TW555758B

TW555758B - Azabicyclic 5HT1 receptor ligands

Info

Publication number: TW555758B
Application number: TW088105301A
Authority: TW
Inventors: Gene Michael Bright
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1998-04-09
Filing date: 1999-04-02
Publication date: 2003-10-01
Also published as: EA200000910A1; HRP20000653A2; KR20010042527A; DE69910997D1; DK1070065T3; AP9901502A0; ID26086A; JP2002511469A; NO20005004L; AU3268799A; US20030181458A1; CO5080727A1; HUP0102400A3; ES2204154T3; OA11496A; CA2327782A1; US6887905B2; PT1070065E; NO20005004D0; AR015751A1

Description

[555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（2) 歐洲專利案公開第7 0 1 ，8 1 9號（1 9 9 6年3 月2 0日公開）提出利用5 — Η T 1激動劑及拮抗劑倂 5 - Η Τ再吸收抑制劑之內容。 ^ — 一 * — Glennon 等人在 Clinical Drug Res. Dev·，2^, 25-36 (1991)之文章「5 — HT 1 D血淸素受體（5 — HT 1 D Serotonin Receptors )」中提出 7 —甲氧基一1 — ( 1 —六氫吡畊基）—萘，是有用的5 — Η Τ 1配體。 Glennon 白勺文章「 Serotonin Receptors: Clinical Implications」，Neurscience and Behavioral· Reviews, 14, 35 -47 ( 1 990)提出與血淸素受體有關的藥理效應，包括抑制食欲、溫度調節、心血管/低血壓效應、睡眠、精神病、焦慮、抑鬱、噁心、嘔吐、阿茲茲海默症、巴金森氏症及亨丁頓氏症。世界專利申請案W〇 95/31988 (1995 年1 1月3 0日公開）提出5 — Η Τ 1 D掊抗劑倂用5 — Η Τ 1 Α拮抗劑以治療C N S病症，諸如抑鬱、廣泛性焦慮、驚懼病症、廣場恐怖症、社會恐怖症、強迫觀念與強迫行爲之病症、外傷後的壓力.病症、記憶性障礙、神經性厭食性與神經性貪食症、巴金森氏症、遲發性運動障礙、內必泌病症（如高催乳激素血症）、血管痙攣（尤其是在大腦血管系者）及高血壓、與涉及能動性與分泌變化之腸胃道病症，以及性功能障礙等的用途。 G. Maura 等人 J. Neurochem 仏（1 )，203-209 ( 1 996)指出，施與對5 - HT1A受體或對5 - HT 1A及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 555758 A7 B7 五、發明説明（q ) Ο 5 - Η T 1 D受體有選擇性之激動劑可能在治療人類小腦性失調症（一種尙無治療方法之多面性徵候群）上會有很大的改善。歐洲專利公開第6 6 6 ，2 6 1號（1 9 9 5年8月 9曰公開）提出噻畊及硫嗎啉衍生物，據稱可用於治療白內障。發明槪述本發明是有關一種如下式之化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ζ

M^r4 R3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R3、R4及Z係各選自氫、鹵基（如氯、氟、溴或碘）、選擇性經一至三個氟原子取代之（C i 一 C 4 )烷基、選擇性經一至三個氟原子取代之（C i 一 C 4 )烷氧基、及各烷基部份可選擇性被一至三個氟原子取代之（C i -C4)院氧基—（Cl— C4)院基； W爲一 CH2 —〇_ (Ci— c6)烷基，其中之烷基部份可爲直鏈或分支；或W爲—CHzNRiR2，其中R1與R2係各選自氫及直鍵或分支之（Cl 一 C6)院基；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 555758 A7 B7 五、發明説明（4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或R 1與R 2連同與其相接之氮原子形成飽和的四員單環、或飽和或不飽和的非芳族五至七員單環、或飽和或不飽和的非芳族七至十員雙環，其除了 N R 1 R 2之氮外還可選擇性含有一或二個雜原子，其中該等雜原子係各選自氧、氮及硫，且其中一至三個環碳原子或其中一個環氮原子可選擇性各獨立被直鏈或分支（C : 一 C 4 )烷基、直鏈或分支（Ci-Ce)烷氧基、直鏈或分支（Ci 一 C3)烷基一（C3_C7)環烷基、羥基、胺基、氰基、鹵基、芳基一（直鏈或分支（C3 - c7)烷基）或雜芳基一（直鏈或分支（C i 一 C 3 )烷基）所取代，其中該芳基係選自苯基及萘基，且該雜芳基係選自哼唑基、異Df唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、四唑基、三唑基、噻吩基、咪唑基、吡畊基、吡唑基、吲哚基、異吲哚基、口比哄基、哮啉基（cinnolinyl )、吼D定基及嘧Π定基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製但在N R 1 R 2所形成的任一環中：（a )環中氧原子數目不多於一個；（b )無羥基、烷氧基、烷氧烷基、氰基、胺基或烷胺基部份直接與任一環氮原子鍵結；且（c )無環碳原子與另一環碳原子雙鍵鍵結，且無部份芳族環系統可與環中氧原子或環氮原子鍵結。較佳的式I化合物例子爲具有7 R，9 a S —反式或 ’ 9 a S -順式之絕對立體化學結構者。本發明具體實施體系之例子爲下列式I化合物及其藥學可接受鹽： (7R，9aS)-反-1— {3 -〔2 -（5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 _B7_五、發明説明（c ) 〇 —苯並〔d〕異鸣唑一 3 -基）一八氫—吡啶並〔1 ，2 —a〕d比哄一 7 —基甲氧基〕一卡基} — D丫丁卩定一3 —醇 (7R，9aS)—反—2 — (5 —氟—苯並〔d〕異噚唑一3 —基）一7 — (3 —嗎啉一 4 一基甲基苯氧甲基）一八氫一哦π定並〔1 ，2 - a〕批哄； (7S，9aS)—順—1— (3 — { 1—〔2 - 苯並〔d〕異鸣唑一3 —基一甲基胺基）一乙基〕一6 —甲基—六氫吡啶一3 —基甲氧基} 一苄基）一吖丁啶一 3 — 醇； (7R，9aS)—反—2 — (4 —氟一苯並〔d〕異哼唑一 3 —基）—7 - （3 —吡咯啶_1—基甲基一苯氧甲基）一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊； (7S，9aS)—順—2 —苯並〔d〕異噚唑—3 一基一7 — (3 —吡咯啶一 1 一基甲基—苯氧甲基）一八氫—吼卩定並一〔1 ，2 — a〕d比啡； (7S，9aS)—順—1—〔3 — (2 —苯並〔d 〕異Df唑—3 —基一八氫—吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊一 7 —基甲氧基）一节基〕吼略D定一 3 ，4 一二醇； (7R，9aS)—反—2 — (5 —氟一苯並〔d〕異噚唑一3—基）一7-（3-吡咯啶一1一基甲基苯氧甲基）一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊； (7 S，9 a S )—順一 2 —苯並〔d〕異鸣唑—3 一基一 7 — (2 —甲基—5 —吡咯啶一1—基甲基一苯氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -8 - 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（) 6 甲基）一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊； (7 S ，9 a S )—順一2 —苯並〔d〕異哼唑—3 一基一7 — (3 —甲氧基一5 —吼略π定一 1—基甲基一苯氧甲基）一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡哄； (7 S ，9 a S )—順—2 -苯並〔d〕異哼唑—3 —基一 7 — (4 —氯一3 — D比略B定一 1 一基甲基一苯氧甲基）一八氣一吼卩定並〔1 ，2 _ a〕吼哄； (7 S，9 a S )—順一 2 —苯並〔d〕異鳄唑—3 一基一7— (4 — d比略口定一 1—基甲基一苯氧甲基）—)\ 氫一批卩定並〔1 ，2 - a〕吼哄；(7 S ，9 a S )—順一7 — ( 3 —吖丁啶—1 —基甲基一苯氧甲基）一 2 —苯並〔d〕異噚唑一 3 —基一八氫一吡D定並〔1 ，2 — a〕吡畊； (7S，9aS)—順—〔3— (2 —苯並〔d〕異口琴n坐_ 3 —基—八氫一吡d定並〔1 ，2 — a〕吡畊一 7 - 基甲氧基）一苄基〕一環丙基甲基胺； (7 S，9 a S )—順—2 —苯並〔d〕異哼唑—3 一基一 7 — 〔3— (2 —甲氧甲基一哦略陡一 1—基甲基 )—苯氧甲基〕一八氫—吼π定並〔1 ，2 — a〕d比哄； (7S ，9aS)—順—〔3 — (2 —苯並〔d〕異口号唑—3 —基—八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊—7 — 基甲氧基）一苄基〕一環丙基一胺； (7 S，9 a S )—順—2 —苯並〔d〕異哼唑—3 —基一7 — （3 —吡咯啶一1 一基甲基一苯氧甲基）一八本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·

、1T -9- 555758 A7 B7 五、發明説明（7) 氫一吼D定並〔1 ，2 — a〕吼哄； (7 S ，9 a S )—順—2 —苯並〔d〕異哼唑—3 一基一 7 — 〔3 — （4 一乙基一六氯吼哄一 1—基甲基） —苯氧甲基〕一八氣一D比D定並〔1 ，2 — a〕D比哄； (7S ，9aS)-順一〔3 — (2 —苯並〔d〕異口等π坐—3 —基一八氫—吼D定並〔1 ，2 — a〕d比哄—7 -基甲氧基）一苄基〕一環己基胺； (7S ，9aS)—順一1-〔3 — (2 —苯並〔d 〕異哼唑一 3 —基一八氫—吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊— 7 —基甲氧基）一节基〕—D比略D定一3 —醇； (7 S ，9 a S )—順—2 -苯並〔d〕異哼唑—3 —基一7 — 〔3 — (2 ，5 —二甲基一吡咯啶一1—基甲基）一苯氧甲基一八氫—吡0定並〔1 ，2 — a〕吡畊； (7 S ，9 a S )—順—2 —苯並〔d〕異哼唑—3 —基一 7 — 〔3 — (2 ，5 —二甲基一吡咯啶一 1 一基甲基）—苯氧甲基一八氣—吡π定並〔1 ，2 — a〕吡哄； (7S，9aS)—順—1—〔3 — (2 —苯並〔d 〕異nf d坐一 3 —基一八氫一吼n定並〔1 ，2 — a〕吼哄一 7 —基甲氧基）一苄基〕一吡咯啶一 3 ，4 一二醇； (7S，9aS) -順—1-〔3 — (2 —苯並〔d 〕異Df唑一 3 —基一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊一 7 —基甲氧基）一苄基〕—吡咯啶一 3 —醇； (7S ，9aS)—順—〔3 — (2 —苯並〔d〕異鸣唑—3 -基一八氫—吡啶並〔1 ，2 — a〕吡哄一 7 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -10- 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（Q ) 〇基甲氧基）一苄基〕一異丁基胺； (7 S ，9 a S ) -順—苯並〔d〕異哼唑一 3 -基 —甲基一 { 2 — 〔 2 —甲基一 5 — （2 —嗎啉一4 —基甲基一苯氧甲基）一六氫D比卩定一 1 一基〕一乙基} 一胺； (7 S ，9 a S )—順一 2 —苯並〔d〕異哼唑一 3 一基一 7 — （2 —吼略d定一 1—基甲基一苯氧甲基）一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊； (7 S，9 a S )—順—2 —苯並〔d〕異鸣唑一 3 —基一 7 — （4 一嗎啉—4 一基甲基一苯氧甲基）一八氬 —吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊； (7 S，9 a S )—順—2 —苯並〔d〕異鸣唑—3 一基一7 — (4 —吼略π定一 1—基甲基一苯氧甲基）一八氣一吡D定並〔1 ，2 — a〕d比哄； (7R，9aS)—反—2 — (7 —氟一苯並〔d〕異吗π坐—3 -基）—7— (3 —吼略π定一 1 一基甲基—苯氧甲基）一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡哄； (7R，9aS)—反—2 — (6 —氟—苯並〔d〕異哼唑—3 —基）一7 — (3 —吡咯啶—1—基甲基一苯氧甲基）一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊； (7R，9aS) -反—2 — (6 ，7 —二氟一苯並〔d〕異哼唑一 3 —基）一7 —（ 3 —吡咯啶一 1 一基甲基一苯氧甲基）一八氫一吡啶並〔1 ，2 - a〕吡哄； (7R，9aS)—反—3 — {3 —〔2 — (5 —氯一苯並〔d〕異Df唑一 3 -基）一八氫一吡啶並〔1 ，2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -11 - 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（9)一 a〕吡畊一 7 -基甲氧基〕一苄基} 一 3 -氮雜一雙環〔3 · 2 · 2〕壬烷；以及 (7R，9aS)—反—2 — (5 —氟—苯並〔d〕異鸣唑一 3 —基）一 7 —〔 3 —順—八氫一異吲哚一 2 -基甲基〕一苯氧甲基〕一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊。本發明之其他具體實施體系爲下列之式I化合物及其藥學可接受鹽： (7S ，9aS)—反—2 — (5 —氟—苯並〔d〕異噚唑—3 —基）一 7 — (2 —吡咯啶—1—基甲基—苯氧甲基）—八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊； (7S ，9aS)-反-2— (5 —氟—苯並〔d〕異nf唑—3 —基）一7 - （3 -吡咯啶—1 一基甲基一苯氧甲基）一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊；(7S ，9aS)—反一2 — (5 —甲基一苯並〔d 〕異鸣唑—3 -基）一7 — （3 —吡咯啶—1 一基甲基— 苯氧甲基）一八氫—吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊； (7S ，9aS)—反—2 - 苯並〔d〕異 Df 唑—3 一基）一 7 — (2 —吡咯啶一1—基甲基一苯氧甲基）— 八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡哄； (7 R，9 a S )—順—2 —苯並〔d〕異哼唑—3 —基）一 7 — （2 —吡咯啶一 1—基甲基一苯氧甲基）一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊；(7S ，9aS)—反—2 — (5 —氟—苯並〔d〕 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（1〇) 異鳴π坐一 3 —基）一 7 — （2_嗎啉一 4 一基甲基—苯氧甲基）一八氫一吼D定並〔1 ，2 — a〕吡哄； (7S ，9aS)—反—2 — (5 —氟—苯並〔d〕異鸣u坐一 3 —基）一 7 — (4 —嗎琳一 4 一基甲基一苯氧甲基）一八氣一吼π定並〔1 ’ 2 — a〕吼哄； (7R，9 a S) —反一2— (2 —甲氧基一苯並〔 d〕異聘d坐—3 —基）一 7 — ( 3 —吼略陡一1 一基甲基一苯氧甲基）一八氨一 d比π定並〔]_ ，2 — a〕d比哄； (7S ，9aS)—順一2 — (5 —甲氧基一苯並〔 d〕異哼唑一3 —基）一7 — （3 —吡咯啶一 1—基甲基一苯氧甲基）一八氯一D比π定並〔1 ’ 2 — a〕D比哄； (7R，9aS)—反—2 — (5 —氟—苯並〔d〕異鸣唑一 3 —基）一 7_ (3 — （2 —甲氧甲基一吡咯啶一 1 一基甲基一苯氧甲基）一八氫一D比π定並〔1 ，2_a 〕吡畊； (7R，9aS)—反—2 — (5 —氟—苯並〔d〕異哼唑一 3_基）一 7 — 〔3_ (2 —甲氧甲基一吡咯啶 —1 一基甲基一苯氧甲基）—八氫一吡啶並〔1 ，2 — a 〕吡畊； (7R，9aS)—反-2— (5 —氟—苯並〔d〕異鸣唑一 3 —基）一7 — 〔 3 — （2 —甲氧甲基一六氫吡啶一 1 一基甲基一苯氧甲基）一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吼d井；以及 (7R，9aS)—反—2 — (5 —氟—苯並〔d〕本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -13- 經濟部智慧財產苟員工消贫合作社印製 555758 A7 B7__ 五、發明説明（14) 關的認知衰退（ARCD))、巴金森氏症（如巴金森氏症痴呆、精神安定劑引發之巴金森氏徵候群以及遲發性運動障礙）、內分泌症病（如高催乳激素血症）、血管痙攣 (尤其是在大腦血管系者）、小腦性共濟失調、胃腸道病症（涉及能動性與分泌的改變）、精神分裂症的負面症狀、經前徵候群、纖維肌痛徵候群、壓迫性失禁、托雷特氏徵候群、拔毛髮癖、偷竊狂、男性陽萎、癌症（如小細胞肺癌）、慢性陣發性偏頭痛、以及頭痛（與血管病症有關 )，此組合物包括血淸素1 A受體拮抗或激動有效量或血淸素1D受體掊抗有效量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽以及藥學上可接受之載體。本發明亦有關一種用於治療哺乳動物（以人類爲較佳 )中可藉調節血淸素能神經傳遞來治療之病症或狀況的藥學組合物，包括血淸素1 A受體拮抗或激動有效量或血淸素1D受體拮抗有效量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽以及藥學上可接受之載體。本發明亦有關一種用於治療哺乳動物（以人類爲較佳）之選自下列病症或狀況之方法：高血壓、抑鬱（例如癌症患者之抑鬱、巴金森氏症患者之抑鬱、心肌梗塞後抑鬱、 subsyndromal symptomatic depression、不孕婦女之抑馨、小兒抑鬱、重度抑鬱、單·一偶發性抑鬱、再發性抑鬱、虐待兒童引發之抑鬱、以及產後抑鬱）、廣泛性焦慮病症、恐怖症（如廣場恐怖症、社會恐怖症、以及單純性恐怖症）、外傷後的壓力症候群、迴避性人格障礙、性功能障本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 一 -17- --------^-裝----„---訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555758 A7 ___ —_B7 五、發明説明（j (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 礙（如早泄）、進食障礙（如神經性厭食症及神經性貪食症）、肥胖症、對化學品的依賴性（如耽溺於酒精、古柯鹼、海洛英、苯巴比妥、尼古丁及苯並二吖庚因）、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿茲海默症、強迫觀念與強迫行爲之病症、驚懼病症、記憶性障礙（如痴呆、遺忘症、以及與年齡有關的認知衰退（A R C D ))、巴金森氏症（如巴金森氏症痴呆、精神安定劑引發之巴金森氏徵候群以及遲發性運動障礙）、內分泌症病（如高催乳激素血症）、血管痙攣（尤其是在大腦血管系者）、小腦性共濟失調、胃腸道病症（涉及能動性與分泌的改變）、精神分裂症的負面症狀、經前徵候群、纖維肌痛徵候群、壓迫性失禁、托雷特氏徵候群、拔毛髮癖、偷竊狂、男性陽萎、癌症 (如小細胞肺癌）、慢性陣發性偏頭痛、以及頭痛（與血管病症有關），此方法包括對需此種治療之哺乳動物投與血淸素1 A受體拮抗或激動有效量或血淸素1 D受體拮抗有效量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明亦有關一種用於治療哺乳動物（以人類爲較佳 )中可藉調節血淸素能神經傳遞來治療之病症或狀況的方法’包括對需此種治療之哺乳動物投與血淸素1 A受體拮抗或激動有效量或血淸素1 D受體拮抗有效量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽。本發明是有關一種用於治療哺乳動物（以人類爲較佳 )中可藉調節血淸素能神經傳遞來治療之病症或狀況的藥學組合物，包括本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18- 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ________B7_五、發明説明（^ a )藥學可接受載體； b )式I化合物或其藥學上可接受之鹽類；及 c ) 5 - Η T再吸收抑制劑（以色挫林（sertraline ) 爲較佳）或其藥學上可接受之鹽類；其中該等活性化合物（即式I化合物與5 — Η T再吸收抑制劑）之量係使其組合能有效治療此病症或狀況者。本發明亦有關一種用於治療哺乳動物（以人類爲較佳 )中可藉調節血淸素能神經傳遞來治療之病症或狀況的方法，包括對需要此種治療之哺乳動物投與： a)以上所定義之式I化合物或其藥學上可接受之鹽類；及 b ) 5 - Η T再吸收抑制劑（以色挫林爲較佳）或其藥學上可接受之鹽類；其中該等活性化合物（即式I化合物與5 — Η Τ再吸收抑制劑）之量係使其組合能有效治療此病症或狀況者。本發明亦有關一種用於治療哺乳動物（以人類爲較佳 )中可藉調節血淸素能神經傳遞來治療之病症或狀況的方法，包括對需要此種治療之哺乳動物投與： a ) 5 — Η Τ 1 Α激動劑或拮抗劑或其藥學上可接受之鹽類；以及 b )式I之5 - HT 1 D拮抗劑或其藥學上可接受之鹽類；其中各活性化合物（即該5 — Η Τ 1 A激動劑或拮抗劑與該5 - Η Τ 1 D拮抗劑）之量係使其組合能有效治療 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -19- 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（j 此病症或狀況者。本發明亦有關一種用於治療哺乳動物（以人類爲較佳 )中可藉調節血淸素能神經傳遞來治療之病症或狀況之藥學組合物，包括： a ) 5 — Η T 1 A激動劑或拮抗劑或其藥學上可接受之鹽類； b )式I之5 - HT 1 D拮抗劑或其藥學上可接受之鹽類；其中各活性化合物（即該5 - Η T 1 A激動劑或拮抗劑及該5 - Η T 1 D拮抗劑）之量係使其組合能有效治療此病症或狀況者。本發明亦有關式I化合物之藥學上可接受的酸加成鹽 ’式I化合物之藥學上可接受的酸加成鹽例子如鹽酸、對甲苯磺酸、反丁烯二酸、檸檬酸、丁二酸、水楊酸、草酸、氫溴酸、磷酸、甲烷磺酸、酒石酸、蘋果酸、二對甲苯甲醯基酒石酸、以及苦杏仁酸等酸之鹽類。除非另有指明，否則文中所用「鹵基」一詞包括氟、氯、溴及碘。除非另有指明’否則文中所用「烷基」一詞可爲直鏈、分支或環狀，且可包括直鏈與環狀部份以及分支與環狀部份b 文中所用「治療」一詞係指被施加該詞的病症或狀況或該狀況或病症的一或多種症狀在進展上的逆轉、緩和、抑制、或預防。文中所用「治療」一詞係指治療的行爲。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -20· 555758 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ________B7五、發明説明（^ 式I化合物可具有光學中心，因此可呈不同的鏡像異構構形，本發明包括式I化合物的所有鏡像異構物、非鏡像異構物、與其他立體異構物，及其消旋混合物和其他混合物。本發明亦有關式I化合物的所有輻射標記型態，較佳的輻射標記式I化合物爲輻射標記選自3 Η、1 1 C、1 4 c 、1 8 F、1 2 3〗、及i 2 5丨者。此種輻射標記化合物可作爲動物與人類代謝藥動學硏究及結合分析的硏究與診斷工具。文中所用「調節血淸素能神經傳遞」一詞，是指提高或改善或者降低或阻礙神經元過程藉以使血淸素因前突觸細胞受激而釋出並跨越胞突接合以刺激或抑制後突觸細胞 0 文中所用「對化學品依賴性」意指對藥物有不正常的渴望或成癮，此等藥物通常是透過各種投與方式而施於受影響的個體，這些投與方式包括口服、非經腸、經鼻或吸入。可用本發明方法治療之化學品依賴性包括對酒精、尼古丁、古柯鹼、海洛英、苯巴比妥及苯並二吖庚因（如 Valium (屬商標名））的依賴性。文中所用「治療對化學品依賴性」意指減少或緩和此種依賴性。本文所用色挫林（sertraline )，（ 1 S -順）一 4 一 (3 ’ 4 一二氯苯）一1 ，2 ，3.，4 —四氫一N —甲基一 1 一萘胺具有C i 7 H i 7 N C 1 2之化學式以及以下之結構式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -21 - 555758 A7 B7 五、發明説明（j nhch3

其合成方法在美國專利第4，536 ，518號（轉讓給Pfizer Inc.)中有相關說明。色挫林鹽酸鹽可用作抗抑鬱劑及降食慾劑，且可用於治療抑鬱，對化學品依賴性、焦慮、強迫觀念與強迫行爲之病症、恐怖症、驚懼病症、外傷後的壓力病症、以及早泄。本發明亦有關如下式之化合物

(G) 其中其立體化學爲（7 R，1_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 a S ) -順式； T 係選自 H0CH2 —、 HC ( = 〇）一、 H3C〇2S〇CH2 —、一CHzNRiR2、直鏈或分支之（Ci— C6)烷氧基、以及

CrC2)alkyl 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X297公瘦） -22- 555758 A7 B7 五、發明説明（2(] 其中z係如式I化合物之定義中所定義者；且 V係選自氫、第三丁氧羰基、如下式之基

其中R3與R4係各獨立選自氫、氯、氟、甲基與甲氧基以及如下式之基 •R， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 其中R 可爲同混合物此以 3與R4係如以上之定義，且膀基（oximino )部份式（syn )、逆式（anti )、或同式與逆式異構物之〇等化合物可用於合成式I化合物。下是式G化合物的具體例子：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (7R，9 a S)—反一 7 — (3 —甲氧羰基苯氧甲基）—八氫一吡啶並〔1 ，2 - a〕吡畊—2 —羧酸第三丁酯； )一八酯； 7R，9 a S)—反一7 — (3 —羥甲基苯氧甲基氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊一 2 -羧酸第三丁 (7R，9 a S)—反一7 — (3 — 吡咯啶—1—基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -23- 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（21) 甲基一苯氧甲基）一八氫一D比π定並〔1 ，2 — a〕d比畊一 2 -羧酸第三丁酯； (7R，9aS)-反—3— (3-吡咯啶—1 一基甲基—苯氧甲基）—八氫一 quinazolizine雙鹽酸鹽及其礦物雙鹽類； (7R，9aS)-反—〔2 — (5 -氟—苯並〔d 〕異鸣唑一 3 —基）一八氫一吡啶並〔1 ，2 - a〕吡畊 _ 7 —基〕一甲醇； (7R，9aS)—反—3 —〔2— (5 —氟—苯並〔d〕異啤1:1坐一 3 -基）一八氯一吼^定並〔1 ，2 — 3〕吡哄一 7 —基甲氧基〕一苯甲酸甲酯； (7R，9aS)—反—{3 —〔2 — (5 —氟—苯並〔d〕異鸣唑—3 —基）一八氫一吡啶並〔1 ，2 - a 〕吡畊一 7 —基甲氧基〕一苯基} 一甲醇； (7R，9aS)—反—{3 —〔2 — (5 —氟—苯並〔d〕異鸣唑一 3 -基）一八氫一吡啶並〔1 ，2 - a 〕吡畊一 7 —基甲氧基〕一苯基} 一甲醇甲烷磺酸酯； (7S ，9aS)—順一7 — (3 —甲氧羰基一苯氧甲基）一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡哄一 2 —羧酸第三丁酯； (7S ，9aS)—順一{2 — 〔5 — (3 —羥甲基 -苯氧甲基）-2-甲基-六氫吡.卩定—1 一基〕乙基丨— 甲基一胺甲酸第三丁酯； (7 S ，9 a S )—順—3 — ( 2 —苯並〔d〕異哼 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24- 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7__五、發明説明（j 口坐—3 -基一八氫一吼卩定並〔1 ，2 — a〕吼畊—7 —基甲氧基）一苯甲酸甲酯； (7S ，9aS)—順—〔3 — (2 —苯並〔d〕異口f唑一 3 —基一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吼畊一7 — 基甲氧基）一苯基〕一甲醇； (7S ，9aS)—順—4 — (2 —苯並〔d〕異口琴口坐一3 —基一八氫—吼D定並〔1 ，2 — a〕吼畊一 7 —基甲氧基〕一苯甲酸甲酯； (7S，9aS)—順—〔4 — (2 —苯並〔d〕異鸣唑一 3 -基一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊—7 — 基甲氧基）—苯基〕—甲酉学； (7 S ，9 a S )—順一 2 —苯並〔d〕異哼唑—3 一基一7— (4 —氯甲基一苯氧甲基）一八氫吼π定並〔1 ，2 — a〕吡哄； (7 S ，9 a S ,)—順—2 — { 1 —〔 2 —(苯並〔 d〕異哼唑一 3 —基一甲基一胺基）一乙基〕一 6 —甲基一六氫吡啶一3 —基甲氧基} 一苯甲腈； (7S ，9aS) — {2 — 〔5 — (2 —胺甲基—苯氧甲基）一 2 —甲基一六氫吡啶一 1—基〕一乙基} 一苯並〔d〕異哼唑一 3 —基一甲基胺； (7 S ，9 a S )—順—4 — ( 2 —苯並〔d〕異鸣唑一 3 -基一八氫一吡啶並〔1 ，. 2 - a〕吡哄一 7 -基甲氧基）一苯甲腈； (7 S ，9 a S )—順—4 — ( 2 -苯並〔d〕異鸣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25- 555758 A7 ____B7 五、發明説明（唑—3 —基一八氫—吡啶並〔1 ，2 - a〕吼畊一 7 一基甲氧基）一苄基胺； (7S，9aS)—順—〔2 -（5 —氟—苯並〔0 〕異Df唑一 3 -基）一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吼ϋ井一 7 —基〕一甲醇； (7S，9aS)—順—2 — (5 -氟—苯並〔d〕異Df唑一 3 —基）—八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吼哄― 7 —甲醛； (7R，9aS)—反一 2-（5 一氟—苯並〔d〕異噚唑一 3 —基）—八氫一吡啶並〔1 ，2 - a〕吼D井— 7 —甲醛； (7R，9aS) -反—〔2 — (5 一氟一苯並〔d 〕異哼唑一 3 —基）一八氫一吡啶並〔1 ，2 一 3〕吼哄一 7 —基〕一甲醇；及 (7R，9aS)—反—甲烷磺酸一2一（5 —氟— 苯並〔d〕異噚唑一 3 -基）一八氫一吡啶並〔1 ，2 一 a〕吡哄一 7 -基一酯。發明詳細說明式I化合物可依以下之反應圖與討論中所述之方式製備。除非另有指明，否則以下反應圖與討論中的冒、2 丁、V、R 1、R 2、R 3與R 4及結構式I與g係如以上所定義者。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -26- 555758 A7 B7 五、發明說明（24 ) 一反應圖1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27- 555758 A7 B7 五、發明說明（25 ) 反應圖1(續）

VII

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Z 0

2HCI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

3RR4

Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -28- 555758 A7 B7 五、發明說明（26 ) 反應圖2

0H

N ^ /ΪΥ

2HCI (II) R4

0H

R3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

H3C〇2C R02CN=NC02R (IV)

Z (III)

p 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29- 555758 A7 B7 五、發明說明（27 ) h〇h2c 反應圖2(續) h3co2c

Z

LiAIH,

.〜· z

,Ν

R3 R4 Ν 、0

Ν

R3 R4 Ν Ό (XIV) (XIII) h3co2soh2c

Ο ζ ΗΝ

Ζ Ο

,Ν

R3 R4 Ν 、0

Ν

R3 R4 、0 -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (XV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1-3 -30- 555758 A7 _B7_ 五、發明說明（28 ) 反應圖3

-----------·裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31 - 555758 A7 B7 五、發明說明（29 ) 反應圖3 (糸買） (VIIA)

HN

一Ζ

C

(VIIIA) ϊΥ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R4

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο

3 4 R R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32- 555758 A7 B7

五、發明說明（3Q 反應圖4

0H 9a

N

OH

(ΝΑ) R4

.R3 (ΧΙΑ) (X)

OH

R3 (XIIA) 〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (XIIIA)

P

R02CN=NC02R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -33- 555758 A7 _B7_ '五、發明說明（31 ) 反應圖4(續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

3 Η c ^

,βR4

-b

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -34- 555758 A7 B7 五、發明說明（32 反應圖4(續） (XIVA)

XVA R3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -35- 555758 A7 B7 五、發明說明（33 ) 反應圖5

0H

R3 R4

CN

CH2NH2 •Z

-z 0

LiAIH,

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

3rr4 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -36- 555758 A7 B7 五、發明說明（34 )

(XI

-----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -37- 555758 A7 _B7 五、發明說明（35 )

反應圖5 aOH CN

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -38- 555758 A7 B7 五、發明說明（36 續 /(V a 5圖應反

NX

(XI

-C --------------------訂— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -39- 555758 A7 B7 五、發明說明（37 ) 反應圖6

9aUh (IX)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -40- 555758 A7 B7 五、發明說明（38 )

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -41 - 555758 A7 B7 五、發明說明（39) 反_圖7(續）

0H

(XXI)

N (XII)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇+Na·

Ό R3 R4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

|-cT.2HCI

I-cT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -42- 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7_ 五、發明説明（40) 反應圖1 一 7說明式I化合物的製備方法。反應圖1在於說明式I化合物中呈（7 R，9 a S ) - 1¾立體化學者的製備方法。參考反應圖1 ，在 Mitsunobu耦合條件且有三苯膦以及如式r〇2 c N = N C〇2 R ( IV )之化合物（其中R爲甲基或乙基）的情況下’將式Π化合物與式m化合物合倂而形成式v化合物（參考〇· Mitsunobu，Synthesis, 1 (1 9 8 1))。用於此反應的適當溶劑包括四氫呋喃（T H F )、其他醚類以及鹵烴溶劑’而以T H F爲較佳。此反應大致上是在大約室溫至大約6 5 °C的溫度下進行約1小時至約2 4小時，而以在大約5 0 C下進行大約4至1 8小時爲較佳。把式V化合物還原會產生式V I化合物，此還原反應可用氫化鋁鋰爲還原劑’並在選自乙醚及其他二烷基醚的溶劑（以乙醚爲較佳）中，在約—5 t至約室溫的溫度下進行大約0 · 5至大約1 8小時的時間而達成。接著可令式VI化合物與甲烷磺醯氯在有第三級胺鹼如三乙胺（T E A )的情況下，於二氯甲烷或其他鹵烴溶劑中’在約- 5 °C至約室溫的溫度下反應大約1 〇分鐘至大約2小時的時間’而將式Μ化合物轉化爲式yjj化合物。將所得的式W化合物與式Η N R 1 R 2化合物（其中 R 1與R 2連同與其相接的氮原子可形成一個環，如反應圖 1所示）反應而形成式\1之對應化合物。典型而言，此反應係於T H F、Ν，Ν —二甲基甲醯胺（d M F )或乙腈、或二種或二種以上前述溶劑的混合物中，於大約室溫至 ^紙張尺度適用中國國家樣準（CNS )八4規格（2ΐ〇χ297公釐)" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -43- 555758 A7 ______ B7 _ 五、發明説明（41) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 大約1 0 0 °C的溫度下進行1至大約1 8小時的時間。然後將式VIE化合物去保護而形成對應之式K化合物的鹽酸加成鹽。此反應可利用乙醚、其他二烷基醚、或鹵烴溶劑中的無水鹽酸（H C 1 )在大約室溫下達成。此反應也可在不使用溶劑的情況下利用三氟乙酸進行，此時則形成雙三氟乙酸加成鹽。此反應大致進行約2小時至約1 8小時。所需要之對應的式I 一 a化合物可藉由前述反應所得式IX化合物與適當的式X化合物（其中R 3與R 4係如式I 化合物定義中所界定者）及1 ，8 -二氮雜雙環〔5 · 4 •〇〕—~i — 7 —烯（DBU)反應而形成。此反應通常在吡啶中於大約5 0 t至大約1 1 〇 °C的溫度下進行約 1小時至約4 8小時的時間。反應圖2說明另一種製造式I 一 a化合物的方法。參考反應圖2 ，以上述有關製備式κ化合物的條件與反應物將式Π起始物質去保護以形成式X I的二鹽酸或二三氟乙酸加成鹽。在有有機鹼如D B U的情況下，令所得式X I 化合物與式X I化合物反應而得到對應的式X Π化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製接著’在有三苯基膦及式R〇2CN = NC〇2R (IV )化合物（其中R爲甲基或乙基）的情況下，以前述有關製備式V化合物的反應條件，令前述反應製成的式X π化合物與3 -羥基苯甲酸甲酯（瓜）反應而形成對應的式X m化合物’然後將式X HI化合物還原爲對應的式X XV化合物。此還原反應可用氫化鋁鋰爲還原劑，並在選自T H F 、乙醚及其他二烷基醚的溶劑（以T H F爲較佳）中，在本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八视^ ( 21Qx297公瘦） ' -44- 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（42) 約- 5 °C至約室溫的溫度下進行大約〇 · 5至大約1 8小時的時間而達成。隨後以類似於反應圖1以及上述說明中有關式v I化合物轉化爲式V Π化合物的方式將式X IV化合物轉化爲對應的式X V化合物。需要的式I 一 a終產物可由對應的式 XV化合物與適當的式HNR2R2化合物（其中R1與R2 連同與其相接的氣原子可形成一個環，如反應圖2所示）利用前述有關將式V Π化合物轉化爲式v ΠΙ化合物的步驟製得。反應圖3說明式I化合物中呈（7 s ，9 a S )—腿_ 式體化學者的製備方法。這些化合物係於反應圖3中加以定義，以下稱爲式I - b化合物。此反應圖中所示之反應乃係利用反應圖1中所述將式Π化合物轉化爲式I - a 化合物的類似試劑與條件進行的。反應圖4在於說明式I 一 b化合物的另一製備方法。如反應圖4所示，式I - b化合物中含側鏈之胺甲基係接於苯氧基上3 /位置者可用類似於反應圖2的步驟製造。而胺甲基側鏈接在苯氧基4 /位置的類似化合物則透過不同的中間體進行。具體而言，這種化合物可藉由羥甲基接在4 /位置之對應的式X IV A化合物與甲烷磺醯氯在同於前述反應圖1有關生成式V Π化合物的反應條件下反應而形成對應的式X V A /化合物，接著，此化合物可利用前述由式X V化合物生成對應化合物I - a的類似步驟轉化爲對應的式I — b /化合物。 I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — -45- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（43) 反應圖5及5 a說明W爲CHsNRiR2之式丨化合物的製備方法。反應圖5中將式X Π A起始物質轉化爲式 X I X化合物的系列反應與反應圖4中由式X π A化合物轉變爲式X IV A化合物的過程類似，不同之處在於此系列的桌一步驟’亦即添加苯氧基取代基的反應，該經取代的酚類反應物是一種經氰基取代之酚，而非經羥基取代的苯甲酸甲酯。式X I X化合物可用下述方式轉化爲所需之式I 一 c 終產物：令式X I X化合物與式X / —Ri---R2 一 X (其中X /爲溴、氯、或甲烷磺酸酯，虛線代表終產物環結構中連接R 1與R 2之部份）在有驗（如碳酸鈉或如 D B II之有機鹼）的情況下反應或令式X丨X化合物連續與式RiX /及式R2X /之化合物反應。其與式X -— R1_ - 一 r2 — X /化合物（或連續與式Ι^Χ /及式 R 2 X /之化合物）的反應通常是在溶劑（如N，N —二甲基甲醯胺（DMF )、THF或二氯甲烷）中，於大約室溫至大約1 0 0 °C的溫度下（以約4 0 °C至約1 〇〇 °C之溫度爲較佳）進行大約1至4 8小時的時間。反應圖5 a 中所述之反應可依反應圖5所述反應的類似方式進行。反應圖6在於說明另一種製備式I化合物中7位置與 9 a位置立體化學同於式I - a化合物且苯氧基上的胺甲基側鏈可接在該基上任何位置（即鄰位、間位或對位）者的製備方法。這些化合物在反應圖6以及下文中稱爲式 I 一 d化合物。參閱反應圖6 ，在有鹼（如D B U )的情本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ；297公釐） ' ~ -46- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

555758 A7 B7 五、發明説明（44) 況下，令適當式I X化合物之雙鹽酸鹽與如下式化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (亦即經適當取代的氯化苄肟（benzohydroximinoyl chloride ))之同式（syn )或逆式（anti )異構物或該同式與逆式異構物的混合物反應而形成對應的式X X化合物。用於此反應的適當溶劑包括鹵烴類，如氯仿及二氯甲院。適當的反應溫度範圍爲大約一 7 8 °C至約5 0 °C。此反應宜在大約2 0 °C至約4 0 t的溫度下進行大約0 · 5至大約2 4小時的時間。接著可令所得式X X化合物與強親核性有機鹼（如正丁基鋰）或氫化鈉反應而將式X X化合物轉化爲所需之式 I 一 d終產物。此反應係在溶劑（如甲苯、D M F或 T H F )中，於大約室溫至約χ 1 〇艺的溫度下進行約1 至4 8小時的時間。較佳情況者係溶劑爲甲苯與τ H F的混合物，且反應在約8 0 t至約1 〇〇 t：的溫度下進行。反應圖7在於§兌明另一種可用於形成式I - a化合物以及胺甲基側鏈接在苯氧基鄰位、間位或對位之類似化合物的方法。此等化合物在反應圖7以及下文中稱爲「式 1 一 d /化合物」。參考反應圖7，將式X Π A化合物溶在含有（以莫耳當量計，相對於式XU A受質爲）過量N ’ N -二異丙基乙基胺的二氯甲烷內’並以含有吡啶一三 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -47- 555758 蛵濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明説明（45) 氧化硫複合物（pyridine-sulfur trioxide complex )的 D M S〇漿液在低於1 〇 °C的初溫下處理使式X Π A化合物氧化爲對應的式X X I A ( 7 S ，9 a S )—順式醛，接著令反應混合物在約周圍溫度下攪拌約1 8小時，然後令所得式X X I A化合物的甲醇溶液與固態碳酸鉀於大約周圍溫度下攪拌約1 8小時，使式X X I A化合物在C 一 7碳位置差向異構化（epimenze )而形成對應的式X X I (7 R，9 a S )—反式（trans )醛。式X X I醛經過還原反應會產生對應的式X Π醇，此還原反應可在大約周圍溫度下以甲醇中的硼氫化鈉處理約 1 8小時而達成。令式X Π化合物與甲烷磺醯氯在有鹼（如D B U )的情況下，於二氯甲烷內以大約- 5 °C至約室溫的溫度下反應約1 0分鐘至約2小時的時間，接著令所得式X X I化合物與酚化鈉（其中之苯基部份被式C Η 2 N R 1 R 2之基 (其中之R1與R2連同與其相接之氮原子可形成一環）所取代）反應而形成所需式I - d /終產物。可用於此反應的溶劑例子爲D M F及N —甲基吡咯啶酮（Ν Μ P )，較佳者爲Ν Μ Ρ。反應溫度範圍可從大約2 0 t至約1〇〇 °C，而以大約7 0 °C至約1 0 0 t：爲較佳。大致而言，此反應係進行約1至2 4小時的時間。如反應圖7所示，所得式I - d >化合物可用熟習此項技藝者已知之方法轉化爲對應的雙鹽酸鹽。例如，可用丙酮中的1 2 N鹽酸或以乙醚與乙酸乙酯或二氯甲烷之混合物裡的鹽酸處理該化合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -48- 555758 A7 __B7_ 五、發明説明（46) 物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 除了反應圖5及5 a以外，以上所有反應圖與對應的討論中，以一 C Η 2 N R 1 R 2與

所示部份是可以互換的，而且，相同反應對於W爲烷氧基而非一 CHsNR1!^2之式I化合物（此時反應物一 NHRiR2係被M+〇- — (Ci— C6)烷基所替代，其中Μ +爲適當的單價陽離子，如鈉或鋰離子）的形成也可適用。除非另有指明，否則以上各反應的壓力並不重要。大致而言，這些反應可在大約1大氣壓至大約3大氣壓的壓力下進行，而以在周圍壓力（約1大氣壓）下進行爲較佳〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式I化合物中本質上爲鹼性者可與各種無機酸與有機酸形成各種不同的鹽類，雖然此等鹽類必須爲藥學上可接受者以對動物之投與，但實務上通常最好先將式I化合物從反應混合物中以藥學上不可接受鹽的狀態單離出來，然後以鹼性試劑處理，以把該非藥學上可接受鹽轉化回自由鹼’再將該自由鹼轉化爲藥學上可接受之酸加成鹽。本發明鹼化合物的酸加成鹽可藉由大致.上等量於該鹼化合物的所選礦物酸或有機酸在水性溶劑介質或適當有機溶劑如甲醇或乙醇內處理該鹼化合物而製成，經小心蒸發溶劑後即 i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）一 -49- 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（47) 得到所需固態鹽。用於製備本發明鹼化合物之藥學上可接受酸加成鹽的酸係可形成無毒性酸加成鹽（亦即含有藥理上可接受之陰離子的鹽類，如鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄庚酸鹽、葡萄糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、及pamoate鹽（即1 ， 1 / 一亞甲一雙一（2 —羥一 3 —萘甲酸鹽）者。式I化合物及其藥學上可接受之鹽類（下文中亦統稱爲「活性化合物」）係有用的精神治療劑且爲血淸素1 A (5 - HT1A)及 / 或血淸素 ID (5— HT1D)受體的強效激動劑及/或拮抗劑。這些活性化合物可用於治療高血壓、抑鬱、廣泛性焦慮病症、恐怖症（如廣場恐怖症、社會恐怖症、以及單純性恐怖症）、外傷後的壓力症候群、迴避性人格障礙、性功能障礙（如早泄）、進食障礙（如神經性厭食症及神經性貪食症）、肥胖症、對化學品的依賴性（如耽溺於酒精、古柯鹼、海洛英、苯巴比妥、尼古丁及苯並二吖庚因）、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿茲海默症、強迫觀念與強迫行爲之病症、驚懼病症、記憶性障礙（如痴呆、遺忘症、以及與年齡有關的認知衰退（ARCD))、巴金森氏症（.如巴金森氏症痴呆、精神安定劑引發之巴金森氏徵候群以及遲發性運動障礙）、內分泌症病（如高催乳激素血症）、血管痙攣（尤其是在本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -50- 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7_五、發明説明（48) 大腦血管系者）、小腦性共濟失調、胃腸道病症（涉及能動性與分泌的改變）、精神分裂症的負面症狀、經前徵候群、纖維肌痛徵候群、壓迫性失禁、托雷特氏徵候群、拔毛髮癖、偷竊狂、男性陽萎、癌症（如小細胞肺癌）、慢性陣發性偏頭痛、以及頭痛（與血管病症有關）本發明化合物對各種血淸素- 1受體的親和力可用文獻中所記載的標準輻射配體結合分析來測定。5 -HT 1 A 親和力可用 Hoyer 等人（Brain Res., 376, 85 ( 1 9 86))的步驟測得，至於5 — Η T 1 D親和力則可用 Heuring 與 Peroutka (J. Neurosci., 894 (1987))。之步驟測得。本發明化合物在5 - Η T 1 D結合位置的活體外活性可依以下步驟測得。將牛尾組織均質化並懸浮於2 0倍體積之含有50mM TRI S ·鹽酸鹽（參〔羥甲基〕胺基甲烷鹽酸鹽）且p Η爲7 · 7的緩衝液中，然後在 4 5 ’ 〇〇〇 G下將均質物離心1 〇分鐘，隨後將上淸液丟棄’並把所得粒狀物再懸浮於大約2 0倍體積之ρ Η 7 . 7的5 0 m Μ 丁 R I S ·鹽酸鹽緩衝液裡。接著在 3 7 °C下將此懸浮液預先溫育1 5分鐘後，再於 4 5 ’ 〇〇〇 G下離心1 〇分鐘，再把上淸液丟棄。令所得粒狀物（約1克）再懸浮於含有〇 . 〇 1 %抗壞血酸（最終pH爲7 · 7)且含1 OmM帕吉林（pargyline )與 4 m Μ 氯化鈣（c a C 1 2 )之 1 5 m Μ T R I S · Λ鹽酸鹽緩衝液1 5 0 m 1內。使用前該懸浮液置於冰上至少 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)'-51 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 555758 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（49) 3 0分鐘。接著將抑制劑、對照劑（control )或載體劑（vehicle )依以下步驟加以溫育。在5 0 m 1之2 0 %二甲亞硕（ D M S〇）/ 8 0 %蒸餾水的溶液裡添加2 0 0 m 1由氚化5 -羥基色胺（2 η Μ )於含有0 · 0 1 %抗壞血酸、 ΡΗ7 · 7且含1 OmM帕吉林與4mM氯化鈣、1〇〇 nM 8 —羥基一 DPAT (二丙胺基四氫萘）及1〇〇 nM mesulergine的5 0 mM T R I S鹽酸鹽緩衝液中所形成的溶液。把7 5 0 m 1牛尾組織加入該混合物裡，再將所得懸浮液加以渦動以確保其爲均質懸浮液。接著令該懸浮液在搖盪的水浴裡以2 5 °C溫育3 0分鐘，待溫育完成後以玻璃纖維過濾器（例如Whatman GF/B —過濾器）加以過濾。粒狀物以4 m 1之ρ Η爲7 · 7之5 0 m Μ T R I S ·鹽酸鹽緩衝液洗三次，然後把粒狀物置於內含 5 閃爍液（aquasol 2 )之閃爍瓶內令其靜置一夜。針對該化合物的各個劑量計算抑制百分比，再由抑制百分比的値計算出I C 5。値。本發明化合物對5 - Η T 1 A結合能力的活性可依以下步驟測得。把老鼠腦皮質組織均質化並分成每份1克之試樣，並用1 0倍體積的0 · 3 2 Μ蔗糖溶液加以稀釋。令懸浮液以9 0 〇 G離心1 0分鐘，把上淸液分離出來後，於7 0，0 〇〇 G下再離心1 5分鐘。將上淸液丟棄，粒狀物再懸浮於1 0倍體積之ρ Η爲7 · 5的1 5 m Μ T R I S ·鹽酸鹽內。於3 7 °C下將該懸浮液溫育1 5分 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) p 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） -52- 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7___五、發明説明（50) 鐘’俟預溫育完成後以7 0，0 0 0 G將該懸浮液離心 1 5分鐘’再將上淸液丟棄。把所得組織粒狀物再懸浮於含有4 m Μ氯化鈣及〇 · 〇 1 %抗壞血酸之p η 7 · 7的 5 0 m Μ T R I S ·鹽酸鹽緩衝液裡，在一 7 0 t：下貯存該組織直到準備實驗。該組織可在就要使用前加以解凍，用1 0 m m帕吉林稀釋並置於冰上。接著依以下步驟溫育該組織，以各種不同的劑量製備 5 0微升的對照劑、抑制劑、或載劑（1 % D M S〇最終濃度）。在此溶液中添加2 0 0 m 1由氚化D P A Τ以 1 · 5nM濃度於含有4mM氯化耗，0 · 〇 1%抗壞血酸及帕吉林之PH7 · 7的50 m M TRI S ·鹽酸鹽緩衝液中所形成的溶液。接著將7 5 0 m 1組織加入該溶液裡，把所得懸浮液加以渦動以確保均勻，然後令該懸浮液在3 7 °C之搖盪水浴中溫育3 0分鐘，隨後將該溶液過濾，用4 m 1含有1 5 4 m Μ氯化鈉之p Η 7 · 5的.1〇 m Μ T R I S ·鹽酸鹽洗兩次。針對化合物、對照劑或載劑的各個劑量計算抑制百分比，並由抑制百分比的値計算I C 5 〇値。以前述步驟對以下實施例中所述之本發明式I化合物分析5 — Η Τ 1 A與5 - Η Τ 1 D親和力，所有經過測試的本發明化合物對5 - Η Τ 1 D親和力之I C 5 〇均低於〇· 6 0 m Μ，對5 — Η Τ 1 Α親和力之I C 5 〇均低於 1 · 0 m Μ。本發明化合物於5 - ΗΤ 1 Α受體與5 — ΗΤ 1 D受 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） -53- 555758 A7 B7 _ 五、發明説明（51) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製體之激動劑活性與拮抗劑活性可利用單一飽和濃度依以下步驟測得。令雄性Hartley天竺鼠斷頭並將5 — Η T 1 A受體割離海馬，而5 — Η T 1 D受體則是藉由在Me 11 wain組織切片機上於3 5 Ο ni Μ切片並自適當切片中割出黑質的方式取得。以手持玻璃- Teflon®均質器令個別組織於含有 1 m Μ E G Τ Α 的 5 m Μ Η E P E S 緩衝液（p Η 7 · 5)中均質化，並在4°C下以35 ，OOOxg離心 1 0分鐘。將所得粒狀物再懸浮於含有1 m M E G T A 的1〇0 m Μ Η E P E S緩衝液（P Η 7 · 5 )裡直到每管內的最終蛋白質濃度爲2 0 m g (海馬）或5 m g ( 黑質）蛋白質。把下列藥劑加入使各管中的反應混合物含有 2·0Μ M g C 1 2 , 〇 . 5 m M ATP. 1 . 〇 m M cAMP、 0.5mM IBMX、 lOmM 磷酸肌酸、0 · 3 1 m g / m L肌酸磷酸激酶、1 0 0 m M GTP 及 0 · 5 — 1 微居里之〔32P〕一 ATP (3〇 C i /mmol :NEG — 〇〇3 —新英格蘭核）。把組織加入3 0 °C的矽化微離心管（三份）以啓動溫育1 5 分鐘，各管內含2 0 m L組織、1 0 m L藥物或緩衝劑（ 1 0倍最終濃度）、1 0 m L之3 2 η Μ激動劑或緩衝劑 (1 0 倍最終濃度）、2 0 m L f 〇 r s k ο 1 i η ( 3 m Μ 最終濃度）以及4 0 m L的先前反應混合物。添加1 〇〇 m L 含有4〇，〇〇〇dpm 〔3H〕一 cAMP (3〇Ci /m m ο 1 : N E Τ — 2 7 5 —新英格蘭核）的2 % SDS、 1 . 3 m M cAMP、45mM ATP 溶液本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) a4規格（210x297公釐） ~' -54- 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（52) 中止溫育以監控c A Μ P自管柱的回收情形。〔3 2 P〕— AT Ρ與〔32Ρ〕— c AMP的分離係以Salomon等人在 Analytical Biochemistry 1 9 7 4，58_, 54 1 -548 戶斤述方法達成 ° 放射活性則以液體閃爍計數來定量。最大抑制是以1 0 mM (R) — 8 — OH-DPAT 就 5 — HT1A 受體以及320nM 5— ΗΤ就5— HT1D受體來界定。接著計算測試化合物抑制百分比以與（R ) - 8 - 0 Η -DPAT 對 5— ΗΤ1Α 受體或 5— ΗΤ 對 5— HT1D 受體之抑制效果相關聯，計算forskoUn刺激之腺苷酸環化酶活性受激動劑引發抑制作用的逆轉以與3 2 η Μ激動劑效果相關聯。本發明化合物可依以下步驟測試其對天竺鼠5 — Η Τ 1 D激動劑所引發體溫過低之拮抗作用的活體內活性〇以來自Charles River的雄性Hartley天竺鼠（送抵時重 2 5 0 - 2 7 5克，進行測試時重3 0 0 - 6 0 0克）進行實驗，實驗前將天竺鼠置於標準實驗室條件下至少7天，早上7點至下午7點給予照明，無限制供應食物與水直到進行測試的時間。本發明化合物可以溶液狀態以1 m 1 / k g之容量投與’使用的載劑視化合物的溶解度而改變，測試化合物是在5 — Η Τ 1 D激動劑如〔3 —（· 1 一甲基吡咯啶一 2 — 基甲基）一 1Η — d引d朵一5 -基〕一（3 —硝基DttD定一 3 一基）一胺（可依1993年6月1〇曰公開之PCT公本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -55- 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（53) 開案號W〇 9 3 / 1 1 1 0 6所述方式製備，以5 · 6 mg /kg皮下（s . c ·)投與）之前60分鐘口服 (P · 〇 ·)或0分鐘皮下給藥。在取得第一次溫度讀數之前，將各隻天竺鼠置於一只含有木屑與金屬柵底板的透明塑膠鞋盒裡，使其適應環境3 0分鐘。在每一次讀取溫度之後均將該動物放回相同的鞋盒裡。在每次測量溫度之前，用一隻手抓牢各隻動物3 0秒鐘，利用具有小型動物探針的數位溫度計測量溫度，該探針是以半撓性尼龍製成且有一環氧尖端。將該溫度探針插入直腸6公分並固定 3 0秒鐘或直到有穩定讀數爲止，然後記錄該溫度。在P · ◦ ·篩檢實驗中，在—9 0分鐘處設「藥前（ pre-drug )」基線溫度讀數，在一 6 0分鐘處給與化合物，並取得一 3 0 t分鐘處的讀數，然後在0分鐘投與5 -Η T 1 D，再於3 0、 6〇、12 0、 2 4 0分鐘後取得溫度。在皮下篩檢實驗中，在- 3 0分鐘處設藥前基線溫度讀數，將測試化合物與5 - Η Τ 1 D激動劑同時給予，再於3〇、6〇、1 2〇、2 4〇分鐘後取得溫度。在N e w m a η - K e u 1 s此後分析中以重複測量用兩向變異分析以分析數據。本發明活性化合物可藉測試其在接觸自狗抽離之隱靜條時模仿sumamptan的程度以評估其作爲抗偏頭痛劑之效果〔P.P.A. HurriOhrev 等人 Br. ；[.Pharmacol., 94，1128 ( 1 9 8 8)〕，此效果可被一種已知的血淸素拮抗劑methiothepin 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -56- 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（54) 所阻斷。已知s u m a t n p t a η可用於治療偏頭痛，並在麻醉狗體內選擇性提高頸動脈血管的抗性。sumatriptan效果的藥理基礎已在 W. Fenwick 等人於 Br. J.Pharmacol., 96_, 83 ( 1 989)之文獻裡有相關討論。血淸素5 - Η T 1激動劑活性可用活體外受體結合分析來測定，如〔D. Hoyer 等人 Eur. J. Pharm., 118, 13 ( 1 9 8 5 )〕所述針對5 - Η T 1 A受體利用老鼠皮質作爲受體來源而〔3H〕一 8 —〇H — DPAT爲放射配體之方法，以及〔R.E. Heuring 及 S.J. Peroutka, J. Neuroscience, 7_, 8 94 ( 1 9 87 )〕所述針對5 - Η T 1 D受體利用牛尾作爲受體來源而〔3 Η〕血淸素作爲放射配體之方法。所有進行測試的活性化合物在任一分析中均呈現1 m Μ或以下之I C 5 〇〇式I化合物可與一或多種其他治療劑倂用，舉例而言，與不同的抗抑鬱劑如三環抗抑鬱劑（例如amhnptyline， dothiepin, doxepin, trimipramine, butripylme, clomipramine ，desipramine, imipramine, iprindole, lofepramine， nortriptyline或protriptyline )，單胺氧化酶抑制劑（例如 isocarboxazid, phenelzine 或 tranylcyclopramine )或 5 — Η T再吸收抑制劑（例如fluvoxamine，色挫林（sertraline )，fluoxetine或paroxetine)及/或與抗巴金森氏劑如多巴胺能抗巴金森氏劑（例如levodopa ，宜與周邊脫羧酶抑制劑如b e n s e r a z i d e或c a r b i d 〇 p a或與多巴胺激動劑如 bromocriptine . lysuride 或 pergolide 倂用）。可以理解的是 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -57- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印奴 555758 A7 B7 五、發明説明（55 ) 本發明涵蓋通式（I)化合物或其生理學上可接受鹽或溶劑合物倂用一或多種其他治療劑之用途。式I化合物及其藥學上可接受鹽合倂5 - HT再吸收抑制劑（例如 fluvoxamine，色挫林（sertraline)、fluoxetine 或paroxetine，以色挫林爲較佳）或其藥學上可接受鹽或多晶形物（式I化合物與5 - Η T再吸收抑制劑之組合在本文中稱爲「活性組合」）是有用的精神治療劑，且可用於治療或預防藉調節血淸素能神經傳遞有利於治療或預防之病症，如高血壓、抑鬱（例如癌症患者之抑鬱、巴金森氏症患者之抑戀、心肌梗塞後抑戀、subsyndromal symptomatic depression、不孕婦女之抑繫、小兒抑鬱、重度抑鬱、單一偶發性抑鬱、再發性抑鬱、虐待兒童引發之抑戀（child abuse induced depression)、以及產後抑戀）、廣泛性焦慮病症、恐怖症（如廣場恐怖症、社會恐怖症、以及單純性恐怖症）、外傷後的壓力症候群、迴避性人格障礙、早泄、進食障礙（如神經性厭食症及神經性貪食症）、肥胖症、對化學品的依賴性（如耽溺於酒精、古柯鹼、海洛英、苯巴比妥、尼古丁及苯並二吖庚因）、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿茲海默症、強迫觀念與強迫行爲之病症、驚懼病症、記憶性障礙（如痴呆、遺忘症、以及與年齡有關的認知衰退（ARCD))、巴金森氏症（如巴金森氏症痴呆、精神安定劑引發之巴金森氏徵候群以及遲發性運動障礙）、內分泌症病（如高催乳激素血症）、血管痙攣（尤其是在大腦血管系者）、小腦性共濟失調本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^^裝 ^ 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -58- 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（56) 、胃腸道病症（涉及能動性與分泌的改變）、精神分裂症的負面症狀、經前徵候群、纖維肌痛徵候群、壓迫性失禁、托雷特氏徵候群、拔毛髮癖、偷竊狂、男性陽萎、癌症 (如小細胞肺癌）、慢性陣發性偏頭痛、以及頭痛（與血管病症有關）。血淸素（5 - Η T )再吸收抑制劑（以色挫林爲較佳 )部份因爲其阻斷突觸體吸收血淸素之能力而對哺乳動物 (包括人類）抑鬱；化學品依賴性；焦慮病症，包括驚懼病症、廣泛性焦慮病症、廣場恐怖症、單純性恐怖症、社會恐怖症、以及外傷後的壓力病症、強迫觀念與強迫行爲之病症、迴避性人格障礙、以及早泄等具有正面的活性。美國專利第4，536 ，518揭示色挫林之合成、藥學組合物、及用於抑鬱之用途，在此倂入本文以供參考〇該活性組合作爲抗抑鬱劑之活性以及相關藥理性質可依以下（1 )至（4 )方法測得，這些方法在B. Koe等人於 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226 (3 ), 686-700 (1983)之文獻中有相關說明。具體言之，可藉由硏究（1 )其影響老鼠自游泳池脫逃所需努力之能力（Porsolt老鼠「行爲絕望」測試），（2 )其於活體內激發（ρ 〇 t e n t i a t e )老鼠5 -羥基色胺酸所引發行爲性症狀的能力，（3 )其於活體內老鼠腦內對p-chloroamphetamine 鹽酸鹽之血淸素耗盡活性的拮抗能力，以及（4 )其於活體外阻斷血淸素、norepmephnne及多巴胺被突觸體老鼠腦本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-59- 555758 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（57 ) 細胞所吸收之能力。此活性組合在活體內抵消老鼠利血平 (reserpine )體溫過低之能力可依美國專利第 4，〇2 9 ，7 3 1號所述方法測定。本發明組合物可利用一或多種藥學可接受載體以習用方式調配而成，因而本發明之活性化合物可經調配以供口服、頰內、鼻內、非經腸（如靜脈內、肌內、皮下）或直腸給藥或呈適於以吸入或吹氣（msufflaUon )方式投與的形態。〆爲供口服，此藥學組合物可用藥學上可接受之賦形劑如黏合劑（例如預膠化玉米澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素）；塡料（例如乳糖、微晶纖維素、或磷酸鈣）；潤滑劑（例如硬脂酸鎂、滑石或矽石）；崩解劑 (例如馬鈴薯激粉或源粉羥乙酸鈉（s 〇 d i u m s t a r c h g 1 y c ο 1 a t e );或濕潤劑（例如十二烷硫酸鈉）以習用方式而製成諸如錠劑或膠囊的形態。錠劑可依此技術領域已知之方法加以塗覆，而口服用的液體製劑可呈諸如溶液、糖漿、或懸浮液的形態，或呈乾燥產物以於使用前與水或其他適合的載劑組合。此種液體製劑可以習用方式利用藥學上可接受之添加劑如懸浮劑（例如葡萄糖醇糖漿、甲基纖維素、或氫化的食用脂肪）；乳化劑（例如卵磷脂或阿拉伯樹膠） ;非水性載劑（如杏仁油、油狀酯或乙醇）；以及保存劑 (例如對羥苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸）而製成。供頰內投與時，此組合物可呈習用方式調製而成的錠劑或片劑（1 〇 z e n g e s )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -60- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555758 A7 __B7_ 五、發明説明（58 ) 本發明之活性化合物可加以調製以供注射之非經腸給藥，包括使用習用的插入導管技術或灌流。注射用的調配物可連同保存劑而呈單位劑型（如安瓿）或於多劑量容器內。此組合物可於油性或水性載劑內而呈懸浮液、溶液或乳化液，且可含有諸如懸浮劑、安定劑及/或分散劑之調配劑。或者，該活性成分可呈粉末狀，以於使用前與適當的載劑如無菌無熱原的水組合。本發明的活性化合物也可調配成直腸用組合物，例如栓劑（suppositories )或保留灌腸劑（retention enemas ) (例如含有習用的栓藥基質如可可奶油或其他甘油酯）。爲供鼻內給藥或吸入方式投與，本發明之活性化合物可以溶液或懸浮液的形態從病患所擠壓或抽取（pumped ) 的幫浦噴霧容器中簡便地釋出，或由加壓容器或噴霧器（ nebulizer )利用適當的推進劑（pr〇pellant )如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其他適當的氣體而呈氣溶膠噴霧（aerosol spray )釋出。若爲加壓氣溶膠，則劑量單位可藉提供閥體以釋出一定量來測定。加壓容器或噴霧器可含有該活性化合物之溶液或懸浮液；而用於吸氣器（inhaler )或吹藥器（msufflator )的膠囊與藥匣（例如由明膠製成者）可加以調配而含有本發明化合物與適當粉末基質如乳糖或澱粉的粉末混合物。本發明活性化合物用於對一般成年人以口服、非經腸或頰內方式給藥以治療前述病狀（如抑鬱）的建議劑量爲每單位劑量爲0 · 1至2 0 0 m g之活性成分，每天可投 I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 -61 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555758 A7 B7___ 五、發明説明（59 ) 與例如1至4次。用於治療一般成人前述病狀（如偏頭痛）的氣溶膠調配物宜適當安排，使每一定量劑量或每〜次噴出的氣溶膠含有2 0至1 〇〇〇mg的本發明化合物。使用氣溶膠的每曰總劑量在1 0 ◦ m g至1 ◦ m g的範圍。每天可多次給藥’例如2次、3次、4次或8次，而每次施予例如1 劑量、2劑量或3劑量。至於以本發明活性化合物與5 - Η T再吸收抑制劑（以色挫林爲較佳）治療具有前述病狀的病患，要注意的是這些化合物可以前述路徑單獨投與或與藥學上可接受之載體合倂投與，而且可以單一劑量或多重劑量投與。更具體而言，此活性組合可以各種不同的劑型投與，亦即，其可與各種藥學上可接受的惰性載體組合而呈錠劑、膠囊、片劑（lozenges )、錠片（troches )、硬質粒劑（hard cancHes )、粉末、噴霧、水性懸浮液、可注射溶液、酏劑 (elixirs )、糖漿、及類似物。此等載體包括固體稀釋劑或塡料、無菌水性介質、以及各種無毒性有機溶劑等。此外，此等口服藥學調配物可透過各種一般用於甜化及/或調味等目的的物質而加以適當地甜化及/或調味。大體而言，式I化合物在此等劑型裡的濃度含量範圍係總組合物重量的約0 · 5 %至約9 0 %，亦即足以提供所需單位劑量的量；而5 - Η T再吸收抑制劑（宜爲色挫林）在此等劑型內的濃度含量範圍係總組合物重量的約0 · 5 %至約 9〇％，亦即足以提供所需單位劑量的量。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） - -62- C請先閱讀背面之注意事項存填寫本貢〕

555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7_五、發明説明（60 ) 用於對一般成人以口服、非經腸、經直腸、或頰@ $ 式給藥以治療前述病狀的組合調配物中，本發明活,丨生{匕# 物的每日建議劑量係每單位劑量爲約0 · 〇 i m g至糸勺 2〇〇〇mg (以約〇· lmg至約2〇〇i^g爲較佳）的式I活性成分，每日可給與例如1至4次。用於對一般成人以口服、非經腸、或頰內方式給藥以治療前述狀況的組合調配物中，5 _ Η T再吸收抑制劑（宜爲色挫林）的每日建議劑量係每單位劑量爲約〇. 2 m g至約2 0〇〇m g (以約1 m g至約2〇〇m g爲較佳）的5 - Η T再吸收抑制劑，每日可給與例如1至4次〇用於對一般成人以口服、非經腸、或頰內方式給藥以治療前述狀況的組合調配物中，色挫林對本發明活性化合物的較佳劑量比例爲約0 · 0 0 0 0 5至約2 0 ，0〇〇，而以約0 . 2 5至約2，0 0 0爲較佳。用於治療一般成人前述狀況的氣溶膠組合調配物宜適當安排，使每一定量劑量或每一次噴出的氣溶膠含有約〇 · 0 1 m g至約1 〇〇 m g的本發明活性化合物，而以含有約1 m g至約1 〇 m g的該化合物爲較佳。每天可多次給藥，例如2次、3次、4次或8次，而每次施予例如 1劑量、2劑量或3劑量。用於治療一般成人前述狀況的氣溶膠調配物宜適當安排，使每一定量劑量或每一次噴出的氣溶膠含有約〇 ·〇1 m g至約2 0〇0 m g的5 — Η T再吸收抑制劑本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -63- 555758 A7 B7 五、發明説明（61 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (以色挫林爲較佳）’而以約1 m g至約2 0 0 m g的色挫林爲較佳。每天可多次給藥，例如2次、3次、4次或 8次，而每次施予例如1劑量、2劑量或3劑量。如前所述’ 5 - Η T再吸收抑制劑（以色挫林爲較佳 )合倂式I化合物可經調適以作爲抗抑鬱劑供醫療用途。大體而言’這些含有5 - Η Τ再吸收抑制劑（以色挫林爲較佳）與式I化合物的抗抑鬱組合物的投與劑量儘管須隨接受治療病患的狀況與所選擇的特定給藥途徑而有所改變，一般係每日每公斤體重約〇 · 〇 Img至約1 〇〇mg 的5 - Η T再吸收抑制劑（以色挫林爲較佳），而以每日每公斤體重約0 · 1 m g至約1 〇 m g的色挫林爲較佳；每曰每公斤體重約0 · 〇 1 m g至約1 0 〇 m g的式I化合物，而以每日每公斤體重約〇·Olmg至約l〇mg 的式I化合物爲較佳。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以下之實施例在於說明如何製備本發明化合物。測得的熔點未經校正，至於N M R數據係以每百萬之份數表示 ’且係以來自試樣溶劑（除非另有指明，否則係指氘氯仿 )的氘鎖定訊號爲參考。特定的旋轉是在室溫下以鈉D線 (5 8 9 n m )測得；市售試劑未經進一步純化即加以使用；THF是指四氫呋喃；DMF爲N，N —二甲基甲醯胺；層析係指使用4 7 - 6 1目矽膠並在氮氣壓力（快速層析）條件下進行的管柱層析；室溫或周圍溫度係指2 0 - 2 5 °C ;爲了方便並使產率最大起見’所有非水性反應 (non-aqueous reactions)均在氮氣氛下進行；減壓濃縮意本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -64- 555758 A7 _______B7_ 五、發明説明（65 ) 化合物（1 〇 ◦ m g ’ ◦ . 2 5 m m ο 1 )代替對應的（ 7 R ’ 9 a S ) 一反式異構物作爲反應物，且適當稱取其他反應物/溶劑，製得標題化合物呈自由鹼的形態，爲無色油狀物（3 9 m g，產率3 5 % ;快速層析：矽膠， 47 — 6 1微米網目；以甲醇/二氯甲烷=8 : 92 (体積）加以沖提）。 1 3 C NMR(75MHz，CDC13)5 164.0，161.2，159.4，139.4’ 129.5，129.4，122.2，120.7’ 116.3，114.6，113.6，11 〇·5’ 68·7，64.1，63.6，62·7’6〇·4’ 56·5，54·2，53·7，48·3，33·7’ 25.1，24.8ppm。 MS m / ζ 449(M+1)° 其雙鹽酸鹽易由非晶形的此自由鹼利用實施例5步* ;驟 5的一般步驟製得。 I n I I I I n I -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -68 - 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___五、發明説明（66 ) 甲基）一八氫一吼啶並[1 ’ 2 — a〕批哄二一2 —羧.遞..一二第三丁酯利用實施例1步驟2的標題化合物（7 5 0 m g ’ 2 ·〇mm〇1)及環丙基胺（414μΙ> ’ 6 .〇 m m ο 1 )作爲反應物，並利用實施例1步驟3的一般步驟，且適當稱取其他試劑/溶劑，製得的標題化合物爲無色油狀物（4 3 1 m g，產率5 2 % ;快速層析：砂膠’ 47 — 6 1微米網目；以甲醇/二氯甲烷=4 : 96 (体積）加以沖提）。 MS m/z 416(M+1)。步驟2 (7 S，9 a S )-順-環丙基-〔3j:(八氮—一批』定— 貌· 〔1 ，2 — a 1 Djf,哄一 7 -基甲氧基）二.苄基._〕....-胺雙,置酸鹽利用前一步驟的標題化合物（4 3 1 m S 1 ·〇 m m ο 1 )及適當稱取的反應物/溶劑’並利用實施例1 步驟4的一般步驟，製備並單離出標題化合物（雙鹽酸鹽 )爲無色非晶形固體（3 5 7 m g，產率8 8 % )。 M S m/z 316(M+1)。步驟3 一（7 S，9 a S )—順一〔3 — ( 2 -多並〔d」.-異男唑 —3 —基一八氫一吡啶並〔]，2 - a 一〕吼畊一一7一二—碁甲.. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -69- 555758 A7 ___B7_______五、發明説明（67 ) -基）—苄蓋利用前一步驟的標題化合物（2 0 0 m g，0 · 5 2 mmol)、3 —氯苯並〔d〕異聘嗖（9 8 m g ’ 〇.64mm〇 1)及1 ’ 8 —二氮雜雙環〔5 · 4 ·〇〕___7 — 烯（256μ1 ，1 · 69mm〇 1)爲反應物，吡啶（2 5 〇 μ 1 )爲溶劑’並利用實施例1的一般步驟（且適當稱取反應物/溶劑），製得呈自由鹼形態的標題化合物（6 0 πι S，產率2 7 % )，爲無色油狀物（快速層析：矽膠’ 4 7 一 6 1微米網目；以甲醇/二氯甲火完二4 : 9 6 (体積）加以沖提）。此標題化合物產物與實施例1 9的標題化合物產物在各方面均係相同。實施例3 (7 S ，9 a S )-順一 2 —宠並〔d ]異哼唑一 3 —基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —7 —〔3— （2 —甲氧甲某一吡咯啶一 1—基甲基）一苯氧甲基Ί 一 /V氣一口比陡並〔1 ， 2 — a 〕 D比口井步驟1 (7 S ’ 9 a S ) —順一7 — 〔 3 — ( 2 —甲氣甲基一吡嗒陡一 1 —基甲基）一苯氧甲某〕—八氫—吡啶並〔1 ， — a〕吡畊一2 —羧酸第二丁酷利用實施例1步驟2的標題化合物（7 5 0 m g， 2 · 0 m m ◦ 1 )及2 S -甲氧甲基吡咯啶（A1 drich Chemicals Co·，7 4〇μ1 ，6mmo 1 )作爲反應物，並本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -70- 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 68 /V 明説明發五利劑試他其取稱當適且驟步般 1 的 3 驟步 IX 例施實 m 9 4 4 /ί\ 物狀油色無爲物合化題標的得製劑溶 7 4 膠矽析層速快 % 7 4 率烷甲氯二 / 醇 m s Μ c . . 4 9 1 . 5 2 6 lx IX O''― ζ I 5 1 /Mil N ，，

R 4 網米微產甲，以提沖以加 \Jy 積体 /IV 4 4 7 4 〇 5 3) 11- c 1 7 •» D ，， ) C 2 7 一—I · . + ζ 1 2 Μ Η 4 1 (MI __ 2 4 ^^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 2 4 4 4 5 4 4 4 、tr 驟步順 1 XJ. s a 基甲氧甲略口定一 1—基甲基）一苯氧甲基〕一乂、氯一口比口定並 2_ — a〕吡卩#雙鹽酸鹽利用前一步驟的標題化合物（4 4 9 m g，0 1 鹽例酸施鹽實雙用 C 利物並合，化劑題溶標 \ 出物離應單反並的備取製稱以當驟適步與般 )-1 的〇 4 m驟 m 步體固形晶 \ 非111 色無 S 呈 Μ ζ m 8 2 4 Μ /IV 3 7 率產量全 S 7 7 I 基 I I 3 I 唑異 /—\ d V_f 並苯 I 順一 N)/ S a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） -71 - 555758 A7 B7 ___---------- 五、發明説明（69 ) —〔3 - ( 2 -甲氧甲棊吡咯啶—1〜基立^ —苯氧-里某〕一y\氨一口比口茁並1~i2 - a〕口比一 D井利用前一步驟的標題化合物（2 5 0 m g ’ 0 · 5 6 mmol)、 3 —氯一苯並〔d〕異口等唑（l〇6mS，〇 · 69mmo 1)及 1 ’ 8 —二氮雜雙瓌〔5 · 4 · 0 〕一十一一7 —烯（273μ1 ，1 · 8mm〇工）作爲反應物，吡啶（2 6 0 μ 1 )爲溶劑，並利用實施例1的一般步驟（且適當稱取反應物/溶劑）’製得的標題化合物呈自由鹼（1 0 7 m g ，產率3 7 % )，爲無色油狀物（快速層析：矽膠，4 7 — 6 1微米網目；以甲醇/二氯甲烷 =5 : 9 5 (体積）加以沖提），此標題化合物產物與實施例1 8標題化合物產物在各方面均是相同的。實施例4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) S 3 順並苯基 I 3 I 唑異 7 1-/ I 畊吼氫六 - 基乙基甲基基甲氧並啶批 I 氫八苯 a 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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物畊合吡化氫題六標基的乙 2 _ 驟N g m 〇 2 5 6 nr 張 -紙本準標家國國中用 |趙 9 555758 Α7 Β7 五、發明説明（70 ) 6 · 0 m m ο 1 )作爲反應物’並利用實施例1步驟3的一般步驟’且適當稱取其他試劑/溶劑，製得的標題化合物爲無色油狀物（4 3 〇 m g，產率4 6 % ;快速層析：砂膠’ 4 7 — 6 1微米網目；以甲醇/二氯甲烷=8 : 9 2 (体積）加以沖提）。 MS m/z 4 7 3 ( Μ + 1 )； 1 3 c NMR(l〇〇MHz，CDCl3)5 163·〇，136.3，133.9，126.1， 12 0.3，119·4，82·0，70.9， 69·4，63·6，58·0，55·5，54·1， 48·3，44.1，37·3，36.0，33.7, 26·〇，25·6，18·0，6·8° 步驟2 -ί_Ζ_S ? 9 a S ) 一順一7 — 〔 3 — ( 4 —乙基一六氫批 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂啡基甲基基甲氧苯並啶吼 1 氫八 a 鹽酸鹽雙哄經濟部智慧財產局員工消費合作社印製物合化題標的驟步 i 前用利 m 〇 7 1 鹽例酸施鹽實雙用 C 利物並合 , 化劑題溶標。L) 1 /出率+ 物離*>Μ 反並全 3 的備{ ? 取製體 3 稱以固當形 Z 適步晶\ 與般非ΠΊ )1 色 1的無 S ο 4 呈 Μ m驟， 111步 } 驟| 步一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 ox 297公釐） -73· 555758 A7 B7 五、發明説明（71 ) s a

S 7 I 基 I 3 I 唑 d N-1 並苯 - 順哄吼氫六 I 基乙基甲基甲氧苯基氫八並一啶一餅吡| -—\ 3 驟一步 3 1 ， αΒί\My 用 .—_ 利 ο m m 〇 m m 9 6 ，〇 5 g . • m 4 ο 6 . ， ο 5 g 1 [ mc 環 o 唑雙 5 噚雜 2 異氮 C 3 二物 d | 合 G 8 化並，題苯 1 標一及的氯 7 烯物驟鹼析應步由層啶適吡且 71)物率 1應產反，取 g 稱m 當 4 6 μ 爲溶反般自速爲一呈快作的物丨 } 1 合物 1例化狀 ο施題油 m實標色 myffl得無 8利製爲 •、並， , 1溶 I- 施烷實甲與氯物· 二產 \ 物醇合甲化以題 ; 標目此網，米 } 微提 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 例的同相是均面方各 1沖在 6 以物一加產 7 }物 4 積合，体化膠{題矽 5 標、1Τ 例| 施 //I 貝一

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基甲氧| 苯基羰氧甲I

並啶I 吼 - 氫I八I R 基 7 羰 ( 氧在丁三第 a 2 哄一吡I I—\ 3 三第酸羧反 4 7 基甲羥 2 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -74- 555758 A7 __ B7____ 五、發明説明（72 ) 八氫一 1 Η —吡啶並〔1 ，2 - a〕吡畊（歐洲專利申請 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 案 EP 646116 ，4/5/95 公開，8 · 5mg ，3 1 m m ο 1 )與無水四氫咲喃（1 2 0 m 1 )的溶液中連續添加甲基3 —羥基苯甲酸（7 · 18g，47 mm〇1 )、三苯基膦（9 · 9g ，38mm〇1 )、以及二乙基偶氮二羧酸酯（5 · 94ml ，38 m mo 1) 。在5 5 °C下將該攪拌的反應混合物加熱1 8小時，真空去除溶劑，再將殘餘物以1 0 %碳酸氫鈉稀水溶液/二氯甲烷混合物（各4 0 0 m 1 )加以萃取，水相再以三份各 1 0 0 m 1的新鮮二氯甲烷萃取，合倂後的有機萃取液依次以2 0 0 m 1的1 N氫氧化鈉水溶液及2 0 0 m 1的 1 0 %碳酸氫鈉水溶液加以萃取、然後以無水硫酸鈉乾燥之，經真空去除溶劑而得到一油狀物（3 0 g )。以快速層析法（矽膠，4 7 — 6 1微米網目；以乙酸乙酯/己烷 =6 : 4 (体積）加以沖提）純化粗產物而得到標題化合物（9 · 3 6 g，產率7 5 % )，呈非晶形固體。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 3 C NMR(75MHz，CDC13)5 166·9，158·9，154.6，131.4， 129.4，122·〇，119.9，114.6， 79·7，71·1，62·2，60.8，58.7, 54·8 ’52.1，36.3，28.7，28.4, 26.9，14.4ppm; MS πί/ζ 4〇5(M+1)。 ^氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -75- 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（73 ) 步驟2 (7R，9 a S) _反一 7 — (3 —羥甲基苯氧甲基〕一八氫—吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊—2 —羧酸第三丁酯在以冰浴冷卻而含有步驟1標題化合物（9 . 3 6 g ，2 3mmo 1 )與無水醚（7 5m 1 )的溶液中逐滴添加氫化鋁鋰濃度爲1 . Ο Μ的乙醚溶液（2 7 . 6 m 1 ， 2 7 . 6 m m ο 1 )，在小心逐滴添加總量3 m 1之2 N 氫氧化鈉水溶液以終止反應之前，令反應於周圍溫度下攪拌4 0分鐘。添加四氫呋喃（1 0 0 m 1 )，再於以無水硫酸鈉乾燥之前，攪拌反應混合物2 0分鐘。以celhe片過濾並真空去除溶劑而得到呈無色油狀物的標題化合物（全量產量）。 1 3 C NMR(1〇〇MHz，CDC13)(5 159.1，142.9，129.5，119.1， 113.5，112.9，79.7，70.8， 67.9，64.9，62.1，6〇.8，58.6, 54.7，36. 2，28.6，28.4，26.9, 25.6，14.4ppm; MS m/z 377(M+1)。步驟3 丄7R，9 a S)—反-7— (3-吡咯啶—1—基甲基二本與甲基）一八氯一批D疋並〔1 ，2 ~~ a〕卩比哄一2 — 羧酸第三丁酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -76- 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（74 ) 在以冰浴冷卻而含有前一步驟標題化合物（5 · 6 g ，14 · 9mm〇 1)與三乙胺（2 · 60ml ， 1 8 · 6 m m ο 1 )的無水二氯甲烷（9 5 m 1 )溶液中一次添加甲院擴醯氯（1 · 27ml ’ 16 . 3mm〇 1 )，在約5 °C下攪拌2 0分鐘後’以薄層層析監控（矽膠片；甲醇/二氯甲烷=6 : 94 (體積）；熱過錳酸鉀噴霧）顯示起始物質完全轉化爲對應的甲院擴酸酯〔（7 R ，9aS) —反一 7 — （3 —甲烷磺醯氧甲基一苯氧甲基 )—八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡哄一 2 —羧酸第三丁酯。添加1 0 %碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷（各1〇〇 ml)，在相分離之前，劇烈攪拌該混合物。接著用三份 5〇m 1的新鮮二氯甲院對水相進行萃取，合倂的有機萃取液經過乾燥（無水硫酸鈉），並真空去除溶劑而單離出油狀的甲烷磺酸酯。把全部試樣溶在乙腈（9 5 m 1 )裡，添加吡咯啶（3 · 8 8 m 1 ，4 4 · 7 m m 〇 1 )，再令反應混合物於5 0 °C下加熱1 8小時。以真空去除溶劑，並將所得殘餘物萃取到1 0 %碳酸氫鈉水溶液/二氯甲烷（各2 0 0 m 1 )混合物裡。水相用三份5 〇 2新鮮二氯甲烷再萃取，有機萃取液合倂後經過乾燥（無水硫酸鈉 )、真空濃縮而得到琥珀色油狀物（6 · 7 5 g )。整個試樣經快速層析（砂膠，4 7 - 6 1微米網目；先以甲醇 / 一氯甲j：兀=8 : g 2 (體積）沖提，逐漸增加甲醇含量至最終體積比爲2 : 8 )而得到標題化合物（3 · 6〇g ’產率5 6 % )，呈無色油狀物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ：297公羞） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -77- 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（75 ) 1 3 C NMR(75MHz，CDCl3)(5 159.1，154.6，129.2，121.4， 115.〇，113.4 ， 79.7 ，7〇.9， 6 〇.8，60.5，58.8，54.8，54.1， 5 〇.7，36.4，28.8，28.4，26.9, 2 3 . 4 p p m。步驟4 (7R，9 a S)—反一3 — (3 —吡咯啶一1—基甲基 —苯氧甲基）—八氫—quinazolizine雙鹽酸鹽把步驟3的標題化合物（3 · 6 0 g )溶在氯仿（ 5〇m 1 )中，添加含有飽和無水氯化氫氣的乙醚（6〇 ml)，然後在周圍溫度下攪拌反應混合物1 8小時，把溶劑與過量氯化氫蒸發而得到呈雙鹽酸鹽的標題化合物（全量產量）。步驟5 (7R，9aS)—反—2 — (5 —氟一苯並〔d〕異哼唑一 3 —基）一7 — （3 —吡咯啶一1—基甲基一苯氧甲基）一八氯一口比π定並〔1 ， 2 — a 〕口比口井將步驟4標題化合物（雙鹽酸鹽；1 2 5 m g， 0 · 3 1 m m 〇 1 ) 、 1 ，8 —二氮雜雙環〔5 · 4 ·〇〕一-(--—7 —稀（153μ1 ， 1 ·〇mm〇 1)及 3 — 氯一5 —氟一苯並〔d〕異哼唑（66mg ，〇.39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 -78- 555758 A7 B7 五、發明説明（76 m 加 m〇1 )溶於吡啶（1 5〇μ 1 )裡 8小時。把1 0 %碳酸氫鈉水溶液及二氯甲丨完（名^ 入該充份攪拌的混合物內，然後以三丨分i 5 氯甲烷對水相進行萃取，合倂的有機萃取、液水硫酸鈉），並真空去除溶劑，以快速層析並在9 〇 °c下加熱紐 47 — 6 1微米網目；以甲醇/二氯 9 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 · 5 (體積）沖提）將該油狀半固體殘餘 m g )加以純化而得到標題化合物（自由鹼）晶形固體（5 7m g ，產率3 6%)。將整個酸乙酯/二氯甲烷（各1 · 0 m 1 )中，添加水氯化氫的乙醚溶液（3 m 1 )，最後，真空得到呈非晶形固體的標題化合物雙鹽酸鹽。自由鹼數據：13C N M R (75MHz C D C 1 3 ) 5 161.62，160.91 159.45，158.45，141.54, 129.55，121.70，118.44, 116.88，115.28，113.35, 111.73，1〇7_76，71.26, ，6〇.55，59.20，54.68，5 54.12，48.71，36.88，29_ 27.37，23.9 0 PPm; MS m/z 465 (M+l)。 15ml) m 1的新鮮經過乾燥（法（矽膠， 5 : 物（1 5 0 ’爲無色非試樣溶於乙含有飽和無去除溶劑而 4.60 4 3 ， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -79- 555758 A7 B7五、發明説明（77 ) 實施例6 ( 7 R 9 a S ) — 反 — 1 — { 3 C 2 — ( 5 — 氟 — 苯並 C d 〕異 D咢唑 3 基 ) 八氫吡 0定並 [ 1 5 2 a ] 吡畊 7 基甲氧基 ] 苄基 } 吖丁 D定 3 醇 ( 非鏡像異構物混合物 ) 步驟 1 ( 7 R 9 a S ) — 反 — 7 — [ 3 — ( 3 一羥基一吖丁 D定 1 基甲基 ) 苯氧甲基 ] 八氫吡啶並 [ 1 2 — a ] 吡啡 — 2 — 羧酸: 第: 三丁酯利用實施例 5 步驟 3 的一般步驟以 2 • 2 5 g ( 6 m m 〇 1 ) 前述實施例 5 步驟 2 的標題化合物開始 5 並用 ( 5 .) — 3 — 羥基吖丁陡代替吡咯啶爲反應物結果單離出呈姐 y\\\ 色油狀物的標題化合物 ( 白由鹼 ) ( 1 • 4 8 g 5 產率 5 7 % > 快速層析純化矽膠 4 7 — 6 1 微米網 a 1 先以甲醇 / 二氯甲院 = 8 ： 9 2 ( 體積 ) 沖提逐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製漸增加甲醇含量至最終體積比爲2 : 8 ))。 1 3 C NMR(75MHz，CDC13)5 159.0，154.6，138.7，129.4， 12〇.9，114.5，113. 5，88.5， 79. 7，7〇.9，64.1，63.4，62. 5, 6 0.8，58.8，54.8，.3 6.3，28. 8, 28·4，26·9ρρηι。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -80- 555758 A7 B7 五

7 R 、發明説明（78 步驟2 a S )—反—1 —〔 3 -（八氫—並 ]批畊一7 —基甲氧基）一苄基1 一 DYjr啶鹽I 靈鹽雙醇前在仿 2 氯 C 的醚樣乙試的物氫合化化氯題水標無 g 和 8 飽 4 有 • 含 1 加個添整中驟液步溶 1 物拌合攪化下題度標溫的圍體周固於形物晶么口非混呈應到反得 -令而 1 ，劑 m}溶 ο 1 除 2 m 去空} 真量後產時量小全 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ζ / m S Μ + Μ /- 2 3 3 驟步

R a 反氟訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製並〔d〕異哼唑一 3 —某）—八氫一吡啶並〔〗> 9 ]吡畊一 7 —基甲氩基〕一苄基} 一吖丁啶一 3 —醇r非鏡像異構物混合物）將前一步驟製得的標題化合物（雙鹽酸鹽；2 0 5 m g，〇.51mm〇l)、 1，8—二氮雜雙環〔5.4 • 〇〕— ^--— 7 -烯（251μ1 ， 1 · 66mm〇 1) 及3 —氯—5 —氟一苯並〔d〕異啤d坐（1 1 〇mg，〇· 6 4 m m 0 1 )倂入無水吡啶（2 5 0 μ 1 )裡，並在 9 0 °C下將所得溶液加熱1 8小時。把1 〇 %碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷（各2 0 m 1 )加入’並劇烈攪拌該混合物。接著以三份2 0 m 1的新鮮二氯甲院對水相進行萃取本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -81 - 555758 A7 B7__ 五、發明説明f9 ) ^ ’合倂的有機萃取液經過乾燥（無水硫酸鈉），並真空濃縮而得到琥珀色油狀物（2 4 〇 m g )，以整個試樣進行快速層析（矽膠，4 7 — 6 1微米網目；以甲醇/二氯甲院=1 : 9 (體積）沖提）而得到該（自由鹼）標題化合物（4 0 m g，產率1 7 % )，呈無色非晶形固體。 MS m/z 467(M+1)。實施例7 (7R，9 a S )—反 - 2 -（5 - 氟-苯並〔d ]基 d咢— 嗤一 3 —基）一 7 —（3 —嗎啉—4 —基甲基苯氧甲 —氮一口比π定並〔1 ， 2 — a 〕口比卩井步驟1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -82- 555758 Α7 Β7 五、發明説明？0 ) r-Η ο 16 3m/ ，6 5pm 4 ，， ρ . 7 7 9 s 1 · · · Μ 2 0 4 6 -—- 7 5 2 ζ

r-H 3 1—1 1± 4 + Μ Γν 6 4 4 驟I 步一

R s a

反I 7 基甲基 I41 I啉I 嗎基甲I 氧苯一氫八並陡 ·-二 a 鹽酸鹽 - D# I---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟的產利用實施例5步驟4的一般步驟，並以訂物（3 5 0 m g )代替以用作反應物而製備出標題化合物 (雙鹽酸鹽）’呈非晶形泡沬狀（全量產量）。步驟

7 R A. S ) 一反一 2 — (5 —氟—苯並〔（1Ί異曙

I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製鹽二—基）一7 —（3 —嗎啉一 4 一基甲基一苯氧甲基 )_Γ_八氫一吼啶並〔1 ，2 — a〕D比哄利用實施例5步驟5的一般步驟，並以前一步驟的產物（雙鹽酸鹽）代替以作爲反應物（2 5 0 m g， Ο . 6 0 m m ο 1 )，且適當稱取其他反應物/溶劑，而製備出標題化合物（l〇7mg，產率37%)，呈無色非晶形固體。（快速層析：矽膠，4 7 - 6 1微米網目；以甲醇/二氯甲烷二4 : 9 6 (體積）沖提）。 1 3 C NMR(l〇〇MHz ，CDC13) δ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -83- 555758 A7 __B7 五、發明説明P1 ) 161.5， 16 0.3， 16 〇·〇， 14 0.3， 13 0.0，122.3，118.9，118.6， 115. 9，113.8，112.0，111.9， 1 〇 8.1 ，1〇7.8， 71.2， 68.7， 67.4 ， 63. 8 ，6〇.4， 59.0， 54.4, 53.9，48.5，36.6，29.1，27.〇 ppm; MS m/z 481(M+1)。實施例8 , (7R，9aS)—反—2 — (5 —氟—苯並〔d〕異哼唑-3—基-7- (3 -吼.咯啶—1 —基甲基-苯氧甲基 )一八氫一口比陡並〔1 ， 2 — a 〕口比哄步驟1 (7R，9aS)—反—〔2 -（5 —氟—苯並〔d〕異哼唑一 3 —基）一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吼畊一 7 一基〕一甲醇將（八氫一喹唑啉一 3 —基）一甲醇（5 · 4 2 g ， 26. 2 mmol)、 1，8 —二氮雜雙環〔5.4.0 〕一^--— 7 —稀（12 · 9ml ，85mm〇 1)及 3 一氯—5 —氟—苯並〔d〕異哼唑（5 · 54g， 3 2 . 3 m m ο 1 )溶於吡啶（1 6 m 1 )裡，然後加熱 (1 1 0 °C )攪拌1 8小時。把1 0 %碳酸氫鈉水溶液及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -84- 555758 A7 _________B7 __ 五、發明説明P ) 二氯甲烷（各2 5 0 m 1 )加入，並劇烈攪拌該混合物。接著以三份1 〇 0 m 1的新鮮二氯甲烷對水相進行萃取，合倂的有機萃取液經過乾燥（無水硫酸鈉），並真空濃縮而得到非晶形固體（4 · 8 8 g )，令整個試樣進行快速層析（、矽膠，4 7 - 6 1微米網目；以甲醇/二氯甲烷= 6 : 9 4 (體積）沖提）而得到標題化合物（3 · 4 6 g ’產率4 3 % )，呈非晶形固體。 MS m/z 306(M+1)。 §—!一9一a__S )一二反—3 — ί 2 — (5 —氟—苯並〔d (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

八氤, Πτπ frf; Ο 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -85- 555758 A7 B7 五、發明説明（83 mm 固 7 4 析層速 I 一快烷行甲進氯樣二試 \ 個醇整甲令以 \)y ΙΙΠ g網 5 米 7 微 4 膠 C 矽 6

物合化。題 C ^ θ ο S 形 4 得晶 4 而非 } 色 Ζ 提無\ 沖呈1T1 \)/ ，積 } S 體%M

+ M ο 6 率產 g ο

驟| 步I R 71 Μ 並苯 I 氟基 I 3 I 唑 a異1 i~n d 氣八 a

Dth (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一基甲氧基〕一苯基丨—田醇在前一步驟標題化合物（2 · 90g，6 · 6 m m 〇丨）的乙醚（2 5 m 1 ) /四氫呋喃（3 0 m 1 ) 之部份溶液（經充分攪拌且以冰冷卻）中，把氫化鋁鋰濃度爲1 · 0M的乙醚溶液（8 · 25ml ，8 · 25 m m ο 1 )逐滴加入，然後在小心逐滴添加（於5 — 1 〇 C進行）總量1 m 1的1 n氫氧化鈉水溶液以中止反應之前’於周圍溫度下先將反應混合物劇烈攪拌1小時。於周圍溫度下攪拌3 0分鐘後，混合物以無水硫酸鈉加以乾燥 ’然後經cellte過濾’在真空去除溶劑後得到一油狀物（ 3 · 6 g )。令整個試樣進行快速層析（矽膠，4 7 — 6 1微米網目；以甲醇/二氯甲烷=6 : 94 (體積）沖提）而得到標題化合物（自由鹼形態），呈無色非晶形固體（1.83g，產率 67%)。 1 3 C NMR(75MHz’CDC13)5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -86 - 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（84 ) 16 0.5，159.2，142.6，129.6， 119.2，118.2，117.9，113.7， 112.9，111.4，111.3，107.4， 10 7.1， 70.9， 65.2， 60.1， 58.6 ，54.1，53.6，48.2，36.3，28.9 ，2 6 . 9 ρ p m 〇 MS m / z 412(M+1)。步驟4(7R，9 a S )—反—{3 -〔2 — (5 —氟一苯並〔 d〕異喝口坐一 3 —基）一八氫一口比陡並 ί 1 ，2 — a 〕吡 D井一 7 —基甲氧基〕一苯基}二甲醇甲烷磺酸酯在一經過充分攪拌，且含有前一步驟標題化合物（ 4 4〇m g ，1 · 〇 7 m m〇1 )(部份溶解）、三乙胺 (186μ1 ’ 1 · 34mm〇 1)及二氯甲烷（i〇ml )的混合物裡，於周圍溫度下添加甲烷磺醯氯（9 1 μ 1 ， 1 · 1 8 m m ο 1 )。經攪拌2 0分鐘後，再添加三乙胺 (1 8 · 6 μ 1 ，〇· 1 3 m m〇1 )及甲烷磺醯氯（ 9 ·工^11 ，〇· 12mm〇1)。隨後在以1〇％碳酸氫鈉水溶液中止反應（已添加了 2 0 m 1二氯甲烷）之前再攪拌2 0分鐘。以三份1 〇 m丨新鮮二氯甲烷對反應混合物進行卒取’合倂的有機萃取液經過乾燥（無水硫酸鈉）及真空濃縮而得到標題化合物，呈黏稠性油狀物（5 2 8 m g，全量產量）。此產物未經純化即用於下一步驟。本&張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公瘦) - -87 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555758 A7 --- B7_ 五、發明說明（85 ) M S m/z 49〇（M+1)。步馬丄，9aS)—反一 2 — (5 —氟一苯並〔d〕異腭堕二：_3 —基一7 — (3 —吡咯啶一 1 一基甲基一苯氧甲某氫一吼啶並〔1 ，2 — a Ί吼口井（自由鹼）在5 5 °C下把由前一步驟的甲烷磺酸酯標題化合物（ 7 9 m g ，〇· 1 6 m m ο 1 )及吡咯啶（4 2 μ 1 ，〇 · 4 8 m m ο 1 )於乙腈（2 m 1 )中所組成的反應混合物攪拌1 8小時，真空去除溶劑後，把殘餘物萃取到 1 〇 %碳酸氫鈉水溶液/二氯甲烷兩相混合物（各2 0 m 1 )裡。接著以三份1 〇 m 1的新鮮二氯甲烷萃取有機相，合倂的有機萃取液經過乾燥（無水硫酸鈉），然後真空濃縮而得到無色非晶形固體（1 〇〇 m g )。以兩份 1 5 m 1的己烷類把粉碎的固體連續化爲漿狀（在使化爲漿狀後，小心地用吸量管吸掉各己完萃取液），而得到標 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝 --—I 訂--—I —丨 — 丨經濟部智慧財產局員工消費合作社印製產 %物 1 合 8 化率題產標 , 鹼 g 由 m自 ο 形 6 晶 C非澧勺 MW ήΜ 固 5 形驟晶步非 5 。色例同無施相呈實均，與面物物方合產各化此在題。物例施

R 7 /(V 唑基 3 基 a 反並苯氟 1 4

Df 異甲氧苯 I 基甲基並啶 Dth I 氫八 a 畊本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -88 - 555758 A7 B7 i、發明說明（86 ) 利用實施例5步驟5的一般步驟，並以實施例5步驟 4的產物（337 nig ，〇· 84mm〇1)及3 —氯一 4〜氟苯並〔d〕異口琴唑（18〇mg ，1 ·〇5 m m 〇 1 )作爲反應物，且適當稱取其他試劑/溶劑，而得到標題化合物（9 0 m g，產率2 3 % )，呈黏稠性油狀物。快速層析：矽膠，4 7 _ 6 1微米網目；起初先以甲醇/二氯甲烷=6 : 94 (體積）沖提，隨後提高甲醇含量至最終體積比爲1 : 9 (9〇mg，產率23%)。 MS m/z 465 (M+1)。例1〇』T S，9 a S )—順—2 —苯並〔d〕基口咢口坐一 3 -基二JL-r~ ( 3 — d比咯啶一 .J二^甲基一莖^氧甲基）—八氫一 HL陡並〔1 ， 2 — a 〕吼口井步驟1 ~ -~-~-~§_§_§_)_-順.二[-（2 -苯並「d〕異口咢卩坐-1-一基一八氫一吼啶並〔1 ，2 — a h吡畊一7 —某甲氩基）一苯甲酸甲酯在一經過充分攪拌且由（7 S，9_a S ) 一順一（2 —苯並〔d〕異噚唑一 3 —基一八氫一吡啶並〔丄，2一 a〕吡畊一 7 —基）一甲醇（3 · 4〇g，11 · 83 mmol)、 3 —羥基苯甲酸甲酯（2 · 7〇g ， 17 · 75mm〇1)、及三苯基膦（3 · 7〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裳--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -89· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555758 Α7 Β7 五、發明說明（87) 1 4 · 2 0 m m ο 1 )於無水四氫呋喃（6 8 m 1 )中所組成的溶液中添加偶氮二羧酸二乙酯（2 · 2 4 m 1 ， 1 4 · 2 0 m m ο 1 )，並於5 0 °C下將所得溶液加熱2 小時。真空去除溶劑，再將所得殘餘物萃取到1 N氫氧化鈉水溶液（4 0 m 1 ) /二氯甲院（5 0 m 1 )的兩相混合物裡。以數份等體積的新鮮二氯甲烷對水相萃取兩次，合倂的有機萃取液經過乾燥（無水硫酸鎂）及濃縮而得到琥珀色油狀物。初步的快速層析（矽膠’ 7 0 - 2 3 0微米網目；以甲醇/二氯甲烷=1 : 9 9 (體積）沖提）得到部份純化的產物（3 · 3 g，肟染物：聯胺二乙基羧酸酯及三苯基膦氧化物）。整個試樣經過第二次快速層析（矽膠，2 3 0 — 4 0 0微米網目；以甲醇/二氯甲烷=1 :9 9沖提）而得到純化的標題化合物（1 · 3 7 g ，產率2 7 % )，呈無色非晶形固體。 MS m/z 422(M+1); 1 3 C NMR(75MHz，CDC13)c5 167.1，164.0，161·1，159·3， 131.4，129.5，129.3，122.2(2 )，121.8，120·1，116_2’114·8 ，11〇·5，69·〇，6〇·4’56·4， 54·2 ’ 53.7，52·2，48.3，33.7, 25·1，24·7ρρπι。步驟2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Τ--------- -90- 555758 Α7 ____ Β7 五、發明說明（88 ) 丄，9 a S .)—順—〔3 — U —苯並〔d〕異哼唑二~^一基—八氫一 11比啶並〔1 ，a 〕口比畊—7 —基甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氧基）一苯基甲醇在充分攪拌且以冰浴冷卻之步驟1標題化合物（ 1 · 3 3 g ，3 · 1 6 m m〇1 )的無水四氫呋喃溶液（氮氣氛）中，於1 0分鐘內把1 · 〇 Μ的氫化鋁鋰溶液（ 3 · 8〇ml ’ 3 · 8〇mmo 1)逐滴加入。在5°C下攪拌3 0分鐘，然後再於周圍溫度下攪拌1小時，接著，在冰浴冷卻下，緩緩逐滴添加1 N氫氧化鈉水溶液以中止 ‘反應（放熱）。在周圍溫度下攪拌1 5分鐘後，添加固體無水硫酸鈉，混合物以celite過濾，濾液經真空濃縮而得無色油狀物。令整個試樣進行快速層析（矽膠，2 3 0 - 4 0 0微米網目；以甲醇/二氯甲烷=2 : 98 (體積）沖提）而得到標題化合物（8 9 1 m g，產率7 2 % )，呈無色非晶形固體。 MS m/z 3 9 4 ( Μ + 1 ); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 3 C NMR(75MHz，CDCls)(5 164.0，161.1，159.6，142. 5， 129.6，129. 5，122.2(2)， 118·9，116.2，114·0，112.9， 11〇·5，68·8，65·3，6〇·4，56.5 ，54·2，53.7，48.3，33.7，25.1 ，2 4 · 8 ρ ρ m 。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -91 - 555758 A7 五、發明說明（89 )步！|上_ ，9-.旦—S )—順二^〜苯並「上 ( 3 — 口比咱·陡一1 二基甲某—笼吡啶 Μ腭唑一 3 —基甲基）一八氫一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以步驟2標題化合物（3 〇〇 m g m m 〇 1 )、三乙胺（〇 · 1 1 8 m 1 m m〇！）及甲烷磺醯氯（〇 · 〇 6 3扣丄，◦ · 8工 m m 〇 i )爲反應物，以二氯甲烷（6 · 〇瓜丄）爲溶劑，利用實施例8步驟4的方法在原處步驟2產物的對應甲烷磺酸酯。把該原處產生的甲烷磺酸酯溶液Η分之一（以體積計 )部份（約〇 · 2 5 m m ο 1的甲院磺酸醋）與D比咯陡（ 0 ·〇 6 4 m 1 ’ 〇· 7 6 m m ο 1 )倂於乙腈（2 m 1 )內，經迴流3小時，然後在周圍溫度下攪拌1 8小時。真空去除溶劑’再把殘餘物萃取到二氯甲烷/飽和碳酸氫納水溶液的兩相混合物（各6 Ο πί 1 )裡。接著以兩丨分相同體積的新鮮二氯甲烷對該水相進行萃取，合倂的有機萃取液經過乾燥（無水硫酸鈉）及真空濃縮而得到固體殘餘物。令整個試樣進行快速層析（砂膠，4 7 - 6 1微米網目；以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨濃縮水溶液=1 8 : 1 :〇· 0 4 (體積）沖提）而得到標題化合物（6 0 m g ，產率5 4 % )，呈無色非晶形固體。 1 3 C N M R ( C D C 1 3 ) (5 164. 〇， 161.1，159.3，141·〇 ’129.5，〇〇 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -92- 555758 五、發明說明（9〇 ) 5 ·〇，1 • 8，6 0 • 7，4 8 • 5 ρ p m 2 2 2 〇 0 . 4 2 116.2， 6 8.7， 5，5 4 · 2 2 ，2 4 · 8 實施 (7 S ，

S ί3— (2 —苯並〔d〕異經濟部智慧財產局員工消費合作社印製碁二各啶—3，4 —二醇 # $ #擾彳半且以冰浴冷卻之實施例1 0步驟2 合物（254 mg ’ 〇 . 65mmo 1)的二氯甲 m 1 )溶液中’漆加三乙胺（1 1 2 μ 1 ，〇.8 1 m m ο 1 )及甲院磺醯氯（5 5 μ 1 ，〇· 7 1 m m ’再於周圍溫度下將所得混合物攪拌2 〇分鐘，經析檢測顯示反應完全（甲烷磺酸酯產生）。添加二 (25ml) ’然後用2 5 m 1的碳酸氫鈉稀水溶 1〇％ )對該混合物進行萃取。接著以數份等體積一氯甲院對水相進行萃取，合倂的有機萃取液經過縮而得到實施例1 〇步驟2產物的甲烷磺酸酯，係形泡沫狀。把全部甲烷磺酸酯試樣和反一 3，4 -口比略π定（由D —酒石酸衍生而得，2 〇〇 g，1 . 9 m m ◦ 1 )溶於乙腈/ N ’ N —二甲基甲醯胺（分 ml及1 · 5ml)，然後在5〇°c下一 7 標題化烷（5 ο 1 ) 薄層層氯甲烷液（約的新鮮真空濃呈非晶二羥基甲醯胺（分別爲5 攪拌1 8小時。以 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -93- 555758 Α7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（91 ) 真空去除溶劑後’以1 0 %碳酸氫鈉水溶液/二氯甲院（各2 0 m 1 )對該殘餘物進行萃取，分離出來的水相再用二份寺體積的新鮮一氣甲丨兀加以卒取。合併的有機萃取液經過乾燥（無水硫酸鈉）及真空濃縮而得到油狀物（ 4 2 0 m g )。經快速層析（矽膠，4 7 — 6 1微米網目 ;以甲醇/二氯甲烷=9 : 9 1 (體積）沖提）而得到標題化合物的自由鹼形態，呈無色非晶形泡沬狀（1 1 〇 m g，產率 3 5 % )。實施例1 2 (7 S，9 a S) _ 順一 2 —苯並「d〕異鸣唑一 3 —7 — ( 2 —甲基一 5 —吡咯啶一 1 —基甲基一苯氧 )—氯一口比π定並〔1 ， 2 — a ] 口比口井步驟1 (7 S，9 a S ) —順—3 - ( 2 -苯 # f d〕異口咢 _ — " —'~ 3 —基一八氮一〇比口定並〔1 ， 2 — a 〕 d比d井一 7 —基基）一4 —甲基一苯甲酸甲酯在（工 s ’ 9.....„a....s ) 一順—（2 —苯並〔d〕異嗎口坐一 3 _基—八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊一 7 — _ ) 一甲醇（5〇〇mg ， 1 · 7mmo 1) 、 3 —羥基一甲基一苯甲酸甲酯（43 2 mg ，2 · 6mmo 1 ) \ 及三苯基膦（5 2 5 m g ’ 2 · 0 m m 〇 1 )的四氫d夫喃 (1 0 m 1 )溶液裡添加偶氮二羧酸二乙酯（3 1 5 μ 1 ，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、發明說明（92 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製匕· 0 m m 0 1 ) ’接著在5 0 °C下攪拌該反應混合物2 小時。去除溶劑後的殘餘物以1 〇 %碳酸氫鈉/二氯甲院 (各2 〇 m 1 )的兩相混合物進行萃取，然後再用三份 1〇m 1的新鮮二氯甲烷萃取水相，合倂的有機萃取液經過乾燥（無水硫酸鈉）及真空濃縮而得橙色油狀物（ 2 · Ο 1 g )，整個試樣經快速層析（矽膠，4 7 - 6 1 微米網目；以乙酸乙酯/己烷類=2 : 8 (體積）沖提）而得到標題化合物（2 6 7 m g，產率3 6 % )，呈非晶形固體。 1 3 C NMR(75MHz，CDC13)(5 167.5，164.0，161.2，157.2， 132.6，130.3，129.4，128.9， 122.2，121·7，116.2，111. 6， 11 〇.5，68.9，60.5，56. 6，54.2 ，53·7，52·〇，48.3，33.8，25.1 ，24.8，16.6ppm〇 MS m/z 436(M+1)° 步驟2 (7 S ’ 9 a S ) —順—〔3 — ( 2 —苯並〔d〕異鸣唑一 3 —基一八氫一 d比d定並〔1 ， 2 — a 〕吼口井一 7 —基甲氧基）一4 —甲基一苯基〕一甲醇利用實施例1 0步驟2的一般步驟將上述步驟1產物 (2 6 7 m g，〇 . 6 1 m m ο 1 )轉化爲標題化合物，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -95- 555758 A7 _ B7 __ 五、發明說明（93 ) 經單離而呈無色油狀物（2 3 9 m g，產率5 8 % )。 MS m / z 408(M+1)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟3 (7 S ，9 a S )—順一 2 —苯並〔d〕異鸣唑-3 -基 —7 — (2 —甲基一 5 —吼略卩定—1—基甲基—苯氧甲基 )—八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕哦畊以實施例1 0步驟3的一般步驟將上述步驟2產物（ 1 4 0 m g，0 · 3 4 m m ο 1 )轉化爲標題化合物（ 2 2 m g，產率1 4 % )，經單離而呈無色非晶形固體。 1 3 C NMR(75MHz，CDC13)(5 164.0， 162.0， 157.4， 13 〇.2， 129.4，125.5，122.2，12 0.7， 116. 3，111. 9，11 0.5，68.7， 60.7，6〇.5，56.6，54.3，54.1， 53.7，48. 3，33. 9，25.2，24.8, 23.4,16.1ppm； MS m/z 461(M+1)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例1 3 (7 S，9 a S )—順—2 —苯並〔d〕異噚唑一 3 —基一 7 —（3 —甲氧基一5 —吡咯啶一1 一基甲基一苯氧甲基）一八氨一0比π定並〔1 ’ 2 ~ a 〕口比口井本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555758 A7 Γ---— B7___五、發明說明（94 ) 步驟]_ (—一7 S，9 a S )—順一 ts — ( 2 一苯並〔己〕異鸣唑— 3-Γ基一八氫一吡啶並〔1 ，？一 a〕吼畊一 7 —基甲氧基）一5—甲氧基一苯甲酸甲酷利用以上實施例1 1的一般步驟，並以（7 s ，9 a S ) —順一（2 —本並〔d〕異嗎d坐一 3 —基一八氯一吼啶並〔1 ，2 — a〕吡哄一 7 —基）一甲醇（5〇〇mg ，1 · 7mmo 1 )及3 —甲氧基一 5 —羥基苯甲酸甲酯 (475mg，2 · 6mmo 1)爲反應物，製得標題化合物’經單離而呈無色油狀物（3 6 3 m g，產率4 7 % )° MS m/z 452(M+1)。步驟2 (7 S ，9 a S )-順一〔3 - ( 2 一苯並〔d〕異口驾哩經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一 3 —基一八氫一口比π定並〔1 ，2 — a〕批口井一7 —某田氣基）一 5 —甲氣基一苯基]—甲醇利用實施例1 0步驟2的一般步驟’將上述步驟1產物（3 6 3 m g，〇 · 8 m m ο 1 )轉化爲標題化合物，係單離而呈無色油狀物（2 4 7 m g ’產率7 3 % )。 1 3 C NMR(75MHz，CDCl3)5，161·〇’160·6，，122·3，122.2，，105.2’ 1〇4·5， 4 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · I------訂--------- % 4 2 .2 0 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _ g7 555758 A7 B7 五、發明說明（95 〇 τ—Η 4 4 4 5 4 5 4 4

m P P Μ m ζ 4 4 Μ 驟步 a 順

唑 of 異 i-\ d \_· 並苯I 基 7 甲氧苯 I 基甲基 I- 一―Η I 啶咯吼- 51 I 基氧甲基並啶二 I 氫八哄I Dtt i-\ 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例施實用利產 2 驟步述上將驟步般 1 的 3 驟步物 o率，產 R g ， M m g No m 4 9c 〇mm 爲化轉 % 無呈而離單係 C D C Z Η Μ 5 物合。化物題狀標油5 色 } 3

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4 z \m s M 4 i—I 例施實 a

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基 I 3 I 唑異 /~\ d \_t M ί本I I 2 I 順I 7 4 氯啶咯吼基一甲氧苯 I 基甲基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -98- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555758 A7 _ B7 _ 五、發明說明（96 ) —氨一口比D定並〔1 ， 2 ~ S 〕口比D井步驟1 (7S，9aS)—順—5 — (2 —苯並〔d〕異鸣唑一 3 —基一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡哄一7 —基甲氧基）一 2 —氯苯甲酸甲酯利用上述實施例1 0步驟1的一般步驟，並以（7 S ，9 a S )—順—（2 —苯並〔d〕異哼唑—3 —基—八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊一 7 —基）一甲醇（ 126mg ，〇· 44mm〇 1)與 2 —氯一5 —羥基一苯甲酸甲酯（1 1 5 m g ，0 · 6 2 m m〇1 )爲反應物而製備且單離出呈無色油狀物的標題化合物（6 9 0 m g ，產率2 Ο % )。 MS m/z 456(M)。步驟2 (7 S ，9 a S )—順—〔5 — ( 2 —苯並〔d〕異哼唑 —3 —基一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊一7 —基甲氧基）—2 —氯一苯基〕—甲醇利用實施例1 0步驟2的一般步驟，將上述步驟1產物（4 0 m g，〇 · 〇 9 m m ο 1 )以全量產率轉化爲標題化合物，單離而呈無色油狀物。步驟3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -----------裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -99- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555758 A7 B7_ 五、發明說明（97 ) (7 S，9 a S )—順—2 —苯並〔d〕異鸣唑—3 —基 —7 — (4 一氯一 3 —吼略口定一 1 一基甲基一苯氧甲基） —八氣一吡陡並〔1 ，2 - a〕吡畊利用實施例1 0步驟3的一般步驟，將上述步驟2產物（5 4 m g，0 · 1 3 m m ο 1 )轉化爲標題化合物（ 6mg，產率10%)，單離而呈無色油狀物。實施例1 5 ,、 (7 S，9 a S ) ^順2 —苯並〔d〕異噚唑—3 —基 —7 — (4 —批口各噬,一1—基甲基—苯氧甲基）—八氣一口比π定並〔1 ， 2 — a 〕 d比口井步驟1 (7 S ，9 a S )-順—4 — ( 2 —苯並〔d〕異 Pf 唑一 3 —基一八氫—吡啶並〔1 ，2 — a〕吡哄一7 —基甲氧基）一苯甲酸甲酯在一經充分攪拌而由（7 S，9 a S ) 一順一（2 -苯並〔d〕異哼唑一 3 -基—八氫一吡啶並〔1 ，2 - a 〕吡畊一7 —基）一甲醇（3 · 4 9 g ，1 2 · 1 mmo 1 )、4 —羥基苯甲酸甲酯（Aldrich Chemical Co.， 2 · 8〇g ，1 8 , 2mm〇1 )、及三苯基膦（ 3 . 8 0 g ，1 4 · 6 m m ο 1 )所組成的無水四氫呋喃 (7 0 m 1 )溶液中添加偶氮二羧酸二乙酯（2 · 2 9 m 1 ，1 4 · 6 m m ο 1 )。於5 0 °C下加熱該溶液2小本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -100- 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（98 ) 時之後，真空去除溶劑。把殘餘物萃取到1 N氫氧化鈉水溶液（4 0 m 1 ) /二氯甲烷（5 〇 m 1 )的兩相混合物裡，再用兩份體積相同的二氯甲烷對水相萃取兩次。有機萃取液合倂後經過乾燥（無水硫酸鎂）、真空濃縮而得到琥珀色油狀物，整個試樣經快速層析（矽膠，7 0 -230微米網目；以甲醇/二氯甲烷=0 · 5 : 95 · 5 (體積）沖提）而得到標題化合物（3 · 2 0 g，產率 6 3%)，呈無色非晶形固體。 MS m/z 422 (M+l); 1 3 C NMR(75MHz，CDC13)5 166.9，164·〇，163.1，131.6， 129. 5，122.4，122.2(2)， 116.2，114.2’ 11 〇.5，62.2， 6 〇.4，56.4，54.2，53.7，51.8， 48.3，33.7，25.1，24.7ppm。步驟2 (7S ’ 9aS) -順—〔4 — 苯並 f d〕異哼d坐 —3 二基一八氣一吡η定並〔1 ，2 — a〕吼口井-7 -基甲氧基）一苯基]—甲醇在一以冰浴冷卻之步驟1標題化合物（1 · 5 〇 m ，3 · 5 6 m m ο 1 )的無水四氫呋喃溶液（氮氣氛），於1 0分鐘內把總量4 · 3〇m 1 ( 4 · 2 7 m m 〇 )的1 · 0 Μ氫化銘鋰溶液逐滴加入，在5 °C下攪拌反本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂--------- -101 - 濟部智慧財產局消費合社印製 2 555758 A7 ---- B7 五、發明說明（99 ) 混合物3 0分鐘，再於周圍溫度下攪拌1小時。最後，小心添加5 Ο Ο μ 1的1 N氫氧化鈉水溶液以中止反應（5 °C )。接著添加固體無水硫酸鈉後以celhe過濾，濾液經真空濃縮而得到非晶形固體（1 · 3 6 g )。整個試樣經快速層析（矽膠，2 3 0 — 4 0 0微米網目；以甲醇/二氯甲烷=2 : 9 8 (體積）沖提）而得到呈無色非晶形固體的標題化合物（0 · 96g，產率68 · 6%)。 MS in / z 394(M+1)。 1 3 C NMR(75MHz，CDC13)5 164. 〇，161·1，158.9，133.0， 129·5，128·6，122.2(2)， 110·5，114.7，116.2，68.9， 65·1，6〇·4，56.5，54.2，53.7, 48.3，33·7，25.1，24.7ppm。步驟3 (7 S，9 a S )—順—2 —苯並〔d〕異噚唑—3 —基 7 ~~ ( 4 —氯甲基一苯氧甲基）一八氫一D比π定並〔J' 吡畊在以冰浴冷卻而含有前一步驟標題化合物（1 · 0 0 g，2.54 mmol)與三乙胺（442μ1 ，3.17 m m ο 1 )的二氯甲烷（2 2 m 1 )溶液中添加甲烷磺醯氯（2 1 6 μ 1 ，2 . 8 0 m m ο 1 )。於 5 °C 下攪拌 1 小時後，再添加三乙胺（4 4 2 μ 1 )與甲烷磺醯氯（2 1 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- ! I 訂· I I I ! -102- 吡畊 0 m g 經濟部智慧財產局消費合作社印製 555758

五、發明說明（100) μ 1 }。經T L C檢測（矽膠片，以甲醇/二氯甲烷= 9 (體積）沖提，U V偵測）顯示反應不完全。接著在周圍溫度下攪拌反應混合物，此時第三次添加三乙胺（ 442μ 1 )與甲烷磺醯氯（2 1 6μ 1 )。於周圍溫度下攪拌1 · 5小時之後，T L C檢測顯示反應已完全。隨後在添加了飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷（各2 〇 m i ) 後’劇烈攪拌反應混合物，以相同體積的新鮮二氯甲院對水相進行萃取，合倂的有機萃取液經過乾燥（無水硫酸鎂 )、真空濃縮而得到呈非晶形固體之標題化合物（ 1 · 8 5 g )，其未經進一步純化即用於下一步驟。 MS m / z 4 12 ( Μ + 1 )。步驟4 7 S，9 a S )—順一 2 —苯並〔d 1 里一 7 — （ 4 一吡咯啶一 1 一基甲基一苯氧甲基）一八氣批啶並ί 1 ，2 — 在5 0 °C下將前一步驟的標題化合物〇· 1 2 m m 〇 1 )與吡咯啶（3 2 · 8 μ 1 ，〇 · 3 8 m m ο 1 )在乙腈（1 · 〇〇 m 1 )中所組成的溶液加熱 2 · 5小時後真空去除溶劑’把殘餘物萃取到飽和碳酸氫鈉水溶液/二氯甲烷之兩相混合物中，水相的部份用兩份等體積的新鮮一氯甲院萃取兩次，有機萃取液合倂後經過乾燥（無水硫酸鎂）、真空濃縮而得到非晶形固體，整個試樣經快速層析（矽膠，2 3 0 - 4 0 〇微米網目；以甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-103 _ 555758 A7 ___B7_五、發明說明（1Q1) 醇/二氯甲烷=5 : 9 5 (體積）沖提）而得到標題化合物（3 5 m g，產率6 1 · 4 % )，呈無色非晶形固體。 MS m/z 447(M+1)。利用實施例1 0 — 1 5之方法，以實施例1 0步驟2 之標題化合物爲反應物，並利用指定的最終步驟胺反應物而製出實施例1 6 - 2 8之標題化合物。實施例1 6 (7 S ，9 a S )—順一7 — ( 3 —吖丁啶一1 —基甲基 —苯氧甲基）一 2 —苯並〔d〕異噚唑一 3 —基一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡哄最終步驟胺反應物：吖丁啶；最終步驟產率：3 5 % (無色非晶形固體）； 1 3 C NMR(75MHz，CDC13)5 164.0， 161.1， 159.4， 139.9，經濟部智慧財產局員工消費合作社、印製，，6 5 1m 4 2，，， • . 7 2 8 s 9 6 . M 2 18 4 4 t—^I t—H CO L〇〇〇 7 ΊΧ 例施實 4 3 7 S 8 91 S 7

CV1 i—I z 9 4 0 7 7 p 4 + Μ m3 It 6 4 2 4 p 3 順

7 5 〇〇 IX r-H 1—I 2 4 2 3 CX1 一—I r—I 一—I 2 2 5 5 5 2 5 8 6 3 5 3 4 3 〇 8 3 唑I 異 i~\ d \_· 並苯 I 2 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -104- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555758 A7 B7__ 五、發明說明（1Q2) —3 —基一一叶匕口定並〔1 ’ 2 ~ a 〕〇比口井一7—基甲氧基）—爷基〕—環丙基甲基—胺最終步驟胺反應物：環丙基甲基胺；最終步驟產率： 2 3 % (無色油狀物）； 1 3 C NMR(75MHz，CDC13)5 164.0，161.1，159.4，142.0， 129.5，129.3，122.2，120.3， 116.2，114.2，113.2，11 〇.5， 68.7，6〇.4，56.5，54.5，54.2, 53.8，53.7，48.3，33.8，25. 2, 24.8，11.2ppm° 實施例1 8 (7 S，9 a S )—順—2 —苯並〔d〕異哼唑一 3 —基一 7 — 〔3 — （2 —甲氧甲基一吡咯啶一1 一基甲基）一苯氧甲基〕一八氫一吼陡並〔1 ，2 — a〕吡哄最終步驟胺反應物：2 S —甲氧甲基-吡咯啶；最終步驟產率：2 0 % (無色油狀物）； 1 3 C N M R ( C D C 1 a ) 5 164.0， 161.1，159.2，141.4，129.5， 129.0，122, 2，121.2，116. 2， 115.3，112.8，110. 5，68·7， 63.1，60.4，59.7，59.1，56.5, 54.7，54.2，53. 7，48.3，33.8, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） «^--------IT--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -105- 555758 A7 B7_ 五、發明說明（1Q3) 28.6，25.2，24.8，22.8ppm; MS m / z 49〇（M+1)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 9 (7 S ，9 a S )—順-〔3 — ( 2 —苯並〔d〕異噚唑 —3 —基一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡哄一7 —基甲氧基）一苄基〕一環丙基胺最終步驟胺反應物：環丙基胺（Aldnch Chem. Co.) ;最終步驟產率：3 2 % (無色油狀物）; 1 3 C NMR(75MHz，CDC13)5 164.0，161.4，159.4，142. 2， 129.5，129.3，122.2，12 0.3， 116.3，114.4，113.0，110.5， 68.7，60.4，56.5，54.2，53.7, 48·3，33·8，3〇·1，25·2，24.8, 6 · 6 ，6 · 4 ρ p m 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例2〇 (7 S，9 a S ) -順—2 —苯並〔d〕異噚唑一 3 —基一 7 — （3 —吡咯啶一 1 一基甲基一苯氧甲基）一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊最終步驟胺反應物：吡咯啶；最終步驟產率：1 8 % (無色非晶形固體）；1 3 C N M R ( 7 5 Μ Η z ， C D C 1 a ) 5 164.0， 161.1， 159. 3, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -106- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555758 A7 ___B7_ 五、發明說明（1Q4) 141.0，129.5，129.1，122. 2， 121.1，116.2，115.〇，113.2， 11〇·5，68·7，6〇.8，60.4，56·5 ，54.2，53.7，48.3，33.8，25.2 ，24.8，23.5ppm。實施例2 1 (7 S，9 a S )—順-2 —苯並〔d〕異鸣唑—3 —基 —7 —〔3 — (4 —乙基一六氫吡畊一 1 一基甲基）一苯氧甲基〕一/\ D比π定並〔1 ’ 2 ~ a 〕叶I: 口井最終步驟胺反應物：1 -乙基-六氫吡哄；最終步驟產率：1 7 % (無色非晶形固體）； 1 3 C NMR(75MHz，CDC13)5 164.0，161.1，159.3，139.8， 129.5，129.1，122.2，121.4， 116.2，115.4，113.1，11 0.5， 68.7，63.1，60.4，56. 5，54.2, 53.7，53.1，52.8，52.3，48.3, 33.8，25.2，24.8，12·〇 ppm; MS m/z 49〇（M+1)。實施例2 2 (7S，9aS)—順—〔3 — (2 —苯並〔d〕異哼唑一 3 —基一氯一口比口定並〔1 ’ 2 — a 〕口比口井一7 —基甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂--------- -107- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555758 A7 _ B7_ 五、發明說明（1Q5) 氧基）一苄基〕一環己基胺最終步驟胺反應物：環己基胺；最終步驟產率：1 9 % (無色非晶形固體）； 1 3 C NMR(75MHz，CDC13)(5 164.0，161.1，159.4，142.6， 129.4，129. 3，122.2，12 0.3， 116.2， 114.3， 113.0， 11 〇.5， 68.7，6 0. 4，56.5，56.2，54.2, 53.7，51.1，48.3，33.8，33.6, 26.2，25.2，25.〇，24.8ppm。實施例2 3 (7S，9aS)—順—1—〔3 — (2 —苯並〔d〕異口等口坐—3 —基一/\氯一卩比π定並〔1 ’ 2 — a 〕〇比口井_ 7 — 基甲氧基）一苄基〕一吡咯啶一 3 —醇最終步驟胺反應物：羥基吡咯啶（由R - - 1 —苄基一 3 -吡咯啶醇經氫解而得，Aldnch Chem. Co.) ;最終步驟產率：3 8 % (無色油狀物）； 1 3 C NMR(75MHz，CDC13)(5 164.0， 161.1， 159.3， 14 0.3， 129.5，129.2，122.2，121.0， 116.2， 115.〇，113.2， 110.5， 71-3，68·7，63·〇，6〇·4，6〇·3, 56.5，54.2，53.7，52.4，48.3, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -108 - 555758 A7 __B7_ 五、發明說明（106)35.〇，33.8，25.2，24. 8ppm;MS m/z 463(M+1)。實施例2 4 (7 S ，9 a S )—順—2 —苯並〔d〕異鸣唑—3 —基 —7 — 〔3 — (2 ，5 —二甲基一〔吡咯啶一 1—基一甲基）一苯氧甲基一氨一叶ί; P定並〔1 ， 2 ~ a 〕口比口井最終步驟胺反應物：2 S，5 S -二甲基吡咯啶〔P. Beak, S . T. Kerrick, S . Wu, J. Chu, J. Amer. Chem. S oc., 1 1 6, 3 23 1 - 3 23 9 ( 1 994)〕；最終步驟產率：1 9 % (無色油狀物）；1 3 C NMR(75MHz，CDC13)(5 164.0， 161.1， 129.5， 129.0，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 6 o 5 3 ο M 2 115 3 2 1± lx IX ，’， 8 2 5 2 8 5 11 6 5 3 s m 6 〇 t—1 LO 00 Γ—I 11 2 9 2 5···· 2 18 4 17 z 2

1± r—I 〇 2 8 6 5 3 8 6 8 4 5 4 2 8 8 2 1 5 5 5 2 4 7 9 0 3 0 6 5 3 7 2 2 p 5 p 7 〇 4 m

+ M -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 一 2 例I 施 S a 9 S 7 7 3 2

基 I 3 I .人二一 ¾ 異 /-V d N_/ 並苯 I 2 I 順I 5 啶略吡 I I 基甲基甲基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -109- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555758 A7 B7 _ 五、發明說明（1Q7) 一苯氧甲基〕一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡哄最終步驟胺反應物：2 R，5 R —二甲基吡咯啶〔R. P. Short, R. M. Kennedy, S. Masamune, J.〇rg. Chem.， 54_, 1 7 5 5 - 1 7 5 6 ( 1 9 8 9 )〕；最終步驟產率：1 9 % (無色油狀物）； 1 3 C NMR(75MHz，CDC13)5 164.0，161.1，159.3，129·5， 129.1，122.2，121· 〇，116·2， 115.2，11 〇·5，68·7，60·5， 56.5，54.2，53.7，51. 9，48.3, 33·7，3〇·8，25·2，24·8，17·0 ppm; MS m/z 4 7 5 ( Μ + 1 )。實施例2 6 (7S，9aS)—順—1—〔3 — (2 —苯並〔d〕異口咢d坐—3 —基一八氣一D比π定並〔1 ， 2 — a 〕 d比口井一7 — 基甲氧基）一苄基〕一吡咯啶一 3，4 一二醇最終步驟胺反應物：腫_一 3，4 一二羥基吡咯啶（ Aldrich Chem. Co.);最終步驟產率：3 3 % (無色油狀物）； 1 3 C NMR(75MHz，CDC13)5 163.9，161.1，159.3，139·5， 129·6，129·3，122·3，122.2，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ' -110- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555758 A7 B7 五、發明說明（1Q8: 6 γΉ ΊΧ

4 3 一―Η IX 2 5 Τ—I 〇 6 3 Μ 15 3 τ—I ，， 5 5 7 s m 3 2 〇 8 6 4 5 6 〇〇 6 5 7 6 8 3 6 5 5 2 ο 4 5 Ζ 7 5 2 / 2 9 ’ τ 1 4 m p p 7 4 Μ 7 2 例施實 s 3 91 s 7 ί 順異I /-\ d \_- 並苯- 2 /{V- 31 並啶 LLUL I 氫A I 基- 3 I 唑 7 畊I 丨十山i I ί-V a _ 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基甲氧基）—节基〕—口比略D定—3 —酉学最終步驟胺反應物：羥基吡咯啶（由S —（一）一 1 —苄基—3 —吡咯啶醇經氫解而得，Aldnch Chem. Co.) ;最終步驟產率：6 4 % (無色油狀物）； 1 3 C NMR(75MHz，CDC13)5 164.0， 161.1， 159.3， 14 0.4， 9 5 7 2 0 CXI 1—~ 118 4 5 ，， 6 5 3 5 2’，-. . 3 5 3 9 6··· 2 116 8 117 5 4 2 6 5 3 3 3 3 〇 3 2 2 5 6 5 . · 2 2 3 ，〇 7 CM 一—- 00 2 2 1 4 4 6 5 〇 2 4 ο 5 〇 2 3 4 3 6 4 z/m •’ s m M p p 81 2 例施實 + Μ 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -111 - 555758 A7 B7 五、發明説明（109) (7 S，9 a S )—順—〔3 — ( 2 —苯並〔d〕異腭唑一 3 —基一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕批啡一7 —基甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氣基）一苄基]一異丁基一胺最終步驟胺反應物：異丁基胺；最終步驟產率：3 8 % (無色油狀物）； 1 3 C NMR(75MHz，CDC13)5 164.0，161.1，159.4，142.3， 129.5，129.3，122.2，120.2， 116.2，114.2，113.1，110.5， 68. 7，60.4，57. 5，56. 5，54. 2, 54.1，53.7，48.3，33. 8，28.3, 25.2，24.8，20.7ppm; MS m / z 449(M+1)。實施例2 9 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 (7 S，9 a S )—順—2 —苯並〔d〕異腭唑—3 —基一 7 — (2 —嗎啉一 4 一基甲基—苯氧甲基）一八氫—吡啶並〔1 ，2 — a〕吼畊步驟1 (7 S，9 a S )—順—2— (2 —苯並 id]異噚唑— 3 —基一/\氯一d比n定並〔1 ， 2 ~ a 〕 p比1:1井一7 —基甲氧基）一苯甲腈在5 0 °C下將（了 S，9 a S )—順—（2 —苯並〔本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -112- 555758 A7 _________B7 五、發明說明（110) d〕異鸣哗一3 —基一八氫一吡π定並〔1 ，2 - a〕吡哄一 7 —基）一甲醇（1 · 34g ，4 · 66mmo 1)、 2 —氰基酚（834 mg ，7 ·〇mmo 1)、三苯基膦 (1 · 46g ’ 5 · 60mmo 1)及偶氮二羧酸二乙酯 (88〇μ1 ，5 · 60mmo 1)於四氫呋喃（35ml )中所組成的反應混合物攪拌4小時，真空去除溶劑，把殘餘物萃取到1 N氫氧化鈉水溶液/二氯甲烷的兩相混合物裡（各5 0 m 1 )，接著用2 5 m 1的飽和碳酸氫鈉水溶液對有機相萃取二次，經乾燥（無水硫酸鈉）及真空濃縮後得到一油狀物（4 · 5 7 g )，整個試樣經快速層析 (矽膠’ 4 7 — 6 1微米網目；以二氯甲烷/甲醇7 :3 (體積）沖提）而得到標題化合物（1 · 3 4 g，產率7 3 % )，呈無色油狀物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---------

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -113» 555758 一 Μ w ： B7 五、發明説明（111) (7 S，9 a S )—順一 2 — (2 —苯並〔d J 異腭唑— 3 —基一八氫一赃ϋ宗# ί 1」_2 — a〕吼畊一JL_一基甲氧某）；基胺在步驟1標題化合物（1 · 34g ’ 3 · 4mmo 1 )的無水四氫咲喃（1 5m 1 )溶液中，於1 0分鐘內把總體積爲1 0 · 3 m 1 ( 1 〇 · 3 m m ο 1 )且濃度爲 1 · Ο Μ之氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液逐滴加入。反應混合物先在5 0 °C下攪拌2 · 5小時，再於周圍溫度下攪拌 1 8小時。在以冰浴冷卻的情況下，於2 0分鐘內小心地逐滴添加8 Ο Ο μ 1的1 N氫氧化鈉水溶液以中止反應，俟於周圍溫度下攪拌2 0分鐘後，添加無水硫酸鈉固體，再將混合物經celite過濾，濾液經真空濃縮而得到呈無色油狀的標題化合物（1 · 〇g，產率：75%)。 TLC Rf (石夕膠片，以甲醇/ 一氯甲燒=1 2 : 8 8 (體積）沖提；u V偵測）：Ο · 1 7 ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

δ D 〇 3 D C Ζ ΗΜ 5 7 /(V RΜ Ν C 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 4 7 6，， . . . 8 8 2 9 1 . · 6 2 2 9 2m 1116 4 ρ ，， > > > ρ 2 18 15 8 ······ L〇 IX 00 IXΛ一 ΙΌ 6 3 2 1 5 2 IX IX τ—- IX ，，

3 5 1 8 9 7 5 2 1 1± IX IX IX CO οο 3 2 1 7 0 6 5 6 5 2 4 ο τ τ—ι 5 3 9 2 1 5 6 3 5 尺一張 V 一本 A S Ν Cτ( 標家 ί國|中一用 !適

I釐公 7 9 2 X -114- 555758 A7 ____B7_ 五、發明説明（112) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (7 S ’ 9 a S)—順—2 —苯並〔d〕異鸣哗—3 —基 —7 —（2 —嗎琳二4 —某甲基一苯氧甲基）—八氫一 d比啶並ί 1 ，2 — a〕d比_ 在6 5 t下，將步驟2標題化合物（3 0 0 m g，〇 · 76mmo 1 )、碳酸鈉（243mg，2 · 3 mmol)及二一2—氯乙醚（Ιΐ2μ1 ，〇·96 m m ο 1 )所組成的反應混合物攪拌1 8小時，真空去除溶劑，並將殘餘物萃取到1 0 %碳酸氫鈉稀水溶液/二氯甲烷（各2 0 m 1 )的雨相混合物裡，接著用兩份2〇 m 1的二氯甲烷對水相進行萃取，合倂的有機萃取液經過乾燥（無水硫酸鈉）、真空濃縮而得殘餘物，其以初步快速層析（12g矽膠，47 - 6 1微米網目；以甲醇/二氯甲烷=4 : 9 6 (體積）沖提）進行部份純化，得到的 1 1 5 m g半純化固體產物以第二快速層析管柱處理（6 g矽膠，47 — 6 1微米網目；以甲醇/二氯甲烷=2 : 9 8 (體積）沖提），而得到標題化合物（4 0 m g，產率1 1 % )，呈非晶形無色固體。經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 MS m / z 4 6 3 ( Μ + 1 ); 1 3 C NMR(75MHz，CDC13) 5 164.0，162.0，157.5，130.6， 129.5，128. 2，126.0，122.2(2 )，120.2，111·7，110·5，68.8, 67.1，60.4，56.5，54_3，53.7, 53.6，48.3，33·9，25·2，24.8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -115- 555758 A7 B7 五、發明說明（ 113, P P m 。 1 施 J1 3 0 (7 一 7 S，9 a S )—順一 2 —苯並i d〕異Pf唑—3 —某二（2 —吡咯啶一 1 一基甲基一苯氧甲基）一八氤一並〔1 ，2 — a ] D[f. D# 0 . ml )及，並令溶劑， (各新鮮燥（在實施例2 6步驟2標題化合物（3 0 0 m g 7 6mmo 1 )的N，N—二甲基甲醯胺（3 溶液中加入碳酸鈉（2 4 3 m g 1，4 —二溴丁烷〇 μ 3 m〇 .8 4 m m ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以甲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製合物 1 Μ j\w 整醇 ( 1 : 4 0 此反應混合物在8 0 °C下攪拌1 8小時。真空並將殘餘物萃取到5 %碳酸鈉稀水溶液/二氯 5 m 1 )的兩相混合物裡，接著用三份1 〇 ηι 氯甲烷對水相進行萃取’合倂的有機萃取液經水硫酸鈉）、真空濃縮而得到油狀物（3 〇〇個試樣經快速層析（矽膠，4 7 - 6 1微米網 /一氯甲烷=1 : 9 (體積）沖提）而得到標 3 0 0 m g，產率4 1 % )，呈無色油狀物。 C NMR(75MHz，CDC13)5 ·〇，161.1，157.5，133.4, •7，129.5，122.3，122.1, ·2，117·3，116·1，112.3, •4 ’69.4，60.3，56.5，54 ·6，52·2，51·1，48·2，33 去除甲烷 1的過乾 mgg ; 題化 ▼裝·-------訂--------- -116- • 7 555758 A7 B7 五、發明說明（114 4 ζ 2 \,m 〇 . s 5 M 2 111 P P 1± 3 2 9 Μ 7 4 4 3 例施實

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i —基一八氫一吼D定並〔1 ，2 — a ] π比哄二7 一基甲氧碁）一苯甲腈在（7 S，9 a S ) 一腫__ 一（ 2 —苯並〔d〕異鳄唑一 3 —基一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊一 7 一基）一甲醇（1 · 3 3 g ，4 · 6 m m ο 1 )的溶液中添加4 一氰基酉分（828 111忌，6 · 9mmo 1)、二苯基膦（ 1 · 4 6 g，5 · 6 m m ◦ 1 )及偶氮二羧酸二乙酯（ 9 4 7 μ 1 ，5 · 6 m m〇1 )，於5〇°C下將所得反應混合物攪拌5小時後真空去除溶劑，並將殘餘物萃取到1〇 %碳酸氫鈉水溶液/二氯甲烷（各3 〇 m 1 )的混合物裡。用三份1 〇 m 1的新鮮二氯甲烷對水相進行萃取，合倂的有機萃取液經過乾燥（無水硫酸鈉）、真空濃縮而得到油狀物，經快速層析（矽膠，4 7 - 6 1微米網目；以甲醇/二氯甲烷=1 : 9 9 (體積）沖提）而得到標題化合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -117- 555758 A7 -----B7__ 五、發明說明（115) % (全量產量），呈琥珀色油狀物。 M s m/z 389(M+1)。

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 ’ 9 a S )—順—4 — ( 2 —苯並〔d Ί 異鸣唑— 八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕哦畊一 7 —某甲氧基胺在前一步驟標題化合物（2 · 9g，4 . 6mmo 1 )的無水四氫呋喃（1 6 m 1 )溶液中，於數分鐘內把 1 · Ο Μ氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液（1 3 . 8 m 1 ， 1 3 · 8 m m ο 1 )逐滴加入，然後在5 0 t：下攪拌該反經濟部智慧財產局員工消費合作社印製應混合物4小時。在以冰浴冷卻下，於2 0分鐘內逐滴添加1 N氫氧化鈉水溶液（1 m丨）以中止反應。在周圍溫度下攪拌1小時之後，添加無水硫酸鈉。混合物經過濾後 ’真空濃縮濾液而得到黏稠性的油狀物。此胺粗產物藉以下形成鹽酸鹽的方式進一步純化：將整個試樣溶在乙醇/ 乙酸乙酯（各1 〇 m 1 )內，添加含有飽和無水氯化氫的乙_溶液（2 0 m 1 )，而得到該胺的雙鹽酸鹽，呈無色非晶形沈澱物，將其過濾並真空乾燥。把整個試樣溶在 1〇％碳酸鈉水溶液/二氯甲烷（各5 0 m 1 )的混合物裡以使自由鹼釋出，接著，用三份5 m 1的新鮮二氯甲烷對水相進行萃取’合倂的有機萃取液經過乾燥（無水硫酸鈉）、真空濃縮而得到標題化合物（7 3 0 m g )，呈無色油狀物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -118- 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ______ 五、發明說明（116) 1 3 c NMR (75MHz , CD3〇D) (5 165.2，162.4，160.8，133.2’ 133·0，131·2，13〇.9，130·0， 129·6，123.8，117·1，116·〇， 111.1，69·8，61·9，57·2，55·4 ，54·5，44·7，35·1，26·〇’25·7 ppm; MS m/z 393(Μ+1)。步驟3 (7 S ，9 a S )—順—2 —苯並「d Ί異噚唑—_ 3 -基 -7 - (4 -嗎啉一 4 一基甲基一苯氯甲基）八氫-D比-啶並〔1 ，2 — a 1 DI：卜，啡在步驟2標題化合物（175mg，0 · 45 mmo 1 )的N，N —二甲基甲醯胺（2〇m 1 )溶液中加入碳酸鈉（142mg，1 · 33mm〇 1)與2 —氯乙醚（72μ1 ，0.50 mmol)，並令反應混合物在 8 5 °C下攪拌1 8小時，接著真空去除溶劑，並將殘餘物以水/二氯甲烷（各1 5 m 1 )的兩相混合物加以萃取，水相用三份1 〇 m 1的新鮮二氯甲烷萃取，合倂的有機萃取液經過乾燥（無水硫酸鈉）、真空濃縮而得到油狀物（ 17 0ml)，整個試樣經快速層析（砂膠，4 7 一 6 1 微米網目；以甲醇/二氯甲烷=2 : 9 8 (體積）沖提）而得到標題化合物（1 9 m g，產率9 % )，呈油狀物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂--------- -119- 555758 A7 B7 五、發明說明（117) 1 3 C NMR(75MHz，Cdci3)(5 164·〇，161.0，158.6，130·4 129·5，122.2’ 116·0，η4·4 11〇·5，68·8，67.〇2，02 g 6〇·4，56·5，54·2， 48·3，33·7，25·2， · 7，5 4 . 8 ρ ρ m Μ S m/z 463(Μ+1 ίΜΜ_ 3 2

(7 S —7 — ，9 a S )—順一2 ——至—並〕異曙唑一 3 —基 (4 —吡咯啶一 1 —基i棊^^氧甲基）—八氫— 啤^ 〔 1 ， 2 — a 〕口比畊經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在〇.5 ml) mm〇 mm〇接著真液/二 10m 取液經 2 2 0 微米網而得到實施例步驟2標題化合物（2 〇〇 1 m m ο 1 )的N，N —二甲基甲溶液中加入碳酸鈉 6 m g 1)與 1，4 —二溴丁烷（67 μ mg 醯胺（2 0 . 5 1 ) ’並令反應混合物在8 5 下攪拌1 8小時，空去除溶劑’並將殘餘物萃取到5 %碳酸鈉稀水溶氯甲烷（各1 5 m 1 )的兩相混合物中，用三份 1的新鮮一氯甲院對水相進行萃取，合倂的有機萃過車(無水硫酸納）、真空濃縮而得到油狀物（ m 1 )，整個試樣經快速層析（矽膠，4 7 — 6 1 目；以甲醇/二氯甲院=6 : 9 4 (體積）沖提）標題化合物（2 2 m g，產率1 0 % )，呈油狀物本紙張尺度適用中國國家™S戲格(210x 297公爱） _ -----------裝--I-----訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555758 A7 B7 五、發明說明（118 C D C ZΗΜ 5 7 /ίνRΜN c

oo IX 4 5 5 2 3 5 6 3 5 3 1 9 5 8 3 6 2 1 · . *， 1117 8 m ，，， 5 4 p 0 2 3，， p • . . 4 6 1 4 2 6 · . . 6 3 1 0 2 3 t—I r—H i—I CO LO CXI 0 5 3 5 2 . 3 2 8 i—- 1± CO 4 3 4 0 2 0 6 2 1 〇 2 9 3 4 5 2 6 7

+M /IV 7 4 4 z\ m s M

基

氫A 並啶丨二 2 a 畊 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 驟步 NI氟二I 3 2I反I \ly S a 9 R 7 NI基羥經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一甲基一 N — { 2 —〔 2 —甲基一5 — ( 2 —吡咯啶一 1 一基甲基一苯氧甲基）一六氫吡啶一 1 一基〕一乙基丨一苄脒反應物氯化2，3 —二氟苄肟（2，3 — difluorobenzohydroximinoyl chloride 依以下方式原處製成：令穩定流的氯氣通過一以乾冰-丙酮浴冷卻且充分攪拌的 2 ，3 —二氟一苄醛肟（4〇〇mg ，2 · 55mmo 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -121 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555758 A7 B7 五、發明說明（119) )於氯仿（2 · 6 2 m 1 )內的部份溶液達3 0分鐘’過量的氯則以氮氣淸滌1 〇分鐘。接著逐滴添加總量2 5 4 μ 1 ( 1 · 8 Ο πί m 〇 1 )的三乙胺，反應混合物經過濾後得到（在濾液中）該苄肟反應物的氯仿溶液。把前述全部的氯化2，4 -二氟苄肟溶液逐滴加到處於周圍溫度下之含有實施例5步驟4標題化合物（1 · 5 1 g，3 · 7 6 mmo 1)及 1 ，8 -二氮雜雙環〔5 · 4 · 0〕一十一一 7 —烯（1 · 13ml ，7 · 52mmol)的氯仿（ 3 · 2 m 1 )溶液裡（放熱）。攪拌2 0分鐘後，添加 2 0 m 1的1 0 %碳酸氫鈉稀水溶液以中止反應，然後反應混合物連續以三份2 0 m 1的二氯甲烷萃取，合倂的有機萃取液經過乾燥（無水硫酸鈉）、真空濃縮而得到油狀物（1 · 5 g )，整個試樣經快速層析（矽膠，4 7 - 6 1微米網目；以甲醇/二氯甲烷=6 : 9 4 (體積）沖提 )而得到標題化合物的兩種（同式及反式）肟異構物，呈非晶形固體。較低極性異構物（2 4 6 m g，產率1 4 % )的 TLC Ri (矽膠片；以甲醇/二氯甲烷=6 : 94 (體積）沖提；U V偵測）：0 · 3 9。 MS m/z 485(M+1)。較高極性異構物（1 6 4 m g，產率9 % )的T L C R f (相同的T L C條件）：〇· 3 3 ; M S m/z 4 8 5 ( M + 1 ) 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -122- 555758 A7

五、發明說明（120) 步驟2 一L .7 R，9— a S )—反—2 — ( 7——氟一 ^並〔d〕異口辱些-一 3 — ..D — 7—— ( 3 —_咽.咯1 — l甲基—苯氧甲基）一/\ Μ — 口比 π定並〔1 ， 2 — a ] D[：h d# 在數分鐘內把氫化鈉（3 8 m g的6 〇 %礦物油分散液’ 0 · 9 6 m m ο 1之氫化鈉）分批加入經充分攪拌之步驟1整個產物試樣（合倂的肟異構物；4 1 〇 m g， Ο · 8 5 m m ο 1 )的四氫呋喃部份溶液中，添加無水甲苯（2 · 2 2 m 1 )，並於9 0 °C下加熱1 8小時。於周圍溫度下，先添加乙醇（178μ1)，再添加乙酸（33 μ 1 ) ’經攪拌2 0分鐘後加水，然後逐滴添加3 〇 %氫氧化銨水溶液以調整ρ Η至1 〇。隨後用三份2 〇 m 1的二氯甲烷對該混合物進行萃取，合倂的有機萃取液經過乾燥 (無水硫酸鈉）、真空濃縮而得到油狀物（4 7 0 m g ) ，經快速層析（矽膠，4 7 - 6 1微米網目；先以甲醇/ 最至m 度 ο 濃 8 醇 1 甲 C 加物增合再化 ,，題提標 .ρπϋ 神 ί )得積而 0 ) /l\ t 4 積 9 體 : 之 6 8 II 8 院·· 甲 2 氯 1~~_ 二終 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·丨丨丨----訂---— — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製體 1 固 + 形 Μ 晶 ( 非 5 色 6 無 4 呈， Ζ } \ % m 6 4 S 率 Μ 產 4 31 例施實異 /~S d \_t 並一苯 I 氟 I 6 ( I 2一一反 1 )- S 3 91 R 7 唑基 3 基甲氧苯 I 基甲基 1 r—Η I 啶咯批- 3 /1\ - 1 71 並I 啶批 I 氫八哄I Dth /~\ a I 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -123- 555758

五、發明說明（121) 步驟丄 9aS)—反一 2，4一二氟一 Ν'二羥基—n 二— { 2 — .〔 2 —甲基一5 — ( 2 Α 咯啶一 1 二甲基—苯氧甲基）一六氤吡啶一 1—某Ί—二乙基丨― 苄脒依貫施例3 3步驟1之步驟在2 · 2 m 1的氯仿中由 2 ’ 4 —二氟一苄醛肟（325mg ，2 · lmmo 1) 在原處製得反應物氯化2，4 一二氟苄肟（使用2 〇 7 μ 1 ’ 1 · 5 m m ο 1的三乙胺）。如先前所述，把過量的氯透過氮氣淸滌而去除，如前一實施例所述，把氯化2，4 - 一氟；汚溶液逐滴加到含有實施例5步驟4標題化合物 (1 · 22g ’ 3 · lmmo 1)及 1 ’ 8 —二氮雜雙環〔5·4·〇〕一一 7 — 儲（927μ1 ，6·2 m m ο 1 )的氯仿（2 · 6 m 1 )溶液裡。依前一實施例之方式處理而得到1 . 1 2 g的油狀物，整個試樣經快速層析（矽膠，4 7 — 6 1微米網目；以甲醇/二氯甲烷= 1 : 9 (體積）沖提）而得到兩種肟異構物，呈非晶形固體。較低極性異構物（1 2 6 m g，產率1 2 % )的 TLC Ri (矽膠片；以甲醇/二氯甲烷=1 : 9 (體積 )沖提）：〇· 3 8 ; MS m/z 485 (M+1)。較高極性異構物（2 1 8 m g ’產率2 1 % )的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — -124-

55575S A7 _____B7______ 兒[(122) — T L c R i (相同的 τ L C 條件）：0 · 2 9 ; M S m/z 485(M+l)〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

4 ) 9 比 S••積 Μ 6 體\\ 之

終最至度濃醇甲加增再提沖 \ly積 «tiAW Μ /ι\ 5 6 4 ζ\m c Dc zHM 5 7 κίν RMNc o 〇 2 3 6 2 -—l i—i 9 5 2 9 2 9 4 IX IX 4 1-1 2 9

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2 〇 3 3 CVI IX 5 7 9 9 7 9 2 t—I rH r-H 5 IX 1 lx o 6 9 〇 7 5 2 -—19 * » 4 6 5 2 3 3 6 7 o 6 2 4 5 8 8 5 o 9 2 4 6 3 3 8 4 mpp 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝-------—訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -125- 555758 A7 B7 五、發明說明（123 ) 實施例 (7 R，9 a S )—反—2 -（6，7 - 一氟一苯並〔d 〕異哼唑一 3 —基）一7 — （3 —吡咯啶一 1 一基甲基一苯氧甲基）一八氫一D比π定並〔1 ，2 — a〕吡哄步驟 (7R，9aS) — 2 ，3 ，4 —三氟一N〆一羥基一N 一甲基—N — { 2 -〔2 -甲基—5 -（3_D比略P定_1 一基甲基一苯氧甲基）—六氫吡啶一1 一基〕一乙基} 一苄脒依實施例 4步驟1之一般步驟在並以2 ，4 —三氟一苄醛肟（89mg ，〇· 51mm〇1)爲起始物質，在原處製得氯化2 ，3 ，4 一三氟苄肟的氯仿（ 5 3 Ο μ 1 )溶液。依實施例3 3、3 4之一般步驟2方法，令整個試樣與實施例5步驟4之標題化合物（3〇〇 mg ，〇· 75mm〇1)在氯仿（51μ1)內且有1 ，請先閱讀背 Sj 之注意事項再填寫本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 -二氮雜雙環 • 4 〕—十——7 -烯（22 μ 1 ，1 . 5 m m ο 1 )的情況下反應，依前述兩實施例所述方式處理（work-up )及快速層析（矽膠，4 7 — 6 1微米網目；以甲醇/二氯甲烷二12 : 88 (體積）沖提）而得到單一肟異構物（1 〇 5 m g ，產率4 1 % )，呈油狀物。 TLC Rf (矽膠片；以甲醇/二氯甲烷=1 2 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -126- 555758 A7

8 8 (體積）沖提，U V偵測）：0 · 6 6 ; 五、發明說明（124) MS m / z 5 0 3 ( Μ + 1 )； 1 3 C NMR(75MHz，CDC13)5 159·1，148·〇，140.2，138.1， 129·1，125.4，121.4，12〇·〇（2 )’ 115.0，113.2，112.1，112·〇 ’7〇·9，61·1，60·6，58·7，55·0 ’54·ι，53.2，47.8，36.3，28·7 ’ 26·9，23·4ρργπ。 ~~2_R ? 9aS) -反-2 -（6 ’ 7 -二氟一苯並〔d 滕—3 —基）一 7 — （3 —吡咯啶_1—基甲基一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基甲氧苯氫八並啶哄 i~\ 3 I 2 樣試物產個整的的 S 1 m 驟 4 步 · 用 9 利 C 鈉化 6 氫劑溶 \ 劑試列下及 4 2 ο 液散分油物礦 96 ο 备· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製鈉m 化 6 氫 · 之 ο 1 ( ο 苯 m 甲水無水一無的及 2 } 驟 1步 m 5 5 3 • \ ο 4 ( 3 喃例呋施氫實四依 2 § m 4 色無呈 % 5 2 率產膠矽析層速快之驟步化 C純物後合最化C 題。標} 得體製固驟形步晶般非醇甲以網米微。 1 ) 6 提 | 沖 7 ) 4 積片η 膠測矽偵 (V ί U R ，提 C 沖 L T 積體 mm ΜΈ /(V 2 9 8 II 烷甲氯醇甲以 8 2 ο 2 9 8 II 烷甲氯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） •127- 555758 A7 B7 五、發明説明（125) Μ S m/z 4 8 3 ( Μ + 1 ) 2 I反 I \1/ S a 6 9 3例一 R 一施7 實 |(

Ji異一 /—\ d \_/並苯 I氟 I 5

3 Γν I 7 I基唑I 啶咯基甲基甲氧苯基一氫八

並啶 X 哄批 1 -\ 3- 2 1 一驟步 S a 9 S 7 6 4 3 2 I基甲羥 \3/ I 7 1 頓 Η IX I氫 A- 3 9 9 8 7 並啶 2 a (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

一 p卜h D# —雙鹽酸鹽(比較F. ]. Urban之歐洲專利申請案E P 646116，於 4/5/95 公開）在一充分攪拌且以冰浴冷卻之(7 S，9 a S ) — »1目 -7 -羥—甲基—2 -第三丁氣羰基）-2，3，4，A， 7 ，8 ’ —9 ’ 9 a —八氫一1 η —吡啶並〔1 ，2 —只 Ί 一吡哦-(150g ，〇· 56mo 1)的異丙醚（750 m 1 )漿液裡，緩緩地將無水氫氯酸（6 1 g )的異丙醚 (9 0 0 m 1 )镕液以穩定流加入同時維持溫度在低於 1 0 °C ’俟於周圍溫度下攪拌該混合物1 8小時之後，把無色固體加以過濾，然後真空乾燥而得到標題化合物雙鹽酸鹽（全量產量）。步驟2 (-...7 S，9aS) _ 順—〔2 -（5 —氟一苯並〔d]異本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公楚） -128- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555758 A7 _________ B7 五、發明說明（126) —...棊）—八氫—吡啶並〔1 ，2 - a ]吡畊—7 — 二一甲醇在步驟1 (雙鹽酸鹽）產物（5 · 70g，27 . 6 mm〇 1 )與3 -氯一 5 —氟一苯並〔d〕異Df唑（ 5 · 8 3 g ，3 3 · 9 m m 〇 1 )於吡啶（1 7 m 1 )中所形成的攪拌漿液中加入1 ，8 -二氮雜雙環〔5 · 4 · 0〕一十一一 7 一烯（13.6ml，90mm〇l)，再令所得反應混合物在1 〇〇 °C下攪拌1 8小時，接著在周圍溫度下令該反應混合物與1 〇 %碳酸氫鈉水溶液/二氯甲烷（各1 〇〇 m 1 )之兩相混合物劇烈混合，分離出來的水相用三份5 0 m 1的新鮮二氯甲烷萃取，合倂的有機萃取液依次以相同體積的水萃取，然後乾燥（無水硫酸鈉）、真空濃縮而得油狀物。用5 0 m 1含有乙酸乙酯：己院類爲1 : 4之混合物對整個試樣連續碾製（tntin.at10n )二次’然後用吸量管小心地把上淸液去除，最後以真空去除微量的殘餘溶劑而得到標題化合物（3 · 1 3 g，產率3 7 % )，呈黏稠性的琥珀色油狀物。 1 3 C NMR(75MHz，CDCl3)5 丄60，118.2，117.9，111·4， 111·3，ι〇7·1，67·9，6〇·1， 58.3，54·1，53·7，48·3，34.3, 2 7 ·〇，2 6 . 4 P P m ; MS m/z 3〇6(M+1)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵0x 297公髮） _ ------------裝--------訂---I--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555758 A7 ______ B7 五、發明說明（127) 步驟3 (7S—，9aS) -順—2 — (5 —氟—苯並〔d〕異鸣唑—_3一一基）—八氤一吡啶並〔1 ，2 — a ]吡畊—7 -甲醛在一充分攪拌且以冰浴冷卻之前一步驟標題化合物（ 2 · 〇g，6 . 5mmo 1)與二異丙基乙基胺（ 4.62ml ，26mmol)的二氯甲烷（50ml) 溶液中’將吡啶一三氧化硫複合物（3 · 1 g，1 · 9 5 m m ο 1 )的二甲亞硕（1 · 2 0 m 1 )漿液以能使溫度維持在剛好低於1 〇 °C的速度分批加入，令反應混合物在周圍溫度下攪拌1 8小時，接著加水（1 0 0 m 1 )，並劇烈攪拌此兩相混合物。分離出來的水相用三份5 0 m 1 的新鮮二氯甲烷萃取，萃取液（四）合倂後，依次用三份 4 0 m 1的1 N氫氯酸水溶液萃取，分離出來的酸性水相 P Η値藉由添加3 n氫氧化鈉水溶液而提高至1 〇，使無色的微細固體沈澱出來，再用過濾方式將該固體單離出來。把整個濾餅溶於二氯甲烷（3 5 0 m 1 )中，再將所得溶液乾燥（無水硫酸鈉），經真空去除溶劑即得油狀物（ 1 · 8 g )。整個試樣經快速層析（矽膠，4 7 - 6 1微米網目；以甲醇/二氯甲烷=3 : 9 7·(體積）沖提）而得到標題化合物（7 5 0 m g，產率3 8 % )，呈無色非晶形固體。 MS m/z 3 0 4 ( Μ + 1 )。薄層層析（T L C ) R f ( Analtech Uniplates :石夕本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -130- 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ B7___ 五、發明說明（128) 膠GF ，250微米網目；以甲醇/二氯甲烷=4 : 96 (體積）沖提；U V偵測）：0 · 4 6。步驟4 (7R，9aS)—反一 2 — (5 —氟-苯並 idl 里口驾唑一 3 —基）一八氤—吡啶並〔1 ，2 — a〕吡畊一 7 — 甲醛將碳酸鉀固體（8 3mg，0 · 6mmo 1 )加入前一步驟標題化合物（7 5 0 m g，2 · 4 7 m m ο 1 )的甲醇（1 5 m 1 )溶液中，並在周圍溫度下劇烈攪拌所得混合物1 8小時（而使步驟3標題化合物差向異構化而由 7_S_li變爲7 R )。真空去除溶劑，把所得殘餘物萃取到水/二氯甲烷（各5 〇 m 1 )的兩相混合物裡，分離出來的水相則用三份3 5 m 1之新鮮二氯甲烷萃取。合倂的有機萃取液經過乾燥（無水硫酸鈉）、真空濃縮而得到標題化合物（6 0 2 m g，產率8 0 % )，呈非晶形固體，其不經進一步純化即用於下一步驟。 MS m/z 304 (M+l); T L C R :(與前一步驟所述條件相同）：〇·25 ο 步驟5 9aS)-反—〔2 -（5 — 氟一苯並〔d〕異口咢口坐一3 —基）一八氯一 π定並〔1 ， 2 — a 〕 D比D井一7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4^裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -131- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555758 A7 ____B7 五、發明說明（129) —某]一甲醇在經充分攪拌且處於周圍溫度下之前一步驟標題化合物（6〇2mg ，1 · 98mm〇 1)的甲醇（i5ml )溶液中，把硼氫化鈉固體（7 5 in g，1 . 9 8 m m ο 1 )在5分鐘的時間內分批加入，接著在周圍溫度下將該反應混合物攪拌1 8小時，然後過濾。濾液經真空濃縮後，把所得殘餘物萃取到水/二氯甲烷（各3 0 m 1 )的兩相混合物裡，分離出來的水相則用三份3 5 m 1之新鮮二氯甲烷萃取。合倂的有機萃取液經過乾燥（無水硫酸鈉）、真空濃縮而得到標題化合物（2 6 0 m g，產率 4 3%)，呈無色非晶形固體，其與實施例8步驟1之標題化合物產物在各方面均相同。步驟6 (7 R，9 a S ) —_反一甲烷磺酸一 2 — (5 —氟一苯並〔d ) 異口咢卩坐- 3 -基）一八氫- d比D定並〔1，2 — a〕吡哄—7 —基—酯在經過充分攪拌且以冰浴冷卻之前一步驟標題化合物 (250mg，〇 · 82mmo 1)與三乙胺（Ι43μ1 ，1 · 0 3 m m ο 1 )的二氯甲烷（5 m 1 )溶液中，添加甲烷磺醯氯（7 Ο μ 1 ，0 · 9 0 m m ο 1 )，並將此反應混合物攪拌（5 °C ) 1 0分鐘。接著移除冷卻用的冰浴，使其回溫1 0分鐘，再令其與1 0 %碳酸氫鈉水溶液/ 二氯甲烷（各3 0 m 1 )的兩相混合物劇烈混合，以中止本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）： -132- T · H ϋ ϋ n mm— mmmf ^ ^ I ϋ n 11 1_1 ϋ n ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555758 A7 B7 萃烷甲氯二鮮新之 -—一m 5 IX 份三用相水 } 的 30來 (1出 W/ 离說分明。發應五反濃非空呈真，、 \)/ )% 鈉 5 酸 9 硫率水產無， ( g 燥m 乾 ο 過 ο 經 3 液C 取物萃合機化有題的標倂到合得，而形取縮晶 + Μ /fv 4 8 3 z \m ο 體 s 固 Μ 7驟一步一

R a 反並一苯 I 氟 of一異唑基 I 陡咯甲一氧苯 I 基甲基 -----------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製某）一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕吼畊在數分鐘內把氫化鈉（3 8 m g的6 0 %礦物油分散液’ 0 · 9 5 πι m ο 1之氫化鈉）分批加入3 — ( 1 —批略 D定基甲基）一酉分〔Eur. J· Med. Chem. Chim. Ther· 20， 6，571-574 (1985); 1 39mg，〇 · 78mmo 1 )的無水N —甲基吡咯啶酮（1 · 〇 m 1 )溶液中，在周圍溫度下攪拌1 0分鐘後，再於6 5 °C下將反應混合物攪拌1 5 分鐘。把前一步驟（甲烷磺酸酯）標題化合物（3 0〇 m g，0 · 7 8 m m ο 1 )的無水N -甲基吡咯啶酮（ 2 · 5 m 1 )溶液加入，再於6 5 t下將該攪拌的反應混合物加熱1 8小時。於周圍溫度下，藉由添加/劇烈地與水（5 0 m 1 )混合，而中止反應，分離出來的水相用三份5 m 1之二氯甲烷萃取，合倂的有機萃取液依次以兩份 3 0 m 1的水萃取，再經乾燥（無水硫酸鈉）、真空濃縮而得到油狀物（6 2 7 m g )，將整個試樣以5 m 1己烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） ----訂---------^9— -133- 555758 A7 五、發明說明（131) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類連續碾製三次，每次碾製後均以吸量管小心去除上淸液 ’得到呈非晶形無色固體之標題化合物（3 1 2 m g，產率8 5 6 % ) ’其與實施例5步驟5的（自由鹼）標題化合物在各方面都相同。實施例3 7 Λ. ...Τ.-,-Ε：_!_9_g_S)—反—3 — {3 —〔2 -（5 —氟一苯並〔d〕異鳄唑一 3 -某）—八氫一吡啶並f 1 ，2 - a iJlil— 7二基甲氧基〕—；某} — 3 -氮雜一雙環〔3 • 2 · 2〕壬院步驟1 丄 ’ 9—^S)—反—7 — ί3 - (3 -氮雜—雙環〔 1- ….2— .· 2〕壬一 3 —基甲基）—苯氧甲基〕一八氫一吡睡— a〕吡畊一 2 -羧酸第三丁酯在一以冰浴冷卻並攪拌之實施例5步驟2標題化合物 (600 mg ，1 · 6mm〇 1)與三乙胺（278μ1 ，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 · 9 9 m m ο 1 )的無水二氯甲烷溶液中，添加甲烷磺酿氯（1 3 5 μ 1 ，1 · 7 5 m m ο 1 )，將所得反應混合物攪拌（5 - 1 〇 °c ) 2 0分鐘後，添加1 0 %碳酸氫鈉水溶液/二氯甲烷（各2 〇m 1 )以中止反應。接著用三份2 0 m 1的新鮮二氯甲烷對水相進行萃取，合倂的有機萃取液經過乾燥（無水硫酸鈉）與真空濃縮所得殘餘物則溶於乙腈（l〇ml)裡。接著添加3 -氮雜雙環〔3 . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -134- 555758 A7 ________Β7__ 五、發明說明（132) 2 · 2〕—壬院（Aldrich Chemical Co.，5 9 7mg， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 - 7 8 m m ο 1 )，再於5 0 °C下加熱反應溶液i g小時。真空去除溶劑後，把所得殘餘物萃取到1 〇 %碳酸氫鈉水彳谷液/ 一氯甲院（各2 5 m 1 )混合物裡，分離出來的水相用三份2 0 m 1之新鮮二氯甲烷萃取，合倂的有機萃取液經過乾燥（無水硫酸鈉）、真空濃縮而得到油狀物 (9 4 0 m g ) ’整個試樣經快速層析（砂膠，4 7 — 6 1微米網目；以二氯甲烷/甲醇=9 6 : 4 (體積）沖提）而得到標題化合物（3 2 0 m g，產率4 2 % )，呈無色非晶形固體。 1 3 C NMR(75MHz，CDC13)5 158·8，154.5，142.0，128.9， 12〇·8，114.3，112.6，79.6， 7〇·6，62·7，62·5，60·7，58.7, 54·7’36·2，3〇·4，28·6，28·3, 26.8，25.8，14.4ppm;MS m/z 4 8 4 ( Μ + 1 )。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 驟步一 3 - 反 I S 3 91 R 7 氫I 八並啶 2 基氧甲基 I 71 I哄一 I—, a 環I 雙 I 雜氮 I 3 鹽酸鹽雙烷壬 •—\ 2 2 C中物仿合氯化之題1 標m 的5 驟於步溶 1 ) 前 1 將 ο m m 2 S m ο ο 6 6 醚乙的酸氯氫水無本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -135- 555758 A7 _________ B7 五、發明說明（133: 飽和）溶液（6 m 1 )加入，再於周圍溫声皿®下將所得溶液攪拌1 8小時，經去除溶劑而得到標題t a〜 &冗口物（雙鹽酸鹽 )，呈無色非晶形泡沬狀（全量產量）。 1 3 C NMR(75MHz，CD3〇d 16 〇.5，132.1，131.4，12 118.7，117.7，7〇.4，62. 6〇·5，57·3，51·〇，46.3 35.5，29.5，27.0(2) ，25 2 2 · 5 ρ p m 。 δ 5 4 2 4 ，〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟 (.7_R_L...9_ a S )—反二一3 _— { 3 —5 —氟—苯並〔d .〕異口萼唑一 3 —基）一八氫一 d[：卜,瞭並「1 , 〇 _ . ，裝·-------訂---- 〕口比畊一 7 —基甲氧基〕一卡基} 一 3 一氡雜一雙環〔3 • 2 . 2〕壬院把由冃丨J —*步驟之標題化合物（4 1 〇 m g ，Q . 9 0 mmol)、 3 —氯一5 —氟一1，2 —苯並〔d〕異口琴經濟部智慧財產局員工消費合作社印製哩（2 0 1 m g ’ 1 · 1 7 m m ο 1 )及 1 ，8 —二氮雜雙環〔5 · 4 · 0〕— ~f---7 —烯（442μ1 ， 2 · 9 2 m m ο 1 )於無水吡啶（4 0 〇 μ丨）中所組成的反應混合物在9 0 °C下加熱1 8小時，然後令該反應混合物與1 0 %碳酸氫鈉水溶液/二氯甲烷（各2 0 m 1 )混合物充分混合，分離出來的水相用三份1 5 m 1之二氯甲烷萃取，合倂的有機萃取液經過乾燥（無水硫酸鈉）、真本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -136- 555758 A7 B7___ 五、發明說明（134) -----------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 空濃縮而得到油狀物（4 1 5 m g )，經快速層析（砂膠 ’ 47 — 6 1微米網目；以甲醇/二氯甲烷=3 : 97 ( 體積）沖提）而得到標題化合物（6 9 m g，產率1 5 % )，呈無色非晶形固體。 MS m/z 519(M+1)。實施例3 8 」7R ’ 9 a S )—反-2 — (5 -氯-苯並〔d 1 異口亏 I- 3 —基）一 7 —〔 3 —順—八氫一異吲哚—2 一基甲基）一苯氧甲基〕一八氫一口比π定並〔1 ， 2 — a 1 D比13井步驟1 一（7 R，9 a S ) —反一7 — 〔 3 —八氫-異吲哚一 2 二_ 基甲基）一苯氧甲基〕一八氫一D比u定並〔1 ， 2 — a 〕口比拼一 2 -羧酸第三丁酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在一以冰浴冷卻且經攪拌之實施例5步驟2標題化合物（60〇mg ，1 . 6mmo 1)與三乙胺（279μ1 ，2 · 〇 m m ο 1 )的無水二氯甲烷（1 0 m 1 )溶液中力口入甲院磺醯氯（135μ1 ，1 · 75mmo 1)，於周圍溫度下將所得溶液攪拌2 0分鐘後，添加（並劇烈攪拌 )1 0 %碳酸鈉水溶液（2 0 m 1 )。分離出來的水相用二份2 5 πί 1之新鮮二氯甲院萃取’合倂的有機萃取液經過乾燥（無水硫酸鈉）、真空濃縮而得殘餘物，再將該殘餘物溶在乙腈（1 〇 m 1 )裡。添加順一八氫異吲哚〔詳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -137- 555758 A7 _ B7 五、發明說明（135) 見 Dunet 等人之 Bull. Soc. Chim. Fr·，906-909 ( 1 956); 5 5 〇 m g ，4 . 4 m m〇1 〕，並於5 5 °C下加熱該反應溶液1 8小時，在劇烈攪拌下添加1 0 %碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷（各2 5 m 1 )以中止反應，分離出來的水相用三份等體積之新鮮二氯甲烷萃取，有機萃取液合倂後經過乾燥（無水硫酸鈉）、真空濃縮而得到油狀物（ 8 7 0 m g )，經快速層析（矽膠，4 7 - 6 1微米網目 ;以甲醇/二氯甲烷=7 ·· 9 3 (體積）沖提）而得到標題化合物（2 9 0 m g，產率3 8 % )，呈無色油狀物。 MS m/z 484(M+1)。步驟2 ~Ί—Βι_L 9 a S )-反- 7 -〔 3 —順一八氤-異 d 引口朵-.2_二基甲基）一苯氧甲基〕一八氫一 d比π定並〔1 ，2 — a 〕吡啡-雙鹽酸鹽在前一步驟標題化合物（2 6 0 m g )的氯仿（6 m 1 )溶液中添加無水氫氯酸的乙醚飽和溶液（6 1 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ’於周圍溫度下將反應混合物攪拌1 8小時後真空去除溶劑/過量氫氯酸而得到標題化合物，呈淡黃褐色非晶形泡沬狀（全量產量）。 MS m/z 384(M+1，自由鹼）。步驟3 (7 R.—’——9 生 S) — 反一2_ (5 — 氟一苯並〔dl 異腭本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •138- 555758 A7

五、發明說明（136) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製堕二_^〜某）—7 —〔 3 -順—八氫—異吲哚—2 苯氣甲基]-八氫一吡旋並〔1 ，2 — a ]吼口井― 前一步驟標題化合物的自由鹼是由將整個雙鹽酸鹽試樣溶在5 〇 %碳酸氫鈉水溶液/二氯甲烷（各2 0 m 1 ) 的兩相混合物裡並將分離出來的有機相以真空去除溶劑/ 乾燥而得。令釋出之自由鹼（253 mg，◦ · 55ml )、3 -氯一 5 —氟一苯並〔d〕異哼唑（123mg，〇 · 72mm〇 1)與 1 ，8 —二氮雜雙環〔5 · 4 · 〇〕—Η~-7 —烯（271μ! ’ 1 · 79mm〇 1)的無水吡啶（2 5 Ο μ 1 )反應溶液於9 0 °C下加熱1 8小時，經真空去除溶劑後，把殘餘物溶在1 0 %碳酸氫鈉水溶液 /二氯甲烷（各4 0 m 1 )的兩相混合物裡，分離出來的有機相用三份2 0 m 1之新鮮二氯甲烷萃取，有機萃取液合倂後經過乾燥（無水硫酸鈉）、真空濃縮而得到油狀物 (3 7 0 m g )，整個試樣經快速層析（矽膠，4 7 -6 1微米網目；以甲醇/二氯甲烷=8 : 9 2 (體積）沖提），然後在4 m 1乙酸乙酯內漿化（pulping )而得到標題化合物（74mg，產率26%)，呈無色非晶形固體〇 MS m/z 519(M+1)。實施例3 9 (7R，9aS) — 反一 2 —（5 — 氟—苯並[dl 異口琴唑—3 —基）一 7 — 〔 3 —毗咯啶—1 一某甲基—苯氯甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' " "" -139- ------------裝--------訂--------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555758 A7 -------- B7 五、發明說明（137) — 吡啶並〔1 ，2 — a 1 DH；口井步驟1 ------— 丄~^--1^_^3)—反一（2，5—二氟一苯基）—「7 二~^_^幽咯啶一 1 一基甲基一苯氬甲基）—八氫一吡啶並~^~1_2__— a〕吼畊一2 —基〕一甲酮肟依實施例3 4、3 5步驟1之步驟，並以2，5 —二氟；醛肟（79mg，〇 · 50mmol)爲起始物質、二乙胺（49μ1 ，〇· 35mm〇1)爲鹼、氯氣（ chlonde gas )爲反應物，在原處製得氯化2，5 —二氟苄月弓的氯仿溶液（5 2 9 μ 1 )。然後依實施例3 4、3 5步驟2之方法，與實施例5步驟4之標題化合物（3 0 0 m g ’ 〇 · 7 5 m m ο 1 )反應，且分別以1 ，8 -二氮雜雙環〔5 · 4 ·〇〕一十一一 7 —烯（223μ1 ， 1 · 5 m m ο 1 )與氯仿（6 3 5 μ 1 )作爲鹼及反應溶劑，此反應係於周圍溫度下進行1 8小時，反應混合物依實施例3 3、3 4、3 5所述方式整理（w01.k-up )及快速層析（石夕膠’ 4 7 — 6 1微米網目；起初以甲醇/二氯甲院 =8 : 9 2 (體積）沖提，而在此過程期間提高沖提溶液的極性直到甲醇/二氯甲烷/氫氧化銨濃水溶液=2 〇 : 7 9:1 (體積）之最終混合物）而得到標題化合物（同式、逆式肟混合物），呈無色油狀物（9 〇 m g，產率 3 7%)。 MS m/z 485(Μ+1)〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -140. 555758 A7 ______JB7__五、發明說明（138) 步驟2 (7 R，9 a S ) —反二 2 _ — （ 5 —氟一堕_一 3 —基）一7 —〔 1二吡咯啶一 i —某甲基一苯氧甲基〕一八Μ — 口比π定並〔1. ，_2 — a 〕口比|3井將步驟1的整個產物試樣（9 0 m g，〇 . 1 9 mmo 1 )置於無水四氫D夫喃（1 50μ 1 )中攪样，並添加氫化鈉（1 7 · 8 m g的6 0 %氫化鈉礦物油分散液， 44mmo 1之氫化鈉）·、甲苯（475μ1)、及無水二甲基甲醯胺（5 0 0 μ 1 )。令此反應混合物在8 5。(：下加熱1 8小時’在最終4小時的8 5 °C反應加熱期間之開始時及2小時之後再添加兩份氫化鈉（各8 · 9 m g的6 0 %氫化鈉礦物油分散液，各2 2 m m ο 1之氫化鈉）。冷卻後，在攪拌下把乙醇（3 9 μ 1 )與乙酸（7 . 3 μ 1 ) 加入該混合物裡，俟5分鐘後，小心加水（4 m 1 )，再將所得混合物以三份1 0 m 1的二氯甲烷進行萃取，有機萃取液合倂後經過乾燥（無水硫酸鈉）、真空濃縮而得到油狀物（2 0 0 m g )，整個試樣經快速層析（矽膠， 47 - 6 1微米網目；以甲醇/二氯甲烷=1 : 9 (體積 )沖提），而得到標題化合物（5 0 m g ’產率5 8 % ) ，呈無色非晶形固體，其與實施例5步驟5的標題化合物在各方面均相同。

製備例A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -141 - 555758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（139) —3 -氯一苯並〔d〕異腭哔此反應物係依 H. B〇shageη 在 Chem. Berichte·, 100, 3326-3330 (1967)中所述方法製得。

製備例B 一3 —氯—5 —氟一苯並〔d ]異鸣唑步驟1 —氟一 __2 —經基一苯甲酸乙酷〔Buu-Hoi等人，J. Org. Ch em·，ϋ, 1 6 1 7- 1 6 1 9 ( 1 954)] 在5 -氟水楊酸（5 0 g )於絕對乙醇（5 0 0 m 1 )中所形成的溶液裡小心添加濃硫酸（1 0 m 1 )，於 9 0 °C下將該溶液加熱7 2小時。真空去除溶劑後，分數次添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使該黏稠的殘餘物呈鹼性（最終的ρ Η爲9 )。接著用三份2 0 0 m 1的二氯甲院對該溶液進行萃取，有機萃取液合倂後經過乾燥（無水硫酸鈉）及真空濃縮而得到標題化合物（全量產量），呈黏稠性無色油狀物。步驟2 5 —氟一 2，N —二羥基—节醯胺〔A. Ostaszynski, Bull. Acad. Pol. Sci. Ser. Sci. Chim., 59 1 -597 ( 1 960)] 在充分攪拌之羥基胺鹽酸鹽（31 · 3g，0 · 45 m m ο 1 )於水（1 8 0 m 1 )中所形成的溶液裡添加氫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -142- 555758 五 A7 、發明說明（140) 一七1 納（41 · 5g ， 1 .〇4mm〇 1)水（36〇 m 1 )溶液，再於2 〇分鐘的時間內把步驟1標題化合物 (5已.4£，〇.3〇111111〇1)的1，4—二氧雜環 Ξ丨兀（1 8 0 m 1 )溶液逐滴加入該所得溶液裡，並在周圍溫度下攪拌1 8小時。接著以真空去除1 ，4 一二氧雜環己院溶劑，剩餘的水溶液以濃鹽酸加以酸化（至p Η爲 2 ) ’產生的沈澱物經過濾後，把濾餅風乾而得到標題化合物（全量產量），呈無色非晶形固體。步驟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i基一 5 -氟一茏並〔d〕異鸣唑在4小時的時間內把1 ，1 / 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S’ 1.13m〇1)的四氫呋喃（加入含有步驟2標題化合物（9 6 g 與四氫呋喃（1 . 6 L )的劇烈迴流時以大氣壓蒸餾的方式去除溶劑。所冷卻，並緩緩加水（6 5 0 m 1 )( 然後緩緩添加濃鹽酸直到p Η爲2。 8小時，產生無色的粒狀固體，經過，再經真空乾燥而得到標題化合物，，產率8 5 % )。羰基二咪唑（ 3 · 2 L )溶，0 . 5 6 m 溶液中，攪拌得油狀殘餘物使放出大量氣接著將混合物濾後，濾餅以呈無色固體（ 18 3 液緩流〇 1 ) 溶液同以冰浴體），攪拌1 水洗過 7 3 g 1 H NMR(400MHz，CDC13 delta 7·29 - 7 ·45 (m’2H) 7.25 (m，lH) ppm。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 143- 555758 A7 B7 五、發明說明（141) 步驟4 5 —氟一苯並fdl里腭唑將吡啶（9 7 9 μ 1 )加入步驟3標題化合物（ 1 · 68g，llmmo 1)與磷醯氯（2 · 46ml ， 2 6 m m ο 1 )的混合物中，再令所得反應混合物於 1 〇〇 °C下加熱1 8小時。俟冷卻至周圍溫度後，把該混合物小心加入水（1 5 m 1 )裡，攪拌5分鐘後產生固體沈澱物，過濾、後的濾、餅用水（5 m 1 )洗過，並真空乾燥而得到標題化合物，呈黃褐色非晶形固體（9 7 3 m g，產率5 2 % ) 1 H NMR(400MHz ，CD3〇D) 5 7.5〇（m，2H)，7.72(m，lH)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼4^--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -144-

Claims

555758

8 88 8 ABCD

RJ 々、申請專利範圍附件一.第88105301號專利申請案修正後無劃線之中文申請專利範圍替換本民國92年8月15日呈 1 · 一種如下式之化合物 0·° W 其中R3、R4及Z係各選自氫、鹵基（如氯、氟、溴或碘）、選擇性經一至三個氟原子取代之（c 1 一 C 4 )烷基、選擇性經一至三個氟原子取代之（C i 一 C 4 )烷氧基· 、及各烷基部份可選擇性被一至三個氟原子取代之（C i -C4)院氧基—（Cl — C4)院基； W爲一 CH2 —〇—（Cl— C6)烷基，其中之烷基部份可爲直鏈或分支；或W爲—CHsNRiR2，其中尺^與！^係各選自氫、直鏈或分支之CCi — Ce)烷基、及（C3— C7)環院基；或R 1與R 2連同與其相接之氮原子形成吖丁啶、吡咯啶、嗎啉、六氫吡畊、氮雜雙環〔3 · 2 · 2〕壬烷、或八氫異吲哚，其可選擇性被一或二個選本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555758 A8 B8 C8 ___D8 六、申請專利範圍自羥基、（Ci — C4)直鏈或分支烷基、及（Cl—c4)直鏈或分支烷氧基-（C i - C 4)直鏈或分支烷基之取代基所取代，但在由N R 1 R 2所形成的任何環中並無羥基或烷氧甲 _部份直接與任一氮原子鍵結；以及此等化合物之藥學可接受鹽。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，具有7 R， 9 a S —反式或7 S，9 a S —順式之絕對立體化學。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，係選自： (7R， 9aS) —反—1— {3 —〔2 — (5—赢〜苯並〔d〕異哼唑一 3 -基）一八氫一吡啶並〔1，2 —a〕d比啡一7 -基甲氧基〕—平基丨—d丫丁卩定—3 —醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 (7R， 9aS) —反—2— (5 —氣—苯並〔d〕異噚唑—3 -基）—7 - （3 —嗎啉一 4 一基甲基苯氧甲· 基）一八氫一吡啶並〔1，2 — a〕吡畊；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (7 S , 9aS) —順—1—〔3 -（2 —苯並〔d 〕異噚唑一 3 —基一八氫一吡啶並〔1，2 — a〕吡畊— 7 -基甲氧基）一苄基〕—吖丁啶—3 _醇； (7R， 9aS) —反—2 -（4 —氟—苯並〔d〕異啤唑—3 —基）一 7 -（ 3 -吡咯啶一 1 —基甲基一苯氧甲基）一八氫一吡啶並〔1，2 - a〕吡畊； (7 S， 9 a S )—順—2 —苯並〔d〕異噚唑—3 一基一7-（3-吡咯啶一1一基甲基—苯氧甲基）一八氫—吡啶並—〔1 , 2 — a〕吡畊；本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公*：) -2- 555758 A8 B8 C8 D8 7T、申請專利範圍 (7 S , 9aS) -順—1—〔3— (2 —苯並〔d 〕異鳄唑一 3 -基—八氫一吡啶並〔1， 2 - a〕吡啡一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 —基甲氧基）—苄基〕吡咯啶一 3，4 一二醇； (7R， 9aS) —反一 2 — (5 —氟—苯並〔d〕異啤唑一 3 —基）一 7 -（ 3 -吡咯啶一 1 —基甲基苯氧甲基）一八氫一吡啶並〔1，2 - a〕吡啡； (7 S， 9 a S ) -順—2 —苯並〔d〕異哼唑—3 一基一 7 - （2 —甲基—5 —吡咯啶一 1 一基甲基—苯氧甲基）一八氫—吡啶並〔1，2 — a〕吡畊； _ (7S， 9aS) —順—2 —苯並〔d〕異鳄唑—3 一基一 7 — (3 -甲氧基一 5 -吡咯啶一 1—基甲基一苯氧甲基）一八氫一吼d定並〔1，2 - a〕吼啡； (7 S， 9 a S )—順—2 —苯並〔d〕異噚唑—3 —基—7 — (4 —氯一 3—吼略陡—1 一基甲基一苯氧甲基）一八氫一吡啶並〔1，2 — a〕吡畊； (7 S , 9aS) —順—2 -苯並〔d〕異噚唑一 3 一基—7 — （4 一吡咯啶—1 一基甲基一苯氧甲基）—八經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氫一吡啶並〔1，2 - a〕吡畊； (7 S， 9 a S )—順—7 -（ 3 —吖丁啶一 1 —基甲基—苯氧甲基）一 2 -苯並〔d〕異腭唑—3 —基一八氫一吼卩定並〔1，2 - a〕吼哄； (7 S , 9aS) —順—〔3 -（2 —苯並〔d〕異口号p坐—3 -基一八氫一吼卩定並〔1，2 — a〕吼畊—7 -基甲氧基）一苄基〕-環丙基甲基胺；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠) -3- 555758 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (7 S， 9 a S )—順—2 —苯並〔d〕異噚唑—3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一基—7 —〔3 — (2 —甲氧甲基一吡咯啶一1 一基甲基 )一苯氧甲基〕一八氫一吡啶並〔1，2 — a〕吡畊； (7 S，9aS) —順—〔3 — (2 —苯並〔d〕異口等哩—3 —基一八氫—哏陡並〔1，2 — a〕吼啡一 7 — 基甲氧基）一苄基〕一環丙基一胺； (7 S , 9aS) —順一 2 —苯並〔d〕異鳄唑—3 一基—7 — 〔3 — (4 —乙基一六氫吡啡—1 一基甲基）一苯氧甲基〕一八氫一吡啶並〔1，2 - a〕吡畊； (7 S , 9aS) —順一〔3— (2 —苯並〔d〕異口等唑一 3 —基—八氫一吡啶並〔1，2 - a〕吡畊一 7 — 基甲氧基）一苄基〕一環己基胺； (7 S , 9aS) —順—1 一〔3-（2 - 苯並〔d 〕異哼唑一 3 -基一八氫一吡啶並〔1， 2 — a〕吡畊一 7 —基甲氧基）—卡基〕一吼咯π定一 3 -醇； (7 S， 9 a S )—順—2 —苯並〔d〕異噚唑—3 一基一 7 — 〔3 - （2， 5 —二甲基一吡咯啶一1—基甲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基）—苯氧甲基一八氫一吡啶並〔1，2 - a〕吡畊； (7 S , 9aS) —順—〔3 — (2 —苯並〔d〕異哼唑一 3 -基一八氫一吡啶並〔1， 2 — a〕吡畊—7 — 基甲氧基）一苄基〕一異丁基胺； (7 S， 9 a S )—順—2 —苯並〔d〕異噚唑—3 —基一 7— (2 -嗎啉一 4 —基甲基一苯氧甲基）一八氫一吡啶並〔1，2 - a〕吡哄；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4- 555758 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 (7 S，9 a S )—順—2 —苯並〔d〕異噚唑—3 一基一 7 - （2 -吡咯啶一 1 一基甲基—苯氧甲基）一八 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氫一吡啶並〔1，2 — a〕吡哄； (7 S , 9aS) -順—2 -苯並〔d〕異噚唑—3 一基一 7 — （4 一嗎琳一 4 一基甲基一苯氧甲基）—八氣一吡啶並〔1，2 - a〕吡哄； (7R，9aS) —反一 2— (7—氟—苯並〔d〕異π等π坐一 3 -基）—7 — (3 — D比略卩定一 1 一基甲基一苯氧甲基）一八氫一吡啶並〔1，2 — a〕吡哄； (7 R , 9aS) —反—2— (6 —氟—苯並〔d〕異噚唑一 3 —基）一 7 -（ 3 -吡咯啶一 1 一基甲基—苯氧甲基）一八氫一吡啶並〔1，2 — a〕吡哄； (7 R , 938)—反-2-(6，7 —二氟—苯並〔d〕異π琴嗤—3 -基）一7 -（ 3 —吼略n定一 1 一基甲基一苯氧甲基）一八氯一吼D定並〔1，2 - a〕吼哄； (7 R , 9aS) —反一 3 — {3 —〔2 — (5 —氟經濟部智慧財產局員工消费合作社印製一苯並〔d〕異腭唑一 3 —基）一八氫一吡啶並〔1，2 —a〕吡畊一 7 -基甲氧基〕一苄基丨—3 -氮雜—雙環〔3 · 2 · 2〕壬烷； (7 R , 9aS) —反—2 — (5 —氟—苯並〔d〕異啤唑一 3 -基）一 7 - 〔 3 -順一八氫—異吲哚一 2 - 基甲基〕一苯氧甲基〕一八氫一吼卩定並〔1， 2 — a〕口比畊；以及 (7 S， 9 a S )—順—4 — ( 2 —苯並〔d〕異口等本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 555758 A8 B8 C8 ___ D8 六、申請專利範圍唑一 3 —基）—八氫—吡啶並〔1， 2 - a〕吡啡一 7 — 基甲氧基苄基胺，及其藥學可接受鹽。 4 · 一種用於治療哺乳動物之選自下列病症或狀況之藥學組合物：高血壓、抑鬱、廣泛性焦慮病症、恐怖症、外傷後的壓力症候群、迴避性人格障礙、早泄、進食障礙、肥胖症、對化學品的依賴性、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿茲海默症、強迫觀念與強迫行爲之病症、驚懼病症、記憶性障礙、巴金森氏症、內分泌症病、血管痙攣、小腦性共濟失調、胃腸道病症、精神分裂症的負面症狀、經前徵候群、纖維肌痛徵候群、壓迫性失禁、托雷特氏徵候群、拔毛髮癖、偷竊狂、男性陽萎、癌症、慢性陣發性偏頭痛、以及頭痛，此組合物包括可有效治療該病症或狀況用量之申請專利範圍第1項之化合物及藥學上可接受之載· maa 體。 5 . —種用於治療哺乳動物中可藉調節血淸素能神經傳遞來治療之病症或狀況的藥學組合物，包括可有效治療該病症或狀況用量之申請專利範圍第1項之化合物以及藥學上可接受之載體。 6 .如申請專利範圍第4項之藥學組合物，包括血淸素受體拮抗或激動有效量之申請專利範圍第1項之化合物以及藥學上可接受之載體。 7 .如申請專利範圍第5項之藥學組合物，包括血淸素受體拮抗或激動有效量之申請專利範圍第1項之化合物 ϋ紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 "" - 6- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555758 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍以及藥學上可接受之載體。 8.—種如下式之化合物丁义，\ (G) 其中9 a位置之立體化學爲（7R，9 a S) -反式或（ 7 S，9 a S )—順式； T係選自H〇CH2 —、HC( = 〇）一、 Η 3 C Ο 2 S 0 C Η 2 - , — CHsNR1!^2、直鏈或分支 )烷氧基、以及之（C C

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中Z係如式I化合物之定義中所定義者；且 V係選自氫、第三丁氧羰基、如下式之基

其中R3與R4係各獨立選自氫、氯、氟、甲基與甲氧基，以及如下式之基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 555758 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R-

R" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R3與R4係如以上之定義，且肟基（〇ximin〇 )部份可爲同式（syn )、逆式（anti )、或同式與逆式異構物之混合物，排除 2 —(苯並〔d〕異腭唑—3 —基）一全氫一 7-（羥甲基）一 1 Η -吡啶並〔1，2 — a〕吡畊之消旋物； 2 - （苯並〔d〕異卩f唑一 3 —基）一全氫一 7 —（甲院細釀興基—甲基）一 1 Η -吼B定並〔1， 2 — a〕卩比畊之消旋物； 7 —(胺甲基）一 2 -（苯並〔d〕異腭唑—3 —基· )一全氫一 1 Η -吡啶並〔1，2 - a〕吡畊之消旋物； 2 - （6 -氯苯並〔d〕異哼唑一 3 —基）—全氫一 7 - C羥甲基）—1 Η —吡啶並〔1， 2 - a〕吡畊之消經濟部智慧財產局員工消費合作社印製旋物；及 (7 R , 9aS) —全氫—7 —(羥甲基）一 1H — 吡啶並〔1，2 - a〕吡畊之消旋物。 9 .如申請專利範圍第8項之化合物，係選自： (7 R , 9 aS)—反一 7— (3 -甲氧羰基苯氧甲基）—八氫—吡啶並〔1，2 - a〕吡畊一 2 —羧酸第三丁酯；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- 555758 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 (7R， 9aS) —反—〔2— (5 —氟—苯並〔d 〕異腭唑一 3 -基）—八氫一吡啶並〔1， 2 - a〕吡畊 —7 —基〕一甲醇； (7 R , 9aS) —反—3 —〔2 — (5 —氟—苯並請先閱〔d〕異噚唑一 3 -基）一八氫—吡啶並吡畊一 7 —基甲氧基〕一苯甲酸甲酯； 1 , 2 面之注 (7 S , 9 a S )-順-7 —( 甲基）—八氫—吡啶並〔1， 2 — a 三丁酯； (7 S , 9aS) -順—3 -（口坐一 3 -基一八氨一吼卩定並〔1， 2 甲氧基）一苯甲酸甲酯； (7 S，9 a S )-順-4 —( 唑一 3 —基—八氫一吡啶並〔1，2 甲氧基〕一苯甲酸甲酯； 3 -甲氧羰基一苯氧〕吡啡一 2 -羧酸第 2 -苯並〔d〕異口辱 —a〕吡哄一 7 —基 2 -苯並〔d〕異腭 —a 〕口比啡一7 —基 I 旁訂 (7 S , 9 a S) -順—4 — (2 —苯並〔d〕異聘唑一 3 —基一八氫—吡啶並〔1，2 - a〕吡畊一 7 -基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製甲氧基）一苯曱腈； (5 —氟—苯並〔d 〔1， 2 — a〕吡畊 5 —氟一苯並〔d〕 1，2 — a〕吡畊— (7 S，9 a S )-順-〔2 - 〕異噚唑一 3 -基）一八氫一吡啶並 —7 -基〕一甲醇； (7 S，9 a S )-順-2 —( 異噚唑一 3 -基）一八氫一吡啶並〔 7 -甲醛；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 9- 555758 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (7 R , 9aS) —反—2— (5—氟—苯並〔d〕異uf唑—3 —基）一八氫一吡啶並〔1， 2 - a〕吡畊一 7 —甲醛； (7 R , 9aS) —反-〔2 — (5 —氟-苯並〔d 〕異噚唑一 3 -基）一八氫—吡啶並〔1，2 — a〕吡啡一 7 —基〕一甲醇；及 (7 R , 9aS)—反—甲烷磺酸—2 — (5 —氟― 苯並〔d〕異噚唑一 3 -基）一八氫一吡啶並〔1，2 — a〕吡畊—7 —基一酯。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） - 10- 555758 89· 10. 1 γ 附件la第88105301號專利申請案中文補充藥理_ ⑽站 5-HT10 5-HT1A 實施例編號 %拮抗劑 %激動劑 12 3 4 5 6 8 9 101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839 !35136166129117?129SS!33!38214-154!36SI66B134143132135129U3 8 4 8 5 348118080 6 12 斗 9119186 37-5Β_8223_884443·4460605450 4 9 6 3 9 13 2 2 2 11 1 11 —1 4 8 4 9 5 8 5 3 ] 1 9 6 οι 2 1 1 3 · ο 11 9 嗜附件1 :第88105301號專利再審查案補充實施例_ 民國9 1年1月呈：實施例1 : 13C NMR (125 MHz，CDC13) δ 165.0, 161.1，159.4, 139.2，129.5, 129.4, 122.2, 120.7, 116.2, 114.6, 113.6,110.5, 68·7, 64.1，63.6, 62.7, 60.4, 56.5, 54.2, 53.7, 48.3,33.7, 25.1, 24.8 ppm. !Η NMR (400 ΜΗζ5 CDC13) δ 7.65 (m5 1Η)? 7.45 (m5 2Η)5 7.40 (m5 2Η)? 6·85 (m，3Η)，4.40 (m，lH)，4·22 (m，1Η)，4·10 (m，1Η)，3.90 (m，1Η)，3.8 (m，1Η)， 3.76 (m，4H)，3.25 (m，1H)，2.72 (m，5H)，2.3 (m，4H)，1.95 (m，1H)，1.62 (m， 1H)，1.45 (m，2H) ppm. 實施例2 '· 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.68 (rft，1H)，7.44 (m，2H)，7.20 (m，2H)， 6.84 (m，3H)，4.22 (m，1H)，4.08 (m，1H)，3.90 (m，1H)，3.80 (s，2H)，3.78 (m， 1H)，3.22 (m5 1H)，2.90(m，1H)，2.82 (m, 1H)，2.72 (m，1H)，2.40 (m，1H)，2.28 (m，1H)，2.18 (m5 4H)，1.90 (m，1H)，1·60 (m，1H)，1.42 (m，2H)，0.40 (m，3H) ppm. 曾施例6 ·· lU NMR (400 MHz5 CDC13) δ 7.38 (m? 1H)? 7.35 (m?lH) 7.26 (m? 2H)5 6.82 (m，2H)，6.58 (m，1H)，4.44 (m，1H)，3.78 (m，7H)，3.28 (m，1H)，3.10 (m，3H)，2.82 (m，2H)，2.50 (m，2H)，2.16 (m，2H)，1.92 (m，2H)，1.70 (m，1H)， 1.38 (m，1H)，1.20 (m，1H) ppm. 啻旆例9 = JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.42 (m5 1H)5 7.20 (m, 2H)5 6.88 (m, 3H)5 6.78 (m，1H)，3.82 (m，2H)，3.58 (s，2H)，3.38 (m，1H)，3.22 (m，1H)，3.18 (m， 2H)，2.86 (m，2H)，2.56 (m5 5H)，2.18 (m，2H)，1.96 (m，2H)，1.80 (m，5H)，1.38 (m，1H)，1.20 (m，1H) ppm. 實施例1 4」_ !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.90 (m? 1H)? 7.60 (m? 1H)5 7.52 (m, 1H), 7.22 (m5 3H)，6.88 (m，1H)，4.38 (m 2H)，4.21 (m，1H)，4.10 (m，1H)，4.02 (m， 1H)，3.90 (s，2H)，3.68 (m 4H)，3·48 (m，1H)，3.22 (m，1H)，2.96 (m，3H)，2.68 (m5 1H)，2.12 (m5 7H)，1.78 (m，2H) ppm· 官施例2 13C NMR (125 MHz，CDC13) δ 164.0, 160.9, 157.5, 130.6, 129.5, 128.2, 126·0, 122.22, 122.18, 120.17, 115.9, 111.7, 110.5, 68.8, 67.1，60.4, 56.6, 54.3, 53.7, 53.6, 48.3, 33.9, 25.2, 24.8 ppm. 官旆例3 3 : ]U NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.43 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.88 (m?2H), 6.72 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.80 (m, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.11 (m5 555758 1H)，2.86 (m，2H)，2.50 (m，5H)，2·16 (m，2H)，1·92 (m，2H)，1·75 (m，5H)，1.46 (m，1H)，1.18 (m，lH)ppm. 實施例3 5 : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.36 (m，1H)，7.20 (m，1H)，7.08 (m，1H)， 6.90 (m，2H)，6.76 (m，lH)，3.80 (m，4H)，3.58 (s，2H)，3.30 (m，1H)，3.10 (m5 1H)，2.86 (m，2H)，2·46 (m，4H)，2.18 (m，2H)，1.92 (m，2H)，1.72 (m，5H)，1.36 (m，1H)，0.80 (m，2H) ppm· 實施例3 7 :

4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.39 (m，1H)，7.30 (m，1H)，7.20 (m，2H)， 6.92 (m，2H)，6.72 (m，1H)，3.80 (m，4H)，3.48 (s，2H)，3.30 (m，1H)，3.12 (m， 1H)，2.85 (m，2H)，2.50 (m，6H)，2.19 (m，2H)，1.95 (m，2H)，1.79 (m，7H)，1.52 (m，3H)，1.40 (m，1H)，1.20 (m，1H) ppm. 實施例3 8 : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.32 (m，2HX 7.20 (m，2H)，6.85 (m，2H)， 6.72 (m5 1H)，3.80 (m，4H)，3.72 (s，2H)，3.30 (m，1H)，3.08 (m，1H)，2.85 (m， ‘ 2H)，2.72 (m，2H)，2·48 (m，3H)，2.14 (m，4H)，1.92 (m，2H)，1.70 (m，1H)，1.32 (m，10H) ppm.