčních složek; a obecného postupu z příkladu jL/kroku _3 a vhodným nadávkováním ostatních reakčních látek a rozpouštědel se připravila titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje (449 mg, 47% výtěžek; mžiková chromatografie; silikagel, 47 pm až 6 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 6:94).

MS m/z 474 (M+1);

¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 159,1, 154,5, 141,2, 128,9,

121,1, 115,2, 112,7, 79,4, 76,4, 68,5, 62,9, 60,9, 59,6,

59,0, 56,4, 54,7, 54,6, 33,6, 28,4, 28,3, 24,9, 24,6, 22,7.

01-2691-00-Ma

Krok 2 (7S, 9aS) -Cis-Ί-[3-(2-methoxymethylpyrrolidin-l-ylmethyl) fenoxymethyl]oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin, dihydrochlorid

Za použití titulní sloučeniny z předcházejícího kroku (449 mg, 0,91 mmol), obecného postupu z příkladu Vkroku _4 a vhodným nadávkováním ostatních reakčních látek a rozpouštědel se připravila titulní sloučenina, která se izolovala (dihydrochloridová sůl) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky (428 mg, kvantitativní výtěžek).

MS m/z 373 (M+1).

Krok 3 (7S, 9aS) -Cis-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-[3-(2-methoxymethylpyrrolidin-l-ylmethyl)fenoxymethyl]oktahydropyrido[1,2-a] pyrazin

Za použití titulní sloučeniny z předcházejícího kroku (250 mg, 0,56 mmol), 3-chlorbenzo[d]isoxazololu (106 mg, 0,69 mmol), a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-enu (273 μΐ, 1,8 mmol) jako reakčních látek, pyridinu (260 μΐ) jako rozpouštědla, a obecného postupu z příkladu 1 (s vhodným nadávkováním ostatních reakčních látek a rozpouštědel) se připravila titulní sloučenina ve své volné bazické formě (107 mg, 37% výtěžek) a izolovala se ve formě bezbarvého oleje (mžiková chromatografie: silika, 47 pm až 61 pm;

01-2691-00-Ma ř · * · · · v ···< · · ···«··· ·· · eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 5:95). Připravená titulní sloučenina byla ve všech ohledech identická s titulní sloučeninou připravenou v příkladu 18.

Příklad 4 (7S,9aS)-Cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-[3-(4-ethylpiperazin-l-ylmethylfenoxymethyl]oktahydro[1,2-a]pyrazin

Krok 1

Kyselina (7S,9aS)-cis-7-[3-(4-ethylpiperazin-l-ylmethyl)fenoxymethyl]oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-karboxylová, terč.butylester

Za použití titulní sloučeniny z příkladul/krok 2^ (750 mg, 2,0 mmol) a N-ethylpiperazinu (762 μΐ, 6,0 mmol), jako reakčních složek; obecného postupu z příkladu jL/krok 3 a vhodným nadávkováním ostatních reakčních látek a rozpouštědel se připravila titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje (430 mg, 46% výtěžek; mžiková chromatografie: silikagel, 47 pm až 6 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 8:92).

MS m/z 473 (M+1);

¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 163,0, 136, 3, 133, 9, 126, 1,

120.3, 119,4, 82,0, 70,9, 69,4, 63,6, 58,0, 55,5, 54,1,

48.3, 44,1, 37,3, 36,0, 33,7, 26,0, 25,6, 18,0, 6,8.

• ·

01-2691-00-Ma

Krok 2 (7S, 9aS)-cis-Ί-[3-(4-Ethyl-piperazin-l-ylmethyl)fenoxymethyl] oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin, dihydrochlorid

Za použiti titulní sloučeniny z předcházejícího kroku (410 mg, 0,87 mmol), obecného postupu z příkladu 1,/krok £ a vhodným nadávkováním ostatních reakčních látek a rozpouštědel se připravila titulní sloučenina (dihydrochloridová sůl) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky (kvantitativní výtěžek) .

MS m/z 373 (M+1).

Krok 3 (7S, 9aS)-Cis-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-[3-(4-ethylpiperazin1-ylmethyl)fenoxymethyl]oktahydropyrido[1,2-a] pyrazin

Za použití titulní sloučeniny z předcházejícího kroku (250 mg, 0,56 mmol), 3-chlorbenzo[d]isoxazolů (106 mg, 0,69 mmol), a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (275 pl, 1,8 mmol) jako reakčních složek, pyridinu (260 pl) jako rozpouštědla, a obecného postupu z příkladu 1 (s vhodným nadávkováním ostatních reakčních látek a rozpouštědel) se připravila titulní sloučenina ve formě své volné báze (184 mg, 67% výtěžek) a izolovala ve formě bezbarvého oleje (mžiková chromatografie: silika, 47 pm až 61 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém

01-2691-00-Ma poměru 5:95) Připravení titulní sloučenina byla ve všech ohledech identická se sloučeninou připravenou v příkladu 21.

Příklad 5 (7R,9aS)-Trans-2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Krok 1

Kyselina (7R,9aS)-trans-1-(3-methoxykarbonylfenoxymethyl)oktahydropyrido-[1,2-a]pyrazin-2-karboxylová, terc.butylester

Do roztoku (7R,9aS)-trans-Ί-(hydroxymethyl)-2-terc.butoxy karbonyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-ltf-pyrido[1,2-a]pyrazinu (evropská patentová přihláška EP 646,116, publikovaná 4/5/95; 8,5 g, 31 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (120 ml) se postupně přidala kyselina methyl-3-hydroxybenzoová (7,18 g, 47 mmol), trifenylfosfát (9,9 g, 38 mmol) a diethylazodikarboxylát (5,94 ml, 38 mmol). Míchaná reakční směs se po dobu 18 hodin zahřívala na teplotu 55 °C. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek se extrahoval směsí 10% ředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridu (400 ml každé složky). Vodná fáze se extrahovala třemi lOOml díly čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se zase extrahovaly 200 ml IN vodného roztoku hydroxidu

01-2691-00-Ma sodného a 200 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a následně sušily na bezvodým síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získal olej (30 g) . Surový produkt se purifikoval mžikovou chromatografii (silikagel, 47 pm až 6 pm; eluční soustava: směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 6:4) a poskytl titulní sloučeninu (9,36 g, 75% výtěžek) jako amorfní pevnou látku.

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 166, 9, 158,9, 154,6, 131,4, 129,4, 122,0, 119,9, 114,6, 79,7, 71,1, 62,2, 60,8, 58,7, 54,8,

52,1, 36,3, 28,7, 28,4, 26,9, 14,4 ppm;

MS m/z 405 (M+1).

Krok 2

Kyselina (7R,9aS)-trans-Ί-(3-hydroxymethylfenoxymethyl)oktahydropyrido-[1,2-a]pyrazin-2-karboxylová, terc.butylester

Do ledovou lázní chlazeného roztoku titulní sloučeniny z kroku 1 (9,36 g, 23 mmol) v bezvodém etheru (75 ml) se po kapkách přidal l,0M roztoku hydridu hlinitolithného v diethyletheru (27,6 ml, 27,6 mmol). Reakční směs se následně míchala 40 min při teplotě okolí a posléze se reakce zastavila opatrným přidáním (po kapkách) celkem 3 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Přidal se tetrahydrofuran (100 ml) a reakční směs se 20 min míchala

01-2691-00-Ma načež se vysušila nad bezvodým síranem sodným. Filtrace přes filtrační vrstvu Celite a odstranění rozpouštědla ve vakuu poskytla titulní sloučeninu ve formě bezbarvého oleje (kvantitativní výtěžek).

¹³C NMR (100 MHz; CDC1₃) δ 159,1, 142,9, 129, 5, 119, 1,

113,5, 112,9, 79, 7, 70, 8, 67,9, 64,9, 62, 1, 60, 8, 58,6,

54,7, 36,2, 28,6, 28,4, 26, 9, 25, 6, 14,4 ppm;

MS m/z 377 (M+1).

Krok 3

Kyselina (7R,9aS)-trans-Ί-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-karboxylová, terč.butylester

Do ledovou lázní chlazeného roztoku titulní sloučeniny z předcházejícího kroku (5,6 g, 14,9 mmol) a triethylaminu (2,60 ml, 18,6 mmol) v bezvodém methylenchloridu (95 ml) se najednou přidal methansulfonylchlorid (1,27 ml, 16,3 mmol). Po 20minutovém míchání při teplotě přibližně 5 °C se provedla chromatografická analýza na tenké vrstvě (silikagelové vrstvy; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 6:94; vodný roztok manganistanu draselného se vstřikovala za ohřívání), která odhalila úplnou konverzi výchozího materiálu na odpovídající mesylát [kyselina (7R,9aS)-trans-7-(3-methansulfonyloxymethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2• * • ·

01-2691-00-Ma

-karboxylová, terc.butylester]. Přidal se 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a methylenchlorid (100 ml každého) a směs se před separaci fázi bouřlivě míchala. Vodná fáze se následně extrahovala třemi 50ml díly čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se vysušily (nad bezvodým síranem sodným) a po odstranění rozpouštědla ve vakuu se izoloval mesylát v oleji. Celý vzorek se rozpustil v acetonitrilu (95 ml). Přidal se pyrrolidin (3,88 ml, 44,7 mmol) a reakční směs se potom ohřívala 18 hodin 50 °C. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a výsledný zbytek se extrahoval do směsi 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného methylenchloridu (200 ml každé složky). Vodná fáze se re-extrahovala třemi 50ml díly čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se vysušily (nad bezvodým síranem sodným) a zahustily ve vakuu za vzniku jantarově žlutého oleje (6,75 g) . Mžiková chromatografie celého vzorku (silikagel, 47 pm až 6 pm; eluční soustava: nejprve směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 8:92, rostoucí obsah methanolu do finálního objemového poměru 2:8) poskytla titulní sloučeninu (3,60 g, 56% výtěžek) ve formě bezbarvého oleje.

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 159,1, 154,6, 129, 2, 121,4, 115,0,

113.4, 79,7, 70,9, 60,8, 60,5, 58,8, 54,8, 54,1, 50,7,

36.4, 28,8, 28,4, 26,9, 23,4 ppm.

• ·

01-2691-00-Ma

Krok 4 (7R, 9aS) -Trans-3- (3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl) oktahydrochinazolin, dihydrochlorid

Titulní sloučenina z kroku 3 (3,60 g) se rozpustila v chloroformu (50 ml) . Přidal se diethylether (60 ml) nasycený bezvodým chlorovodíkem. Reakční směs se následně míchala 18 hodin při teplotě okolí. Odpařování rozpouštědla a přebytek chlorovodíku poskytly titulní sloučeninu jako dihydrochloridová sůl (kvantitativní výtěžek).

Krok 5 (7R, 9aS)-trans-2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin

Titulní sloučenina z kroku 4 (dihydrochloridová sůl; 125 mg, 0,31 mmol), 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-en (153 μΐ, 1,0 mmol) a 3-chlor-5-fluorbenzo[d]isoxazol (66 mg, 0,39 mmol) se rozpustily v pyridinu (150 μΐ) . Reakční směs se ohřála na 90 °C a při této teplotě udržovala 18 hodin. Do dobře promíchávané směsi se přidal 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridu (15 ml každý) Vodná fáze se následně reextrahovala třemi 15ml díly čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se sušily (bezvodý síran sodný) a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Purifikace olejového

01-2691-00-Ma polopevného zbytku (150 mg) mžikovou chromatografií (silikagel, 47 pm až 6 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 7,5:92,5) poskytla titulní sloučeninu (volná báze) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky (57 mg, 36% výtěžek). Rozpuštění celého vzorku ve směsi ethylacetátu a methylenchloridu (1,0 ml každý), přidání nasyceného diethyletherového roztoku bezvodého chlorovodíku (3 ml) ; a konečně odstranění rozpouštědla ve vakuu poskytlo titulní sloučeninu ve formě dihydrochloridu izolovanou jako amorfní pevnou látku.

Data pro volnou bázi: ¹³C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 161,62, 160,91, 159,45, 158,45, 141,54, 129,55, 121,70, 118,44, 116,88, 115,28, 113,35, 111,73, 107,76, 71,26, 61,21, 60,55, 59,20, 54,68, 54,60, 54,12, 48,71, 36,88, 29,43, 27,37, 23,90 ppm;

MS m/z 465 (M+1).

01-2691-00-Ma

Příklad 6 (7R,9aS)-Trans-1-{3-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy]benzyl}azetidin-3-ol (směs diastereomerů)

Krok 1

Kyselina (7R,9aS)-trans-Ί-[3-(-hydroxyazetidin-l-ylmethyl)fenoxymethyl]oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-karboxylová, terč.butylester

Za použití obecného postupu z příkladu 5, krok 3, a 2,25 g (6 mmol) titulní sloučeniny z již jmenovaného příkladu 5/krok 2 a náhradou pyrrolidinu (R,S)-3-hydroxyazetidinem se izolovala titulní sloučenina (volná báze) ve formě bezbarvého oleje (1,48 g, 57% výtěžek; purifikace mžikovou chromatografií: silikagel, 47 pm až 6 pm; eluční soustava: na počátku směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 8:92 s rostoucím obsahem methanolu do finálního objemovém poměru 2:8).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 159, 0, 154,6, 138,7, 129,4, 120,9, 114,5, 113,5, 88,5, 79,7, 70,9, 64,1, 63,4, 62,5, 60,8,

58,8, 54,8, 36,3, 28,8, 28,4, 26,9 ppm.

► » · ·

01-2691-00-Ma

Krok 2 (7R,9aS)-Trans-1-[3-(oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-methoxy)benzyl]azetidin-3-ol, dihydrochlorid

Do chloroformového (20 ml) roztoku celého 1,48 g vzorku titulní sloučeniny z předchozího kroku se přidal diethylether nasycený bezvodým chlorovodíkem (25 ml) . Reakční směs se míchala 18 hodin při okolní teplotě. Odstranění rozpouštědla ve vakuu poskytlo titulní sloučeninu ( kvantitativní výtěžek) ve formě amorfní pevné látky.

MS m/z 332 (M+1).

Krok 3 (7R, 9a-Trans-1-{3-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy]benzyl}azetidin-3-ol, (směs diastereomerů) titulní sloučenina (dihydrochloridová sůl) připravená v předcházejícím kroku (205 mg, 0,51 mmol), 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-en (251 μΐ, 1,66 mmol), a 3-chlor-5-fluorbenzo[d]isoxazol (110 mg, 0,64 mmol) se sloučily v bezvodém pyridinu (250 μΐ) . Získaný roztok se 18 hodin ohříval na 90 °C. Přidal se 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridu (20 ml každý) a směs se intenzivně míchala. Vodná fáze se následně extrahovala

01-2691-00-Ma třemi 20ml díly čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se sušily (bezvodý síran sodný) a po zahuštění ve vakuu poskytly jantarově žlutý olej (240 mg) . Mžiková chromatografie používající celý zbytek (silikagel, 47 pm až 6 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 1:9 ) poskytla (volnou bázi) titulní sloučeninu (40 mg, 17% výtěžek) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

MS m/z 467 (M+1).

Příklad 7 (7R,9aS)-Trans-2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3-morfolin-4-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]-pyrazin

Krok 1

Kyselina (7R,9aS)-trans-Ί-(3-morfolin-4-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-karboxylová, terč.butylester

Za použití obecného postupu z příkladu 5, krok 3 a produktu z příkladu 1, krok 2 (600 mg, 1,59 mmol) a použitím morfolinu (419 pl, 4,77 mmol) namísto pyrrolidinu jako reakčních složek se připravila titulní sloučenina ve formě 'bezbarvého oleje (354 mg, 50% výtěžek; mžiková chromatografie: silikagel, 47 pm až 61 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 4:96).

01-2691-00-Ma ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 158,9, 154,5, 139, 4, 129, 1,

121,4, 115,1, 113,0, 79,6, 70,7, 66,9, 63,3, 60,7, 58,7,

54,7, 53,6, 36,3, 28,7, 28,4, 26,9 ppm.

MS m/z 446 (M+1).

Krok 2 (7R,9aS)-trans-Ί-(3-morfolin-4-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin, dihydrochlorid

Za použití obecného postupu z příkladu 5, krok 4, a produktu z předcházejícího kroku (350 mg) jako reakční složky, se připravila titulní sloučenina (dihydrochloridová sůl) ve formě amorfní pěny (kvantitativní výtěžek).

Krok 3 (7R,9aS)-trans-2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-morfolin4-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Za použití obecného postupu z příkladu _5, kroku 5, produktu z předcházejícího kroku (dihydrochlorid) jako reakční složky (250 mg, 0,60 mmol) a vhodným nadávkováním ostatních reakčních látek a rozpouštědel se připravila titulní sloučenina (107 mg, 37% výtěžek) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky. (Mžiková chromatografie: silikagel,

01-2691-00-Ma pm až 61 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 4:96).

¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 161,5, 160,3, 160,0, 140,3,

130, 0, 122,3, 118,9, 118, 6, 115, 9, 113,8, 112,0, 111,9, 108,1, 107,8, 71,2, 68,7, 67,4, 63,8, 60,4, 59,0, 54,4, 53, 9, 48,5, 36, 6, 29, 1, 27,0 ppm;

MS m/z 481 (M+1).

Přiklad 8 (7R,9aS)-Trans-2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl-7-(3-pyrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Krok 1 (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol (Oktahydrochinolin-3-yl)methanol (5,42 g, 26,2 mmol), 1,8-diazobicyklo[5,4,0]undec-7-en (12,9 ml, 85 mmol), a

3-chlor-5-fluorbenzo[d]isoxazol (5,54 g, 32,3 mmol) se rozpustily v pyridinu (16 ml) a následně ohřály na 110 °C a při této teplotě udržovaly za stálého míchání 18 hodin. 10% hydrogenuhličitanu sodného a každý) a získaná směs se intenzivně míchala. Vodná fáze se reextrahovala ve třech lOOml dílech čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se v\sušily (bezvodý síran sodný) a zahustily ve

Přidal se vodný roztok methylenchloridu (250 ml

01-2691-00-Ma vakuu za vzniku amorfní pevné látky (4,88 g) . Mžiková chromatografie celého vzorku (silikagel, 47 pm až 61 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 6,94) poskytla titulní sloučeninu (3,46 g, 43% výtěžek) jako amorfní pevnou látku.

MS m/z 306 (M+1).

Krok 2

Kyselina (7S,9aS)-trans-3-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy]benzoová, methylester

Do roztoku titulní sloučeniny z předcházejícího kroku (3,46 g, 11 mmol) se přidaly methyl-3-hydroxybenzoát (2,58 g, 17 mmol), diethylazodikarboxylát (2,08 ml, 13,2 mmol) a trifenylfosfin (3,46 g, 13,2 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) . Roztok se ohříval (50 °C) a míchal 18 hodin. Přidal se 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a methylenchlorid (100 ml každý). Vodná fáze se následně reextrahovala ve třech 50ml dílech čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se následně zase postupně extrahovaly IN vodným roztokem hydroxidu sodného a 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Izolova-ná organická fáze se vysušila (bezvodý síran sodný) a po odstranění rozpouštědla ve vakuu poskytla lepivou pevnou látku (12,75 g). Mžiková chromatografie celého vzorku (silikagel, 47 pm až 61 pm; eluční soustava: směs

01-2691-00-Ma methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru4:96) poskytla titulní sloučeninu (2,90 g, 60% výtěžek) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

MS m/z 440 (M+1).

Krok 3 (7R,9aS)- trans-{3-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy]fenyl}methanol

Do důkladně promíchávaného na ledové lázni chlazeného parciálního roztoku titulní sloučeniny z předchozího kroku (2,60 g, 6,6 mmol) v diethylether (25 ml) a tetrahydrofuranu (30 ml) se po kapkách přidal l,0M diethyletherový roztok hydridu hlinitolithného (8,25 ml, 8,25 mmol) Reakční směs se následně 1 hodinu bouřlivě míchala při teplotě okolí a posléze prudce zchladila opatrných přidáním (po kapkách při 5 až 10 °C) celkem 1 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 30minutovém míchání při pokojové teplotě se směs sušila bezvodým síranem sodným a následně přefiltrovala přes celite. Po odstranění rozpouštědla za vakua se získal olej (3,6 g). Mžiková chromatografíe celého vzorku (silikagel, 47 pm až 61 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 6:94) poskytla titulní sloučeninu (ve své volné bazické formě) jako bezbarvou amorfní pevnou látku (1,83 g; 67% výtěžek).

01-2691-00-Ma ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 160, 5, 159,2, 142, 6, 129, 6, 119,2, 118,2, 117,9, 113,7, 112,9, 111,4, 111,3, 107,4, 107,1,

70,9, 65,2, 60,1, 58, 6, 54,1. 53, 6, 48,2, 36, 3, 28,9, 26,9 ppm;

MS m/z 412 (M+1).

Krok 4 (7R,9aS)-trans-{3-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl·)oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy] fenyl}methanol, methansulfonát

Do dobře míchané směsi titulní sloučeniny (440 mg, 1,07 mmol) z předchozího kroku (částečně rozpuštěné) a triethylaminu (186 μΐ, 1,34 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se při okolní teplotě přidá methansulfonylchlorid (91 μΐ, 1,18 mmol). Po 20minutovém míchání se přidala další část triethylaminu (18,6 μΐ, 0,13 mmol) a methansulfonylchloridu (9,1 μΐ, 0,12 mmol). Reakční směs se potom míchala dalších 20 min a posléze prudce zchladila přidáním 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (s 20 ml methylenchloridu). Reakční směs se extrahovala třemi lOml díly methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se usušily (bezvodý síran sodný) a po zahuštění ve vakuu poskytly titulní sloučeninu ve formě viskózního oleje (528 mg, kvantitativní výtěžek) produkt se použil v následujícím kroku bez dalšího čištění.

Φ ·

01-2691-00-Ma • · · · »» ♦ » · · · • · · · · • »· · ·· ··· «·

MS m/z 490 (M+1).

Krok 5 (7R, 9aS) -Trans-2-(5-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin (volná báze)

Reakční směs tvořená mesylátovou titulní sloučeninou z předcházejícího kroku (79 mg, 0,/16 mmol) a pyrrolidinem (42 μΐ, 0,48 mmol) v acetonitrilu (2 ml) se míchala 18 hodin při 55 °C. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se extrahoval do dvoufázové směsi 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridu (20 ml každý). Organická fáze se následně extrahovala ve třech lOml dílech čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran sodný), a po zahuštění za vakua poskytly bezbarvou amorfní pevnou látku (100 mg). Postupné rozemletí práškového sodíku se dvěma 15ml díly hexanu (za opatrného pipetového odsátí každého hexanového extraktu po rozemletí) poskytlo titulní sloučeninu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky (60 mg, 81% výtěžek). Tento produkt byl ve všech ohledech identický s amorfní volnou bazickou fází titulní sloučeniny připravené v příkladu 5/krok 5.

01-2691-00-Ma

Přiklad 9 (7R,9aS)-Trans-2-(4-fluorobenzo[d]isooxazol-3-yl)-Ί-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl) -oktahydropyrido [1,2-a] pyrazin

Za použití obecného postupu z příkladu 5, krok 5, produktu z příkladu 5, krok 4_ (337 mg, 0,84 mmol) a 3-chlor-4-fluorbenzo[d]isoxazolu (180 mg, 1,05 mmol) jako reakčních složek, a vhodným nadávkováním ostatních reakčních látek a rozpouštědel se získala titulní sloučenina (90 mg, 23% výtěžek) ve formě viskózního oleje. Mžiková chromatografie (silikagel, 47 pm až 61 pm; eluční soustava: na počátku směs methanolu a methylenchloridu v hmotnostním objemu 6:94, s rostoucím obsahem methanolu až do finálního objemovém poměru 1:9) poskytla 90 mg produktu (23% výtěžek).

Příklad 10 (7R,9aS)-Cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Krok 1

Kyselina (7S,9aS)-cis-3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxybenzoová, methylester ·· ·* • · ·

01-2691-00-Ma * · » ·· · »· · · · ··· • ♦ > · ·

Do dobře míchaného roztoku (7AS,9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl)methanolu (3,40 g, 11,83 mmol), methyl-3-hydroxybenzoátu (2,70 g, 17,75 mmol) a trifenylfosfinu (3,70 g, 14,20 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (68 ml) se přidal diethylazodikarboxylát (2,24 ml, 14,20 mmol). Výsledný roztok se ohřál na 50 °C a při této teplotě se udržoval 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a výsledný zbytek se extrahoval do dvoufázové směsi IN vodného roztoku hydroxidu sodného (40 ml) a methylenchloridu (50 ml). Vodná fáze se dvakrát extrahovala stejnými objemovými díly čerstvého methylen-chloridu. Sloučené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran hořečnatý) a zahustily za vzniku jantarově žlutého oleje. Počáteční mžiková chromatografie (silikagel, 70 pm až 230 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 1:99) poskytla částečně purifikovaný produkt (3,3 g, příměsi: hydrazindiethylkarboxylátu a trifenylfosfinoxid). Druhá mžiková chromatografie celého vzorku (silikagel, 230 pm až 400 pm, eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 1:99) titulní sloučenina (1,37 g, 27% výtěžek) jako bezbarvá amorfní pevná látka.

MS m/z 422 (M+1);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 167,1, 164,0, 161, 1, 159, 3, 131,4,

129.5, '129,3, 122,2, (2), 121,8, 120,1, 116,2, 114,8,

110.5, 69,0, 60,4, 56,4, 54,2, 53,7, 52,2, 53,7, 52,2,

48,3, 33,7, 25,1, 24,7 ppm.

• 4 ·· • «4 · • · 4 • »4 44

4« 4 4 4 4

4 4 4

01-2691-00-Ma · 4 •••4 44 * * «4 • 44 4 · 4 4 44 4

Krok 2 (7 S,9aS)-Cis-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)fenyl]methanol

Do dobře míchaného ledovou lázní chlazeného roztoku titulní sloučeniny z kroku 1 (1,33 g, 3,16 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (dusíková atmosféra) se po kapkách v průběhu 10 minut přidal l,0M roztok hydridu hlinitolithného (3,80 mm, 3,80 mmol). Reakční směs se míchala 30 minut při 5 °C a následně 1 hodinu při pokojové teplotě. Následně se za chlazení ledovou lázní reakce ukončila pozvolným přidáním (po kapkách) 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného (exoterm). Po 15minutovém míchání při pokojové teplotě se předal bezvodý síran sodný v pevném stavu. Směs se přefiltrovala přes celite a filtrát se zahustil za vakua a poskytl bezbarvý olej. Mžiková chromatografie celého vzorku (silikagel 230 pm až 400 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 2:98) poskytla titulní sloučenina (891 mg, 72% výtěžek) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

MS m/z 394 (M+1);

¹³C NMR (75 MHz CDC1₃) δ 164,0, 161, 1, 159, 6, 142,5, 129, 6,

129,5, 122,2 (2), 118,9, 116,2, 114,0, 112,9, 110,5, 68,8,

65,3, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,7, 25,1, 24,8 ppm.

01-2691-00-Ma • · · · · ·

100

Krok 3 (7S,9aS)-Cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(3-pyrrolidin-lylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Za použití titulní sloučeniny z kroku 2 (300 mg, 0,76 mmol), triethalaminu (0,008 mm, 0,91 mmol) methansulfonylchloridu (0,063 mm, 0,81 mmol) jako reakčních činidel a methylenchloridu (6,0 mm) jako ředidla a obecného postupu z kroku 4_ příkladu 2 ^se šitu připravil odpovídající mesylát produktu z kroku 2. .

Jedna třetina (objemová) in šitu připraveného mesylátového roztoku (přibližně 0,25 mmol mesylátu) a pyrrolidin (0,064 mm, 0,76 mmol) se sloučily v acetonitrilu (2 mm) . Reakčni směs se 3 hodiny vařila pod zpětným chladičem; a následně 18 hodin míchala při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se extrahoval do dvoufázové směsi methylenchloridu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (60 mm každý). Vodná fáze se extrahovala dvěma stejnými objemovými díly čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran sodný) a zahustila za vakua poskytla pevný zbytek. Mžiková chromatografie celého vzorku (silikagel, 47 pm až 61 pm; eluční soustava: methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok hydroxidu amonného v objemovém poměru 18:1:0,04) poskytla titulní sloučeninu (60 mg, 54% výtěžek) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

01-2691-00-Ma

101 ¹³C NMR (CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 159, 3, 141,0, 129,5, 129, 1, 122,2, 121,1, 116,2, 115,0, 113,2, 110,5, 68,7, 65,8, 60,8,

60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8, 25,2, 24,8, 23,5 ppm.

Příklad 11 (7S, 9aS)-Cis-1-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]pyrrolidin-3,4-diol

Do míchaného v ledové lázni chlazeného roztoku titulní (254 mg, 0,65 mmol) v triethylamin (112 μΐ, sloučeniny z kroku 2 příkladu 10, dichlormethanu (5 mm) se přidal 0,81 mmol) a methansulfonylchlorid (55 μΐ, 0,71 mmol); a výsledná směs se 20 minut míchala při pokojové teplotě. Chromatografie na tenké vrstvě naznačila kompletní reakci (tvorbu mesylátu). Přidal se methylenchlorid (25 ml) a směs se následně extrahovala 25 mm ředěného (ca. 10%) vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se následně extrahovala několika stejnými objemovými díly čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se zahustily za vakua a poskytly mesylát produktu z kroku 2 příkladu 10 ve formě amorfní pěny. Celý vzorek mesylátu a trans-3,4-dihydroxypyrrolidin (odvozený z kyseliny D-vinné, 200 mg, 1,93 mmol) se rozpustily ve směsi acetonitrilu a N,N-dimethylformamidu (5 mm resp. 1,5 mm). Roztok se následně 18 hodin míchal při 50 °C. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se extrahoval směsí 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridu (20 mm

01-2691-00-Ma

102 každý). Oddělená vodná fáze se extrahovala třemi stejnými objemy čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran sodný) a po zahuštění za vakua poskytly olej (420 mg). Mžiková chromatografie (silikagel; 47 pm až 61 pm; eluční soustava: methanol/ methylenchlorid v objemovém poměru 9:91 v objemu) poskytla volnou bazickou formu titulní sloučeniny izolovanou jako bezbarvou amorfní pěnu (110 mg; 35% výtěžek).

Příklad 12 (7S,9aS)-Cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7(2-methyl-5-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Krok 1

Kyselina (7S,9aS)-cis-3-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)-4-methylbenzoová, methylester

Do roztoku (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl)methanolu (500 mg, 1,7 mmol), methylesteru' kyseliny 3-hydroxy-4-methylbenzoové (432 mg,

2,6 mmol) a trifenylfosfinu (525 mg, 2,0 mmol) v tetrahydrofuranu (10 mm) se přidal diethylazodikarboxylát 315 pl, 2,0 mmol). Reakční směs se následně 2 hodiny míchala při 50 °C. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se extrahoval dvoufázovou směsí 10% hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridu (200 ml každá). Vodná fáze se extrahuje •4 4 » · ·

01-2691-00-Ma • · · 4 4

4 4 4 4 4

4« ·4 • ««4 44 4444444

103 třemi lOml díly čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran sodný) a po zahuštění za vakua poskytly oranžový olej (2,01 g) . Mžiková chromatografie celého vzorku (silikagel 47 μΐ až 61 μΐ; eluční soustava: směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:8). Poskytla titulní sloučeninu (267 mg, 36% výtěžek) jako amorfní pevná látka.

¹³C NMR (75 MHz CDC1₃) δ 167,5, 164,0, 161,2, 157,2, 132,6, 130,3, 129,4, 128,9, 122,2, 121,7, 116,2, 111,6, 110,5, 68,9, 60,5, 56,6, 54,2, 53,7, 52,0, 48,3, 33,8, 25,1, 24,8,

16,6 ppm.

MS m/z 436 (M+1).

Krok 2 (7S, 9aS)-Cis-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyri-do[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)-4-methylfenyl]methanol

Za použití obecného postupu z kroku 2 příkladu 10 se produkt z výše popsaného kroku 1. (267 mg, 0,61 mmol) převedl na titulní sloučeninu izolovanou jako bezbarvý olej (239 mg, 58% výtěžek).

MS m/z 480 (M+1).

• ·

01-2691-00-Ma

104

Krok 3 (7S,9aS)-Cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(2-methyl-5-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Obecným postupem z kroku 3 příkladu 10 se produkt z výše popsaného kroku 2 (140 mg, 0,34 mmol) převedl na titulní sloučeninu (22 mg, 14% výtěžek) izolovanou jako bezbarvá amorfní pevná látka.

¹³C NMR (75 MHz CDC1₃) δ 164,0, 162,0, 157,4, 130,2, 129,4, 125,5, 122,2, 120,7, 116,3, 111,9, 110,5, 68,7, 60,7, 60,5, 56,6, 54,3, 54,1, 53,7, 48,3, 33,9, 25,2, 24,8, 23,4, 16,1 ppm;

MS m/z 461 (M+1).

Příklad 13 (7S,9aS)-Cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(3-methoxy-5-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Krok 1

Kyselina (7S, 9aS)-cis-3-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)-5-methoxybenzoová, methylester

Za použití obecného postupu z příkladu 11, a (7S,9aS)cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin01-2691-00-Ma • · · ·· ··· «*·· «· ······· · · ···

105

7-yl)methanolu (500 mg, 1,7 mmol) a kyseliny 3-methoxy-5hydroxybenzoové, methylesteru (475 mg, 2,5 mmol) jako reakčních složek, se připravila titulní sloučenina izolovaná jako bezbarvý olej (363 mg, 47% výtěžek).

MS m/z = 452 (M+1).

Krok 2 (7S,9aS)-Cis-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)-5-methoxyfenyl]methanol

Za použití obecného postupu z kroku 2 příkladu 10 se produkt z kroku £ (363 mg, 0,8 mmol) převedl na titulní sloučeninu isolovanou jako bezbarvý olej (247 mg, 73% výtěžek).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 161,0, 160, 6, 143,5,

129,5, 122,3, 122,2, 116,2, 110,5, 105,2, 104,5, 100,2,

68.9, 65,2, 60,4, 56,4, 55,4, 54,2, 53,6, 48,2, 33,7, 30,3,

29.9, 25,1, 24,7 ppm;

MS m/z 424 (M+1).

• ·

01-2691-00-Ma

106

Krok 3 (7S, 9aS)-Cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(3-methoxy-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Za použití obecného postupu z kroku 3 příkladu 10 se produkt z kroku 2 (240 mg, 0,57 mmol) převedl na titulní sloučeninu (209 mg, 70% výtěžek) izolovanou jako bezbarvý olej .

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 164,0, 161,1, 160, 7, 106, 4, 141,7, 129,5, 122,2, 116,2, 110,4, 107,3, 106,7, 99,7, 68,8, 61,0, 60,4, 56,5, 55,3, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8, 25,2, 24,8, 23,5 ppm;

MS m/z 477 (M+1).

Příklad 14 (7S,9aS)-Cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(4-chlor-3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Krok 1

Kyselina (7S,9aS)-cis-5-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido-[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)-2-chlorbenzoová, methylester

Za použití obecného postupu z kroku 1 přikladu 10 a (7S, 9aS) -cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,201-2691-00-Ma

107

-a]pyrazin-7-yl)methanolu (126 mg, 0,44 mmol) a kyseliny 2-chlor-5-hydroxybenzoové, methylesteru (115 mg, 0,62 mmol jako reakčních složek se připravila titulní sloučenina izolovaná jako bezbarvý olej (690 mg; 20% výtěžek).

MS m/z 456 (M).

Krok 2 (7S,9aS)-Cis-[5-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)-2-chlorfenyl]methanol

Za použití obecného postupu z kroku 2 příkladu 10 se produkt z krok 1 (40 mg, 0,09 mmol) převedl na titulní sloučeninu v kvantitativním výtěžku, isolovaný jako bezbarvý olej.

Krok 3 (7S,9aS)-Cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(4-chlor-3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Za použití obecného postupu z kroku 3 příkladu 10 se produkt z kroku 2 (54 mg, 0,13 mmol) převedl na titulní sloučeninu (6 mg, 10% výtěžek)izolovanou jako bezbarvý olej .

01-2691-00-Ma

108

Příklad 15 (7S,9As)-Cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(4-pyrrolidin-lylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Krok 1

Kyselina (7S,9aS)-cis-4-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzoová, methylester

Do dobře míchaného roztoku sestávajícího z (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl)methanolu (3,49 g, 12,1 mmol), methyl-4-hydroxybenzoátu (Aldrich Chemical Co., 2,80 g, 18,2 mmol) a trifenylfosfinu (3,80 g, 14,6 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (70 ml) se přidal diethylazodikarboxylát (2,29 ml, 14,6 mmol). Po dvouhodinovém zahřívání roztoku na 50 °C se rozpouštědlo odstranilo za vakua. Zbytek se extrahoval do dvoufázové směsi 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného (40 ml) a methylenchloridu (50 ml) . Vodná fáze se dvakrát extrahovala ve stejných objemových dílech methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran hořečnatý) a po zahuštění za vakua poskytly jantarově žlutý olej. Mžiková chromatografie celého vzorku (silikagel, 70 pm až 230 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 0,5:95,5) poskytla titulní sloučeninu (3,20 g, 63% výtěžek) izolovanou jako bezbarvou amorfní pevnou látku.

MS m/ z 422 (M+1);

01-2691-00-Ma

109 ¹³C NMR (75 MHz, 75 CDC1₃) δ 166,9, 164,0, 163,1, 131,6,

129,5, 122,4, 122,2 (2), 116,2, 114,2, 110,5, 62,2, 60,4,

56,4, 54,2, 53,7, 51,8, 48,3, 33,7, 25,1, 24,7 ppm.

Krok 2 (7S,9aS)-Cis-[4-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-ajpyrazin-7-ylmethoxy)fenyl]methanol

Do ledovou lázní chlazeného roztoku titulní sloučeniny z kroku 1^ (1,50 mg, 3,56 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (dusíková atmosféra)se během deseti minut přidalo po kapkách celkem 4,30 ml (4,27 mmol) l,0M roztoku hydridu hlinitolithného. Reakční směs se míchala 30 min při 5 °C a následně 1 hodinu při pokojové teplotě. Na závěr se reakce zastavila opatrným přidáním 500 pl 0,1Ν vodným roztokem hydroxidu sodného. Přidal se bezvodý síran sodný a směs se přefiltrovala přes celíte. Filtrát se zahustil za vakua a poskytl amorfní pevnou látku (1,36 g). Mžiková chromatografie celého vzorku (silikagel, 230 pm až 400 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 2:98) poskytla titulní sloučeninu izolovanou jako bezbarvou amorfní pevnou látku (0,96 g, 68,9% výtěžek).

MS m/z -394 (M+1);

01-2691-00-Ma •··t · ·

110 ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 158,9, 133,0, 129,5,

128,6, 122,2 (2), 110,5, 114,7, 116,2, 68,9, 65,1, 60,4,

56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,7, 25,1, 24,7 ppm.

Krok 3 (7S,9aS)-cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(4-chlormethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Do ledovou lázní chlazeného roztoku titulní sloučeniny z předcházejícího kroku (1,00 g, 2,54 mmol) a triethylaminu (442 μΐ, 3,17 mmol) v methylenchloridu (22 ml) se přidal methansulfonylchlorid 216 μΐ (2,80 mmol). Po 1 hodině míchání při 5 °C se přidaly další části triethylaminu (442 μΐ) a methansulfonylchloridu (216 μΐ). TLC analýza reakčního alikvótu (vrstvy silikagelu; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 1:9, UV detekce) naznačila nekompletní reakci. Reakční směs se následně míchala při pokojové teplotě a během míchání se přidala třetí část triethylaminu (442 μΐ) a methansulfonylchlorid (216 μΐ). Po 1,5 hodině míchání při okolní teplotě, TLC analýza naznačila kompletní reakci. Po přidání nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridu (20 mm každý) se reakční směs intenzívně míchala. Vodná fáze se extrahovala stejným objemem čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran hořečnatý) a po zahuštění za vakua poskytly titulní sloučeninu izolovanou

01-2691-00-Ma

111 jako amorfní pevnou látku (1,85 g), která se použila v následujícím kroku bez další purifikace.

MS m/z 412 (M+1).

Krok 4 (7S, 9aS)-Cís-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(4-pyrrolidin-1-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Roztok sestávající z titulní sloučeniny z předcházejícího kroku (50 mg, 0,12 mmol) a pyrrolidinu (32,8 μΐ, 0,38 mmol) v acetonitrilu (1,00 ml) se zahřívala 2,5 hodiny na 50 °C. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se extrahoval do dvoufázové směsi nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridu. Vodná fáze se dvakrát extrahovala stejnými objemovými částmi čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran hořečnatý) a po zahuštění za vakua poskytly amorfní pevnou látku. Mžiková chromatografie celého vzorku (silikagel, 230 pm až 400 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 5:95) poskytla titulní sloučeninu (35 mg, 61,4% výtěžek) izolovanou jako bezbarvou amorfní pevnou látku.

MS m/z 447 (M+1).

01-2691-00-Ma

112

Za použití postupů z příkladů 10 až 15 a titulní sloučeniny z kroku 2 příkladu 10 jako reakční složky a za použití specifikovaného aminu jako reakční složky ve finálním kroku se připravily titulní sloučeniny z příkladů 16 až 28.

Příklad 16 (7S,9aS)-Cis-Ί-(3-azetidin-l-ylmethylfenoxymethyl)-2benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Aminová reakční složka finálního kroku: azetidin; finální krok poskytl: 35% výtěžek (bezbarvá amorfní pevná látka);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 159, 4, 139,9,

129,4, 129,2, 122,2, 120,7, 116,2, 114,4, 113,4, 110,5,

68.7, 64,0, 60,4, 56,5, 55,2, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8, 25,2,

24.8, 17,7 ppm;

MS m/z 433 (M+1).

Přiklad 17 (7S,9aS)-Cis[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]cyklopropylmethylamin

01-2691-00-Ma

113

Aminová reakční složka finálního kroku: cyklopropylmethylamin; finální krok poskytl: 23% výtěžek (bezbarvý olej) ;

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 159, 4, 142,0,

129,5, 129,3, 122,2, 120,3, 116,2, 114,2, 113,2, 110,5,

68,7, 60,4, 60,4, 56,5, 54,5, 54,2, 53,8, 53,7, 48,3, 33,8,

25,2, 24,8, 11,2 ppm;

Příklad 18 (7S,9aS)-Cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-[3-(2-methoxymethylpyrrolidin-l-ylmethyl)fenoxymethyl]oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Aminová reakční složka finálního kroku: 2S-methoxymethylpyrrolidin; finální krok poskytl: 20% výtěžek (bezbarvý olej);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 159,2, 141,4,

129,5, 129,0, 122,2, 121,2, 116,2, 115,3, 112,8, 110,5,

68.7, 63,1, 60,4, 59,7, 59,1, 56,5, 54,7, 54,2, 53,7, 48,3,

33.8, 28,6, 25,2, 24,8, 22,8 ppm;

MS m/z 490 (M+l).

01-2691-00-Ma • · ·

114

Příklad 19 (7S,9aS)-Cis[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]cyklopropylamin

Aminová reakční složka finálního kroku: cyklopropylamin (Aldrich Chem. Co.); finální krok poskytl: 32% výtěžek (bezbarvý ole j ) ;

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,4, 159, 4, 142,2,

129,5, 129,3, 122,2, 120,3, 116,3, 114,4, 113,0, 110,5,

68,7, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8, 30,1, 25,2, 24,8,

6,6, 6,4 ppm;

Příklad 20 (7S,9aS)-Cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrldol[1,2-a]pyrazin

Aminová reakční složka finálního kroku: pyrrolidin; finální krok poskytl: 18% výtěžek (bezbarvá amorfní pevná látka);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 159,3, 141, 0,

129,5, 129,1, 122,2, 121,1, 116,2, 115,0, 113,2, 110,5,

68,7, 60,8, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8, 25,2, 24,8, 23,5 ppm;

01-2691-00-Ma

115

Příklad 21 (7S,9aS)-Cís-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-[3-(4-ethyl-piperazin-l-ylmethyl)fenoxymethyl]oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Aminová reakční složka finálního kroku: 1-ethylpiperazin; finální krok poskytl: 17% výtěžek (bezbarvá amorfní pevná látka);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 159, 3, 139,8,

129,5, 129,1, 122,2, 121,4, 116,2, 115,4, 113,1, 110,5,

68.7, 63,1, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 53,1, 52,8, 52,3, 48,3,

33.8, 25,2, 24,8, 12,0 ppm;

MS m/z 490 (M+1).

Příklad 22 (7S,9aS)-Cis-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]cyklohexylamin

Aminová reakční složka finálního kroku: 1-cyklohexylamin; finální krok poskytl: 19% výtěžek (bezbarvá amorfní pevná látka);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 159,4, 142,6,

129,4, 129,3, 122,2, 120,3, 116,2, 114,3, 113,0, 110,5,

68,7, 60,4, 56,5, 56,2, 54,2, 53,7, 51,1, 48,3, 33,8, 33,6,

26,2, 25,0, 24,8 ppm;

01-2691-00-Ma

116

Příklad 23 (7S,9aS)-Cis-1-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]pyrrolidin-3-ol

Aminová reakční složka finálního kroku: hydroxypyrrolidin (odvozen hydrogenolýzou R-(+)-l-benzyl-3-pyrrolidinolu, Aldrich Chem. Co.); finální krok poskytl: 38% výtěžek (bezbarvý olej);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 159, 3, 140,3,

129,5, 129,2, 122,2, 121,0, 116,2, 115,0, 113,2, 110,5,

71,3, 68,7, 63,0, 60,4, 60,3, 56,5, 54,2, 53,7, 52,4, 48,3, 35,0, 33,8, 25,2, 24,8 ppm;

MS m/z 463 (M+1).

Příklad 24 (7S,9aS)-Cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-[3-(2,5-dimethyl[pyrrolidin-l-ylmethyl)fenoxymethyloktahydropyrido[1,2-a] pyrazin

Aminová reakční složka finálního kroku: 2S,5S-dimethylpyrrolidin [P. Beak, S. T. Kerrick, S. Wu, J. Chu, J.

Amer. Chem.	Soc., 116, 3231-3239	(1994)] ;	finální krok
poskytl: 19%	výtěžek (bezbarvý olej);
¹³C NMR	(75 MHz, CDC1₃) δ 164,0,	161,1,	129,5, 129,0,
128,8, 122,2	, 121,6, 120,8, 116,2,	115,9,	115,0, 112,6,

128,8

01-2691-00-Ma « · · · * ·

117

110,5, 68,7, 60,4, 59,8, 56,5, 55,2, 54,2, 53,7, 51,8,

48,3, 33,8, 31,2, 30,9, 25,2, 24,8, 20,5, 17,0 ppm;

MS m/z 475 (M+1).

Příklad 25 (7S,9aS)-Cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-[3-(2,5-dimethylpyrrolidin-l-ylmethyl)fenoxymethyloktahydropyridol[1,2-a]pyrazin

Aminová reakční složka finálního kroku: 2R,5R-dimethylpyrrolidin [R.P. Short, R.M. Kennedy, S. Masamune, J. Org. Chem., 54, 1755-1756 (1989)]; finální krok poskytl:

19% výtěžek (bezbarvý olej);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 159, 3, 129,5,

129,1, 122,2, 121,0, 116,2, 115,2, 110,5, 68,7, 60,5, 56,5,

54,2, 53,7, 51,9, 48,3, 33,7, 30,8, 25,2, 24,8, 17,0 ppm;

MS m/z 475 (M+1).

Příklad 26 (7S,9aS)-Cis-1-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]pyrrolidin-3,4-diol

01-2691-00-Ma

Aminová reakční složka finálního kroku: cis-3,4-di118

hydroxypyrrolidin (Aldrich	Chem.	Co. ) ;	finální	krok
poskytl: 33% výtěžek (bezbarvý	olej);
¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ	163,9,	161,1,	159,3,	139,5,
129,6, 129,3, 122,3, 122,2,	121,1,	116,1,	115,2	113,4,
110,5, 70,5, 68,7, 60,5, 60,	3, 56,	5, 54,2	, 53,6,	50, 6,
48,2, 33,7, 25,1, 24,7 ppm;

MS m/z 479 (M+1).

Příklad 27 (7S, 9aS)-Cis-1-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]pyrrolidin-3-ol

Aminová reakční složka finálního kroku: hydroxypyrrolidin (odvozen hydrogenolýzou S- (-)-l-benzyl-3pyrrolidinolu, Aldrich Chem. Co.); finální krok poskytl: 64% výtěžek (bezbarvý olej);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 159, 3, 140,4,

129,5, 129,2, 122,2, 121,0, 116,2, 115,1 113,2, 110,5,

71.3, 68,7, 63,0, 60,4, 60,3, 56,5, 54,2, 53,7, 53,4, 52,4,

48.3, 35,0, 33,8, 25,2, 24,8 ppm;

MS m/z 463 (M+1).

Příklad 28

01-2691-00-Ma »9 «9 »999 9 9

9 9··

119 (7S, 9aS)-Cis-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]isobutylamin

Aminová reakční složka finálního kroku: isobutylamin; finální krok poskytl: 38% výtěžek (bezbarvý olej);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161, 1, 159, 4, 142,3,

129,5, 129,3, 122,2, 120,2, 116,2, 114,2 113,1, 110,5,

68,7, 60,4, 57,5, 56,5, 54,2, 54,1, 53,7, 48,3, 33,8, 28,3, 25,2, 24,8, 20,7 ppm;

MS m/z 449 (M+1).

Příklad 29 (7S,9aS)-Cis-benzo[d]isoxazol-3-ylmethyl-{2-[2-methyl-5-(2-morfolin-4-ylmethylfenoxymethyl)piperidin-1-yl]ethyl}amin

Krok 1 (7S, 9aS) -Cis-2-{1-[2-(benzo[d]isoxazol-3-ylmethylamino)ethyl]-6-methylpiperidin-3-ylmethoxy}benzonitril

Reakční směs sestávající z (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-7-yl)methanolu (1,34 g, 4,66 mmol), 2-kyanofenolu (834 mg, 7,0 mmol), trifenylfosfínu (1,46 g, 5,60 mmol) a diethylazodikarboxyíátu (880 μΐ, 5,60 mmol) v tetrahydrofuranu (35 ml) se míchala 4 hodiny při 50 °C. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se extrahoval do dvoufázové směsi 1 N

01-2691-00-Ma

120 vodného roztoku hydroxidu sodného a methylenchloridu (50 ml každý). Organická fáze se poté dvakrát extrahovala 25ml díly nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysušila se (bezvodý síran sodný) a po zahuštění za vakua poskytla olej (4,57 g). Mžiková chromatografie celého vzorku (silikagel, 47 pm až 61 pm; eluční soustava: směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 97:3) poskytla titulní sloučeninu (1,34 g, 73% výtěžek) izolovanou jako bezbarvý olej.

TCL R_f (vrstvy silikagelu; methanol a methylenchlorid v objemovém poměru 4:96; UV detekce): 0,64;

	¹³C NMR (75 MHz,	CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 161,0,	134,3,
133,	6, 129,5, 122,3,	122,2, 120,6, 116,6 116,2,	112,6,
110,	4, 102,0, 69,8,	60,4, 56,2, 54,2, 53,7, 48,3,	33,5,

25,1, 24,6 ppm.

Krok 2 (7S, 9aS-{2-[5-(2-Aminomethylfenoxymethyl)-2-methylpiperidin-l-yl]ethyl}benzo[d]isoxazol-3-ylmethylamin

Do roztoku titulní sloučeniny z kroku 1 (1,34 g,

3,4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) se v průběhu 10 minut po kapkách přidalo celkem 10,3 ml (10,3 mmol) l,0M roztoku hydridu hlinitolithného v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchala nejprve 2,5 hodiny při 50 °C a potom 18 hodin při okolní teplotě. Za chlazení ledovou lázní se

01-2691-00-Ma • ·· ·<

AAA A *

A AAA

A AAAA

A · A A • •A A· A A ·< A ·♦ ·· • A A A * · · » A » A • · A

AAA· AA

121 reakce opatrně ukončila po kapkách přidaným IN vodným roztokem hydroxidu sodného (800 μΐ, během 20 min). Po 20minutovém míchání při okolní teplotě se přidal pevný bezvodý síran sodný a směs se přefiltrovala přes celíte. Filtrát po zahuštění za vakua poskytl titulní sloučeninu izolovanou jako bezbarvý olej (1,0 g, 75% výtěžek).

TCL Rf (vrstvy silikagelu; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 12:88; UV detekce): 0,17;

¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 165,2, 162,4, 158,3, 131, 7,

131.1, 129,7, 129,5, 126,0, 123,8, 121,6 117,1, 112,6,

111.1, 69,8, 61,9, 57,4, 55,5, 54,5, 42,8, 35,2, 31,0,

26.1, 25,8 ppm;

Krok 3 (7S, 9aS)-Cis-benzo[d]isoxazol-3-ylmethyl-{2-[2-methyl5-(2-morfolin-4-ylmethylfenoxymethyl)piperidin-l-yl]ethyl}amin

Reakční směs titulní sloučeniny z kroku / (300 mg, 0,76 mmol) uhličitanu sodného (243 mg, 2,3 mmol), a di-2-chlorethyletheru (112 μΐ, 0,96 mmol) se míchala 18 hodin při 65 °C. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se extrahoval do dvoufázové směsi 10% ředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridu (20 ml každý). Vodná fáze se potom dvakrát extrahovala 20ml díly

01-2691-00-Ma

122 methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran sodný) a po zahuštění za vakua poskytly zbytek, který se pouze částečně purifikoval mžikovou chromatografii (12 g silikagelu, 47 pm až 61 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 4:96). Výsledných 115 g pevného částečně purifikovaného produktu se purifikovalo v druhé mžikové (6 g silikagelu, 47 pm až 61 pm; methanolu a methylenchloridu v s získala se titulní sloučenina (40 mg, 11% výtěžek) izolovaná jako amorfní bezbarvá pevná látka.

chromatografické koloně eluční soustava: směs objemovém poměru 2:98)

MS m/z 463 (M+1);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 162, 0, 157,5, 130, 6,

129,5, 128,2, 126,0, 122,2 (2), 120,2, 111,7 110,5, 68,8,

67,1, 60,4, 56,6, 54,3, 53,7, 53,6, 48,3, 33,9, 25,2, 24,8 ppm.

Příklad 30 (7S,9aS)-CIS-BENZO[d]ISOXAZOL-3-YL-7-(2-PYRROLIDIN-lYLMETHYLFENOXYMETHYL)-OKTAHYDROPYRIDO[1, 2-a]PYRAZIN

Do roztoku titulní sloučeniny z kroku 2 příkladu 26 (300 mg, 0,76 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (3,5 ml) se přidal uhličitan sodný (243 mg, 2,3 mmol) a 1,4-dibrombutan (100 pl, 0,84 mmol) a reakční směs se míchá 18 hodin při

01-2691-00-Ma

123 °C. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se extrahoval do dvoufázové směsi 5% ředěného vodného roztoku uhličitanu sodného a methylenchloridu (15 ml každý). Vodná fáze se poté třikrát extrahovala lOml díly čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran sodný) a po zahuštění za vakua poskytly olej (300 mg) . Mžiková chromatografie celého vzorku (silikagel, 47 pm až 61 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 1:9) poskytla titulní sloučeninu (300 mg, 41% výtěžek) izolovanou jako bezbarvý olej .

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃)5 164,0, 161, 1, 157,5, 133, 4,

131.7, 129,5, 122,3, 122,1, 121,2, 117,3 116,1, 112,3,

110,4, 69,4, 60,3, 56,5, 54,2, 53,6, 52,2, 51,1, 48,2,

33.7, 25,0, 24,9, 23,1 ppm.

MS m/z 447 (M+l).

Příklad 31 (7S, 9aS)-Cls-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(4-morfolin-4-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Krok 1 (7S, 9aS)-Cis-4-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzonitril • ·

01-2691-00-Ma

124

Do roztoku (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl)methanolu (1,33 g, 4,6 mmol) se přidal 4-kyanofenol (828 mg, 6,9 mmol), trifosfin (1,46 g, 5,6 mmol) a diethylazodikarboxylát (947 μΐ, 5,6 mmol) a výsledná směs se míchala 5 hodin při 50 °C. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se extrahoval do směsi 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridu (30 ml každý). Vodná fáze se poté třikrát extrahovala lOml díly čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se sušily (bezvodý síran sodný) a po zahuštění za vakua poskytly olej. Mžiková chromatografíe (silikagel, 47 pm až 61 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 1:99) poskytla titulní sloučeninu (ekvivalentní výtěžek) izolovanou jako jantarově žlutý olej.

MS m/z 389 (M+1).

Krok 2 (7 S,9aS)-Cis-4-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzylamin

Do roztoku titulní sloučeniny z předchozího kroku (2,9 g, 4,6 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (16 ml) se v průběhu několika minut po kapkách přidal l,0M roztok hydridu hlinitolithného v tetrahydrofuranu (13,8 ml, 13,8 mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny při 50 °C. Za • ·

01-2691-00-Ma »· · · · · ► · · ·

125 chlazení ledovou lázní se reakce následně zastavila přidáním (po kapkách, během 20 minut) IN vodného roztoku hydroxidu sodného (1 ml) . Po jednohodinnovém míchání při okolní teplotě se přidal bezvodý síran sodný. Směs se přefiltrovala a filtrát se zahustil za vakua a poskytl viskózní olej. Surový aminový produkt se dále purifikoval vytvořením hydrochloridové solí, a to následujícím způsobem: Celý vzorek se rozpustil v ethanolu a ethylacetátu (10 ml každý). Přidal se etherový roztok (20 ml) nasycený bezvodým chlorovodíkem a poskytl aminbishydrochloridovou sůl ve formě bezbarvé amorfní sraženiny, která se přefiltrovala a vysušila za vakua.Volná báze se uvolnila rozpuštěním celého vzorku ve směsi 10% vodného roztoku uhličitanu sodného a methylenchloridu (50 ml každý). Vodná fáze se poté třikrát extrahovala lOml díly čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se sušily (bezvodý síran sodný) a po zahuštění za vakua poskytly titulní sloučeninu (730 mg) izolovanou jako bezbarvý olej.

¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 165,2, 162,4, 160,8, 133,2,

133,0, 131,2, 130,9, 130,0, 129,6, 123,8 117,1, 116,0,

111,1, 69,8, 61,9, 57,2, 55,4, 54,5, 44,7, 35,1, 26,0, 25,7 ppm.

MS m/z 393 (M+1).

01-2691-00-Ma • ·

126

Krok 3 (7S,9aS)-Cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(4-morfolin-4ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Do roztoku titulní sloučeniny z kroku 2 (175 mg,

0,45 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se přidal uhličitan sodný (142 mg, 1,33 mmol) a 2-chlorethylether (72 μΐ, 0,50 mmol) a reakční směs se míchala 18 hodin při 85 °C. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se extrahoval ve dvoufázové směsi vody a methylenchloridu (15 ml každý) . Vodná fáze se poté třikrát extrahuje lOml díly čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran sodný), po zahuštění za vakua poskytly olej (170 mg). Mžiková chromatografie celého vzorku (silikagel, 47 pm až 61 μιη, eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 2,98) za vzniku titulní sloučeniny (19 mg, 9% výtěžek) ve formě oleje.

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,0, 158,6, 130,4,

129,5, 122,2, 116,0, 114,4, 110,5, 68,8, 67,02, 62,9,

60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 53,5, 48,3, 33,7, 25,2, 24,8 ppm.

MS m/z 463 (M+l).

01-2691-00-Ma • · • · · • · · • · · · · ·

127

Přiklad 32 (7S,9aS)-Cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyridol[1,2-a]pyrazin

Do roztoku titulní sloučeniny z kroku f příkladu 31 (200 mg, 0,51 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (2,5 ml) se přidaly síran sodný (162 mg, 1,53 mmol) a 1,4-dibrombutan (67 pl, 0,56 mmol) a reakční směs se míchá 18 hodin při 85 °C. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se extrahoval do dvoufázové směsi 5% ředěného vodného roztoku síranu sodného a methylenchloridu (15 ml každý). Vodná fáze se dvakrát extrahovala lOml díly čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran sodný) a po zahuštění za vakua poskytly olej (220 mg) . Mžiková chromatografie celého vzorku (silikagel, 47 pm až 61 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 6:94) za vzniku titulní sloučeniny (22 mg, 10% výtěžek) izolované jako olej.

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,0, 160,4, 135,0,

132,2, 129,5, 122,3, 122,2, 116,3, 115,3 110,4, 68,9,

60,4, 57,8, 56,3, 54,2, 53,6, 52,6, 48,3, 33,5, 25,1, 24,7,

23,1 ppm.

MS m/z 447 (M+1).

01-2691-00-Ma • «

128

Příklad 33 (7S,9aS)-Trans-2-(7-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Krok 1 (7R,9aS)-Trans-2,3-difluor-N^z-hydroxy-N-methyl-N-{2-[2-methyl-5-(2-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-ethyl}benzamidin

Reakční látka 2,3-difluorbenzohydroximinoylchlorid se připravila in šitu následujícím způsobem: Stabilní pára plynného chloru procházela 30 min skrze lázní tvořenou suchým ledem a acetonem chlazeným, dobře míchaným parciálním roztokem 2,3-difluorbenzaldehydoximu (400 mg, 2,55 mmol) v chloroformu (2,62 ml). Přebytek chloru se odstranil lOminutovým průplachem dusíkem. Potom se po kapkách přidalo celkem 254 μΐ (1,80 mmol)

Reakční směs po přefiltrování poskytne chloroformový roztok iminoylchloridové reakční látky. Do roztoku sloučeniny z příkladu 5, kroku 4, (1,51 g,

3,76 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-enu (1,13 ml, 7,52 mmol) v chloroformu (3,2 ml) se po kapkách přidal celý výše popsaný roztok 2,4-difluorbenzohydroximinoylchloridu Po 20 min míchání se reakce zastavila přidáním ředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se potom třikrát extrahovala 20ml díly methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se triethylaminu. (ve filtrátu) (exoterm). 20 ml 10%

01-2691-00-Ma

129 vysušily (bezvodý síran sodný) a po zahuštění za vakua poskytly olej (1,5 g). Mžiková chromatografie celého vzorku (silikagel, 47 pm až 61 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 6:94) poskytla dva (syn a anti) oximové isomery titulní sloučeniny izolované jako amorfní pevné látky.

TLC Rf méně polárního isomeru (246 mg, vrstva silikagelu; eluční soustava: směs methylenchloridu v objemovém poměru 6:94); 0,39) .

14% výtěžek; methanolu a

UV detekce:

MS m/z 485 (M+1).

TLC polárnějšího isomeru (164 mg, 9% výtěžek; identické TLC podmínky): 0,33; MS m/z 485 (M+1).

Krok 2 (7S,9aS)-Trans-2-(7-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl) - 7-(3pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Do dobře míchaného parciálního roztoku celého vzorku produktu z kroku £ (sloučené isomery oximů; 410 mg, 0,85 mmol) v tetrahydrofuranu se po částech během několika minut přidal hybrid sodný (38 mg 60% disperze minerálního oleje, 0,96 mmol hydridu sodného). Přidal se bezvodý toluen (2,22 ml) a reakční směs se zahřívala 18 hodin při 90 °C. Při teplotě okolí se přidal nejprve ethanol (178 pl) a následně kyselina octová (33 pl). Po 20minutovém míchání se

01-2691-00-Ma

130 přidala voda a pH hodnota se nastavila na 10 přidáním 30% vodného roztoku hydroxidu amonného (po kapkách). Směs se potom třikrát extrahovala 20ml díly methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran sodný) a po zahuštění za vakua poskytly olej (470 mg) . Mžiková chromatografie (silikagel, 47 pm až 61 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru6:94) koncentrace methanolu se zvyšovala až do finálního objemového poměru 12:88) poskytla titulní sloučeninu (180 mg, 46% výtěžek) izolovanou jako amorfní pevnou látku.

MS m/z 465 (M+1).

Příklad 34 (7S, 9aS)-Trans-2-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a] pyrazin

Krok 1 (7R, 9aS)-Trans-2,4-difluor-N'-hydroxy-N-methyl-N-{2[2-methyl-5-(3-pyrrolidln-l-ylmethylfenoxymethyl)piperidin-l-yl]ethyl}benzamidin

Reakční složka 2,4-difluorbenzohydroximinoylchlorid se připravil in šitu ve 2,2 ml chloroformu ze 2,4-difluorbenzaldehydu, oximu (325 mg, 2,1 mmol) způsobem popsaným v kroku 1 příkladu 33 (použilo se 207 μΐ, 1,5 mmol

01-2691-00-Ma ··

131 triethylaminu). Stejně jako v předcházejícím případě se přebytek chloru odstranil propláchnutím dusíkem a roztok 2,4-difluorbenzohydroximinoylchloridu se po kapkách přidal do roztoku titulní sloučeniny z příkladu 5/krok £ (1,22 g,

3.1 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-enu (927 pl,

6.2 mmol) v chloroformu (2,6 ml). Zpracování shodné se zpracováním z předchozího příkladu poskytlo 1,12 g oleje. Mžiková chromatografie celého vzorku (silikagel, 47 pm až 61 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 1:9) poskytla dva isomerických oximy izolované jako amorfní pevné látky.

TLC Rf méně polární isomer (126 mg, 12% výtěžek; vrstvy silikagelu; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 1:9): 0,38;

MS m/z 485 (M+l).

TLC Rf polárnějšího isomerů (218 mg, 21% výtěžek; identické TLC podmínky): 0,29;

MS m/z 485 (M+l).

• ·

01-2691-00-Ma

132

Krok 2 (7S, 9aS)-Trans-2-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Za použití celého vzorku produktu (sloučené oximové isomery) z kroku £ [a následující reakční činidlo/rozpouštědla: hydroxid sodný (30 mg 60% disperze minerálního oleje, 0,76 mmol hydridu sodného), bezvodý tetrahydrofuran (0,60 ml) a bezvodý toluen (1,75)], se obecným postupem z kroku 2 příkladu 33 připravila titulní sloučenina (103 mg, 33% výtěžek ve formě bezbarvého oleje). (Mžiková chromatografie při finální purifikaci: silikagel 47 pm až 61 pm; počáteční eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 6:94, koncentrace methanolu se zvyšovala až do konečného objemového poměru 1:9) .

MS m/z 465 (M+1);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 162,0, 159,1, 129,2, 123,2, 123,0, 121,4, 114,9, 113,0, 111,5, 111,2 97,9, 97,5, 70,9, 60, 6, 60,1, 58,8, 54,2, 54,1, 53,7, 48,3, 36, 4, 29, 0, 26, 9, 23,4 ppm.

• * · a • * * ·

01-2691-00-Ma

133

Příklad 35 (7S, 9aS)-Trans-2-(6,7-difluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a] pyrazin

Krok 1 (7R, 9aS) -2,3,4-Trifluor-N'-hydroxy-N-methyl-N-{2-[2-methyl-5-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)piperidin-1-yl]ethyl}benzamidin

Za použití obecného postupu z kroku 1 příkladu 33 a za použití 2,3,4-trifluorbenzaldehyd, oximu (89 mg, 0,51 mmol) jako výchozího materiálu se připravil chloroform (530 μΐ) 2,3,4-trifluorbenzohydroximinoylchlorid. Obecným postupem z kroku 2 příkladů 33 a 34 se uvedl celý vzorek do reakce s titulní sloučeninou z příkladu 5/kroku 4 (300 mg,

0,75 mmol) v chloroformu (51 μΐ) v přítomnosti 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (223 μΐ, 1,5 mmol). Zpracování citované ve dvou předcházejících příkladech a mžiková chromatografie (silikagel, 47 pm až 61 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 12:88) poskytly jediný oximový isomer (105 mg, 41% výtěžek) izolovaný jako olej.

TLC R_f (vrstvy silikagelu; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 12:88; UV detekce): 0,66.

01-2691-00-Ma

134

MS m/z 503 (M+1).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 159, 1, 148,0, 140,2, 138,1, 129,1, 125,4, 121,4, 120,0 (2), 115,0, 113,2 112,1, 112,0> 70,9, 61,1, 60,6, 58,7, 55,0, 54,1, 53,2, 47,8, 36,3, 28,7, 26, 9, 23,4 ppm.

Krok 2 (7S,9aS)-Trans-2-(6, 7-difluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2—

-a]pyrazin

Za použití celého vzorku produktu z kruku 1 [a následujících reakčních činidel a rozpouštědel: hydrid sodný (9,4 mg z 60% minerální olejové disperze, 0,24 mmol hydridu sodného), bezvodý tetrahydrofuran (0,5 ml) a bezvodý toluen (0,6 ml) se za použití obecného postupu z kroku _2 příkladů 34 a 35 připravila titulní sloučenina (24 mg, 25% výtěžek, jako amorfní pevná látka). (Mžiková chromatografie při finální purifikaci: silikagel, 47 pm až 61 pm; eluční soustava: směs ethanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 8: 92).

TLC R_f (vrstvy silikagelu; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 8:92; UV detekce): 0,28;

MS m/z 483 (M+1).

01-2691-00-Ma

135

Příklad 36 (7R,9aS-Trans-2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Krok 1 (7R, 9aS-Cis-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinbishydrochlorid (cf. F.J. Urban, evropská patentová přihláška EP 646 116, publikovaná 4/5/95)

Do dobře míchané, ledovou lázní chlazené suspenze (7S, 9aS)-cis-7-hydroxymethyl-2-terč.butoxykarbonyl)2,3,4,6,7,8,9, 9a-oktahydro-17í-pyrido [1,2-a] pyrazin (150 g, 0,56 mol) v isopropyletheru (750 ml) se pozvolna v ustáleném proudu přidal roztok bezvodé kyseliny chlorovodíkové (61 g) v isopropyletheru (900 ml) za současného udržování teploty pod 10 °C. Po 18hodinovém míchání směsi při teplotě okolí se filtrací získala bezbarvá pevná látka, které se následně vysušila za vakua a poskytla titulní sloučeninu ve formě bishydrochloridové soli (kvantitativní výtěžek).

Krok 2 (7S,9aS)Cis-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol

Do míchané suspenze (bishydrochloridové soli) produktu z kroku 1 (5,70 g, 27,6 mmol) a 3-chlor-5-fluorbenzo01-2691-00-Ma

136 [d]isoxazolu (5,83 g, 33,9 mmol) v pyridinu přidal 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en mmol), a získaná reakční směs se ohřívala 18 hodin na 100 °C. Při teplotě okolí se reakční směs intenzivně míchala s dvoufázovou směsí 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridu (100 ml každý). Separovaná vodná fáze se třikrát extrahovala 50ml díly čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se zase extrahovaly stejným objemem vody a potom vysušily (bezvodý síran sodný) a po zahuštění za vakua poskytly olej Provedly se tři postupné triturace celého vzorku s 50ml díly 1:4 směsi ethylenacetátu a hexanů s následným odstraněním supernatantu pomocí pipety. Na závěr se stopy reziduálního rozpouštědla odstranily za vakua a získala se titulní sloučenina (3,13 g, 37% výtěžek) izolovaná jako viskózní jantarově žlutý olej.

)17 ml) se (13,6 ml,

13, ^!C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 160, 118,2, 117,9, 111,4,

111,3, 107,1, 67,9, 60,1, 58,3, 54,1, 53,7, 48,3, 34,3,

27,0, 26,4 ppm.

MS m/z 306 (M+1).

01-2691-00-Ma

137

Krok 3 (7S,9aS)-Cis-2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-karboxaldehyd

Do míchaného ledovou lázní chlazeného roztoku titulní sloučeniny z předchozího kroku (2,0 g, 6,5 mmol) a diisopropylethylaminu (4,62 ml, 26 mmol) v methylenchloridu (50 ml)se po částech rychlostí, která umožnila udržet teplotu pod 10 °C, přidala suspenze komplexu pyridinu a oxidu sírového (3,1 g, 1,95 mmol) v dimethylsulfoxidu. Reakčni směs se 18 hodin sušila při teplotě okolí. Přidala se voda (100 ml) a dvoufázová směs se intenzívně míchala. Separovaná vodná fáze se třikrát extrahovala 50ml díly čerstvého methylenchloridu. Extrakty (čtyři) se zkombinovaly třikrát extrahovaly 40ml díly IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Hodnota pH separované kyselinové vodné fáze se zvýšila na 10 přidáním vodného 3N roztoku hydroxidu sodného, načež následovalo opatrné vysrážení bezbarvé pevné látky, která se izolovala filtrací. Celý filtrační koláč se rozpustil v methylenchloridu (350 ml) a získaný roztok se vysušil (bezvodý síran sodný). Odstranění rozpouštědla za vakua poskytlo olej (1,8 g) . Mžiková chromatografie celého vzorku (silikagel, 47 pm až 61 pm, eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 3:97) poskytla titulní sloučeninu (750 mg, 38% výtěžek) izolovanou jako bezbarvou amorfní pevnou látku.

01-2691-00-Ma • »

138

MS m/z 304 (M+1).

Chromatografie na tenké vrstvě (TCL) R_f (Analtech Uniplates: silikagel GF, 250 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 4:96 v objemu; UV detekce): 0,46.

Krok 4 (7R,9aS)-Trans-2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)oktahydropyridol[1,2-a]pyrazin-7-karboxaldehyd

Do roztoku titulní sloučeniny z předchozího kroku (750 ml, 2,47 mmol) v methanolu (15 ml) se přidal uhličitan draselný v pevném stavu (83 mg, 0,6 mmol) a výsledná směs se intenzivně míchala 18 hodin při teplotě okolí (což způsobí epimerizaci z 7S na 7R s titulní sloučeninou z kroku 3) . Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se extrahoval do dvoufázové směsi vody a methylenchloridu (50 ml každý). Separovaná vodná fáze se třikrát extrahovala 35ml díly čerstvého methylenchloridu.

Sloučené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran sodný) a po zahuštění za vakua poskytly titulní sloučeninu (602 mg, 80% výtěžek) izolovanou jako amorfní pevnou látku, která se použila v dalším kroku bez dodatečné purifikace.

MS m/z 304 (M+1);

01-2691-00-Ma

139

TLC R_f (identické podmínky předcházejícím kroku): 0,25.

s podmínkami definovanými v

Krok 5 (7R,9aS)-Trans-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol

Do dobře míchaného roztoku titulní sloučeniny z předchozího kroku o pokojové teplotě (602 mg, 1,98 mmol) v methanolu (15 ml) se během 5 minut přidal po částech borohydrid sodný v pevném stavu (75 mg, 1,98 mmol). Reakční směs se míchala 18 hodin při teplotě okolí a potom přefiltrovala. Filtrát se zahustil za vakua a zbytek se extrahoval do dvoufázové směsi vody a methylenchloridu (30 ml každý). Separovaná vodná fáze se třikrát extrahovala 35ml díly čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran sodný) a následně po zahuštění za vakua poskytly titulní sloučeninu (260 mg, 43% výtěžek) izolovanou jako bezbarvou amorfní pevnou látku, která byla identická ve všech ohledech s titulní sloučeninou připravenou v příkladu 8, kroku 1.

01-2691-00-Ma

140

Krok 6

2-(5-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a] pyrazin-7-ylester kyseliny (7R,9aS)-trans-methansulfonové

Do dobře míchaného ledovou lázni chlazeného roztoku titulní sloučeniny z předcházejícího kroku (250 mg, 0,82 mmol) a triethylaminu (143 μΐ, 1,03 mmol) v methylenchloridu (5 ml)se přidal methansulfonylchlorid (70 μΐ, 0,90 mmol). Reakční směs se míchala (5 °C) 10 minut. Ledová lázeň se odstranila a reakční směs se nechala 10 min ohřívat, načež se reakce zastavila intenzívním mícháním s dvoufázovou směsí 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridu (30 ml každý). Separovaná vodná fáze se potom extrahovala třemi 15ml díly čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran sodný) a po zahuštění za vakua poskytly titulní sloučeninu (300 mg, 95% výtěžek) izolovanou jako amorfní pevnou látku.

MS m/z 384 (M+1).

01-2691-00-Ma • ·

141

Krok 7 (7R,9aS)-Trans-2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Do roztoku 3-(l-pyrrolidinylmethyl)fenolu [Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 20, 6, 571-574 (1985) ; 139 mg,

0,78 mmol] v bezvodém N-methylpyrrolidinonu (1,0 ml) se během několika minut po částech přidal hydrid sodný (38 mg 60% disperze minerálního oleje, 0,95 mmol hydridu sodného). Po lOminutovém míchání při teplotě okolí se reakční směs ohřívala 15 minut na 65 °C. Přidal se roztok (mesylat) titulní sloučeniny připravené v předchozím kroku (300 mg, 0,78 mmol) v bezvodém N-methylpyrolidinonu (2,5 ml) a míchaná reakční směs se 18 hodin ohřívala na 65 °C. Reakce se za okolní teploty ukončila přidáním a bouřlivým mícháním s vodou (50 ml). Separovaná vodná fáze se extrahovala třemi 5ml díly methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se zase extrahovaly dvěma 30ml díly vody a potom sušily (bezvodý síran sodný). Zahuštění za vakua poskytlo olej (627 mg) . Tři po sobě jdoucí triturace celého vzorku s 5ml díly hexanů za opatrného odpipetování supernatantu po každé trituraci poskytlo titulní sloučeninu izolovanou jako amorfní bezbarvou pevnou látku (312 mg, 86% výtěžek) identická ve všech ohledech s (volnou bází) titulní sloučeninou připravenou v příkladu 5, kroku 5.

01-2691-00-Ma

142

Příklad 37 (7R,9aS)-Trans—3-{3-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy]benzyl}-3-azabicyklo[3.2.2]nonan

Krok 1

Kyselina (7R,9aS)-trans-Ί-[3-(3-azabicyklo[3.2.2]non3-ylmethyl)fenoxymethyl]oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-karboxylová, butylester

Do ledovou lázní chlazeného a míchaného roztoku titulní sloučeniny z příkladu 5, kroku 2 (600 mg, 1,6 mmol) a triethylaminu (278 μί, 1,99 mmol) v bezvodém methylenchloridu se přidal methansulfonylchlorid (135 μί, 1,75 mmol) a získaná reakční směs se míchala (5 °C až 10 °C) po dobu 20 minut, načež se reakce zastavila přidáním 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridu (20 ml každý) . Vodný fáze se potom extrahovala třemi 20ml díly čerstvého methylenchloridu. Smíšené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran sodný) a po zahuštění za vakua poskytly zbytek, který se rozpustil v acetonitrilu (10 ml). Přidal se 3-azabicyclo[3,2,2]nonan (Aldrich Chemical Co., 597 mg, 4,78 mmol) a reakční roztok se ohříval 18 hodin na 50 °C. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se extrahoval do směsi 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridu (25 ml každý). Separovaná vodná fáze se re-extrahovala třemi 20ml díly čerstvého methylenchloridu.

01-2691-00-Ma

143

Sloučené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran sodný) a po zahuštění za vakua poskytly olej (940 mg) . Mžiková chromatografie celého vzorku (silikagel, 47 pm až 61 pm; eluční soustava: směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 96:4) poskytla titulní sloučeninu izolovanou jako bezbarvou amorfní pevnou látku (320 mg, 42% výtěžek).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 158,8, 154,5, 142,0, 128,9, 120,8, 114,3, 112,6, 79,6, 70,6, 62,7, 62,5, 60,7, 58,7, 54,7, 36,2, 30,4, 28,6, 28,3, 26,8, 25,8, 14,4 ppm.

MS m/z 484 (M+1).

Krok 2 (7R, 9aS)-Trans-3-[oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]-3-azabicyklo[3.2.2]nonan, bishydrochlorid

Titulní sloučenina z předchozího kroku (320 mg, 0,66 mmol) se rozpustila v chloroformu (5 ml). Přidal se diethyletherový (nasycený) roztok (6 ml) bezvodé kyseliny chlorovodíkové a získaný roztok se míchal při teplotě okolí 18 hodin. Odstranění rozpouštědla poskytlo titulní sloučeninu (bishydrochloridová sůl) izolovanou jako bezbarvou amorfní pevnou látku (kvantitativní výtěžek).

01-2691-00-Ma • · • · ·

144 ¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 160,5, 132,1, 131,4, 125, 5,

118,7, 117,7, 70,4, 62,3, 60,5, 57,3, 51,0, 46,3, 42,0,

35,5, 29,5, 27,0 (2), 25,4, 22,5 ppm.

Krok 3 (7R, 9aS)-Trans-3-{3-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl) oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy]benzyl}-3-azabicyklo[3,2,2]nonan

Reakční směs sestávající z titulní sloučeniny z předchozího kroku (410 mg, 0,90 mmol), 3-chlor-5-fluor-1,2benzo[d]isoxazolu (201 mg, 1,17 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-enu (442 pl, 2,92 mmol) v bezvodém pyridinu (400 μΐ) se zahřívala 18 hodin na 90 °C. Reakční směs se následně dobře promíchala se směsí 10% vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridu (20 ml každý). Separovaná vodná fáze se re-extrahovala třemi 15ml díly methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran sodný) a po zahuštění za vakua poskytly olej (415 mg) . Mžiková chromatografie (silikagel, 47 pm až 61 pm, eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 3:97) poskytla titulní sloučeninu (69 mg, 15% kyseliny) izolovanou jako bezbarvou amorfní pevnou látku.

MS m/z 519 (M+1).

01-2691-00-Ma

145

Příklad 38 (7R, 9aS)-Trans-2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-[3-cisoktahydroisoindol-2-ylmethyl)fenoxymethyl]oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Krok 1

Kyselina (7R,9aS)-trans-Ί-[3-oktahydroisoindol-2ylmethyl)fenoxymethyl]oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2karboxylová, terc.butylester

Do ledovou lázní chlazeného a míchaného roztoku titulní sloučeniny z příkladu 5y krok 2 (600 mg, 1,6 mmol) a triethylaminu (729 μΐ, 2,0 mmol) v bezvodém mesathylenchloridu (10 ml)se přidal methansulfonylchlorid (135 μΐ, 1,75 mmol). Získaný roztok se 20 min míchal za teploty okolí, načež se reakce zastavila přidáním (za bouřlivého míchání) 10% vodného roztoku uhličitanu sodného (20 ml) . Separovaná vodná fáze se extrahovala třemi 25ml díly čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran sodný) a po zahuštění za vakua poskytly zbytek, který se rozpustil v acetonnitrilu (10 ml). Přidal se cis-oktahydroisoindol [Dunět a kol., Bull. Soc. Cim. Fr., 906-909 (1956); 550 mg, 4,4 mmol], a reakční roztok se zahřívá 18 hodin při 55 °C. Za bouřlivého míchání se reakce zastavila přidáním 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridu (25 ml každý). Separovaná vodná fáze se extrahovala třemi stejnými objemovými díly čerstvého

01-2691-00-Ma

146 methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran sodný) a po zahuštění za vakua poskytly olej (870 mg) . Mžiková chromatografie (silikagel, 47 pm až 61 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 7:93) poskytla titulní sloučeninu (290 mg, 38% výtěžek) izolovanou jako bezbarvý olej.

MS m/z 484 (M+1).

Krok 2 (7R, 9aS) -Trans-Ί-[3-cis-oktahydroisoindol-2-ylmethyl·)fenoxymethyl]oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-bis-hydrochlorid

Do roztoku titulní sloučeniny (260 mg) z předcházejícího kroku v chloroformu (6 ml) se přidal diethylether (nasycený roztok, 6 ml) bezvodé kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá 18 hodin při pokojové teplotě. Rozpouštědlo a přebytek kyseliny chlorovodíkové se odstranily za vakua a získala se titulní sloučenina ve formě světle bronzově hnědé amorfní pěny (kvantitativní výtěžek) .

MS m/z 384 (M+1, volná báze).

Krok 3 (7R,9aS)-trans-2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7- [3cis-oktahydroisoindol-2-ylmethyl)fenoxymethyl]oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin

01-2691-00-Ma

147

Volná báze titulní sloučeniny z předchozího kroku se připravila rozpuštěním celého bishydrochloridového vzorku ve dvoufázové směsi 50% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridu (20 ml každý), odstraněním rozpouštědla za vakua a vysušením separované organické fáze. Reakční roztok uvolněné volná báze (253 mg, 0,55 mmol), 3-chlor-5-fluorbenzo[d]isoxazolu (123 mg, 0,72 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-enu (271 pl, 1,79 mmol) v bezvodém pyridinu (250 μΐ) se zahřívala 18 hodin při 90 °C. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se rozpustí ve dvoufázové směsi 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridu (40 ml každý). Separovaná organická fáze se extrahovala třemi 20ml díly čerstvého methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran sodný) a po zahuštění za vakua poskytly olej (370 mg) . Mžiková chromatografie celého vzorku (silikagel, 47 pm až 61 pm; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 8:92) a následné mletí za mokra ve 4 ml ethylacetátu poskytlo titulní sloučeninu izolovanou jako bezbarvou amorfní pevnou látku (74 mg, 26% výtěžek).

MS m/z 549 (M+1)

01-2691-00-Ma

148

Příklad 39 (7R,9aS)-Trans-2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-[3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Krok 1 (7R,9aS)-Trans-(2,5-difluorfenyl)-[7-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl]methanon, oxim

Za použití způsobu z kroku 1 příkladů 34 a 35 a za použití 2,5-difluorbenzaldehydu, oximu (79 mg,a 0,50 mmol) jako výchozího materiál a triethylaminu (49 μί, 0,35 mmol) jako báze a plynného chloru jako reakční složky se in šitu připravil chloroformový roztok (529 μΐ) 2,5-difluorbenzohydroximinoylchlorid, který se následně uvedl do reakce s titulní sloučeninou z příkladu 5, kroku 4 (300 mg,

0,75 mmol) způsobem popsaným v kroku 2 příkladů 34 a 35. Jako báze a reakční rozpouštědlo se použil 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (223 μί, 1,5 mmol), resp. chloroform (635 μΐ) a reakce se prováděla 18 hodin při okolní teplotě. Zpracování reakční směsi se provádělo způsobem naznačeným v příkladech 33, 34 a 35 a mžiková chromatografie (silikagel, 47 pm až 61 μιη; eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 8:92, s růstem polarity elučního rozpouštědla do konečného objemového poměru směsi methanolu, methylenchloridu a koncentrovaného vodného

01-2691-00-Ma

149 roztoku hydroxidu amonného 20:79:1) poskytla titulní sloučeninu (směs oximů syn a anti) izolovanou jako bezbarvý olej (90 mg, 37% výtěžek).

MS m/z 485 (M+1).

Krok 2 (7R,9aS)-Trans-2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-[3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin

Celý vzorek připravený v kroku 1 (90 mg, 0,19 mmol) se míchal v bezvodém tetrahydrofuranu (150 μΐ). Přidaly se hydrid sodný (17,8 mg 60% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji; 44 mmol hydridu sodného), toluen (475 μΐ) a bezvodý dimethylformamid (500 μΐ) a reakční směs se zahřívá 18 hodin na 85 °C. Na začátku a po dvou hodinách poslední čtyřhodinové periody ohřívání směsi na 85 °C se přidaly dva další díly hydridu sodného (každý 8,9 mg 60% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji; každý 22 mmol hydridu sodného). Ve snaze ochladit směs se za míchání přidaly ethanol (39 μΐ) a kyselina octová (7,3 μΐ) . Po 5 minutách se opatrně přidala voda (4 ml) a výsledná směs se extrahovala třemi lOml díly methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran sodný) a po zahuštění za vakua poskytly olej (200 mg) . Mžiková chromatografíe celého vzorku (silikagel 47 pm až 61 pm;

01-2691-00-Ma ··· * · · · · ···· ·« ·♦· ···» tt <·«

150 eluční soustava: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 1:9) poskytla titulní sloučeninu (50 mg, 58% výtěžek) izolovanou jako bezbarvou amorfní pevnou látku, která byla ve všech ohledech identická s titulní sloučeninou z kroku 5, příkladu 5.

PŘÍPRAVA A

3-Chlorbenzo[d]isoxazol

Tato reakční složka se připravila způsobem podle H. Boshagena, Chem, Berichte, 100, 3326-3330 (1967).

PŘÍPRAVA B

3-Chlorbenzo[d]isoxazol

Krok 1

Kyselina 5-fluor-2-hydroxybenzoová, ethylester [Buu-Hoi a kol., J. Org. Chem. , 19, 1617-1619 (1954)]

Do roztoku kyseliny 5-fluorsalicylové (50 g) v bezvodém ethanolu (500 ml)se opatrně přidala koncentrovaná kyselina sírová (10 ml) . Roztok se zahříval 72 hodin na 90 °C. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a viskózní zbytek se alkalizoval (konečná pH = 9) po částech přidaným nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se následně extrahoval třemi 200ml díly

1»	01-2691-00-Ma	• · · ·	• · · · · ·
		• · ·	• · · · ·
		• · · · · · · ·	• · · · ·

151 methylenchloridu. Sloučené organické extrakty se vysušily (bezvodý síran sodný) a po zahuštění za vakua poskytly titulní sloučeninu (kvantitativní výtěžek) jako viskózní bezbarvý olej.

Krok 2

5-Fluor-2,N-dihydroxybenzamid [A. Ostaszynski, Bull. Acard. Pol. Sci. Ser. Sci. Chim., 8, 591-597 (1960)]

Do dobře míchaného roztoku hydroxylaminu, hydrochloridu (31,3 g, 0,45 mol) ve vodě (180 ml) se přidal roztok hydroxidu sodného (41,5 g, 1,04 mol) ve vodě (360 ml). Do získaného roztoku se během 20 minut po kapkách přidal roztok titulní sloučeniny z kroku 1 (55,4 g, 0,30 mol) v 1,4-dioxanu (180 ml). Reakční směs se míchala 18 hodin při teplotě okolí. 1,4-Dioxanové rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbývající vodný roztok se okyselil (pH 2) přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná sraženina se odfiltrovala a filtrační koláč se vysušil na vzduchu a poskytl titulní sloučeninu (kvantitativní výtěžek) izolovanou jako bezbarvou amorfní pevnou látku.

01-2691-00-Ma • · · · · · · · · · · · · • · · · · · ···· ·· ·······

152

Krok 3

3-Hydroxy-5-fluorbenzo[d]isoxazol

Do intenzivně vroucího roztoku titulní sloučeniny z kroku 2 (96 g, 0,56 mol) v tetrahydrofuranu (1,6 1) pod zpětným chladičem se čtyři hodiny zaváděl pomalý proud roztoku 1,1'-karbonylimidazolu (183 g, 1,13 mol) v , tetrahydrofuran (3,2 1). Roztok se míchal za současného odstraňování rozpouštědla atmosférickou destilací. Výsledný olejový zbytek se ochladil ledovou lázní. Pozvolna se přidala voda (650 ml) (způsobila značný vývoj plynu) a následovalo pomalé přidání koncentrované kyseliny chlorovodíkové do dosažení pH 2. Směs se potom míchala 18 hodin za vzniku granulí bezbarvé pevné látky. Filtrace, promytí filtračního koláče vodou a sušení za vakua poskytly titulní sloučeninu izolovanou jako bezbarvou pevnou látku (73 g; 85% výtěžek).

*Η NMR (400 MHz, CDC1₃) delta 7,29 - 7,45 (m, 2H), 7,25 (m, 1H) ppm.

Krok 4

3-Chlor-5-fluorbenzo[d]isoxazol

Ke směsi titulní sloučeniny z kroku 3 (1,68 g, mmol) a oxychloridu fosforečného (2,46 ml, 26 mmol), se

01-2691-00-Ma

153 přidal pyridin (979 μΐ). Výsledná reakční směs se zahřívala 18 hodin na 100 °C. Do směs ochlazené na pokojovou teplotu se opatrně přidala voda (15 ml) . Po 5minutovém míchání se vytvořila pevná sraženina, která se odfiltrovala. Filtrační koláč se propláchnul vodou (5 ml) a po vysušení za vakua poskytl titulní sloučeninu izolovanou jako bronzově hnědou amorfní pevnou látku (973 mg, 52% výtěžek) .

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,50 (m, 2H) , 7,72 (m, IH) .

01-2691-00-Ma

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I

I, ve kterém R³, R⁴ a Z jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, atomu halogenu (jako například atomu chlóru, fluóru, brómu nebo jódu), alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku případně substituované jedním až třemi atomy fluoru, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku případně substituované jedním až třemi atomy fluoru a alkoxyalkylové skupiny s 1-4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, přičemž alkylové zbytky mohou být případně substituovány jedním až třemi atomy fluoru;

W znamená -CH₂-0-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde je alkylový zbytek přímý nebo větvený; nebo

W znamená -CH2NR¹R², ve kterém jsou R¹ a R² nezávisle zvoleny z atomu vodíku a přímé nebo větvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

nebo R¹ a R² společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří nasycený nebo nenasycený čtyřčlenný až

01-2691-00-Ma w - w - A ·«·· · · · · · ««· · · · fc ·

155 ··*· ·* ..........'* sedmičlenný monocyklický nebo sedmičlenný až desetičlenný bicyklický kruh, který může případně obsahovat kromě atomu dusíku Ní^R² jeden nebo dva heteroatomy, přičemž uvedené heteroatomy se nezávisle zvolí z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, a 1 až 3 kruhové atomy uhlíku nebo jeden z kruhových atomů dusíku mohou být případně a nezávisle substituovány přímou nebo větvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, přímou nebo větvenou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, přímou nebo větvenou alkylcykloalkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a se 3 až 7 atomy uhlíku v cyklo-alkylovém zbytku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyano-skupinou, atomem halogenu, aryl(přímou nebo větvenou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo hetero-aryl(přímou nebo větvenou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku), přičemž uvedená arylová skupina je zvolená z fenylové a naftylové skupiny a heteroarylová skupina je zvolená z oxazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, isothiazoly-lu, furanylu, pyrazolylu, pyrrolylu, tetrazolylu, triazolylu, thienylu, imidazolylu, pyrazinylu, pyrazolylu, indolylu, isoindolylu, pyrazinylu, cinnolinylu, pyridinylu a pyrimidinylu;

pod podmínkou, že v libovolném kruh tvořeném. NR¹R²: (a) nemůže být více než jeden kruhový atom kyslíku; (b) na libovolném kruhovém atomu dusíku nemůže být přímo navázána hydroxyskupina, alkoxyskupina, alkoxymethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo alkylaminoskupina; a (c) žádný kruhový atom uhlíku, který je pomocí dvojné vazby navázán na další kruhový atom uhlíku, ani žádná část aromatického kruhového systému nemůže být navázána na kruhový atom kyslíku nebo kruhový atom dusíku.

01-2691-00-Ma « ·

156
2. Sloučenina podle nároku 1 mající absolutní sterochemii 7R,9aS-trans nebo 7S,9aS-cis.
3. Sloučenina podle nároku 1, která se zvolí z:

(7R, 9aS)-trans-l-{3-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy]benzyl}azetidin-3-ol;

(7R,9aS)-trans-2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3-morfolin-4-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9as)-cis-1-(3—{1-[2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)methylamino) ethyl]-6-methylpiperidin-3-ylmethoxyJbenzyl)azetidin-3-ol;

(7R,9aS)-trans-2-(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3— pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl) -7-(3-pyrrolidin—1ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S, 9aS)-cis-1-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]pyrrolidin-3,4-diol;

(7R,9aS)-trans-2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S, 9aS)-cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(2-methyl-5-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

01-2691-00-Ma

157 *··· · · ······ · · «·· (7S, 9aS)-cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(3-methoxy-5-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S, 9aS)-cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(4-chlor-3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2 —

-a]pyrazin;

(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(4-pyrrolidin-1ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-cis-7-(3-azetidin-l-ylmethylfenoxymethyl) -2-benzo[d] isoxazol-3-yl-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S, 9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]cyklopropylmethylamin;

(7S, 9aS)-cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-[3-(2-methoxymethylpyrrolidin-1-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]cyklopropylamin;

(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(3-pyrrolidin-1-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyridol[1,2-a]pyrazin;

(7S, 9aS)-cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-[3-(4-ethylpiperazin-l-ylmethyl)fenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a] -pyrazin (7S, 9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]cyklohexylamin;

(7S, 9aS)-cis-1-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyridol [1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]pyrrolidin-3-ol;

01-2691-00-Ma

158 (7S,9aS)-cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-[3-(2,5-dimethyl[pyrrolidin-l-ylmethyl)fenoxymethyl)oktahydropyrido-[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-[3-(2,5-dimethylpyrrolidin-l-ylmethyl)fenoxymethyl]oktahydropyridol-[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-cis-1-[3-(benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]pyrrolidine-3,4-diol;

(7S,9aS)-cis-1-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]pyrrolidin-3-ol;

(7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzyl]isobutylamin;

(7S,9aS)-cis-benzo[d]isoxazol-3-ylmethyl{2-[2-methyl-5-(2-morfolin-4-ylmethyl-fenoxymethyl)piperidin-l-yl]ethyl}amin;

(7S,9aS)-cis-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(2-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-cis-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(4-morfolin-4-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-cis-benzo[d]isoxazol-3-yl-7-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyridol[1,2-a]pyrazin;

(7R,9aS)-trans-2-(7-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

(7R,9aS)-trans-2-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7- (3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin;

01-2691-00-Ma

159 ..................

(7R, 9aS)-trans-2-(6,7-difluorbenzodioxazol-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2a]pyrazin;

(7R,9aS)-trans-3-{3-[2-(5-fluorbenzo[d] isoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy]benzyl}-3-azabicyklo[3,2,2]nonan a;

(7R, 9aS)-trans-2-(7-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-7-[3-cis-oktahydroisoindol-2-ylmethylfenoxymethyl]oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin.
4. Farmaceutická kompozice pro léčení poruchy nebo stavu zvolené nebo zvoleného z hypertenze, deprese, generalizované úzkostné poruchy, fóbií, posttraumatického stresového syndromu, poruchy vyloučení osobnosti, předčasné ejakulace, poruch stravování, obezity, závislostí na chemických látkách, bolestí hlavy podobných migréně, migrény, bolesti, Alzheimerovy nemoci, obsesivně-kompulivní poruchy, panické poruchy, poruch paměti, Parkinsonovy choroby, poruch vnitřního vyměšování, vasospasmu, mozkové ataxie, poruch gastrointestinálního traktu, negativních symptomů schizofrenie, premenstruačního syndromu, fibroyalického syndromu, stresové inkontinence, Tourettova syndromu, trichotillomanie, kleptomanie, mužské impotence, rakoviny,chronické paroxyzmální hemikranie a bolesti hlavy u savce, vyznačená tím, že obsahuje množství sloučeniny podle nároku 1, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu, a farmaceuticky přijatelný nosič.

01-2691-00-Ma .**..**. .: .“. .?

··· · ···· • « · · · ···· · ·«· · · · · ·

160 ...... ....... ·' ···
5. Způsob léčení poruchy nebo stavu zvolené nebo zvoleného z hypertenze, deprese, generalizované úzkostné poruchy, fóbií, posttraumatického stresového syndromu, poruchy vyloučení osobnosti, předčasné ejakulace, poruch stravování, obezity, závislostí na chemických látkách, bolestí hlavy podobných migréně, migrény, bolesti, Alzheimerovy nemoci, obsesivně-kompulzivní poruchy, panické poruchy, poruch paměti, Parkinsonovy choroby, poruch vnitřního vyměšování, vasospasmu, mozkové ataxie, poruch gastrointestinálního traktu, negativních symptomů schizofrenie, premenstruačního syndromu, fibromyalgického syndromu, stresové inkontinence, Tourettova syndromu, trichotillomanie, kleptomanie, mužské impotence, rakoviny, chronické paroxyzmální hemikranie a bolesti hlavy u savce, vyznačený tím, že zahrnuje podání množství sloučeniny podle nároku 1, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu, savci, který tuto léčbu potřebuje.
7. působ léčení poruch a stavů, které lze léčit nebo kterým lze zabránit modulací serotoninergické neurotransmise u savce , vyznačený tím, že zahrnuje podání množství sloučeniny podle nároku 1, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu, savci, který tuto léčbu potřebuje.
8. Farmaceutická kompozice pro léčení poruchy nebo stavu zvolené nebo zvoleného z hypertenze, deprese, generalizované úzkostné poruchy, fóbií, posttraumatického stresového syndromu, poruchy vyloučení osobnosti, předčasné

01-2691-00-Ma ejakulace, poruch stravování, obezity, závislostí na chemických látkách, bolestí hlavy podobných migréně, migrény, bolesti, Alzheimerovy nemoci, obsesivně-kompulzivní poruchy, panické poruchy, poruch paměti, Parkinsonovy choroby, poruch vnitřního vyměšování, vasospasmu, mozkové ataxie, poruch gastrointestinálního traktu, negativních symptomů schizofrenie, premenstruačního syndromu, fibromyalického syndromu, stresové inkontinence, Tourettova syndromu, trichotillomanie, kleptomanie, mužské impotence, rakoviny,chronické paroxyzmální hemikranie a bolesti hlavy u savce, vyznačená tím, že obsahuje pro serotoninový receptor účinné agonizující nebo antagonizující množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
9. Farmaceutická kompozice pro léčení poruch a stavů, které lze léčit modulací serotoninergické neurotransmise u savce, vyznačená tím, že obsahuje pro serotoninový receptor účinné agonizující nebo antagonizující množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
10. Způsob léčení poruchy nebo stavu zvolené nebo zvoleného z hypertenze, deprese, generalizované úzkostné poruchy, fóbií, posttraumatického stresového syndromu, poruchy vyloučení osobnosti, předčasné ejakulace, poruch stravování, obezity, závislostí na chemických látkách, bolestí hlavy podobných migréně, migrény, bolesti, Alzheimerovy nemoci, obsesivně-kompulzivní poruchy, panické poruchy, poruch paměti, Parkinsonovy choroby, poruch

01-2691-00-Ma • ·

162 vnitřního vyměšování, vasospasmu, mozkové ataxie, poruch gastrointestinálního traktu, negativních symptomů schizofrenie, premenstruačního syndromu, fibromyalgického syndromu, stresové inkontinence, Tourettova syndromu, trichotillomanie, kleptomanie, mužské impotence, rakoviny,chronické paroxyzmální hemikranie a bolesti hlavy u savce, vyznačený tím, že zahrnuje podání pro serotoninový receptor účinného agonizujícího nebo antagonizujícího množství sloučeniny podle nároku 1 savci, který tuto léčbu potřebuje.
11. Způsob léčení poruch a stavů, které lze léčit nebo kterým lze zabránit modulací serotoninergické neurotransmise u savce , vyznačený tím, že zahrnuje podání pro serotoninový receptor účinného agonizujícího nebo antagonizujícího množství sloučeniny podle nároku 1 savci, který tuto léčbu potřebuje.
12. Farmaceutická kompozice pro léčení poruch a stavů, které lze léčit modulací serotoninergické neurotransmise u savce, vyznačená tím, že obsahuje

a) farmaceuticky přijatelný nosič;

b) sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl;

a .

c) 5-HT re-uptake inhibitor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;

přičemž množství účinných sloučenin jsou taková, že jejich kombinace je účinná při léčení uvedené poruchy nebo stavu.

01-2691-00-Ma « · · · * · · · · · • « · • · · » · • · · i z*o ·»·» ·· • 9 · · ·

13. Způsob léčení stavu nebo poruchy léčitelné modulací serotoninergní neurotransmise u savce, výhodně u člověka, v y z n a č e n ý t í m , že zahrnuje podání:

a) sloučeniny obecného vzorce I;

a

b) 5-HT re-uptake inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;

přičemž množství účinných sloučenin jsou taková, že jejich kombinace je účinná při léčení uvedené poruchy nebo stavu;

savci, který takové léčení potřebuje.
14. Farmaceutická kompozice podle nároku 12 , vyznačená tím, že 5-HT re-uptake inhibitorem je sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
15. Způsob podle nároku 12, vyznačený tím, že 5-HT re-uptake inhibitorem je sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
16. Způsob léčení poruchy nebo stavu zvolené nebo zvoleného z hypertenze, deprese, generalizované úzkostné poruchy, fóbií, posttraumatického stresového syndromu, poruchy vyloučení osobnosti, předčasné ejakulace, poruch stravování, obezity, závislostí na chemických látkách, bolestí hlavy podobných migréně, migrény, bolesti, Alzheimerovy nemoci, obsesivně-kompulzivní poruchy, panické poruchy, poruch paměti, Parkinsonovy choroby, poruch vnitřního vyměšování, vasospasmu, mozkové ataxie, poruch

01-2691-00-Ma • · • ·

164 gastrointestinálního traktu, negativních symptomů schizofrenie, premenstruačního syndromu, fibromyalgického syndromu, stresové inkontinence, Tourettova syndromu, trichotillomanie, kleptomanie, mužské impotence, rakoviny,chronické paroxyzmální hemikranie a bolesti hlavy u savce, vyznačený tím, že zahrnuje podání

a) sloučeniny obecného vzorce I;

a

b) 5-HT re-uptake inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;

přičemž množství účinných sloučenin jsou taková, že jejich kombinace je účinná při léčení uvedené poruchy nebo stavu;

savci, který takové léčení potřebuje.
17. Způsob léčení stavu nebo poruchy léčitelné modulací serotoninergní neurotransmise u savce, výhodně u člověka, vyznačený tím, že zahrnuje podání:

a) 5HT1A agonizujícího nebo antagonizujícího činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;

a

b) 5HT1D antagonizujícího činidla obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;

přičemž množství účinných sloučenin (tj . 5-HT1A agonizujícího nebo antagonizujícího činidla a 5HT1D antagonizujícího činidla) jsou taková, že jejich kombinace je účinná při léčení uvedené poruchy nebo stavu;

savci, který takové léčení potřebuje.

01-2691-00-Ma

165
18. Způsob léčení poruchy nebo stavu zvolené nebo zvoleného z hypertenze, deprese, generalizované úzkostné poruchy, fóbií, posttraumatického stresového syndromu, poruchy vyloučení osobnosti, předčasné ejakulace, poruch stravování, obezity, závislostí na chemických látkách, bolestí hlavy podobných migréně, migrény, bolesti, Alzheimerovy nemoci, obsesivně-kompulzivní poruchy, panické poruchy, poruch paměti, Parkinsonovy choroby, poruch vnitřního vyměšování, vasospasmu, mozkové ataxie, poruch gastrointestinálního traktu, negativních symptomů schizofrenie, premenstruačního syndromu, fibromyalgického syndromu, stresové inkontinence, Tourettova syndromu, trichotillomanie, kleptomanie, mužské impotence, rakoviny,chronické paroxyzmální hemikranie a bolesti hlavy u savce, vyznačený tím, že zahrnuje podání

a) 5HT1A agonizujícího nebo antagonizujícího činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;

a

b) 5HT1D antagonizujícího činidla obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;

přičemž množství účinných sloučenin (tj. 5-HT1A agonizujícího nebo antagonizujícího činidla a 5HT1D antagonizujícího činidla) jsou taková, že jejich kombinace je účinná při léčení uvedené poruchy nebo stavu;

savci, který takové léčení potřebuje.
19. Farmaceutická kompozice pro léčení stavu nebo poruchy léčitelné modulací serotoninergní neurotransmise u savce, vyznačená tím, že obsahuje:

a) 5HT1A agonizujícího nebo antagonizujícího činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;

a

01-2691-00-Ma

166

b) 5HT1D antagonizujícího činidla obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;

přičemž množství účinných sloučenin (tj . 5-HT1A agonizujícího nebo antagonizujícího činidla a 5HT1D antagonizujícího činidla) jsou taková, že jejich kombinace je účinná při léčení uvedené poruchy nebo stavu.
20. Farmaceutické kompozice pro léčení poruchy nebo stavu zvolené nebo zvoleného z hypertenze, deprese, generalizované úzkostné poruchy, fóbií, posttraumatického stresového syndromu, poruchy vyloučení osobnosti, předčasné ejakulace, poruch stravování, obezity, závislostí na chemických látkách, bolestí hlavy podobných migréně, migrény, bolesti, Alzheimerovy nemoci, obsesivně-kompulzivní poruchy, panické poruchy, poruch paměti, Parkinsonovy choroby, poruch vnitřního vyměšování, vasospasmu, mozkové ataxie, poruch gastrointestinálního traktu, negativních symptomů schizofrenie, premenstruačního syndromu, fibromyalgického syndromu, stresové inkontinence, Tourettova syndromu, trichotillomanie, kleptomanie, mužské impotence, rakoviny,chronické paroxyzmální hemikranie a bolesti hlavy u savce, vyznačená tím, že obsahuje:

a) 5HT1A agonizujícího nebo antagonizujícího činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;

a

b) 5HT1D antagonizujícího činidla obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;

přičemž množství účinných sloučenin (tj. 5-HT1A agonizujícího nebo antagonizujícího činidla a 5HT1D antagonizujícího činidla) jsou taková, že jejich kombinace je účinná při léčení uvedené poruchy nebo stavu.

01-2691-00-Ma

167
21. Sloučenina obecného vzorce ve kterém je stereochemie v poloze 9a (7R,9as)-trans nebo (7S,9aS)-cis;

T se zvolí z HOCH₂-, HC(=O)-, H₃CO₂SOCH₂-, -CH2NR^xR², přímé nebo větvené alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a kde má Z stejný význam jako v definici sloučeniny obecného vzorce I; a

V se zvolí z atomu vodíku, t-butoxykarbonylových skupin obecného vzorce

01-2691-00-Ma .*·. .ί .»·. ,··. .:

• * · · · · · · • · · · «··

168 ...... .......

kde se R³ a R⁴ nezávisle zvolí z atomu vodíku, atomu chloru, atomu fluoru, methylové skupiny, methoxyskupiny a skupin obecného vzorce kde mají R³ a R⁴ výše definovaný význam a oximinozbytkem může být syn nebo anti isomer nebo směs syn a anti isomerů.
22. Sloučenina podle nároku 21, která se zvolí z :

Terč.butylester kyseliny (7R, 9aS)-trans-Ί-(3-methoxykarbonylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-karboxylové;

Terč.butylester kyseliny (7R,9aS)-trans-Ί-(3-hydroxymethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-karboxylové;

Terč.butylester kyseliny (7R,9aS)-trans-Ί-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-karboxylové (7R,9aS)-Trans-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxymethyl)oktahydrochinolizin, dihydrochlorid a jeho minerální bis- soli;

(7R,9aS)-Trans-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol;

01-2691-00-Ma

169

Methylester kyseliny (7R,9aS)-trans-3-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido-[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy]benzoové (7R,9aS)-Trans-{3-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)oktahydropyrido-7-ylmethoxy]fenyl}methanol;

(7R, 9aS)-Trans-{3-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy]fenyl}methanolmethansulfonát;

Terc.butylester kyseliny (7S,9aS)-cis-Ί-(3-methoxykarbonyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-karboxylové;

Terc.butylester kyseliny (7S,9aS)-cis-{2-[5-(3-hydroxymethyl)-2-methylpiperidin-l-yl]ethyl}methylkarbamové;

Methylester kyseliny (7S,9aS)-cis-3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydro[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzoové;

(7S,9aS)-Cis-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)fenyl]methanol;

Methylester kyseliny (7S,9aS)-cis-4(2-benzo[d]isoxazol3-yl-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzoové;

(7S,9aS)-Cis-[4-(2-benzo[d]isooxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)fenyl]methanol;

(7S, 9aS)-Cis-2-(2-benzo[d]isooxazol-3-yl-7-(4-chlormethylfenoxymethyl)oktahydropyrido[1,2-a]-pyrazin (7S,9aS)-Cis-2-{l-[2-(benzo[d]isooxazol-3-ylmethylamino)ethyl]-6-methylpiperidin-3-ylmethoxy}benzonitril;

01-2691-00-Ma

170 (7S,9As{2-[5-(2-Aminoethylfenoxymethyl)-2-methylpiperidin-l-yl]ethyl}benzo[d]isoxazol-3-ylmethylamin;

(7S,9aS)-Cis-4-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzonitril;

(7S,9aS)-Cis-4-(2-benzo[d]isoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)benzylamin;

(7S,9aS)-Cis-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol;

(7S,9aS)-Cis-2-(5-fluorbenzo[d]isooxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-karboxaldehyd;

(7R,9aS)-Trans-2-(5-fluorbenzo[d]isooxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethoxy)karboxyaldehyd;

(7R,9aS)-Trans-[2-(5-fluorbenzo[d]isooxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol a;

Ester kyseliny (7R,9aS)-trans-2-(5-fluorbenzo[d]isooxazol-3-yl)oktahydropyridol[1,2-a]pyrazin-7-ylmethan sulfonové.