HRP20000653A2 - Azabicyclic 5ht1 receptor ligands - Google Patents

Azabicyclic 5ht1 receptor ligands Download PDF

Info

Publication number
HRP20000653A2
HRP20000653A2 HR20000653A HRP20000653A HRP20000653A2 HR P20000653 A2 HRP20000653 A2 HR P20000653A2 HR 20000653 A HR20000653 A HR 20000653A HR P20000653 A HRP20000653 A HR P20000653A HR P20000653 A2 HRP20000653 A2 HR P20000653A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
octahydro
benzo
pyrido
isoxazol
cis
Prior art date
Application number
HR20000653A
Other languages
English (en)
Inventor
Gene Michael Bright
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of HRP20000653A2 publication Critical patent/HRP20000653A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Description

Pozadina izuma
Ovaj izum se odnosi na nove aminometilfenoksimetil/benzioksazol supstituirane azabiciklične spojeve, na intermedijere za njihovo dobivanje, na farmaceutske pripravke koji ih sadrže i na njihovu upotrebu u medicini. Spojevi u ovom izumu su selektivni agonisti i antagonisti serotoninskih 1 (5-HT1) receptora, specifično jednog ili oba 5-HT1A i 5-HT-1D receptora. Oni su korisni u tretiranju ili prevenciji migrene, depresije i drugih poremećaja za koje su indicirani 5-HT1 agonist ili antagonist.
Europski patent br. 434,561, od 26. lipnja 1991., odnosi se na 7-alkil, alkoksi i hidroksi supstituirane-1-(4-supstituirane-1-piperazinil)-naftalene. Spojevi se navode kao 5-HT1 agonisti i antagonisti koji su korisni u tretmanu migrene, depresije, anksioznosti, shizofrenije, stresa i boli.
Europski patent br. 343,050, od 23 studenog 1989., odnosi se na 7-nesupstituirane, halogenirane i metoksi supstituirane-1-(4-supstituirane-1-piperazinil)naftalene, kao korisna 5-HT1A-ligandna terapeutska sredstva.
Međunarodna patentna prijava objavljena kao WO94/21619, od 29. rujna 1994., odnosi se na derivate naftalena kao 5-HT1 agoniste i antagoniste.
Međunarodna patentna prijava objavljena kao WO96/00720, od 11 siječnja 1996., odnosi se na naftiletere kao korisne 5-HT1 agoniste i antagoniste.
Europski patent br. 701,819 od 20. ožujka 1996., odnosi se na upotrebu 5-HT1 agonista i antagonista u kombinaciji s inhibitorom povratnog unosa 5-HT.
Glennon i drugi opisuju 7-metoksi-1-(1-piperazinil)-naftalen kao korisni 5-HT1 ligand, u članku "5-HT1D Serotonin Receptors", Clinical Drug Res. Dev., 22, 25-36, (1991.).
Glennon-ov članak "Serotonin Receptors: Clinical Implications" u Neurscience and Behavioral Reviews, 14, 35-47, (1990.), odnosi se na farmakološke efekte povezane s receptorima serotonina, uključujući suzbijanje apetita, termoregulaciju, kardiovaskularne i hipotenzijske efekte, spavanje, psihozu, anksioznost, depresiju, mučninu, povraćanje, Alzheimer-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest i Huntigton-ovu bolest.
Međunarodna prijava patenta objavljena kao WO95/31988, od 30 studenog 1995., odnosi se na upotrebu 5-HT1D antagonista u kombinaciji s 5-HT1A antagonistom u tretiranju poremećaja CNS, kao što su depresija, opća anksioznost, poremećaj panike, agorafobija, socijalne fobije, opsesivno-kompulzivni poremećaj, poremećaj post-traumatskog stresa, poremećaji pamćenja, anoreksija nervoza i bulimija nervoza, Parkinson-ova bolest, zakasnjela diskinezija, endokrini poremećaji kao što je hiperprolaktinemija, vazospazam (naročito u cerebralnoj vaskulaturi) i hipertenzija, poremećaji u gastrointestinalnom traktu gdje su obuhvaćene promjene u motilitetu i sekreciji, a isto tako i seksualna disfunkcija.
G. Maura i drugi u "J. Neurochem." 66 (1), 203-209, (1996.) su utvrdili da davanje agonista koji je selektivan na 5-HT1A receptore ili i na 5-HT1A i 5-HT1D receptore, može predstavljati veliko poboljšanje u liječenju humanih cerebelarnih ataksija, multifacetalnog sindroma za koji ne postoji ustanovljena terapija.
Europski patent br. EP 666,261 od 9. kolovoza 1995., se odnosi na derivate tiazina i tiomorfolina za koje se tvrdi da su korisni u tretmanu očne mrene.
Bit izuma
Ovaj izum se odnosi na spojeve formule
[image]
gdje se R3, R4 i Z biraju neovisno između vodik, halo (npr. klor, fluor, brom, jod), (C1-C4)alkil, izborno supstituiran jednim do tri atoma fluora, (C1-C4)alkoksi, izborno supstituiran jednim do tri atoma fluora i (C1-C4)alkoksi-(C1-C4)alkil, u kome svaki alkil ostatak može biti izborno supstituiran jednim do tri atoma fluora;
W je -CH2-O-(C1-C6)alkil, gdje alkil ostatak može biti ravan ili razgranat; ili
W je -CH2-NR1R2, gdje se R1i R2 neovisno biraju između vodika i ravnog ili razgranatog (C1-C6)alkila; ili
R1 i R2 zajedno s dušikom s kojim su spojeni, formiraju zasićeni četveročlani monociklični prsten, ili zasićeni ili nezasićeni nearomatični petero- do sedmeročlani monociklični prsten, ili zasićeni ili nezasićeni nearomatični sedmero- do deseteročlani biciklični prsten koji izborno može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, pored dušika iz NR1R2, pri čemu se spomenuti heteroatomi biraju neovisno između: kisika, dušika i sumpora, i gdje od jedan do tri atoma ugljika u prstenu, ili jedan od atoma dušika u prstenu, mogu izborno i neovisno supstituirati ravni ili razgranati (C1-C4)alkil, ravni ili razgranati (C1-C6)alkoksi, ravni ili razgranati (C1-C3)alkil-(C3-C7)cikloalkil, hidroksi, amino, cijano, halo, aril-(ravan ili razgranati (C1-C3)alkil) ili heteroaril-(ravan ili razgranat (C1-C3)alkil, pri čemu se spomenuti aril bira između fenila ili naftila, a spomenuti heteroaril se bira između oksazolila, izoksazolila, tiazolila, izotiazolila, furanila, pirazolila, pirolila, tetrazolila, triazolila, tienila, imidazolila, pirazinila, pirazolila, indolila, izoindolila, pirazinila, cinolinila, piridinila i pirimidinila;
pod uvjetom da u svakom prstenu koji se formira s NR1R2: (a) ne može biti više od jednog atoma kisika u prstenu; (b) ne može hidroksi, alkoksi, alkoksialkil, cijano, amino ili alkilamino ostatak biti direktno vezan za bilo koji atom dušika u prstenu; i (c) ni jedan atom ugljika u prstenu koji je vezan dvostrukom vezom za drugi atom ugljika u prstenu, a nije dio sistema aromatičnog prstena, ne može biti vezan za atom kisika u prstenu ili za atom dušika u prstenu.
Primjeri poželjnih spojeva formule I su oni koji imaju apsolutnu stereokemijsku konfiguraciju koja se definira kao 7R,9aS-trans ili kao 7S,9aS-cis.
Primjeri specifičnih realizacija ovog izuma su slijedeći spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli:
(7R,9aS)-trans-1-{3-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]-benzil}-azetidin-3-ol;
(7R,9aS)-trans-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-morfolin-4-ilmetilfenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-cis-1-(3-{1-[2-(benzo[d]izoksazol-3-il-metil-amino)-etil]-6-metil-piperidin-3-ilmetoksi}-benzil)-azetidin-3-ol;
(7R,9aS)-trans-2-(4-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-cis-1-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]pirolidin-3,4-diol;
(7R,9aS)-trans-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidropirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(2-metil-5-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(3-metoksi-5-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(4-klor-3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a] pirazin;
(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-cis-7-(3-azetidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-ciklopropilmetil-amin;
(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[3-(2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-fenoksimetil]-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-cis-[3-2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-ciklopropil-amin;
(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[3-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenoksimetil]-oktahidro-pirido[1,2-a] pirazin;
(7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-cikloheksil-amin;
(7S,9aS)-cis-1-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-pirolidin-3-ol;
(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[3-(2,5-dimetil-[pirolidin-1-ilmetil)-fenoksimetil-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[3-(2,5-dimetil-pirolidin-1-ilmetil)-fenoksimetil]-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-cis-1-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-pirolidin-3,4-diol;
(7S,9aS)-cis-1-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-pirolidin-3-ol;
(7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-izobutil-amin;
(7S,9aS)-cis-benzo[d]izoksazol-3-il-metil-{2-[2-metil-5-(2-morfolin-4-ilmetil-fenoksimetil)-piperidin-1-il]-etil}-amin;
(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(2-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(4-morfolin-4-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-trans-2-(7-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-trans-2-(6-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-trans-2-(6,7-difluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil)-fenoksimetil-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-trans-3-{3-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]-benzil}-3-aza-biciklo[3.2.2]nonan, i
(7R,9aS)-trans-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-[3-cis-oktahidro-izoindol-2-ilmetil)-fenoksimetil]-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin.
Ostale specifične realizacije ovog izuma su slijedeći spojevi formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli:
(7S,9aS)-trans-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(2-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-trans-2-(5-klor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-trans-2-(5-metil-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fernoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(2-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a] pirazin;
(7R,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(2-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-trans-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(2-morfolin-4-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-trans-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(4-morfolin-4-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-trans-2-(2-metoksi-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-cis-2-(5-metoksi-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-trans-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-(2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-trans-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-[3-(2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7R,9aS)-trans-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-[3-(2-metoksimetil-piperidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin i
(7R,9aS)-trans-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-[3-3-metoksimetil-piperidin-1-ilmetil)fenoksimetil]-oktahidro-pirido[1,2-a].
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutske pripravke za tretiranje poremećaja ili stanja koja se biraju između hipertenzije, depresije (npr. depresije kod pacijenata oboljelih od raka, depresije kod pacijenata oboljelih od Parkinson-ove bolesti, depresije poslije infarkta miokarda, supsindromske simptomatske depresije, depresije neplodnih žena, pedijatrijske depresije, velike depresije, pojedinačne depresivne epizode, povratne depresije, depresije uzrokovane zlostavljanjem djece i depresije nakon porođaja), poremećaja opće anksioznosti, fobija (npr. agorafobija, socijalna fobija i obične fobije), sindroma postraumatskog stresa, poremećaj izgubljenog identiteta, prerane ejakulacije, poremećaja ishrane (npr. anoreksija nervoza i bulimija nervoza), gojaznosti, ovisnosti o kemikalijama (npr. ovisnost o alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitonu, nikotinu i benzodiazepinima), klaster glavobolje, migrene, boli, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja pamćenja (npr. demencija, poremećaji amnezije i pogoršanje spoznaje povezano sa starenjem (ARCD)), Parkinson-ove bolesti (npr. demencija kod Parkinson-ove bolesti, parkinsonizam izazvan neurolepticima i zakasnjele diskinezije), endokrinih poremećaja (npr. hiperprolaktinemija), vazospazma (naročito u cerebralnoj vaskulaturi), cerebelarne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta (uključujući promjene motiliteta i sekrecije), negativnih simptoma shizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromijalgije, stresa uslijed inkontinencije, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, muške impotencije, raka (npr. karcinom malih stanica pluća), kronične paroksizmalne migrene i glavobolje (povezane s vaskularnim poremećajima) kod sisavca, naročito kod čovjeka, koji sadrže količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju takvih poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za tretiranje poremećaja ili stanja koji se nogu tretirati modulacijom serotoninergičke neurotransmisije kod sisavca, naročito kod čovjeka, koji sadrži količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljivi nosač. Primjeri takvih poremećaja ili stanja su nabrojani u prethodnom paragrafu.
Ovaj izum se odnosi na postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koja se biraju između hipertenzije, depresije (npr. depresije kod pacijenata oboljelih od raka, depresije kod pacijenata oboljelih od Parkinson-ove bolesti, depresije poslije infarkta miokarda, supsindromske simptomatske depresije, depresije neplodnih žena, pedijatrijske depresije, velike depresije, pojedinačne depresivne epizode, povratne depresije, depresije uzrokovane zlostavljanjem djece i depresije nakon porođaja), poremećaja opće anksioznosti, fobija (npr. agorafobija, socijalna fobija i obične fobije), sindroma postraumatskog stresa, poremećaja izgubljenog identiteta, prerane ejakulacije, poremećaja ishrane (npr. anoreksija nervoza i bulimija nervoza), gojaznosti, ovisnosti o kemikalijama (npr. ovisnost o alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitonu, nikotinu i benzodiazepinima), klaster glavobolje, migrene, boli, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja pamćenja (npr. demencija, poremećaji amnezije i pogoršanje saznaje povezano sa starenjem (ARCD)), Parkinson-ove bolesti (npr. demencija kod Parkinson-ove bolesti, parkinsonizam induciran neurolepticima i zakasnjele diskinezije), endokrinih poremećaja (npr. hiperprolaktinemija), vazospazma (naročito u cerebralnoj vaskulaturi), cerebelarne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta (uključujući promjene motiliteta i sekrecije), negativnih simptoma shizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromijalgije, stresa uslijed inkontinencije, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, muške impotencije, raka (npr. karcinom malih stanica pluća), kronične paroksizmalne migrene i glavobolje (povezane s vaskularnim poremećajima) kod sisavca, naročito kod čovjeka, koji se sastoji u davanju količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju takvih poremećaja ili stanja.
Ovaj izum se također odnosi na postupak tretiranja poremećaja ili stanja koji se mogu tretirati modulacijom serotoninergičke neurotransmisije kod sisavca, naročito kod čovjeka, koji se sastoji u davanju količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Ovaj izum se odnosi također na farmaceutski pripravak za tretiranje poremećaja ili stanja koja se biraju između hipertenzije, depresije (npr. depresije kod pacijenata oboljelih od raka, depresije kod pacijenata oboljelih od Parkinson-ove bolesti, depresije poslije infarkta miokarda, supsindromske simptomatske depresije, depresije neplodnih žena, pedijatrijske depresije, velike depresije, pojedinačne depresivne epizode, povratne depresije, depresije uzrokovane zlostavljanjem djece i depresije nakon porođaja), poremećaja opće anksioznosti, fobija (npr. agorafobija, socijalna fobija i obične fobije), sindroma postraumatskog stresa, poremećaj izgubljenog identiteta, prerane ejakulacije, poremećaja ishrane (npr. anoreksija nervoza i bulimija nervoza), gojaznosti, ovisnosti o kemikalijama (npr. ovisnost o alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitonu, nikotinu i benzodiazepinima), klaster glavobolje, migrene, boli, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja pamćenja (npr. demencija, poremećaji amnezije i pogoršanje saznaje povezano sa starenjem (ARCD)), Parkinson-ove bolesti (npr. demencija kod Parkinson-ove bolesti, parkinsonizam induciran neurolepticima i zakasnjele diskinezije), endokrinih poremećaja (npr. hiperprolaktinemija), vazospazma (naročito u cerebralnoj vaskulaturi), cerebelarne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta (uključujući promjene motiliteta i sekrecije), negativnih simptoma shizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromijalgije, stresa uslijed inkontinencije, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, muške impotencije, raka (npr. karcinom malih stanica pluća), kronične paroksizmalne migrene i glavobolje (povezane s vaskularnim poremećajima) kod sisavca, naročito kod čovjeka, koji sadrži količinu koja je efikasno antagonistička ili agonistička za serotoninski receptor 1A, ili količinu antagonistička ili koja je efikasno antagonistička za serotoninski receptor 1D, spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za tretiranje poremećaja ili stanja koji se mogu tretirati modulacijom serotoninergijčke neurotransmisije kod sisavca, naročito kod čovjeka, koji sadrži količinu koja je efikasno antagonistička ili agonistička za serotoninski receptor 1A, ili količinu koja je efikasno antagonistička za serotoninski receptor 1D, spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Ovaj izum se također odnosi na postupak tretiranja poremećaja ili stanja koja se biraju između hipertenzije, depresije (npr. depresije kod pacijenata oboljelih od raka, depresije kod pacijenata oboljelih od Parkinson-ove bolesti, depresije poslije infarkta miokarda, subsindromalne simptomatske depresije, depresije neplodnih žena, pedijatrijske depresije, velike depresije, pojedinačne depresivne epizode, povratne depresije, depresije uzrokovane zlostavljanjem djece i depresije nakon porođaja), poremećaja opće anksioznosti, fobija (npr. agorafobija, socijalna fobija i obične fobije), sindroma postraumatskog stresa, poremećaj izgubljenog identiteta, prerane ejakulacije, poremećaja ishrane (npr. anoreksija nervoza i bulimija nervoza), gojaznosti, ovisnosti o kemikalijama (npr. ovisnost o alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitonu, nikotina i benzodiazepinima), klaster glavobolje, migrene, boli, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja pamćenja (npr. demencija, poremećaji amnezije i pogoršanje saznaje povezano sa starenjem (ARCD)), Parkinson-ove bolesti (npr. demencija kod Parkinson-ove bolesti, parkinsonizam izazvan neurolepticima i zakasnjele diskinezije), endokrinih poremećaja (npr. hiperprolaktinemija), vazospazma (naročito u cerebralnoj vaskulaturi), cerebelarne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta (uključujući promjene motiliteta i sekrecije), negativnih simptoma shizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromijalgije, stresa uslijed inkontinencije, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, muške impotencije, raka (npr. karcinom malih stanica pluća), kronične paroksizmalne migrene i glavobolje (povezane s vaskularnim poremećajima) kod sisavca, naročito kod čovjeka, koji se sastoji u davanju sisavcu kome je takav tretman neophodan količine antagonistički ili agonistički efikasne za serotoninski receptor 1A ili količine antagonistički efikasne za serotoninski receptor 1D, spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum se također odnosi na postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koji se mogu tretirati modulacijom serotoninergičke neurotransmisije kod sisavca, naročito kod čovjeka, koji se sastoji u davanju sisavcu kome je takav tretman neophodan količine koja je efikasna antagonistički ili agonistički za serotoninski receptor 1A ili količine koja je efikasna antagonistički za serotoninski receptor 1D, spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum se odnosi na farmaceutski pripravak za tretiranje poremećaja ili stanja koji se mogu tretirati modulacijom serotoninergičke neurotransmisije kod sisavca, naročito kod čovjeka, koji sadrži:
a) farmaceutski prihvatljiv nosač,
b) spoj formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, i
c) inhibitor povratnog unosa 5-HT, po mogućnosti sertralin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol,
pri čemu su količine aktivnih spojeva (tj. spoja formule I i inhibitora povratnog unosa 5-HT) takve da je njihova kombinacija efikasna u tretiranju tog poremećaja ili stanja.
Ovaj izum se također odnosi na postupak tretiranja poremećaja ili stanja koja se mogu tretirati modulacijom serotoninergičke neurotransmisije kod sisavca, po mogućnosti kod ljudskog bića, koji se sastoji od davanja sisavcu kome je takav tretman neophodan:
a) spoja formule I, definiranog gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i
b) inhibitora povratnog unosa 5-HT, po mogućnosti sertralina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,
pri čemu su količine aktivnih spojeva (tj. spoja formule I i inhibitora povratnog unosa 5-HT) takve da je njihova kombinacija efikasna u tretiranju tog poremećaja ili stanja.
Ovaj izum se također odnosi na postupak tretiranja poremećaja ili stanja koja se mogu tretirati modulacijom serotoninergičke neurotransmisije kod sisavca, po mogućnosti kod ljudskog bića, koji se sastoji od davanja sisavcu kome je takav tretman neophodan:
a) 5-HT1A agonista ili antagonista ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i
b) 5-HT1D antagonista formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,
pri čemu su količine aktivnih spojeva (tj. 5-HT1A agonista ili 5-HT1D antagonista i antagonista) takve da je njihova kombinacija efikasna u tretiranju tog poremećaja ili stanja.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja koja se mogu tretirati modulacijom serotoninergičke neurotransmisije kod sisavca, po mogućnosti kod ljudskog bića, koji se sastoji od:
a) 5-HT1A agonista ili antagonista ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i
b) 5-HT1D antagonista formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,
pri čemu su količine aktivnih spoja (tj. 5-HT1A agonista ili 5-HT1D antagonista i antagonista) takve da je njihova kombinacija efikasna u tretiranju tog poremećaja ili stanja.
Ovaj pripravak se također odnosi na farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli spojeva formule I. Primjeri farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli spojeva formule I su soli klorovodične kiseline, p-toluensulfonske kiseline, fumarne kiseline, limunske kiseline, jantarne kiseline, salicilne kiseline, oksalne kiseline, bromovodične kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, vinske kiseline, malati, di-p-toluilvinske kiseline i bademove kiseline.
Ukoliko se drugačije ne kaže, naziv "halo", kako se ovdje koristi, obuhvaća fluor, klor, brom i jod.
Ukoliko se drugačije ne kaže, naziv "alkil", kako se ovdje koristi, može biti ravan, razgranat ili prstenast, a može obuhvatiti ravne i ciklične ostatke, a isto tako razgranate i prstenaste ostatke.
Naziv "tretman", kako se ovdje koristi, odnosi se na vraćanje, ublažavanje, inhibiranje napredovanja ili prevenciju poremećaja ili stanja na koja se taj naziv odnosi, ili jednog ili više simptoma takvog stanja ili poremećaja. Naziv "tretman", kako se ovdje koristi, odnosi se na sam čin tretiranja, a "tretiranje" je upravo definirano gore.
Spojevi formule I mogu imati optičke centre, pa se stoga mogu pojaviti u različitim enantiomernim konfiguracijama. Ovaj izum obuhvaća sve enantiomere, dijastereomere i druge stereoizomere ovakvih spojeva formule I, kao i njihove racemske i druge smjese.
Ovaj izum se odnosi također na sve radioaktivno-obilježene oblike spojeva formule I. Poželjni radioaktivno obilježeni spojevi formule I su oni u kojima se radioaktivni markeri biraju između 3H, 11C, 14C, 18F, 123I i 125I. Ovi radioaktivno-obilježeni spojevi su korisni u istraživanja i kao dijagnostička sredstva u farmakokinetičkim izučavanjima metabolizma i testovima vezivanja, kod životinja i kod ljudi.
"Modulirana serotoninergička neurotransmisija" odnosi se na povećanje ili poboljšanje, odnosno smanjenje ili usporavanje neuronskog procesa u kojem se oslobađa serotonin pomoću presinaptičke stanice nakon ekscitacije i prolaska kroz sinapsu da bi se stimulirala ili inhibirala postsinaptička stanica.
"Kemijska ovisnost" kako se ovdje se koristi, označava neprirodnu žudnju ili želju prema, ili ovisnost o lijeku. Takvi lijekovi se obično daju oboljelim osobama nekim od niza načina davanja, uključujući oralni, parenteralni, nazalni ili inhalaciju. Primjeri kemijskih ovisnosti koje su podložne tretiranju postupcima ovog izuma su ovisnosti o alkoholu, nikotinu, kokainu, heroinu, fenobarbitonu i benzodiazepinima (npr. Valijum (trgovačko ime)). "Tretiranje kemijske ovisnosti", kako se ovdje koristi, označava smanjenje ili ublažavanje takve ovisnosti.
Sertralin, (1S-cis)-4-(3,4-diklorfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamin, koji se ovdje koristi, ima kemijsku formulu C17H17NCl2 i slijedeću strukturnu formulu:
[image]
Njegova sinteza je opisana u US patentu br. 4,536,518, koji je priznat firmi Pfizer Inc. Sertralin hidroklorid je koristan antidepresiv i anorektičko sredstvo, a također se koristi u tretmanu depresije, kemijskih ovisnosti, opsesivno-kompulzivnog poremećaja anksioznosti, fobija, poremećaja panike, poremećaja post-traumatskog stresa i prerane ejakulacije.
Ovaj izum se također odnosi na spojeve formule
[image]
čija je stereokemija ili (7R,9aS)-trans ili (7S,9aS)-cis;
T se bira između HOCH2-, HC(=O)-, H3CO2SOCH2-, -CH2NR1R2, ravan ili razgranat (C1-C6)alkoksi i
[image]
gdje se Z definira kao što je definirano u spojevima formule I; i
V se bira između vodik, t-butoksikarbonil grupe formule
[image]
gdje se R3 i R4 biraju neovisno između vodik, klor, fluor, metil i metoksi, i grupa formule
[image]
u kojoj su R3 i R4 definirani gore, a oksimino ostatak može biti sin, anti ili smjesa sin i anti izomera.
Ti spojevi su korisni u sintezi spojeva formule I.
Primjeri specifičnih spojeva formule G su kao što slijedi:
terc-butilester (7R,9aS)-trans-7-(3-metoksikarbonilfenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin-2-karboksilne kiseline;
terc-butilester (7R,9aS)-trans-7-(3-hidroksmetilfenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin-2-karboksilne kiseline;
terc-butilester (7R,9aS)-trans-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-karboksiln kiseline;
(7R,9aS)-trans-3-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-kinazolizin dihidroklorid i njegove bis-soli mineralnih kiselina;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-metanol;
metilester (7R,9aS)-trans-3-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]-benzojeve kiseline;
(7R,9aS)-trans-{3-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]-fenil}-metanol;
(7R,9aS)-trans-{3-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]-fenil}-metanol metansulfonat;
terc-butilester (7S,9aS)-cis-7-(3-metoksikarbonilfenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilne kiseline;
terc-butilester (7S,9aS)-cis-{2-[5-(3-hidroksmetil-fenoksimetil)-2-metil-piperidin-1-il]etil}-metil-karbaminske kiseline;
metilester (7S,9aS)-cis-3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzojeve kiseline;
(7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-fenil]-metanol;
metilester (7S,9aS)-cis-4-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzojeve kiseline;
(7S,9aS)-cis-[4-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-fenil]-metanol;
(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il7-(klormetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin;
(7S,9aS)-cis-2-{1-[2-(benzo[d]izoksazol-3-il-metil-amino)-etil]-6-metil-piperidin-3-ilmetoksi}-benzonitril;
(7S,9aS)-{2-[5-(2-aminometil-fenoksimetil)-2-metil-piperidin-1-il]-etil}-benzo[d]izoksazol-3-il-metil-amin;
(7S,9aS)-cis-4-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
(7S,9aS)-cis-4-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzilamin;
(7S,9aS)-cis-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-metanol;
(7S,9aS)-cis-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-karbaldehid;
(7R,9aS)-trans-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-karbaldehid;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-metanol; i
(7R,9aS)-trans-metansulfonska kiselina-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il-ester.
Detaljni opis izuma
Spojevi formule I se mogu dobiti u skladu sa slijedećim reakcijskim shemama i diskusijom. Ukoliko se drugačije ne kaže, W, Z, T, V, R1, R2, R3 i R4, i strukturne formule I i G u reakcijskim shemama i diskusiji koja slijedi, definirani su isto kao gore.
Shema 1
[image]
Shema 1 nastavak
[image]
Shema 2
[image]
Shema 2 nastavak
[image]
Shema 3
[image]
Shema 3 nastavak
[image]
Shema 4
[image]
Shema 4 nastavak
[image]
Shema 4 nastavak
[image]
Shema 5
[image]
Shema 5 nastavak
[image]
Shema 5a
[image]
Shema 5a nastavak
[image]
Shema 6
[image]
Shema 7
[image]
Shema 7 nastavak
[image]
Sheme 1 - 7 ilustriraju postupke za dobivanje spojeva formule I.
Shema 1 ilustrira postupak dobivanja spojeva formule I, (7R,9aS)-trans stereokemije. Pozivajući se na Shemu 1, kombinira se spoj formule II sa spojem formule III pod uvjetima Mitsunobu vezanja, u prisustvu trifenilfosfina i spoja formule V. (Vidjeti O. Mitsunobu: "Synthesis", 1, (1981.)). Pogodna otapala za ovu reakciju su tetrahidrofuran (THF), drugi eteri i halogenougljična otapala, s tim što je THF poželjan. Obično se reakcija obavlja na temperaturi od oko sobne temperature do oko 65 °C, i traje od oko 1 do 23 sata. Po mogućnosti se treba obavljati na oko 50 °C tijekom oko 4 do 18 sati.
Redukcija spoja formule V daje spoj formule VI. Ova reakcija se može izvesti uz upotrebu litijaluminij-hidrida kao reducensa, u otapalu odabranom između dietiletera i drugih dialkiletera, po mogućnosti u dietileteru, na temperaturi od oko -5 °C do oko sobne temperature, tijekom 30 minuta do oko 18 sati.
Spoj formule VI se zatim može prevesti u spoj formule VII reakcijom s metansulfonil-kloridom, u prisustvu tercijarnog amina kao baze, kao što je trietilamin (TEA), u metilenkloridu ili drugom halogenougljičnom otapalu, na temperaturi od oko -5 °C do oko sobne temperature, u vremenu od oko 10 minuta do oko 2 sata.
Reakcija nastalog spoja formule VII sa spojem formule NR1R2, gdje R1 i R2‚ zajedno s atomom dušika za koji su vezani, mogu stvoriti prsten, kao što je opisano u Shemi 1, daje odgovarajući spoj koji ima formulu VIII. Tipično, ova reakcija se vodi u THF, N,N-dimetilformamidu (DMF) ili acetonu, ili smjesi dva ili više prethodnih otapala, na temperaturi od oko sobne temperature do oko 100 °C, u vremenu od oko 1 do oko 18 sati. Spoju formule VIII se zatim skida zaštita, kako bi se stvorila adicijska sol klorovodične kiseline odgovarajućeg spoja formule IX. Ovo se može izvesti koristeći bezvodnu klorovodičnu kiselinu (HCl) u dietileteru, drugom dialkileteru ili halogenugljičnom otapalu, na temperaturi oko sobne. Ova reakcija se također može obaviti bez otapala, koristeći trifluoroctenu kiselinu, u kom slučaju nastaje adicijska sol bi-trifluoroctene kiseline. Ova reakcija obično traje oko 2 do oko 18 sati.
Željeni odgovarajući spoj formule I-a može nastati reagiranjem spoja formule IX iz prethodne reakcije, s odgovarajućim spojem formule X, gdje su R3 i R4 definirani gore u definiciji spojeva formule I, i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-enom (DBU). Ova reakcija se tipično obavlja u piridinu, na temperaturi od oko 50 °C do oko 110 °C, tijekom oko 1 do oko 48 sati.
Shema 2 ilustrira alternativni postupak dobivanja spojeva formule I-a. Pozivajući se na Shemu 2, polaznom materijalu formule II se skida zaštita uz gore opisane uvjete i reakcije za dobivanje spojeva formule IX, stvarajući diadicijsku sol klorovodične ili di-trifluoroctene kiseline nastalog spoja formule XI. Reakcija nastalog spoja formule XI, u prisustvu organske baze, kao što je DBU, sa spojem formule XI, daje odgovarajući spoj formule XII.
Spoj formule XII, dobiven u prethodnoj reakciji, zatim reagira s metilesterom 3-hidroksibenzojeve kiseline (III), u prisustvu trifenilfosfina i spoja formule RO2CN=NCO2R, gdje je R metil ili etil, koristeći reakcijske uvjete koji su gore opisani za dobivanje spojeva formule V, dajući odgovarajući spoj formule XIII, koji se zatim reducira stvarajući odgovarajući spoj formule XIV. Redukcija se može sprovesti korištenjem litijaluminij-hidrida kao reducensa, u otapalu odabranom između THF, dietiletera i drugih dialkiletera, po mogućnosti u THF, na temperaturi od oko -5 °C do oko sobne temperature, tijekom oko 30 minuta do 18 sati.
Spoj formule XIV se zatim prevodi u odgovarajući spoj formule XV na način koji je analogan konverziji spoja formule VI u spoj formule VII, što je ilustrirano u Shemi 1 i opisano gore. Željeni konačni produkt formule I-a se zatim može dobiti iz odgovarajućeg spoja formule HNR1R2, gdje R1 i R2, zajedno s atomom dušika za koji su vezani, mogu stvoriti prsten, kao što je opisano u Shemi 2, koristeći postupke koji su gore opisani za prevođenje spoja formule VII u spoj formule VIII.
Shema 3 ilustrira dobivanje spojeva formule I, (7S,9aS)-cis stereokemije. Ovi spojevi su definirani u Shemi 3 i dalje, kao spojevi formule I-b. Reakcije ilustrirane u ovoj Shemi se obavljaju korištenjem reagensa i uvjeta koji su analogni onima koji su opisani u Shemi 1 za prevođenje spoja formule II u spoj formule I-a.
Shema 4 ilustrira alternativne postupke dobivanja spojeva formule I-b. Kao što je ilustrirano u Shemi 4, spojevi formule I-b u kojima je bočni lanac koji sadrži aminometil vezan za fenoksi grupu u položaju 3', mogu se dobiti korištenjem postupka analognog onome u Shemi 2. Analogni spojevi u kojima je bočni lanac preko aminometil vezan za fenoksi grupu u položaju 4', prolaze kroz različit intermedijer. Specifično, ti spojevi se mogu dobiti reagiranjem odgovarajućeg spoja formule XIVA, gdje je hidroksimetil grupa u položaju 4', s metansulfonil- kloridom, pod istim reakcijskim uvjetima koji su gore opisani za stvaranje spoja VII u Shemi 1, tvoreći odgovarajući spoj koji ima formulu XVA'. Ovo spoj se može zatim prevesti u odgovarajući spoj koji ima formulu I-b', koristeći proceduru koja je analogna onoj koja je opisna gore za stvaranje spojeva formule I-a iz odgovarajućih spojeva formule XV.
Sheme 5 i 5a ilustriraju postupak dobivanja spojeva formule I u kojoj W predstavlja CH2NR1R2. Niz reakcija ilustriran u Shemi 5 za prevođenje polaznog materijala formule XIIA u onaj formule XIX, je analogan transformaciji spoja formule XIIA u spoj formule XIVA u Shemi 4, s izuzetkom da je u prvom koraku ovog niza, tj. reakciji kojom se dodaje fenoksi supstituent, supstituirani fenolski reaktant je cijano supstituirani fenol, umjesto hidroksi supstituiranog metilestera benzojeve kiseline.
Spoj formule XIX se može prevesti u željeni produkt formule I-c reagiranjem sa spojem formule X'-R1----R2X', gdje je X' brom, klor ili metansulfonat, a isprekidana linija predstavlja dio strukture prstena konačnog produkta koji povezuje R1 i R2, u prisustvu baze kao što je natrij-karbonat ili organske baze kao što je DBU, ili redom sa spojevima formula R1X' i R2X'. Reakcija s X'-R1----R2X' (ili konsekutivna reakcija s R1X' i R2X') se obično vodi u otapalu kao što je N,N-dimetilformamid (DMF), THF ili metilenklorid, na temperaturi od oko sobne temperature do oko 100 °C, po mogućnosti od oko 40 °C do oko 100 °C, tijekom od oko 1 do oko 48 sati. Reakcije predstavljene u Shemi 5a mogu se voditi na analogan način onima iz Sheme 5.
Shema 6 se odnosi na alternativni postupak dobivanja spojeva formule I, iste stereokemije u položajima 7 i 9a kao spojevi formule I-a, kada bočni aminometil lanac na fenoksi grupi može biti vezan u bilo kom položaju (tj. orto, meta ili para) u odnosu na tu grupu. Ovi spojevi su dati u Shemi 6 i kasnije kao spojevi formule I-d. Pozivajući se na Shemu 6, di-hidrokloridna sol odgovarajućeg spoja formule IX reagira sa sin, anti ili smjesom sin i anti izomera spoja formule
[image]
(tj. odgovarajuće supstituiranim benzohidroksiiminoilkloridom), u prisustvu baze kao što je DBU, tvoreći odgovarajući spoj formule XX. Pogodna otapala za ovu reakciju su klorugljikovodici, kao što su kloroform i metilenklorid. Pogodne temperature reakcije su u području od oko -78 °C do oko 50 °C. Po mogućnosti se ova reakcija treba voditi na temperaturi od oko 20 °C do oko 40 °C, tijekom od oko 30 minuta do oko 24 sati.
Nastali spoj formule XX može se zatim prevesti u željeni konačni produkt formule I-d reagiranjem s jakom nukleofilnom organskom bazom (npr. n-butil-litij) ili natrij-hidridom. Ova reakcija se tipično vodi u otapalu kao što je toluen, DMF ili THF, na temperaturi od oko sobne temperature do oko 110 °C, tijekom oko 1 do 48 sati. Po mogućnosti otapalo treba biti smjesa toluena i THF, a da se reakcija vodi na temperaturi od oko 80 °C do oko 100 °C.
Shema 7 ilustrira alternativni postupak koji se može koristiti za stvaranje spojeva formule I-a i analognih spojeva kod kojih je bočni aminometilni lanac vezan za fenoksi grupu u orto, meta ili para položaju. Ti spojevi se u Shemi 7 i kasnije označavaju kao "spojevi formule I-d' ". Pozivajući se na Shemu 7, spoj formule XIIA se oksidira kako bi nastao odgovarajući (7S,9aS)-cis aldehid formule XXIA, njegovim otapanjem u diklormetanu koji sadrži višak N,N-diizopropiletilamina (u molskim ekvivalentima, u odnosu na substrat formule XIIA), pa tretiranjem gustom suspenzijom kompleksa piridin-sumpor trioksid u dimetilsulfoksidu (DMSO) pri početnoj temperaturi nižoj od 10 °C. Reakcijska smjesa se zatim oko 18 sati miješa na oko temperaturi okoline. Nastali spoj formule XXIA se zatim epimerizira na ugljiku C-7, tvoreći odgovarajući (7R,9aS)-trans aldehid formule XXI, miješanjem u metanolskoj otopini spoja formule XXIA s krutim kalij-karbonatom, oko 18 sati na temperaturi oko temperature okoline.
Redukcija aldehida formule XXI daje odgovarajući alkohol formule XII. Ova redukcija se može obaviti tretmanom s natrij-borhidridom u metanolu, tijekom oko 18 sati na temperaturi oko temperature okoline.
Spoj formule XII reagira s metansulfonil-kloridom u prisustvu baze kao što je DBU, u metilenkloridu, na temperaturi od oko -5 °C do oko sobne temperature, od oko 10 minuta do oko 2 sata. Nastali spoj formule XXI zatim reagira s natrij-fenolatom, u kome je fenilni ostatak supstituiran grupom formule CH2NR1R2, gdje R1 i R2, zajedno s dušikom za koji su vezani, mogu tvoriti prsten, kao što je gore opisano, stvarajući željeni konačni produkt formule I-d'. Primjeri otapala u kojima se ova reakcija može voditi su DMF i N-metilpirolidinon (NMP). Po mogućnosti otapalo je NMP. Temperatura reakcije može se kretati od oko 20 °C do oko 100 °C, a po mogućnosti treba biti između oko 70 °C i oko 100 °C. Obično reakcija traje od oko 1 do 24 sati. Kao što je ilustrirano u Shemi 7, nastali spoj formule I-d' se može prevesti u odgovarajuću di-hidrokloridnu sol, koristeći postupke koji su poznati upućenima u stanje tehnike. Na primjer, taj spoj se može tretirati sa 12 M HCl u acetonu, ili bezvodnom klorovodičnom kiselinom u smjesi dietiletera i etilacetata ili diklormetana.
U svim gornjim shemama i odgovarajućim diskusijama, izuzimajući Sheme 5 i 5a, ostaci predstavljeni kao
-CH2NR1R2 i
[image]
su uzajamno izmjenjivi. Također, iste reakcije važe za stvaranje spojeva formule I u kojima je W alkoksi, a ne -CH2NR1R2, u kom slučaju se reaktant -NHR1R2 zamjenjuje s M+O—(C1-C6)alkilom, gdje je M+ podesan monovalentni kation, kao što su natrijev i litijev kation.
Ukoliko se drugačije ne odredi, tlak kao parametar u svakoj od gornjih reakcija nije kritičan. Obično, reakcije se vode na tlaku od oko 1 do oko 3 atm, po mogućnosti na tlaku okoline (oko 1 atm).
Spojevi formule I koji su po prirodi alkalični u stanju su tvoriti niz različitih soli s raznim neorganskim i organskim kiselinama. Mada te soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za davanje životinjama, često je poželjna praksa da se najprije izolira spoj formule I iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljiva sol, a da se zatim jednostavno prevede natrag u spoj slobodne baze tretmanom alkalnim ragensom, pa se naknadno slobodna baza prevede u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol. Kisele adicijske soli alkaličnih spojeva ovog izuma se lako dobivaju tretiranjem alkaličnog spoja s, u osnovi, ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u sredini vodenog otapala ili u pogodnom organskom otapalu, kao što su metanol ili etanol. Nakon pažljivog isparavanja otapala, dobije se željena kruta sol.
Kiseline koje se koriste za dobivanje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli alkaličnih spojeva iz ovog izuma, su one koje ne stvaraju toksične kisele adicijske soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat ili bisulfat, fosfat ili kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat ili kiseli citrat, tartarat ili bitartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat i pamoat [tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)].
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli (u nastavku će se kolektivno nazivati "aktivni spojevi") su korisni medikamenti za psihoterapiju i potencijalni agonisti i/ili antagonisti serotoninskog receptora 1A (5-HT1A) i/ili 1D (5-HT1D). Ova aktivni spojevi su korisni za tretiranje hipertenzije, depresije, poremećaja opće anksioznosti, fobija (npr. agorafobija, socijalna fobija i obične fobije), sindroma postraumatskog stresa, poremećaja izgubljenog identiteta, seksualne disfunkcije (npr. prerane ejakulacije), poremećaja ishrane (npr. anoreksija nervoza i bulimija nervoza), gojaznosti, ovisnosti o kemikalijama (npr. ovisnost o alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitonu, nikotinu i benzodiazepinima), klaster glavobolje, migrene, boli, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja pamćenja (npr. demencija, poremećaji amnezije i pogoršanje saznaje povezano sa starenjem (ARCD)), Parkinson-ove bolesti (npr. demencija kod Parkinson-ove bolesti, neurolepticima izazvani parkinsonizam i zakasnjele diskinezije), endokrinih poremećaja (npr. hiperprolaktinemija), vazospazma (naročito u cerebralnoj vaskulaturi), cerebelarne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta (uključujući promjene motiliteta i sekrecije), negativnih simptoma shizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromijalgije, stresa uslijed inkontinencije, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, muške impotencije, raka (npr. karcinom malih stanica pluća), kronične paroksizmalne migrene i glavobolje (povezane s vaskularnim poremećajima).
Afiniteti spojeva ovog izuma prema različitim serotoninskim 5-HT1 receptorima mogu se odrediti koristeći standardne testove vezivanja liganada obilježenih radioaktivnim atomima, kao što je opisano u lietarturi. Afinitet prema 5-HT1A se može mjeriti koristeći se procedurom koju su dali Hoyer i drugi ("Brain Res.", 376, 85, (1986.)). Afinitet prema 5-HT-1D se može mjeriti koristeći postupak koji su dali Heuring i Peroutka ("J. Neurosci.", 7, 894, (1987.)).
Aktivnost spojeva ovog izuma in vitro prema mjestu vezivanja na 5-HT1D se može odrediti prema slijedećoj proceduri. Tkivo goveđeg nukleus kaudatusa se homogenizira i suspendira u 20-erostrukom volumenu pufera koji sadrži 50 mM TRIS hidroklorida (tris[hidroksimetil]aminometan hidroklorid), pri pH 7,7. Ovaj homogenat se zatim 10 minuta centrifugira pri 45.000 G. Supernatant se ukloni, a preostali talog se resuspendira u približno 20-erostrukom volumenu 50 mM TRIS hidroklorid pufera pri pH 7,7. Ova suspenzija se preinkubira 15 minuta na 37 °C, a nakon toga se suspenzija ponovo centrifugira 10 minuta pri 45.000 G, a supernatant se ukloni. Nastali talog (približno 1 g) se resuspendira u 150 mL pufera 15 mM TRIS hidroklorida koji sadrži 0,01 % askorbinske kiseline, s konačnim pH 7,7, koji sadrži također i 10 mM pargilina i 4 mM kalcij-klorida. Ova suspenzija se drži na ledu najmanje 30 minuta prije upotrebe.
Inhibitor, kontrolni uzorak ili nosač, se zatim inkubiraju prema slijedećoj proceduri. U 50 mL otopine 20 % dimetilsulfoksid (DMSO)/80 % destilirana voda doda se 200 mL triciranog 5-hidroksitriptamina (2 nM) u puferu 50 mM TRIS hidroklorida, koji sadrži 0,01 % askorbinske kiseline, pri pH 7,7, a sadrži također i 10 mM pargilina i 4 mM kalcij-klorida, i još 100 nM 8-hidroksi-DPAT (dipropilaminotetralin) i 100 nM mezulergina. Ovoj smjesi se doda 750 mL tkiva goveđeg nukleus kaudatusa, pa se nastala suspenzija snažno miješa kako bi se dobila homogena suspenzija. Ova suspenzija se zatim inkubira 30 minuta u vodenom kupelji s mućkanjem, na 25 °C. Po završetku inkubacije, suspenzija se filtrira koristeći filtre od staklenih vlakana (npr. Whatman GF/B filtri). Talog se zatim ispere tri puta s 4 mL pufera 50 mM TRIS hidroklorida, pri pH 7,7. Talog se zatim stavi u scintilacionu fijalu s 5 mL scintilatcijske tekućine (aquasol 2) i ostavi stajati preko noći. Postotak inhibicije se može izračunavati za svaku dozu spoja. Vrijednost IC50 se zatim može izračunati iz vrijednosti za postotak inhibicije.
Aktivnost spojeva ovog izuma prema sposobnosti vezivanja na 5-HT1A može se odrediti prema slijedećoj proceduri. Tkivo moždane kore štakora se homogenizira i podjeli u uzorke od 1 g, pa se razrijedi s 10-erostrukim volumenom 0,32 M otopine saharoze. Ova suspenzija se zatim 10 minuta centrifugira pri 900 G, a supernatant odvoji i ponovo centrifugira 15 minuta pri 70.000 G. Supernatant se ukloni, a talog resuspendira u 10-erostrukom volumenu 15 mM TRIS hidroklorida, pri pH 7,7. Ova suspenzija se pusti inkubirati 15 minuta na 37 °C. Po završetku predinkubacije, suspenzija se centrifugira 15 minuta pri 70.000 G, a supernatant ukloni. Dobiveni talog tkiva se resuspendira u puferu 50 mM TRIS hidroklorida pri pH 7,7, koji sadrži 4 mM kalcij-klorida i 0,01 % askorbinske kiseline. Ovo tkivo se skladišti na -70 °C do početka eksperimenta. Neposredno pred upotrebu tkivo se može odlediti, razrijediti 10 mM pargilinom i čuvati na ledu.
Tkivo se zatim inkubira prema slijedećoj proceduri. Pripremi se u različitim dozama 50 µL kontrolnog uzorka, inhibitora ili nosača (konačna koncentracija 1 % DMSO). Ovoj otopini se doda 200 mL triciranog DPAT koncentracije 1,5 nM u puferu 50 mM TRIS hidroklorid pri pH 7,7, koji sadrži 4 mM kalcij-klorid, 0,01 % askorbinske kiseline i pargilina. Ovoj otopini se zatim doda 750 mL tkiva, a nastala suspenzija se snažno miješa da bi se omogućila homogenizacija. Suspenzija se zatim inkubira 30 minuta u vodenoj kupelji s mućkanjem, na 37 °C. Otopina se zatim filtrira, ispere dvaput s 4 mL 10 mM TRIS hidroklorid pufera, pri pH 7,7, koji sadrži 154 mM natrij-klorida. Izračunava se postotak inhibicije za svaku dozu spoja, kontrolni uzorak i nosač. Vrijednosti IC50 se izračunavaju iz vrijednosti postotaka inhibicije.
Spojevi formule I ovog izuma, koji su opisani u primjerima koji slijede testirani su na afinitet prema 5-HT1A i 5-HT1D, koristeći gore spomenute procedure. Svi ti spojevi iz ovog izuma koji su testirani pokazali su vrijednosti IC50 manje od 0,60 mM za afinitet prema 5-HT1D i IC50 manje od 1,0 mM za afinitet prema 5-HT1A.
Agonističke i antagonističke aktivnosti spojeva ovog izuma prema 5-HT1A i 5-HT1D receptorima se mogu odrediti korištenjem jedne koncentracije zasićenja prema slijedećoj proceduri. Mužjacima zamorčadi soja Hartley izvršena je dekapitacija, pa su iz hipokampusa izolirani 5-HT1A receptori, dok su 5-HT1D receptori dobiveni isjecanjem tankih slojeva pri 350 mM, na McIlwain mikrotomu za tkivo, isjecanjem supstancije nigre iz odgovarajućih slojeva. Pojedinačna tkiva se homogeniziraju u 5 mM HEPES puferu koji sadrži 1 mM EGTA (pH 7,5) koristeći ručno vođeni homogenizator staklo-Teflon®, pa se 10 minuta centrifugira pri 35.000 G, na 4 °C. Talog se resuspendira u 100 mM HEPES puferu koji sadrži 1 mM EGTA (pH 7,5) do konačne koncentracije proteina od 20 mg (hipokampus) ili 5 mg (supstancija nigra) proteina po epruveti. Dodaju se slijedeća sredstva, tako da reakcijska smjesa u svakoj epruveti sadrži 2,0 mM MgCl2, 0,5 mM ATP, 1,0 mM cAMP, 0,5 mM IBMX, 10 mM fosfokreatina, 0,31 mg/mL kreatin-fosfokinaze, 100 mM GTP i 0,5-1 mikrokirija 32P-ATP (30 Ci/mmol: NEG-003, New England Nuclear). Inkubacija počinje dodavanjem tkiva u epruvete sa silikoniziranim mikroslojem (u triplikatu) i traje 15 min na 30 °C. Svaka epruveta prima 20 mL tkiva, 10 mL lijeka ili pufera (pri 10× konačna koncentracija), 10 mL 32 nM agonista ili pufera (pri 10× konačna koncentracija), 20 mL forskolina (3 mM konačna koncentracija) i 40 mL prethodne reakcijske smjese. Inkubacija se završava dodavanjem 100 mL 2 % SDS, 1,3 mM cAMP, 45 mM otopine ATP, 40.000 d u minuti [3H]-cAMP (30 Ci/mmol: NET-275 - New England Nuclear) kako bi se pratilo oslobađanje cAMP iz kolona. Izdvajanje [32P]-ATP i [32P]-cAMP se ostvaruje korištenjem metode koju je dao Salomon i drugi, "Analytical Biochemistry", 58, 541-548, (1974.). Radioaktivnost se kvantitativno određuje brojanjem tekućinskom scintilacijom. Maksimalna inhibicija se definira kao 10 mM (R)-8-OH-DPAT za 5-HT1A receptore i 320 nM 5-HT za 5-HT1D receptore. Postotak inhibicije testiranih spojeva se zatim izračunava u vezi s inhibitorskim efektom (R)-8-OH-DPAT za 5-HT1A receptore ili 5-HT1D receptrore. Izračunava se vraćanje izazvane inhibicije agonista stimulirane forskolinom aktivnosti adenilat-ciklaze, u vezi s efektom agonista od 32 nM.
Spojevi ovog izuma se mogu testirati i na aktivnost in vivo na 5-HT1D antagonizam indiciranog agonista hipotermijom kod zamorčadi, prema slijedećoj proceduri.
Mužjaci zamorčadi soja Hartley iz Charles River-a, koji po dolasku teže 250-275 g, a prilikom testiranja 300-600 g, služe kao subjekti za eksperimentiranje. Zamorčad se drži zatvorena pod standardnim laboratorijskim uvjetima, s programom svijetla od 7 ujutro do 7 navečer, najmanje 7 dana prije eksprimentiranja. Do početka testiranja hrana i voda je na raspolaganju bez ograničenja.
Spojevi ovog izuma se mogu davati kao otopine u volumenoj koncentraciji 1 mL/kg. Nosač koji je korišten varirao je ovisno od topivosti spoja. Testirani spojevi se tipično daju ili 60 minuta oralno (p.o.) ili 0 minuta potkožno (s.c.) prije 5-HT1D agonista, kao što je [3-(1-metilpirolidin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]-(3-nitropiridin-3-il)-amin, koji je dobiven kao što je opisano u Međunarodnoj patentnoj prijavi objavljenoj kao WO93/111 06 od 10. lipnja 1993., gdje se daje doza od 5,6 mg/kg, s.c. Prije nego što se očita prva temperatura, svako zamorče se stavi u prozirnu plastičnu kutiju za cipele, s prostrtim drvenim opiljcima i podom od metalne mreže, pa su ostavljeni 30 minuta da se aklimatiziraju s okolinom. Poslije svakog očitavanja temperature životinje se vraćaju u istu kutiju. Prije svakog očitavanja temperature životinja je kruto držana jednom rukom 30 sekundi. Za mjerenje temperature korišten je digitalni termometar s malom životinjskom sondom. Sonda je načinjena od polusavitljivog najlona s epoksi vrhom. Sonda za mjerenje temperature se uvuče 6 cm u rektum i tamo drži 30 sekundi ili dok se ne dobije stabilno očitavanje temperature. Temperature se zatim zabilježe.
U eksperimentima s p.o. davanjem, polazna linija očitanih temperatura "prije lijeka" napravi se u -90 minuta, testirani spoj se daje u -60 minuta, pa se obavi dodatno čitanje u -30 minuta. Zatim se daje 5-HT1D agonist u 0 minuta, a temperature se čitaju poslije 30, 60, 120 i 240 minuta.
U eksperimentima s potkožnim davanjem, polazna linija očitanih temperatura prije lijeka napravi se u -30 minuta. Testirani spoj i 5-HT1D agonist se daju paralelno, a temperature se čitaju poslije 30, 60, 120 i 240 minuta.
Podaci se analiziraju varijantama dvosmjerne analize s ponovljenim merenjima post hoc analizom po Newman-Keuls-u.
Aktivni spojevi ovog izuma se vrednuju kao sredstva protiv migrene testiranjem stupnja do koga podražavaju kontrakcije sumatriptan-a na isječku izolirane vene safene psa [P.P.A. Humphrey i drugi: "Br. J. Pharmacol.", U94U, 1128, (1988.)]. Ovaj efekat se može blokirati metiotepinom, poznatim agonistom serotonina. Poznato je da se sumatriptan koristi u liječenju migrene povećavanjem selektivnog porasta vaskularne rezistencije karotide kod anesteziranog psa. Farmakološka baza sumatriptan-a je diskutirana kod W.Fewick i drugi: "Br. J. Pharmacol.", 96, 83, (1989.).
Aktivnost 5-HT1 agonista serotonina se može odrediti u testovima vezivanja na receptor in vitro, kao što je opisano za 5-HT1A receptor, korištenjem korteksa štakora kao izvora receptora i [3H]-8-OH-DPAT kao radioliganda [D. Hoyer i drugi: "Eur. J.Pharm.", 118, 13 (1985.)] i kao što je opisano za 5-HT1D receptor korištenejm goveđeg nukleus kaudatusa kao izvora receptora i [3H]serotonina kao radioliganda [R.E. Heuring i S.J.Peroutka: "J. Neuroscience.", U7U, 894, (1987.)]. Od testiranih aktivnih spojeva, svi su pokazali IC50 vrijednost u svakom testu od 1 mM ili manje.
Spojevi formule I mogu se pogodno koristiti zajedno s jednim ili više drugih terapeutskih sredstava, na primjer, s različitim antidepresivima, kao što su triciklični antidepresivi (npr. amitriptilin, dotiepin, doksepin, trimipramin, butripiline, klomipramin, dezipramin, imipramin, iprindol, lofepramin, nortriptilin ili protriptilin), inhibitori monoaminoksidaze (npr. fluvoksamine, sertralin, fluoksetine ili paroksetine) i/ili s antiparkinsonicima, kao što su dopaminergička antiparkinsonska sredstva (npr. levodopa, po mogućnosti u kombinaciji s perifernim inhibitorom dekarboksilaze npr. benzerazid ili karbidopa, ili s agonistom dopamina npr. bromkriptin, lizirdine ili pergolid). Podrazumijeva se da ovaj izum pokriva upotrebu spoja opće formule (I) ili njegovu fiziološki prihvatljivu sol ili otopinu, u kombinaciji s jednim ili više drugih terapeutskih sredstava.
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji s inhibitorom povratnog unosa 5-HT (npr. fluvoksamine, sertralin, fluoksetin ili paroksetin), po mogućnosti sertralin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov polimorfni oblik (kombinacija spoja formule I s inhibitorom povratnog unosa 5-HT ovdje se citira kao "aktivna kombinacija") su korisna psihoterapeutska sredstva i mogu se koristiti za tretman ili prevenciju poremećaja čiji tretman ili prevencija je olakšan modulacijom serotoninergičke neurotransmisije, kao kod hipertenzije, depresije (npr. depresije kod pacijenata oboljelih od raka, depresije kod pacijenata oboljelih od Parkinson-ove bolesti, depresije poslije infarkta miokarda, subsindromalne simptomatske depresije, depresije neplodnih žena, pedijatrijske depresije, velike depresije, pojedinačne depresivne epizode, rekurentne depresije, depresije uzrokovane zlostavljanjem djece i depresije nakon porođaja), poremećaja opće anksioznosti, fobija (npr. agorafobija, socijalna fobija i obične fobije), sindroma postraumatskog stresa, poremećaja izgubljenog identiteta, prerane ejakulacije, poremećaja ishrane (npr. anoreksija nervoza i bulimija nervoza), gojaznosti, ovisnosti o kemikalijama (npr. ovisnost o alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitonu, nikotinu i benzodiazepinima), klaster glavobolje, migrene, boli, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja pamćenja (npr. demencija, poremećaji amnezije i pogoršanje saznaje povezano sa starenjem (ARCD)), Parkinson-ove bolesti (npr. demencija kod Parkinson-ove bolesti, parkinsonizam izazvan neurolepticima i zakasnjele diskinezije), endokrinih poremećaja (npr. hiperprolaktinemija), vazospazma (naročito u cerebralnoj vaskulaturi), cerebelarne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta (uključujući promjene motiliteta i sekrecije), negativnih simptoma shizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromijalgije, stresa uslijed inkontinencije, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, muške impotencije, raka (npr. karcinom malih stanica pluća), kronične paroksizmalne migrene i glavobolje (povezane s vaskularnim poremećajima).
Inhibitori povratnog unosa serotonina (5-HT), po mogućnosti sertralin, pokazju pozitivnu aktivnost prema depresiji, kemijskim ovisnostima, poremećajima anksioznosti uključujući poremećaj panike, opći poremećaj anksioznosti, agarofobiju, jednostavne fobije i poremećaj post-traumatskog stresa; kod opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja izgubljenog identiteta i prerane ejakulacije kod sisavca, uključujući čovjeka, djelom uslijed njihove sposobnosti da blokiraju sinaptosomatski unos serotonina.
US patent br. 4,536,518 koji opisuje sintezu, farmaceutski pripravak i upotrebu sertralina za depresiju, opisan je ovdje kao referenca.
Aktivnost aktivne kombinacije kao antidepresanta i srodnih farmakoloških svojstava se može odrediti posttupcima (1)-(4) niže, koje su opisali B. Koe, i drugi u "Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", 226 (3), 686-700, (1983.). Specifično, aktivnost se može odrediti proučavanjem: (1) njihove sposobnosti utjecaja na nastojanje miševa u bijegu iz bazena za plivanje (Porsolt test "očajničkog ponašanja" miša), (2) njihove sposobnosti pojačavanja 5-hidroksitriptofanom izazvanih simptoma ponašanja kod miševa in vivo, (3) njihove sposobnosti antagoniziranja aktivnosti gubitka serotonina p-kloramfetamin hidroklorida u mozgu štakora, i (4) sposobnost blokiranja unosa serotonina, noradranalina i dopamina u sinaptosomatske stanice u mozgu štakora in vitro. Sposobnost aktivne kombinacije u spriječiavanju rezerpinske hipotermije kod miševa in vivo, može se odrediti u skladu s postupcima koji su opisani u US patentu br. 4,029,731.
Pripravci ovog izuma mogu se formulirati na konvencionalan način, koristeći jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Dakle, aktivni spojevi ovog izuma se mogu formulirati za oralno, bukalno, intranazalno, parenteralno (npr. intravenozno, intramuskularno ili potkožno) ili rektalno davanje, ili u obliku pogodnom za davanje inhalacijom ili insuflacijom.
Za oralno davanje farmaceutski pripravci mogu biti u obliku, na primjer, tableta ili kapsula koje se dobivaju na konvencionalan način s farmaceutski prihvatljivim dodacima, kao što su sredstva za vezivanje (npr. preželatinizirani kukuruzni škrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropilmetilceluloza); punila (npr. laktoza, mikrokistalna celuloza ili kalcij-fosfat); mazila (npr. magnezij-stearat, talk ili silicij-dioksid); dezintegranti (npr. škrob iz krumpira ili natrij-škrobglikolat); ili sredstva za vlaženje (npr. natrij-laurilsulfat). Tablete se mogu obložiti po postupcima koji su dobro poznati u stanju tehnike. Tekući pripravci za oralno davanje mogu biti u obliku, na primjer, otopina, sirupa ili suspenzija, ili se mogu dati kao suhi produkti za konstituiranje pred upotrebu s vodom ili drugim pogodnim nosačem. Ovi tekući pripravci se mogu dobiti na konvencionalan način, s farmaceutski prihvatljivim aditivima, kao što su sredstva za suspendiranje (npr. sirup sorbitola, metilceluloza ili hidrogenirane jestive masti); emulgatori (npr. lecitin ili akacija); nevodeni nosači (npr. bademovo ulje, uljni esteri ili etilalkohol) i konzervansi (npr. metil ili propil p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina).
Za bukalno davanje pripravak može biti u obliku tableta ili pastila, formuliranih na konvencionalan način.
Aktivni spoj ovog izuma može se formulirati za parenteralno davanje injekcijama, uključujući konvencionalne tehnike kateterizacije ili infuzije. Formulacije za injekcije mogu se dati u obliku jedinične doze, npr. u ampulama, ili u spremnikima za višestruke doze, uz dodatak konzervansa. Ovi preparati mogu biti u obliku suspenzija, otopina ili emulzija u uljnom ili vodenom nosaču, a mogu sadržavati i sredstva za formuliranje, kao što su sredstva za suspendiranje, stabiliziranje i/ili dispergiranje. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha za rekonstituiranje s pogodnim nosačem, npr. sterilnom vodom bez pirogena, pred upotrebu.
Aktivni spojevi ovog izuma također se mogu formulirati u rektalne pripravke, kao što su supozitoriji ili retencione klizme, npr. kada sadrže konvencionalne osnove za supozitorije, kao što su kakaomaslac ili drugi gliceridi.
Za intranazalno davanje ili davanje inhalacijom, pogodno je da se aktivni spojevi ovog izuma daju u obliku otopine ili suspenzije, iz spremnika s pumpom za sprej, koji pacijent oslobađa stiskom ili pumpanjem, ili kao aerosolni sprej u spremniku pod tlakom ili nebulizatoru, koji koristi podesan propelant, npr. diklordiflurometan, triklorfluormetan, diklortetrafluroetan, ugljični dioksid ili drugi podesan plin. U slučaju aerosola pod tlakom, jedinična doza se može određivati pomoću ventila koji oslobađa odmjerenu količinu. Posuda pod tlakom ili nebulizator može sadržavati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja. Kapsule i ulošci (napravljeni, na primjer od želatine) za upotrebu u inhalatorima ili insuflatorima, mogu se formulirati tako da sadrže mješavinu praha spoja ovog izuma i pogodne praškaste osnove, kao što je laktoza ili škrob.
Doza aktivnih spojeva ovog izuma koja se predlaže za oralno, parenteralno ili bukalno davanje prosječnom odraslom ljudskom biću za tretman stanja koja su navedena gore (npr. depresija) je 0,1 do 200 mg aktivnog sastojka po jediničnoj dozi, koja se može davati npr.,1 do 4 puta dnevno.
Formulacije aerosola za tretman stanja koja su navedena gore (npr. migrena) kod prosječnog odraslog ljudskog bića je po mogućnosti podesiti tako da svaka odmjerena doza ili "dašak" aerosola sadrži 20 do 1000 mg spoja ovog izuma. Ukupna dnevna doza aerosola će biti u opsegu 100 mg do 10 mg. Davanje može biti nekoliko puta dnevno, na primjer, 2, 3, 4 ili 8 puta, uz davanje svaki put 1, 2 ili 3 doze.
U vezi s upotrebom aktivnog spoja ovog izuma s inhibitorom povratnog unosa 5-HT, po mogućnosti sertralina, za tretiranje subjekata koji se nalaze u nekom od gore spomenutih stanja, treba napomenuti da se ovi spojevi mogu davati bilo sami ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačima, ili prethodno ukazanim putevima i da se takvo davanje može obaviti i kroz jednostruko i kroz višestruko doziranje. Detaljnije, aktivna kombinacija se može davati kroz niz različitih oblika doziranja, tj. ona se može kombinirati s raznim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, pastila, hostija, tvrdih bombona, prahova, sprejeva, vodene suspenzije, otopina za injekcije, ljekovitih napitaka, sirupa i slično. Ti nosači su kruti razrjeđivači ili punila, sterilni vodeni mediji i razna neotrovna organska otapala itd. Osim toga, pogodno je da se ove oralne farmaceutske formulacije zaslade i/ili aromatiziraju pomoću različitih sredstava koja se obično koriste u takve svrhe. Obično se spojevi formule I daju u obliku za doziranje na razinama koncentracija koje se kreću od oko 0,5 mas % do oko 90 mas % ukupnog pripravka, tj. u količinama koje su dovoljne za omogućavanje željene jedinične doze, a inhibitor povratnog unosa 5-HT, po mogućnosti sertralin, je u takvim oblicima doziranja prisutan na nivou koncentracija koji se kreće od oko 0,5 mas % do oko 90 mas % ukupnog pripravka, tj. u količini koja je dovoljna da osigura željenu jediničnu dozu.
Predlaže se dnevna doza aktivnog spoja ovog izuma u kombiniranoj formulaciji (formulacija koja sadrži aktivni spoj ovog izuma i inhibitor povratnog unosa 5-HT) za oralno, parenteralno, rektalno ili bukalno davanje prosječnom odraslom ljudskom biću, za tretiranje stanja koja su navedena gore, je od oko 0,01 mg do oko 2000 mg, po mogućnosti od oko 0,1 mg do oko 200 mg aktivnog sastojka formule I po jediničnoj dozi, koja se može davati, npr., 1 do 4 puta dnevno.
Predložena dnevna doza inhibitora povratnog unosa 5-HT, po mogućnosti sertralina, u kombiniranoj formulaciji za oralno, parenteralno ili bukalno davanje prosječnom odraslom ljudskom biću za tretiranje stanja koja su navedena gore, je od oko 0,1 mg do oko 2000 mg, po mogućnosti od oko 0,1 mg do oko 200 mg inhibitora povratnog unosa 5-HT po jediničnoj dozi, koja se može davati, na primjer, 1 do 4 puta dnevno.
Poželjan odnos doze sertralina i aktivnog sastojka ovog izuma u kombiniranoj formulaciji za oralno, parenteralno ili bukalno davanje prosječnom odraslom ljudskom biću za tretiranje gore navedenih stanja, je od oko 0,00005 do oko 20.000, po mogućnosti od oko 0,25 do oko 2.000.
Kombinirana formulacija u obliku aerosola za tretiranje gore navedenih stanja kod prosječnog ljudskog bića, treba se podesiti tako da svaka odmjerena doza ili "dašak" aerosola sadrži od oko 0,01 mg do oko 100 mg aktivnog spoja ovog izuma, po mogućnosti od oko 1 mg do oko 10 mg tog spoja. Davanje može biti nekoliko puta dnevno, na primjer, 2, 3, 4 ili 8 puta, uz davanje, npr., 1, 2 ili 3 doze svaki put.
Formulacija u obliku aerosola za tretiranje stanja koja su navedena gore kod prosečnog humanog bića, po mogućnosti je da se podesi tako da svaka odmjerena doza ili "dašak" aerosola sadrži od oko 0,01 mg do oko 2000 mg inhibitora povratnog unosa 5-HT, po mogućnosti sertralina, po mogućnosti od oko 1 mg do oko 200 mg sertralina. Davanje može biti nekoliko puta dnevno, na primjer, 2, 3, 4 ili 8 puta, dajući svaki put, na primjer 1, 2 ili 3 doze.
Kao što je ranije naznačeno, inhibitor povratnog unosa 5-HT, po mogućnosti sertralin, u kombinaciji sa spojem formule I, lako se prilagođava za terapeutsku upotrebu kao antidepresivi. Obično ovi antidepresivi koji sadrže inhibitor povratnog unosa 5-HT, po mogućnosti sertralin, i spoj formule I, normalno se daju u dozama koje se kreću od oko 0,01 mg do oko 100 mg po kg tjelesne težine dnevno inhibitora povratnog unosa 5-HT, po mogućnosti sertralina, po mogućnosti od oko 0,1 mg do oko 100 mg po kg tjelesne težine dnevno sertralina; s od oko 0,001 mg do oko 100 mg po kg telesne težine dnevno spoja formule I, po mogućnosti od oko 0,01 mg do oko 10 mg po kg tjelesne težine dnevno spoja formule I, iako može doći i do varijacija, ovisno od stanja subjekta koji se tretira i posebnog puta davanja koji se odabere.
Primjeri koji slijede ilustriraju dobivanje spojeva ovog izuma. Tališta nisu korigirana. Podaci NMR su dati u djelovima na milijun i odnose se na deuterijski signal u uzorku otapala (deuteriokloroform, ukoliko se drugačije ne naglasi). Specifične rotacije su mjerene na sobnoj temperaturi, koristeći natrijevu D liniju (589 nm). Korišteni su komercijalni reagensi bez daljnjeg pročišćavanja. THF se odnosi na tetrahidrofuran, DMF se odnosi na N,N-dimetilformamid. Kromatografija se odnosi na kromatografiju na koloni, koja se obavlja korištenjem silikagela veličine oka od 47-61 µm, i uvjetima pod tlakom dušika (fleš kromatografija). Sobna ili temperatura okoline se odnosi na 20-25 °C. Sve su reakcije koje se ne provode u vodi su zbog pogodnosti i radi dobivanja maksimalnih prionosa, obavljene u atomsferi dušika. Koncentriranje pod sniženim tlakom znači da je korišten rotacijski uparivač.
Primjer 1
(7S,9As)-CIS-1-(3-{1-[2-(BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-METIL-AMINO)-ETIL]-6-METIL-PIPERIDIN-3-ILMETOKSI}-BENZIL)-AZETIDIN-3-OL (DIJASTEREOMERI)
1. korak
terc-butilester (7S,9aS)-cis-7-(3-metoksikarbonil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilne kiseline
Koristeći (7R,9aS)-cis-7-(hidroksimetil)-2-(terc-butoksikarbonil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a] pirazin (Europski patent 646,116 od 5. travnja 1995.; 8,14 g, 30 mmol) umjesto odgovarajućeg (7R,9aS)-trans izomera kao reaktant u proceduri 1. koraka Primjera 5 (uz odgovarajuće omjere drugih reaktanata/otapala), naslovljeni spoj se dobiva kao bezbojno ulje (8,80 g, 73 % prinos; fleš kromatografija na silikagelu, 47-61 µm meš; eluiranje sa etilacetat/heksanom, 2:8 volumno).
MS m/z 405 (M+1).
2. korak
terc-butilester (7S,9aS)-cis-{2-[5-(3-hidroksimetil-fenoksimetil)-2-metil-piperidin-1-il]etil}-metil-karbaminske kiseline
Koristeći opću proceduru koja je opisana u 2. koraku Primjera 5 i zamjenjujući kao reaktant produkt iz prethodnog koraka umjesto odgovarajućeg (7R,9AS)-trans izomera, (8,80 g, 21,8 mmol) uz odgovarajuće omjere ostalih reaktanata/otapala, dobiven je naslovljeni spoj (7,39 g, 90 % prinos) kao bezbojno ulje.
MS m/z 377 (M+1)-
3. korak
terc-butilester (7S,9aS)-cis-(2-{5-[3-(3-hidroksi-azetidin-1-il-metil)-fenoksimetil]-2-metil-piperidin-1-il}-etil)-metil karbaminske kiseline (dijastereomeri)
Koristeći opću proceduru 3. koraka Primjera 5 i zamjenjujući reaktant naslovljenim spojem iz prethodnog koraka (307 mg, 0,82 mmol), umjesto odgovarajućeg (7R,9aS)-trans izomera, i (R,S)-3-hidroksi-azetidin (175 mg, 2,4 mmol), uz odgovarajuće omjere drugih reagensa/otapala, dobiven je naslovljeni spoj kao bezbojno ulje (224 mg, 63 % prinos; fleš kromatografija; silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 8:92 volumno).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 159,6, 154,8, 139,0, 129,3, 120,7, 114,6, 113,7, 79,6, 68,7, 64,1, 63,5, 62,8, 61,0, 56,5, 54,8, 33,7, 28,4, 25,0, 24,7 ppm.
MS m/z 432 (M+1).
4. korak
(7S,9aS)-cis-1-{3-[6-metil-1-(2-metilamino-etil)-piperidin-3-ilmetoksi]-benzil}-azetidin-3-ol dihidroklorid (dijastereomeri)
Koristeći opću proceduru 4. koraka Primjera 5 i zamjenjujući reaktant naslovljenim spojem iz prethodnog koraka (224 mg, 0,52 mmol), umjesto odgovarajućeg (7R,9aS)-trans izomera, i uz odgovarajuće omjere drugih reaktanata/otapala, dobiven je naslovljeni spoj (dihidrokloridna sol) kao bezbojno viskozno ulje (100 mg, 48 % prinos).
5.korak
(7S,9aS)-cis-1-(3-{1-[2-(benzo[d]izoksazol-3-il-metil-amino)-etil]-6-metil-piperidin-3-ilmetoksi}-benzil)-azetidin-3-ol (dijastereomeri)
Koristeći opću proceduru 5. koraka Primjera 5 i zamjenjujući reaktant naslovljenim spojem iz prethodnog koraka (100 mg, 0,25 mmol), umjesto odgovarajućeg (7R,9aS)-trans izomera, i uz odgovarajuće omjere drugih reaktanata/otapala, dobiven je naslovljeni spoj u obliku slobodne baze (39 mg, 35 % prinos) kao bezbojno ulje (fleš kromatografija: silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 8:92 volumn). 13C NMR (75 MHz CDCl3) δ 164,0, 161,2, 159,4, 139,4, 129,5, 129,4, 122,2, 120,7, 116,7, 114,6, 113,6, 110,6, 68,7, 63,6, 62,7, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,7, 25,1, 24,8 ppm.
MS m/z 449 (M+1).
Dihidroklorid se lako dobiva iz slobodne baze u amorfnom obliku, korištenjem opće procedure iz 5. koraka Primjera 5.
Primjer 2
(7R,9aS)-CIS-[3-(2-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN-7-ILMETOKSI)-BENZIL]-CIKLOPROPIL-AMIN
1. korak
terc-butilester (7S,9aS)-cis-7-(3-ciklopropilaminometil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilne kiseline
Koristeći naslovljeni spoj iz 2. koraka Primjera 1 (750 mg, 2,0 mmol) i ciklopropilamin (414 µL, 6,0 mmol) kao reaktante i opću proceduru 3. koraka Primjera 1, uz odgovarajuće omjere reagensa/otapala, dobije se naslovljeni spoj kao bezbojno ulje (431 mg, 52 % prinos; fleš kromatografija: silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenglorid, 4:96 volumno).
MS m/z 416 (M+1).
2. korak
(7S,9aS)-cis-ciklopropil-[3-(oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-amin dihidroklorid
Koristeći spoj iz prethodnog koraka (431 mg, 1,0 mmol) i odgovarajuće omjere reaktanta/otapala i opću proceduru 4. koraka Primjera 1, dobiven je naslovljeni spoj i izoliran (dihirdokloridna sol) kao bezbojna amorfna krutina (357 mg, 88 % prinos)
MS m/z 316 (M+1)
3. korak
(7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]izoksazo-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]ciklopropil-amin
Koristeći naslovljeni spoj iz prethodnog koraka (200 mg, 0,52 mmol), 3-klor-benzo[d]izoksazol (98 mg, 0,64 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (256 µL, 1,69 mmol) kao reaktante, piridin (250 µL) kao otapalo i opću proceduru Primjera 1 (uz odgovarajuće omjere reaktanata/otapala), dobije se naslovljeni spoj u obliku slobodne baze (60 mg, 27 % prinos) kao bezbojno ulje (fleš kromatografija: silicij-dioksid veličine oka od 46-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 4:96 volumno). Spoj naslovljenog produkta je u svakom pogledu identificiran kao spoj naslovljenog produkta Primjera 19.
Primjer 3
(7S,9As)-CIS-2-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-7-[3-(2-METOKSIMETIL-PIROLIDIN-1-ILMETIL)-FENOKSIMETIL]-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
1. korak
terc-butilester (7S,9aS)-cis-7-[3-(2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-fenoksimetil]-oktahidro-pirido[1,2-a] pirazin-2-karboksilne kiseline
Koristeći naslovljeni spoj iz 2. koraka Primjera 1 (750mg, 2 mmol) i 2S-metoksimetilpirolidin (Aldrich Chemical Co.; 740 µL, 6 mmol) kao reaktante i opću proceduru 3. koraka Primjera 1, uz odgovarajuće omjere ostalih reaktanata/otapala, dobiven je naslovljeni spoj kao bezbojno ulje (449 mg, 47 % prinos; fleš kromatografija: silkagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/ metilenkloridom, 6:94 volumno).
MS m/z 474 (M+1).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159,1, 154,5, 141,2, 128,9 , 121,1, 115,2, 112,7, 79,4, 76,4, 68,5, 62,9, 60,9, 59,6, 59,0, 56,4, 54,7, 54,6, 33,6, 28,4, 28,3, 24,9, 24,6, 22,7.
2. korak
(7S,9aS)-cis-7-[3-(2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-fenoksimetil]-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin dihidroklorid
Koristeći naslovljeni spoj iz prethodnog koraka (449 mg, 0,95 mmol) i odgovarajuće omjere reaktanata/otapala kao i opću proceduru 4. koraka Primjera 1, dobije se naslovljeni spoj, izolirani (dihidrokloridna sol) kao bezbojna amorfna krutina (428 mg, kvantitativan prinos).
MS m/z 373 (M+1).
3. korak
(7S,9aS)-cis-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[3-(2-metoksimetilpirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil]-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin
Koristeći spoj iz prethodnog koraka (250 mg, 0,56 mmol), 3-klor-benzo[d]izoksazol (106 mg, 0,69 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (273 µL, 1,8 mmol) kao reaktante, piridin (260 µL kao otapalo) i opći postupak Primjera 1 (uz odgovarajuće omjere reaktanata/otapala) dobije se naslovljeni spoj u obliku slobodne baze (107 mg, 37 % prinos) kao bezbojno ulje (fleš kromatografija: silicij-dioksid veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 5:95 volumno). Spoj naslovljenog produkta je u svakom pogledu identificiran kao spoj naslovljenog produkta Primjera 18.
Primjer 4
(7S,9aS)-CIS-2-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-7-[3-(4-ETIL-PIPERAZIN-1-ILMETIL-FENOKSIMETIL]-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
1. korak
terc-butilester (7S,9aS)-cis-7-[3-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenoksimetil]-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilne kiseline
Koristeći naslovljeni spoj iz 2. koraka Primjera 1 (750 mg, 2,0 mmol) i N-etilpiperazin (762 µL, 6,0 mmol) kao reaktante, a opću proceduru iz 3. koraka Primjera 1, uz odgovarajuće omjere reagensa/otapala, dobije se naslovljeni spoj kao bezbojno ulje (430 mg, 46 % prinos; fleš kromatografija: silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 8:92 volumno).
MS m/z 473 (M+1);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163,0, 136,3, 133,9, 126,1, 120,3, 119,4, 82,0, 70,9, 69,4, 3,6, 58,0, 55,5, 54,1, 48,3, 37,3, 35,0, 33,7, 26,0, 25,6, 18,0, 6,8.
2. korak
(7S,9aS)-cis-7-[3-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenoksimetil]-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin dihidroklorid
Koristeći naslovljeni spoj iz prethodnog koraka (410 mg, 0,87 mmol) i odgovarajuće omjere reaktanta/otapala, a opću proceduru 4. koraka Primjera 1, dobije se naslovljeni spoj, a izolira (dihidrokloridna sol) kao bezbojna amorfna krutina (kvantitativan prinos).
MS m/z 373 (M+1).
3. korak
(7S,9aS)-cis-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[3-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenoksimetil]-oktahidro-pirido[1,2-a] pirazin
Koristeći spoj iz prethodnog koraka (250 mg, 0,56 mmol), 3-klor-benzo[d]izoksazol (106 mg, 0,69 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (275 µL, 1,8 mmol) kao reaktante, piridin (260 µL kao otapalo) i opći postupak Primjera 1 (uz odgovarajuće omjere reaktanata/otapala) dobije se naslovljeni spoj u obliku slobodne baze (184 mg, 67 % prinos) kao bezbojno ulje (fleš kromatografija: silicij-dioksid veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 5:95 volumno). Spoj naslovljenog produkta je u svakom pogledu identificiran kao spoj naslovljenog produkta Primjera 21.
Primjer 5
(7R,9aS)-TRANS-2-(5-FLUOR-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL)-7-(3-PIROLIDIN-1-ILMETIL-FENOKSIMETIL)-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
1. korak
terc-butilester (7R,9aS)-trans-7-(3-metoksikarbonilfenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilne kiseline
Otopini (7R,9aS)-trans-7-(hidroksimetil)-2-(terc-butoksikarbonil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (Europski patent 646,116 od 5. travnja 1995.; 8,5 g, 31 mmol) u bezvodnom tetrahdirofuranu (120 mL), redom se dodaju metil 3-hidroksibenzojeva kiselina (7,18 g, 47 mmol), trifenilfosfin (9,9 g, 38 mmol) i dietilazodikarboksilat (5,94 mL, 38 mmol). Reakcijska smjesa se miješa i 18 sati grije na 55 °C. Otapalo se ukloni pod vakuumom, a ostatak ekstrahira smjesom 10 % natrij-bikarbonata razrijeđenog metilenkloridom (400 mL od svakog). Vodena faza se ekstrahira s tri dijela od 100 mL svježeg metilenklorida. Zatim se kombinirani organski ekstrakti ekstrahiraju s 200 mL 1M vodene otopine NaOH i 200 mL 10 % vodenog otopine natrij-bikarbonata, a zatim osuše bezvodnim natrij-sulfatom. Uklanjanje otapala pod vakuumom daje ulje (30 g). Sirovi produkt se pročisti fleš kromatografijom (silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija etilacetat/heksanom, 6:4 volumno) što daje naslovljeni spoj (9,36 g, 75 % prinos) kao amorfnu krutinu.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166,9, 58,9, 154,6, 131,4, 129,4, 122,0, 119,9, 114,6, 79,7, 71,1, 62,2, 60,8, 58,7, 52,1, 36,3, 28,7, 28,4, 26,9, 14,4 ppm.
MS m/z 406 (M+1).
2. korak
terc-butilester (7R,9aS)-trans-7-(3-hidroksimetilfenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilne kiseline
Otopini naslovljenog spoja iz 1. koraka (9,36 g, 23 mmol) u bezvodnom eteru (75 mL) ohlađenoj u ledenoj kupelji, ukapavanjem se dodaje 1,0 M otopina litijaluminij-hidrida u dietileteru (27,6 mL, 27,6 mmol). Reakcija se zatim 40 min miješa na temperaturi okoline, prije nego se ugasi pažljivim ukapavanjem ukupno 3 mL 2 M vodenog NaOH. Doda se tetrahidrofuran (100 mL), pa se reakcija 20 min miješa prije nego što se osuši dodavanjem bezvodnog natrij-sulfata. Filtriranje kroz sloj Celite i uklanjanje otapala pod vakuumom daje naslovljeni spoj kao bezbojno ulje (kvantitativan prinos).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159,1, 142,9, 129,5, 119,1, 113,5, 112,9, 79,7, 70,8, 67,9, 64,9, 60,8, 54,7, 36,2, 28,6, 28,4, 26,9, 25,6, 14,4 ppm.
MS m/z 377 (M+1).
3. korak
terc-butilestar (7R,9aS)-trans-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilne kiseline
U otopinu naslovljenog spoja iz pethodnog koraka, ohlađenu u ledenoj kupelji, (5,6 g, 14,9 mmol) i trietilamina (2,60 mL, 186 mmol) u bezvodnom metilenkloridu (95 mL) u jednom obroku se doda metansulfonil-klorid (1,27 mL, 16,3 mmol). Poslije 20 min miješanja na oko 5 °C, obavi se inspekcija tankoslojnom kromatografijom (ploče od silikagela; metanol/metilenklorid, 6:94 volumno; sprej vodenog kalij-permanganata, uz grijanje) koja je pokazala da je prevođenje polaznog materijala u odgovarajući mezilat završeno [terc-butilester (7R,9aS)-trans-7-(3-metansulfoniloksimetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilne kiseline]. Dodaju se 10 % vodeni natrij-bikarbonat i metilenklorid (100 mL od svakog), pa se smjesa prije razdvajanja faza snažno miješa. Zatim se vodena faza ekstrahira s tri dijela od 50 mL svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat), otapalo ukloni pod vakuumom, a mezilat izolira kao ulje. Cijeli uzorak se otopi u acetonitrilu (95 mL). Doda se pirolidin (3,88 mL, 44,7 mmol), a reakcijska smjesa se zatim 18 sati grije na 50 °C. Otapalo se ukloni pod vakuumom, a dobiveni ostatak se ekstrahira u smjesu 10 % vodenog natrij-bikarbonata i metilenklorida (200 mL od svakog). Vodena faza se re-ekstrahira s tri dijela od 50 mL svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom, dajući žuto ulje (6,75 mL). Fleš kromatografija čitavog uzorka (silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 8:92 volumni, uz povećanje sadržaja metanola do konačnog volumnog odnosa 2:8) daje naslovljeni spoj (3,60 g, 56 % prinos) kao bezbojno ulje.
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159,1, 154,6, 129,2, 121,4, 115,0, 113,4, 79,7, 70,9, 60,8, 60,5, 58,8, 54,1, 50,7, 54,1, 36,4, 28,8, 28,4, 26,9,23,4, ppm.
4. korak
(7R,9aS)-trans-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-kinazolizin dihidroklorid
Naslovljeni spoj 3. koraka (3,60 g) se otopi u kloroformu (50 mL). doda se dietileter (60 mL) zasićen bezvodnim, plinovitim HCl. Reakcijska smjesa se zatim 18 sati miješa na temperaturi okoline. Isparavanje otapala i viška klorovodika daje naslovljeni spoj kao dihidrokloridnu sol (kvantitativan prinos).
5. korak
(7R,9aS)-trans-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin
Naslovljeni spoj 4. koraka (dihidrokloridna sol, 125 mg, 0,31 mmol), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (153 µL, 1,0 mmol) i 3-klor-5-fluor-benzo[d]izoksazol (66 mg, 0,39 mmol) se otope u piridinu (150 µL). Reakcija se 18 sati grije na 90 °C. Dobro miješanoj smjesi se dodaju 10 % vodeni natrij-bikarbonat i metilenklorid (15 mL od svakog). Zatim se vodena faza re-ekstrahira s tri dijela od 15 mL svježeg metilenklorida. Sjednjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat), a otapalo ukloni pod vakuumom. Pročišćavanje uljastog polu-krutog ostatka (150 mg) fleš kromatografijom (silikagel, 47-81 mikromeš; elucija metanol/metilenkloridom, 7,5:92,5 volumni) daje naslovljeni spoj (slobodna baza) kao bezbojnu amorfnu tvar (57 mg, 36 % prinos). Otapanje cijelog uzorka u etilacetat/metilenkloridu (1,0 mL svakog) i dodavanje otopine dietiletera zasićenog bezvodnim klorovodikom (3 mL); i konačno uklanjanje otapala pod vakuumom, daje naslovljeno spoj kao amorfnu krutinu.
Podaci za slobodnu bazu: 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161,62, 160,91, 159,45, 158,45, 141,54, 129,55, 121,70, 118,44, 116,88, 115,28, 113,35, 111,73, 107,76, 71,26, 61,21, 60,55, 59,20, 54,68, 54,60, 54,12, 48,71, 36,88, 29,43, 27,37, 23,90 ppm.
MS m/z 465 (M+1).
Primjer 6
(7R,9aS)-TRANS-1-{3-[2-(5-FLUOR-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-OKTAHIDROPIRIDO[1,2-a]PIRAZIN-7-ILMETOKSI]-BENZIL}-AZETIDIN-3-OL (SMJESA DIJASTEREOMERA)
1. korak
terc-butilester (7R,9aS)-trans-7-[3-hidroksi-azetidin-1-ilmetil)-fenoksimetil]-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilne kiseline
Koristeći opću proceduru 3. koraka Primjera 5, i polazeći od 2,25 g (6 mmol) gore opisanog naslovljenog spoja iz 2. koraka Primjera 5, i zamjenom reaktanta (R,S)-3-hidroksiazetidina piridinom, izolira se naslovljeni spoj (slobodna baza) kao bezbojno ulje (1,48 g, 57 % prinos; pročišćavanje fleš kromatografijom: silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija prvo metanol/metilenkloridom 8:92 volumno, s porastom sadržaja metanola do volumnog omjera 2:8).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159,0, 154,6,138,7, 129,4,120,9,114,5, 113,5, 88,5, 79,7, 70,9, 64,1, 63,4, 62,5, 60,8, 58,8, 54,8, 36,3, 28,8, 28,4, 26,9 ppm.
2.korak
(7R,9aS)-trans-1-[3-(oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-azetidin-3-ol dihidroklorid
U kloroform (20 mL) se doda otopina svih 1,48 g uzorka naslovljenog spoja iz prethodnog koraka, pa se doda dietileter zasićen bezvodnim klorovodikom (25 mL). Reakcija se 18 sati miješa na temperaturi okoline. Uklanjanje otapala pod vakuumom daje naslovljeni spoj (kvantitativan prinos) kao amorfnu krutinu.
MS m/z 332 (M+1).
3. korak
(7R,9aS)-trans-1-{3-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]-benzil}-azetidin-3-ol (smjesa dijastereomera)
Naslovljeni spoj (dihidrokloridna sol) dobiven u prethodnom koraku (205 mg, 0,51 mmoL), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (251 µL, 1,66 mmol) i 3-klor-5-fluor-benzo[d]izoksazol (110 mg, 064 mmol) se sjedine u bezvodnom piridinu (250 µL). Nastala otopina se 18 sati grije na 90 °C. dodaju se 10 % vodeni natrij-bikarbonat i metilenklorid (20 mL svakog), pa se smjesa snažno miješa. Zatim se vodena faza ekstrahira s tri dijela od 20 mL svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom, dajući tamno žuto ulje (240 mg). Fleš kromatografija cijelog uzorka (silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 1:9 volumno), daje naslovljeni spoj (slobodna baza) (40 mg, 17 % prinos) kao bezbojnu amorfnu tvar.
MS m/z 467 (M+1).
Primjer 7
(7R,9aS)-TRANS-2-(5-FLUOR-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL)-7-(3-MORFOLIN-4-ILMETILFENOKSIMETIL)-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2,-a]PIRAZIN
1. korak
terc-butilester (7R,9aS)-trans-7-(3-morfolin-4-ilmetilfenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilne kiseline
Koristeći opću proceduru 3. koraka Primjera 5 i produkt 2. koraka Primjera 1, (600 mg, 1,59 mol) i uzimajući morfolin (419 µL, 4,77 mmol) umjesto pirolidina kao reaktant, dobije se naslovljeni spoj kao bezbojno ulje (354 mg, 50 % prinos; fleš kromatografija: silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 4:86 volumno).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158,9, 154,5, 139,4, 129,1, 121,4, 115,1, 113,0, 79,6, 70,7, 66,9, 63,3, 60,7, 58,7, 54,7, 53,6, 36,3, 28,7, 28,4, 26,9 ppm.
MS m/z 446 (M+1).
2. korak
(7R,9aS)-trans-7-(3-morfolin-4-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin dihidroklorid
Koristeći opću proceduru 4. koraka Primjera 5 i zamjenjujući reaktant produktom iz prethodnog koraka (350 mg), dobiven je naslovljeni spoj (dihidrokloridna sol) kao amorfna pjena (kvantitativna prinos).
3. korak
(7R,9aS)-trans-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-morfolin-4-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin
Koristeći opću proceduru 5. koraka Primjera 5 i zamjenjujući produkt prethodnog koraka (dihidroklorid) kao reaktant (250 mg, 0,60 mmol), uz odgovarajući omjer ostalih reaktanata/otapala, dobije se naslovljeni spoj (107 mg, 37 % prinos) kao bezbojnu amorfnu krutinu. (Fleš kromatografija: silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenklorid, 4:96 volumno).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161,5, 160,3, 160,0, 10,3, 130,0, 122,3, 118,9, 118,6, 115,9, 113,8, 112,0, 111,9, 108,1, 107,8, 71,2, 68,7, 67,4, 63,8, 60,4, 59,0, 54,4, 53,9, 48,5, 36,6, 29,1, 27,0 ppm.
MS m/z 481 (M+1).
Primjer 8
(7R,9aS)-TRANS-2-(5-FLUOR-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-7-(3-PIROLIDIN-1-ILMETIL-FENOKSIMEIL)-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
1. korak
(7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-metanol
(Oktahidro-kinazolin-3-il)-metanol (6,42 g, 26,2 mmol), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-en (12,9 mL, 85 mmol) i 3-klor-5-fluor-benzo[d]izoksazol (5,54 g, 32,3 mmol) otope se u piridinu (16 mL), pa se zatim 18 sati griju uz miješanje na 110 °C. Dodaju se 10 % vodeni natrij-bikarbonat i metilenklorid (250 ml svakog), pa se smjesa snažno miješa. Vodena faza se re-ekstrahira s tri dijela od 100 mL svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom u amorfnu krutinu (4,88 g). Fleš kromatografija cijelog uzorka (silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 6:94, volumno) daje naslovljeni spoj (3,46 g, 43 % prinos) kao amorfnu krutinu.
MS m/z 306 (M+1).
2. korak
metilester (7S,9aS)-trans-3-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]-benzojeve kiseline
Otopina naslovljenog spoja iz prethodnog koraka (3,46 g, 11 mmol), metil-3-hidroksibenzoat (2,58 g, 17 mmol), dietilazodikarboksilat (2,08 mL, 13,2 mmol) i trifenilfosfin (3,46 g, 13,2 mmol) se kombinira u tetrahidrofuranu (50 mL). Otopina se 18 sati grije i miješa na 50 °C. Dodaju se 10 % vodeni natrij-bikarbonat i metilenklorid (100 mL svakog), pa se smjesa snažno miješa. Vodena faza se zatim re-ekstrahira s tri dijela od 50 mL svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se zatim redom ekstrahiraju 1M vodenim NaOH i 10 % vodenim natrij-bikarbonatom. Odvojena organska faza se suši (bezvodni natrij-sulfat), a otapalo ukloni pod vakuumom, dajući ljepljivu tvar (12,75 g). Fleš kromatografija cijelog uzorka (silikagel veličine oka od 47-81 µm; elucija metanol/ metilenkloridom, 4:96, volumno) daje naslovljeni spoj (2,90 g, 60 % prinos) kao bezbojnu amorfnu krutinu.
MS m/z 440 (M+1).
3. korak
(7R,9aS)-trans-{3-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]-fenil}-metanol
Dobro miješanoj, u ledenoj kupelji ohlađenoj, djelomičnoj otopini naslovljenog spoja prethodnog koraka (2,90 g, 6,6 mmol) u dietileteru (25 mL) i tetrahidrofuranu (30 mL), u kapima se dodaje 1,0 M dietileterska otopina litijaluminij-hidrida (8,25 mL, 8,25 mmol). Zatim se reakcijska smjesa 1 sat snažno miješa na temperaturi okoline, prije nego što se ugasi pažljivim ukapavanjem (na 5-10 °C) ukupno 1 mL 1M vodenog NaOH. Poslije 30 minuta miješanja na temperaturi okoline, smjesa se osuši bezvodnim natrij-sulfatom, pa se zatim filtrira kroz Celite. Uklanjanje otapala pod vakuumom daje ulje (3,6 g). Fleš kromatografija cijelog uzorka (silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 6:94, volumno) daje naslovljeni spoj (u obliku slobodne baze) kao bezbojnu amorfnu krutinu (1,83 g, 67 % prinos).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160,6, 159,2, 142,6, 129,6, 119,2, 118,2, 117,9, 113,7, 112,9, 111,4, 111,3, 107,4 107,1, 70,9, 65,2, 60,1,58,6, 54,1, 53,6, 48,2, 36,3, 28,9, 26,9 ppm.
MS m/z 412 (M+1).
4. korak
(7R,9aS)-trans-{3-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]fenil}-metanol metansulfonat
Dobro miješanoj smjesi naslovljenog spoja (440 mg, 1,07 mmol) iz prethodnog koraka (djelomično otopljen) i trietilamina (186 µL, 1,34 mmol) u metilenkloridu (10 mL), na temperaturi okoline, doda se metansulfonil-klorid (91 µL, 18 mmol). Poslije 20 min miješanja, dodaju se slijedeća dijela trietilamina (18,6 µL, 0,13 mmol) i metansulfonil-klorida (9,1 µL, 0,12 mmol). Reakcija se zatim još 20 min miješa, prije gašenja sa 10 % vodenim natrij-bikarbonatom (kome je dodato 20 mL metilenklorida). Reakcijska smjesa se tri puta ekstrahira s po tri dijela od 10 mL svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat), pa koncentriru pod vakuumom, dajući naslovljeni spoj kao viskozno ulje (528 mg, kvantitativna prinos). Ovaj produkt se koristi u slijedećem koraku bez daljeg pročišćavanja.
MS m/z 490 (M+1).
5. korak
(7R,9aS)-trans-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin (slobodna baza)
Reakcijska smjesa koja se sastoji od mezilata naslovljenog spoja iz prethodnog koraka (79 mg, 0,16 mmol) i pirolidina (42 µL, 0,48 mmol) u acetonitrilu (2 mL), miješa se 18 sati na 55 °C. Otapalo se ukloni pod vakuumom, a ostatak se ekstrahira u smjesu 10 % vodenog natrij-bikrabonata i metilenklorida (20 mL svakog). Zatim se organska faza ekstrahira s tri dijela od 10 mL svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat), pa se koncentriraju pod vakuumom, dajući bezbojnu amorfnu tvar (100 mg). Naknadno pretvaranje u pulpu ove pulverizirane tvari s dvije dijela od 15 mL heksana (pažljivim sifoniranjem pipetom svakog heksanskog ekstrakta poslije pulpiranja), daje naslovljeni spoj kao bezbojnu, amorfnu tvar (60 mg, 81 % prinos). Ovaj produkt u svakom pogledu je identičan s amorfnom slobodnom bazom naslovljenog spoja 5. koraka Primjera 5.
Primjer 9
(7R,9aS)-TRANS-2-(4-FLUOR-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL)-7-(3-PIROLIDIN-1-ILMETIL-FENOKSIMETIL)-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
Koristeći opću proceduru 5. koraka Primjera 5, a produkt 4. koraka Primjera 5 (337 mg, 0,84 mmol) i 3-klor-4-fluor-benzo[d]izoksazol (180 mg, 1,05 mmol) kao reaktante, i u odgovarajućim omjerima ostale reagense/otapala, dobije se naslovljeni spoj (90 mg, 23 % prinos) kao viskozno ulje. Fleš kromatografija: silikagel, 47-61 µm meš; elucija metanol/metilenkloridom, 6:94, volumno, s povećanjem sadržaja metanola do konačnog volumnog odnosa 1:9 (90 mg, 23 % prinos).
MS m/z 465 (M+1).
Primjer 10
(7S,9aS)-CIS-2-[BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-7-(3-PIROLIDIN-1-ILMETIL-FENOKSIMETIL)-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
1. korak
metilester (7S,9aS)-cis-3-[2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzojeve kiseline
Dobro miješanoj otopini, koju čine (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il)-metanol (3,40 g, 11,83 mmol), metil-3-hidroksibenzoat (2,70 g, 17,75 mmol) i trifenilfosfin (3,70 g, 14,20 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (68 mL), doda se dietilazodikarboksilat (2,24 mL, 14,20 mmol). Nastala otopina se 2 sata grije na 50 °C. Otapalo se ukloni pod vakuumom, a dobiveni ostatak se ekstrahira u dvofaznu smjesu 1M vodenog NaOH (40 mL) i metilenklorida (50 mL). Vodena faza se dvaput ekstrahira jednakim volumenima svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni magnezij-sulfat), pa se koncentriraju do tamno žutog ulja. Prva fleš kromatografija (silikagel veličine oka od 70-230 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 1:99, volumni) daje djelomično pročišćen produkt (3,3 g, kontaminanti: hidrazindietikarboksilat i trifenilfosfinoksid). Druga fleš kromatografija s cijelim uzorkom (silikagel veličine oka od 230-400 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 1:99) daje pročišćen naslovljeni spoj (1,37 g, 27 % prinos) kao bezbojnu amorfnu krutinu.
MS m/z 422(M+1).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167,1, 164,0, 161,1, 159,3, 131,4, 129,5, 129,3, 122,2 (2), 121,8, 120,1, 116,2, 114,8, 110,5, 69,0, 60,4, 56,4, 54,2, 53,7, 52,2, 48,3, 33,7, 25,1, 24,7 ppm.
2. korak
(7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-fenil]-metanol
Dobro miješanoj, u ledenoj kupelji ohlađenoj, otopini naslovljenog spoja 1. koraka (1,33 g, 3,16 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (atmosfera dušika), tijekom 10 minuta u kapima se dodaje 1,0 M otopina litijaluminij-hidrida (3,80 g, 3,80 mmol). Reakcija se 30 min miješa na 5 °C, a zatim 1 sat na temperaturi okoline. Poslije toga, uz hlađenje ledenom kupelji, reakcija se uguši laganim ukapavanjem vodenim 1M NaOH (egzotermno). Poslije 15 min miješanja na temperaturi okoline, doda se kruti bezvodni natrij-sulfat. Smjesa se filtrira kroz Celite, a filtrat koncentrira pod vakuumom, dajući bezbojno ulje. Fleš kromatografija cijelog uzorka (silikagel veličine oka od 230-400 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 2:98, volumno) daje naslovljeni spoj (891 mg, 72 % prinos), kao bezbojnu amorfnu krutinu.
MS m/z 394 (M+1).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164,0, 161,1, 159,6, 142,5, 129,6, 129,5, 122,2 (2), 118,9, 116,2, 114,0, 112,9, 110,5, 68,8, 65,3, 56,5, 54,2, 63,7, 48,3, 33,7, 25,1, 24,8 ppm.
3. korak
(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin
Koristeći naslovljeni spoj 2. koraka (300 mg, 0,76 mmol), trietilamin (0,118 mL, 0,91 mmol), metansulfonil-klorid (0,063 mL, 0,81 mmol) kao reaktante i metilenklorid kao otapalo (6,0 mL), dobije se in situ odgovarajući mezilat produkta 2. koraka, koristeći postupak 4. koraka Primjera 8.
Jedna trećina (volumno) in situ generirane otopine mezilata (približno 0,25 mmol mezilata) i pirolidin (0,064 mL, 0,76 mmol) se sjedine u acetonitrilu (2 mL). Reakcija se 3 sati refluksira, a zatim 18 sati miješa na temperaturi okoline. Otapalo se ukloni pod vakuumom, a ostatak ekstrahira dvofaznom smjesom metilenklorid/zasićeni vodeni natrij-bikarbonat (60 mL od svakog). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat), pa se koncentriraju pod vakuumom, dajući kruti ostatak. Fleš kromatografija cijelog uzorka (silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metilenklorid/metanol/koncentrirani vodeni amonij-hidroksid, 18:1:0,04, volumno) daje naslovljeni spoj (60 mg, 54 % prinos) kao bezbojnu amorfnu krutinu.
13C NMR (CDCl3) δ 164,0, 161,1, 159,3, 141,0, 129,5, 129,1, 122,2, 121,1, 116,2, 115,0, 113,2, 110,5, 68,7, 65,8, 60,8, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8, 25,2, 24,8, 23,5 ppm.
Primjer 11
(7S,9aS)-CIS-1-[3-(2-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]-7-ILMETOKSI)-BENZIL]-PIROLIDIN-3,4-DIOL
Dobro miješanoj, u ledenoj kupelji ohlađenoj, otopini naslovljenog spoja iz 2. koraka Primjera 10 (254 mg, 0,65 mmol) u diklormetanu (5 mL), dodaju se trietilamin (112 µL, 0,81 mmol) i metansulfonil-klorid (55 µL, 0,71 mmol), pa se nastala smjesa 20 min miješa na temperaturi okoline. Inspekcija tankoslojnom kromatografijom je pokazala da je reakcija (formiranja mezilata) završena. Doda se metilenklorid (25 mL), pa se onda smjesa ekstrahira s 25 mL razrijeđenog (oko 10 %) vodenog natrij-bikarbonata. Vodena faza se zatim ekstrahira s nekoliko jednakih volumnih dijelova svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se koncentriraju pod vakuumom, dajući mezilat produkta 2. koraka Primjera 10, kao amorfnu pjenu. Cijeli uzorak mezilata i trans-3,4-dihidroksipirolidin (dobiven iz D-vinske kiseline, 200 mg, 1,93 mmol) se otopi u acetonitril/N,N-dimetiformamidu (5 mL, odnosno 1,5 mL). Ova otopina se zatim 18 sati miješa na 50 °C. Otapalo se ukloni pod vakuumom, a ostatak ekstrahira sa 10 % vodenim natrij-bikarbonatom i metilenkloridom (20 mL od svakog). Odvojena vodena faza se ekstrahira s tri volumna dijela svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom, dajući ulje (420 mg). Fleš kromatografija (silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenklorid, 9:91, volumni) daje slobonu bazu naslovljenog spoja kao bezbojnu amorfnu pjenu (110 mg, 35 % prinos).
Primjer 12
(7S,9aS)-CIS-2-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-7-(2-METIL-5-PIROLIDIN-1-ILMETIL-FENOKSIMETIL)-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
1. korak
metilester (7S,9aS)-cis-3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-4-metil-benzojeve kiseline
Otopini (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il)-metanola (500 mg, 1,7 mmol), metilestera 3-hidroksi-4-metil-benzojeve kiseline (432 mg, 2,6 mmol) i trifenilfosfina (525 mg, 2,0 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) doda se dietilazodikarboksilat (315 µL, 2,0 mmol). Reakcijska smjesa se zatim 2 sati grije na 50 °C. Ukloni se otapalo, a ostatak se ekstrahira sa dvofaznom smjesom 10 % natrij-bikarbonat/metilenklorida (20 mL od svakog). Vodena faza se zatim ekstrahira s tri dijela od 10 mL svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom do narančastog ulja (2,01 g). Fleš kromatografija cijelog uzorka (silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija etilacetat/heksanom, 2:8, volumni), daje naslovljeni spoj (267 mg, 36 % prinos), kao amorfnu krutinu.
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167,5, 164,0, 161,2, 157,2, 132,6, 130,3, 129,4, 128,9, 122,2, 121,7, 116,2, 111,6, ‚0,5, 68,9, 60,5, 56,6, 54,2, 53,7, 52,0, 48,3, 33,8, 25,1, 24,8, 16,6 ppm.
MS m/z 436 (M+1).
2. korak
(7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-4-metil-fenil]-metanol
Koristeći opću proceduru 2. koraka Primjera 10, gore opisani produkt 1. koraka (267 mg, 0,61 mmol) se prevede u naslovljeni spoj i izolira kao bezbojno ulje (239 mg, 58 % prinos).
MS m/z 408 (M+1).
3. korak
(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(2-metil-5-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a] pirazin
Po općem postupku 3. koraka Primjera 10, gore opisani produkt 2. koraka (140 mg, 0,34 mmol) se prevodi u naslovljeni spoj (22 mg, 14 % prinos) i izolira kao bezbojna amorfna krutina.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164,0, 162,0, 157,4, 130,2, 129,4, 125,5, 122,2, 120,7, 116,3, 111,9, 110,5, 68,7, 60,7, 60,5, 54,3, 54,1, 53,7, 48,3, 33,9, 25,2, 24,8, 23,4, 16,1 ppm.
MS m/z 461 (M+1).
Primjer 13
(7S,9aS)-CIS-2-BENZO[D]IZOKSAZOL-3-IL-7-(3-METOKSI-5-PIROLIDIN-1-ILMETIL-FENOKSIMETIL)-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
1. korak
metilester (7S,9aS)-cis-3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi-5-metoksi-benzojeve kiseline
Koristeći opću proceduru Primjera 11, a (7S,9aS)-cis-3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a] pirazin-7-il)-metanol (500 mg, 1,7 mmol) i metilester 3-metoksi-5-hidroksibenzojeve kiseline (475 mg, 2,6 mmol) kao reaktante, dobije se naslovljeno spoj i izolira kao bezbojno ulje (363 mg, 47 % prinos).
MS m/z 452 (M+1).
2. korak
(7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-5-metoksi-fenil]-metanol
Koristeći opću proceduru 2. koraka Primjera 10, gore opisani produkt 1. koraka (363 ,g, 0,8 mmol) se prevede u naslovljeni spoj i izolira kao bezbojno ulje (247 mg, 73 % prinos).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164,0, 161,1, 161,0,,160,6,143,5, 129,5, 122,3, 122,2, 116,2, 110,5, 105,2, 104,5, 100,2, 68,9, 65,2, 60,4, 56,4, 54,2, 53,6, 48,2, 33,7, 30,3, 29,0, 25,1, 24,7 ppm.
MS m/z 424 (M+1).
3.korak
(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(3-metoksi-5-pirolidin-1-ilmetil)-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin
Po općoj proceduri 3. koraka Primjera 10, gore opisani produkt 2. koraka (240 mg, 0,57 mmol) se prevodi u naslovljeni spoj (209 mg, 70 % prinos) i izolira kao bezbojno ulje.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164,0, 161,1, 160,7, 106,4, 141,7, 129,5, 122,2, 116,2, 110,4, 107,3, 106,7, 99,7, 68,8, 61,0, 60,4, 56,5, 55,3, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8, 25,2, 24,8, 23,5, ppm.
MS m/z 477 (M+1).
Primjer 14
(7S,9aS)-CIS-2-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-7-(4-KLOR-3-PIROLIDIN-1-ILMETIL-FENOKSIMETIL)-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
1 korak
metilester (7S,9aS)-cis-5-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-2-klorbenzojeve kiseline
Koristeći opću proceduru 1. koraka Primjera 10, a (7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il)-metanol (126 mg, 0,44 mmol) i metilester 2-klor-5-hidroksi-benzojeve kiseline (115 mg, 0,62 mmol) kao reaktante, dobije se naslovljeni spoj kao bezbojno ulje (690 mg, 20 % prinos).
MS m/z 456 (M+1).
2. korak
(7S,9aS)-cis-[5-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-2-klor-fenil]-metanol
Koristeći opću proceduru 2. koraka Primjera 10, produkt gore opisanog 1. koraka (40 mg, 0,09 mmol) se prevodi u naslovljeni spoj u kvantitativnom prinosu, a izolira kao bezbojno ulje.
3. korak
(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(4-klor-3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a] pirazin
Prema općoj proceduri 3. koraka Primjera 10, produkt gore opisanog 2. koraka (54 mg, 0,13 mmol) se prevodi u naslovljeni spoj (6 mg, 10 % prinos), a izolira kao bezbojno ulje.
Primjer 15
(7S,9aS)-CIS-2-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-7-(4-PIROLIDIN-1-ILMETIL-FENOKSIMETIL)-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
1. korak
metilester (7S,9aS)-cis-4-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzojeve kiseline
Dobro miješanoj otopini, koju čine (7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il)-metanol (3,49 g, 12,1 mmol), metil-4-hidroksibenzoat (Aldrich Chemical Co., 2,80 g, 18,2 mmol) i trifenilfosfin (3,80 g, 14,6 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (70 mL), doda se dietilazodikarboksilat (2,29 mL, 14,6 mmol). Poslije 2 sata grijanja ove otopine na 50 °C, otapalo se ukloni pod vakuumom. Ostatak se ekstrahira dvofaznom smjesom 1M vodenog NaOH (40 mL) i metilenklorida (50 mL). Vodena faza se dvaput ekstrahira obrocima jednakih volumena metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni magnezij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom, dajući ulje boje jantara. Fleš kromatografija cijelog uzorka (silikagel veličine oka od 70-230 µm, elucija metanol/ metilenkloridom, 0,5:95,5, volumno) daje naslovljeni spoj (3,20 g, 63 % prinos) kao bezbojnu amorfnu krutinu.
MS m/z 422 (M+1).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166,9, 164,0, 163,1, 131,6, 129,5, 122,4, 122,2 (2), 116,2, 114,2, 110,5, 62,2, 60,4, 56,4, 54,2, 53,7, 51,8, 48,3, 33,7 25,1 24,7 ppm.
2. korak
(7S,9aS)-cis-[4-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-fenil]-metanol
Otopina naslovljenog spoja iz 1. koraka (1,50 mg, 3,56 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (u atmosferi dušika), se ohladi u ledenoj kupelji, pa se tijekom 10 minuta u kapima dodaje ukupno 4,30 mL (4,27 mmol) 1,0 M otopine litijaluminij-hidrida. Reakcija se 30 minuta miješa na 5 °C, a zatim 1 sat na temperaturi okoline. Konačno, reakcija se ugasi (5 °C) pažljivim dodavanjem 1M vodene otopine NaOH. Doda se kruti bezvodni natrij-sulfat, a smjesa se filtrira kroz Celite. Filtrat se koncentrira pod vakuumom, dajući amorfnu krutinu (1,36 g). Fleš kromatografija cijelog uzorka (silikagel veličine oka od 230-400 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 2:98, volumno) daje naslovljeni spoj kao bezbojnu amorfnu krutinu (0,96 g, 68,6 % prinos).
MS m/z 394 (M+1);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164,0, 161,1, 158,9, 133,0, 129,5, 128,6, 122,2 (2), 110,5, 114,7, 116,2, 68,9, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,7, 25,1, 24,7 ppm.
3. korak
(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(4-klormetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin
U ledenoj kupelji ohlađena otopina naslovljenog spoja iz prethodnog koraka (1,00 g, 2,54 mmol) i trietilamina (442 µL, 3,17 mmol) u metilenkloridu (22 mL), doda se metansulfonil-klorid (216 µL, 2,80 mmol). Poslije 1 sata miješanja na 5 °C dodaju se slijedeći obroci trietilamina (442 µL) i klorida metansulfonske kiseline (216 µL). Inspekcija pomoću TLC alikvota reakcije (ploče od silikagela; elucija metanol/metilenkloridom, 1:9, volumno; detekcija s UV) pokazuje da reakcija nije završena. Reakcija se zatim miješa na temperaturi okoline, pa se obavi treće dodavanje trietilamina (442 µL) i klorida metansulfonske kiseline (216 µL). Poslije 1,5 sata miješanja na temperaturi okoline TLC inspekcija je pokazala da je reakcija završena. Reakcija se zatim, poslije dodavanja zasićenog vodenog natrij-bikarbonata i metilenklorida (20 mL od svakog) snažno miješa. Vodena faza se ekstrahira jednakim volumenima svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni magnezij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom, dajući naslovljeni spoj kao amorfnu krutinu (1,85 g), koja se koristi u slijedećem koraku bez daljeg pročišćavanja.
MS m/z 412 (M+1).
4. korak
(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin
Otopina, koja se sastoji od naslovljenog spoja iz prethodnog koraka (50 mg, 0,12 mmol) i pirolidina (32,8 µL, 0,38 mmol) u acetonitrilu (1,00 mL), grije se 2,5 sata na 50 °C. Otapalo se ukloni pod vakuumom, a ostatak ekstrahira dvofaznom smjesom zasićenog vodenog natrij-bikarbonata i metilenklorida. Vodena faza se dvaput ekstrahira obrocima svježeg metilenklorida jednakog volumena. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni magnezij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom, dajući amorfnu tvar. Fleš kromatografija cijelog produkta (silikagel veličine oka od 230-400 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 5:95, volumno) daje naslovljeni spoj (35 mg, 61,4 % prinos) kao bezbojnu amorfnu krutinu.
MS m/z 447 (M+1).
Koristeći postupke Primjera 10-15 i naslovljeni spoj iz 2. koraka Primjera 10 kao reaktant i koristeći u završnom koraku naznačeni aminski reaktant, dobiveni su spojevi iz Primjera 16-28.
Primjer 16
(7S,9aS)-CIS-7-(3-AZETIDIN-1-ILMETIL-FENOKSIMETIL)-2-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
Aminski reaktant u završnom koraku: azetidin; prinos završnog koraka: 35 % (bezbojna amorfna krutina)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164,0, 161,1, 159,4, 139,9, 129,4, 129,2 122,2, 120,7, 116,2, 114,4, 113,4, 110,5, 68,7, 64,0, 60,4, 56,5, 55,2, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8, 25,2, 24,8, 17,7 ppm
MS m/z 433 (M+1).
Primjer 17
(7S,9aS)-CIS-[3-(2-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN-7-ILMETOKSI)-BENZIL]-CIKLOPROPILMETIL-AMIN
Aminski reaktant u završnom koraku: ciklopropilmetilamin; prinos završnog koraka: 23 % (bezbojno ulje).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164,0, 161,1, 159,4, 142,0, 129,5, 129,3, 122,2, 120,3, 116,2, 114,2, 113,2, 110,5, 68,7, 60,4, 56,5, 54,5, 54,2, 53,8, 48,3, 33,8, 25,2, 24,8, 11,2 ppm
Primjer 18
(7S,9aS)-CIS-2-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-7-[3-(2-METOKSIMETIL-PIROLIDIN-1-ILMETIL)-FENOKSIMETIL]-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
Aminski reaktant u završnom koraku: 2S-metoksimetil-pirolidin prinos završnog koraka: 20 % (bezbojno ulje)
13C NMR (CDCl3) δ 164,0, 161,1, 159,2, 141,1, 129,5, 129,0 122,2, 121,2, 116,2, 115,3, 112,8, 110,5, 68,7, 63,1, 60,4, 59,7, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8, 25,2, 24,8, 22,8 ppm
MS m/z 490 (M+1).
Primjer 19
(7S,9aS)-CIS-[3-(2-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN-7-ILMETOKSI)-BENZIL]-CIKLOPROPIL-AMIN
Aminski reaktant u završnom koraku: ciklopropilamin (Aldrich Chemical Co.); prinos završnog koraka: 32 % (bezbojno ulje)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164,0, 161,4, 159,4, 142,2, 129,5, 129,3 122,2, 120,3, 116,3 , 114,4, 113,0, 110,5, 68,7, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8, 25,2, 24,8, 6,4 ppm
Primjer 20
(7S,9aS)-CIS-2-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL7-(3-PIROLIDIN-1-ILMETIL-FENOKSIMETIL)-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
Aminski reaktant u završnom koraku: pirolidin; prinos završnog koraka: 17 % (bezbojna amorfna krutina)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164,0, 161,1, 159,3, 141,0, 129,5, 129,1, 122,2, 121,1, 116,2, 115,0, 113,2, 110,5, 68,7, 60,5, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8, 25,2, 24,8, 23,5 ppm.
Primjer 21
(7S,9aS)-CIS-2-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-7-[3-(4-ETIL-PIPERAZIN-1-ILMETIL)-FENOKSIMETIL]-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
Aminski reaktant u završnom koraku: 1-etil-piperazin; prinos završnog koraka: 17 % (bezbojna amorfna krutina)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164,0, 161,1, 159,3 , 139,8, 129,5, 129,1, 122,2, 121,4, 116,2, 115,4, 113,1, 110,5, 68,7, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 53,1, 52,8, 52,3, 48,3, 33,8, 25,2, 24,8, 12,0 ppm
MS m/z 490 (M+1).
Primjer 22
(7S,9aS)-CIS-[3-(2-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN-7-ILMETOKSI)-BENZIL]-CIKLOHEKSIL-AMIN
Aminski reaktant u završnom koraku: cikloheksilamin; prinos završnog koraka: 19 % (bezbojna amorfna krutina)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164,0, 161,1, 159,4 , 142,6, 129,4, 129,3, 122,2, 120,3, 116,2, 114,3, 113,0, 110,5, 68,7, 60,4, 56,5, 56,2, 54,2, 53,7, 51,1, 48,3, 33,8, 33,6, 26,2, 25,2, 25,0, 24,8 ppm.
Primjer 23
(7S,9aS)-CIS-1-[3-(2-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN-7-ILMETOKSI)-BENZIL]-PIROLIDIN-3-OL
Aminski reaktant u završnom koraku: hidroksipirolidin (izveden hidrogenlizom iz R-(+)-1-benzil-3-pirolidina, Aldrich Chemical Co.); prinos završnog koraka: 38 % (bezbojno ulje).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164,0, 161,1, 159,3 , 140,3, 129,5, 129,2, 122,2, 121,0, 116,2, 115,0, 113,2, 110,5, 71,3, 68,7, 63,0, 60,4, 60,3, 56,5, 54,2, 53,7, 52,4, 48,3, 35,0, 33,8, 25,2, 24,8 ppm
MS m/z 463 (M+1).
Primjer 24
(7S,9aS)-CIS-2-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-7-[3-(2,5-DIMETIL-PIROLIDIN-1-ILMETIL)-FENOKSIMETIL]-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
Aminski reaktant u završnom koraku: 2S,5S-dimetilpirolidin [P. Beak, S.T. Lerrick, S. Wu, J. Chu: "J. Am. Chem. Soc.", 116, 3231-3239, (1994.)]; prinos završnog koraka: 19 % (bezbojno ulje).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164,0, 161,1, 129,5, 128,8, 122,2, 121,6, 120,8, 116,2, 115,9, 115,0, 112,6, 110,5, 68,7, 60,4, 59,8, 56,5, 55,2, 53,7, 51,8, 48,3, 33,8, 31,2, 30,9, 25,2, 24,8, 20,5, 17,0 ppm
MS m/z 475 (M+1).
Primjer 25
(7S,9aS)-CIS-2-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-7-[3-(2,5-DIMETIL-PIROLIDIN-1-ILMETIL)-FENOKSIMETIL]-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
Aminski reaktant u završnom koraku: 2R,5R-dimetilpirolidin [R.P. Short, R.M. Kennedy, S. Masamune: "J. Org. Chem.", 54, 1755-1756, (1989.)]; prinos završnog koraka: 19 % (bezbojno ulje)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164,0, 161,1, 159,3, 129,5, 129,1, 122,2, 121,0, 116,2, 115,2, 110,5, 68,7, 60,5, 56,5, 54,2, 53,7, 51,9, 48,3, 33,7, 30,8, 25,2, 24,8, 17,0 ppm.
MS m/z 475 (M+1).
Primjer 26
(7S,9aS)-CIS-1-[3-(2-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN-7-ILMETOKSI)-BENZIL]-PIROLIDIN-3,4-DIOL
Aminski reaktant u završnom koraku: cis-3,4-dihidroksipirolidin (Aldrich Chemical Co.); prinos završnog koraka: 33 % (bezbojno ulje).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 1643,9, 161,1, 159,3, 139,5, 129,6, 129,3, 122,3, 122,2, 121,1, 116,1, 115,2, 113,4, 110,5, 70,5, 68,7, 60,5, 60,3, 56,5, 54,2, 53,6, 50,6, 48,2, 33,7, 25,1, 24,7 ppm
MS m/z 479 (M+1).
Primjer 27
(7S,9aS)-CIS-1-[3-(2-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN-7-ILMETOKSI)-BENZIL]-PIROLIDIN-3-OL
Aminski reaktant u završnom koraku: hidroksipirolidin (izveden hidrogenolizom iz S-(-)-1-benzil-3-pirolidinola (Aldrich Chemical Co.); prinos završnog koraka: 64 % (bezbojno ulje).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164,0, 161,1, 159,3 , 140,4, 129,5, 129,2, 122,2, 121,0, 116,2, 115,1, 113,2, 110,5, 71,3, 68,7, 63,0, 60,4, 60,3, 56,5, 54,2, 53,7, 53,4, 52,4, 48,3, 35,0, 33,8, 25,2, 24,8 ppm.
MS m/z 463 (M+1).
Primjer 28
(7S,9aS)-CIS-[3-(2-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN-7-ILMETOKSI)-BENZIL]-IZOBUTIL-AMIN
Aminski reaktant u završnom koraku: izobutilamin; prinos završnog koraka: 38 % (bezbojno ulje).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164,0, 161,1, 159,4 , 142,3, 129,5, 129,3, 122,2, 120,2, 116,2, 114,2, 113,1, 110,5, 68,7, 60,4, 57,5, 56,5, 54,2, 54,1, 53,7, 48,3, 33,8, 28,3, 25,2, 24,8, 20,7 ppm.
MS m/z 449 (M+1).
Primjer 29
(7S,9aS)-CIS-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-METIL-{2-[2-METIL-5-(2-MORFOLIN-4-ILMETIL-FENOKSIMETIL)-PIPERIDIN-1-IL]-ETIL}-AMIN
1. korak
(7S,9aS)-cis-2-{1-[2-benzo[d]izoksazol-3-il-metilamino)-etil]-6-metil-piperidin-3-ilmetoksi}-benzonitril
Reakcijska smjesa koja se sastoji od (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il)-metanola (1,34 g, 4,66 mmol), 2-cijanofenola (834 mg, 7,0 mmol), trifenilfosfina (1,46 g, 5,60 mmol) i dietilazodikarboksilata (880 µL, 5,60 mmol) u tetrahidrofuranu (35 mL), miješa se 4 sati na 50 °C. Otapalo se ukloni pod vakuumom, a ostatak ekstrahira dvofaznom smjesom 1M vodeni NaOH i metilenklorid (50 ml od svakog). Organska faza se zatim ekstrahira dvaput obrocima od 25 mL zasićenog vodenog natrij-bikarbonata, osuši (bezvodni natrij-sulfat) i koncentrira pod vakuumom, dajući ulje (4,57 g). Fleš kromatografija cijelog uzorka (silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metilenklorid/metanolom, 97:3, volumno) daje naslovljeni spoj (1,34 g, 73 % prinos) kao bezbojno ulje.
TLC Rf (ploče od silikagela; metanol/metilenklorid, 4:96, volumno; detekcija s UV); 0,64
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164,0, 161,1, 161,0 , 134,3, 133,6, 129,5, 122,3, 122,2, 120,6, 116,6, 116,2, 112,6, 110,4, 102,0, 69,8, 60,4, 56,2, 54,2, 53,7, 48,3, 33,5, 25,1, 24,6 ppm.
2. korak
(7S,9aS)-{2-[5-(2-aminometil-fenoksimetil)-2-metil-piperidin-1-il]-etil}-benzo[d]izoksazol-3-il-metil-amin
Otopini naslovljenog spoja iz 1. koraka (1,34 g, 3,4 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (15 mL), tijekom 10 minuta u kapima se dodaje ukupan volumen od 10,3 mL (10,3 mmol) 1,0M otopine litijaluminij-hidrida u tetrahidrofuranu. Reakcija se prvo 2,5 sati miješa na 50 °C, a zatim 18 sati na temperaturi okoline. Uz hlađenje u ledenoj kupelji, reakcija se tijekom 20 minuta pažljivo ugasi dodavanjem u kapima 800 µL 1M NaOH. Poslije 20 minuta miješanja na temperaturi okoline, doda se krut bezvodni natrij-sulfat, pa se smjesa filtrira kroz Celite. Filtrat se koncentrire pod vakuumom, dajući naslovljeni spoj kao bezbojno ulje (1,0 g, 75 % prinos).
TLC Rf (ploče od silikagela; elucija metanol/metilenkloridom, 12:88, volumno; detekcija s UV); 0,17.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165,2, 162,4, 158,3, 131,7, 131,1, 129,7, 129,5, 126,0, 123,8, 121,6, 117,1, 111,1, 69,8, 61,9, 57,4, 55,5, 54,5, 42,8, 35,2, 31,0, 26,1, 25,8 ppm.
3. korak
(7S,9aS)-cis-benzo[d]izoksazol-3-il-metil-{2-[2-metil-5-(2-morfolin-4-ilmetil-fenoksimetil)-piperidin-1-il]-etil}-amin
Reakcijska smjesa koja se sastoji od naslovljenog spoja iz 2. koraka (300 mg, 0,76 mmol), natrij-karbonata (243 mg, 2,3 mmol) i di-2-kloretiletera (112 µL, 0,96 mmol) miješa se 18 sati na 65 °C. Otapalo se ukloni pod vakuumom, a ostatak ekstrahira u dvofaznoj smjesi 10 % razrijeđenog vodenog natrij-bikarbonata i metilenklorida (20 mL od svakog). Vodena faza se zatim ekstrahira s dvije dijela od 20 mL metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat) i koncentriru pod vakuumom do ostatka koji se samo djelomično pročisti inicijalnom fleš kromatografijom (12 g silikagela veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 4:96, volumni). Dobivenih 115 mg polu-krute tvari se tretira drugom fleš kromatografijom na koloni (6 g silikagela, 47-61- µm meš; elucija metanol/metilenkloridom, 2:98, volumno) dajući naslovljeni spoj (40 mg, 11 % prinos) amorfne bezbojne krutine.
MS m/z 463 (M+1).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164,0, 162,0, 157,5, 130,6, 129,5, 128,2, 126,0, 122,2 (2), 120,2, 111,7, 110,5, 68,8, 67,1, 60,4, 56,6, 54,3, 53,7, 53,6, 48,3, 33,9, 25,2, 24,8 ppm
Primjer 30
(7S,9aS)-CIS-2-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-7-(2-PIROLIDIN-1-ILMETIL-FENOKSIMETIL)-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
Otopini naslovljenog spoja 2. koraka Primjera 26 (300 mg, 0,76 mmol) u N,N-dimetiformamidu (3,5 mL), dodaju se natrij-karbonat (243 mg, 2,3 mmol) i 1,4-dibrombutan (100 µL, 0,84 mmol), pa se reakcijska smjesa 18 sati miješa na 80 °C. Otapalo se ukloni pod vakuumom, a ostatak ekstrahira dvofaznom smjesom 5 % razrijeđeni vodeni natrij-karbonat/metilenklorid (15 mL od svakog). Vodena faza se zatim ekstrahira s tri dijela od 10 mL svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom dajući ulje (300 mg). Fleš kromatografija cijelog uzorka (silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 1:9, volumni) daje naslovljeni produkt (300 mg, 41 % prinos) kao bezbojno ulje.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164,0, 161,1, 157,5, 133,4, 131,7, 129,5, 122,3, 122,1, 121,2, 117,3, 116,1, 112,3, 110,4, 69,4, 60,3, 56,5, 54,2, 53,6, 52,2, 51,1, 48,2, 33,7, 25,0, 24,9, 23,1 ppm.
MS m/z 447 (M+1).
Primjer 31
(7S,9aS)-CIS-2-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-7-(4-MORFOLIN-4-ILMETIL-FENOKSIMETIL)-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
1. korak
(7S,9aS)-cis-4-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzonitril
Otopini (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il)-metanola (1,33 g, 4,6 mmol) dodaju se 4-cijanofenol (828 mg, 6,9 mmol), trifenilfosfin (1,46 g, 5,6 mmol) i dietilazodikarboksilat (847 µL, 5,6 mmol), pa se nastala smjesa 5 sati miješa na 50 °C. Otapalo se ukloni pod vakuumom, a ostatak se ekstrahira u smjesi 10 % vodenog natrij-bikarbonata i metilenklorida (30 mL od svakog). Vodena faza se ekstrahira s tri dijela od 10 mL svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom do ulja. Fleš kromatografija (silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 1:99, volumno) daje naslovljeni spoj (kvantitativan prinos) kao ulje boje jantara.
MS m/z 389 (M+1).
2. korak
(7S,9aS)-cis-4-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzilamin
Otopini naslovljenog spoja iz prethodnog koraka (2,9 g, 4,6 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (18 mL), tijekom nekoliko minuta dodaje se u kapima 1,0 M otopina litijaluminij-hidrida u tetrahidrofuranu (13,8 mL, 13,8 mmol.) reakcijska smjesa se zatim 4 sata miješa na 50 °C. Uz hlađenje u ledenoj kupelji reakcija se zatim tijekom 20 minuta gasi dodavanjem u kapima 1M vodenog NaOH (1 mL). Poslije 1 sata miješanja na temperaturi okoline, doda se bezvodni natrij-sulfat. Smjesa se filtrira, a filtrat koncentrira pod vakuumom, dajući viskozno ulje. Sirovi aminski produkt se dalje pročišćava uz stvaranje hidrokloridne soli, kao što slijedi. Cijeli uzorak se otopi u etanol/etilacetatu (10 mL od svakog). Doda se eterska otopina zasićena bezvodnim klorovodikom, dajući aminsku bis-hidrokloridnu sol kao bezbojan amorfan precipitat, koji se odvoji filtriranjem i osuši pod vakuumom. Slobodna baza se oslobodi otapanjem cijelog uzorka u smjesi 10 % vodenog natrij-karbonata i metilenklorida (50 mL od svakog). Vodena faza se zatim ekstrahira s tri dijela od 5 mL svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom, dajući naslovljeni spoj (730 mg) kao bezbojno ulje.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165,2, 162,4, 160,8, 133,2, 133,0, 131,2, 130,9, 130,0, 129,6, 123,8, 117,1, 116,0, 111,1, 69,8, 61,9, 57,2, 55,4, 54,5, 44,7, 35,1, 26,0, 25,7 ppm.
MS m/z 393 (M+1).
3. korak
(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(4-morfolin-4-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin
Otopini naslovljenog spoja iz 2. koraka (175 mg, 0,45 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL), dodaju se natrij-karbonat (142 mg, 1,33 mmol) i 2-kloretileter (72 µL, 0,50 mmol), pa se reakcijska smjesa 18 sati miješa na 85 °C. Zatim se otapalo ukloni pod vakuumom, a ostatak se ekstrahira dvofaznom smjesom voda/metilenklorid (15 ml od svakog). Vodena faza se ekstrahira s tri dijela od 10 mL svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom, dajući ulje (170 mg). Fleš kromatografija cijelog uzorka (silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 2:98, volumno) daje naslovljeni spoj (19 mg, 9 % prinos) kao ulje.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164,0, 161,0, 158,6, 130,4, 129,5, 122,2, 116,0, 114,4, 110,5, 68,8, 67,02, 62,9, 60,4, 56,5, 54,2,53,7, 53,5, 48,3, 33,7, 25,2, 24,8 ppm.
MS m/z 463 (M+1).
Primjer 32
(7S,9aS)-CIS-2-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL-7-(4-PIROLIDIN-1-ILMETIL-FENOKSIMETIL)-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
U otopinu naslovljenog spoja 2. koraka Primjera 31 (200 mg, 0,51 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2,5 mL), dodaju se natrij-karbonat (162 mg, 1,53 mmol) i 1,4-dibrombutan (67 µL, 0,56 mmol), pa se reakcijska smjesa 18 sati miješa na 85 °C. Otapalo se ukloni pod vakuumom, a ostatak ekstrahira u dvofaznoj smjesi 5 % razrijeđeni vodeni natrij-karbonat/metilenklorid (15 mL od svakog). Reakcijska smjesa se ekstrahira s tri dijela od 10 mL svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom, dajući ulje (220 mg). Fleš kromatografija cijelog uzorka (silikagel veliočine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 6:94, volumni) daje naslovljeni spoj (22 mg, 10 % prinos) kao ulje.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164,0, 161,0, 160,4, 135,0, 132,2, 129,5, 122,3, 122,2, 116,3, 115,3, 110,4, 68,9, 60,4, 57,8, 56,3, 54,2, 53,6, 52,6, 48,3, 33,5, 25,1, 24,7, 23,1 ppm.
MS m/z 447 (M+1).
Primjer 33
(7R,9aS)-TRANS-2-(7-FLUOR-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL)-7-(3-PIROLIDIN-1-ILMETIL-FENOKSIMETIL)-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
1. korak
(7R,9aS)-trans-2,3-difluor-N'-hidroksi-N-metil-N-{2-[2-metil-5-(2-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-piperidin-1-il]-etil}-benzamidin
Reaktant, 2,3-difluorbenzohidroksiminoilklorid se dobiva in situ, kao što slijedi. Propušta se ravnomjerna struja plinovitog klora 30 min kroz djelomičnu otopinu 2,3-difluor-benzaldehid oksima (400 mg, 2,55 mmol) u kloroformu (2,62 mL), rashlađenom u kupelji suhi led-aceton. Višak klora se ukloni propuhavanjem dušika tijekom 10 minuta. U kapima se zatim doda ukupno 254 µL (1,80 mmol) trietilamina. Reakcijska smjesa se filtrira, dajući (u filtratu) kloroformsku otopinu iminoilkloridnog reaktanta. Na temperaturi okoline naslovljeni spoj 5. koraka Primjera 5 (1,51 g, 3,76 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena (1,13 mL, 7,52 mmol) u kloroformu (3,2 mL) dodaje se u kapima (egzotermno) cjelokupna gore opisana otopina 2,4-difluorbenzohidroksiiminoilklorida. Poslije 20 minuta miješanja, reakcija se ugasi dodavanjem 20 mL 10 % razrijeđenog vodenog natrij-bikarbonata. Reakcijska smjesa se zatim ekstrahira sukcesivno s tri dijela od 20 mL metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom do ulja (1,5 g). Fleš kromatografija cijelog uzorka (silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 6:94, volumni) daje dva izomerna oksima (sin i anti) naslovljenog spoja, kao amorfne krutine.
TLC Rf manje polarnog izomera (246 mg, 14 % prinos; ploče od silikagela; elucija metanol/metilenkloridom, 6:94, volumno; detekcija s UV) 0,39
MS m/z 485 (M+1).
TLC Rf polarnijeg izomera (164 mg, 9 % prinos; identični TLC uvjeti) 0,33
MS m/z 485 (M+1).
2. korak
(7R,9aS)-trans-2-(7-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin
Miješanoj djelomičnoj otopini cjelokupnog produkta iz 1. koraka (kombinirani izomerni oksimi; 410 mg, 0,85 mmol) u tetrahidrofuranu, dodaje se u dijelovima tokom nekoliko minuta natrij-hidrid (38 mg, 60 % disperzija u mineralnom ulju, 0,96 mmol natrij-hidrida). Doda se bezvodni toluen (2,22 mL), pa se reakcija 18 sati grije na 90 °C. Na temperaturi okoline dodaju se prvo etanol (178 µL), a zatim octena kiselina (33 µL). Poslije 20 minuta miješanja, doda se voda, a pH podesi na 10 dodavanjem u kapima 30 % vodenog amonij-hidroksida. Smjesa se zatim ekstrahira s tri dijela od 20 mL metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom, dajući ulje (470 mg). Fleš kromatografija cijelog uzorka (silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 6:94, volumno, s porastom koncentracije metanola do konačnog volumnog odnosa 12:88) daje naslovljeni spoj (180 mg, 46 % prinos) kao bezbojnu amorfnu krutinu.
MS m/z 465 (M+1).
Primjer 34
(7R,9aS)-TRANS-2-(6-FLUOR-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL)-7-(3-PIROLIDIN-1-ILMETIL-FENOKSIMETIL)-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
1. korak
(7R,9aS)-trans-2,4-difluor-N'-hidroksi-N-metil-N-{2-[2-metil-5-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-piperidin-1-il]-etil}-benzamidin
Reaktant, 2.4-difluorbenzohidroksiiminoilklorid je dobiven in situ u 2,2 mL kloroforma iz 2,4-difluor-benzaldehidoksima (325 mg, 2,1 mmol), po proceduri 1. koraka Primjera 33 (207 µL, 1,5 mmol trietilamina je korišten). Kao i ranije, višak klora se ukloni propuhavanjem dušikom. Kao i u prethodnom primjeru, u kapima se dodaje otopina 2,4-difluorbenzohidroksiiminoilklorida otopini naslovljenog spoja iz 4. koraka Primjera 5 (1,22 g, 3,1 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena (927 µL, 6,2 mmol) u kloroformu (2,6 mL). Obrada kao u prethodnom primjeru daje 1,12 g ulja. Fleš kromatografija cijelog uzorka (silikagel veličina oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 1:9, volumno) daje dva izomerna oksima kao amorfne krutine.
TLC Rf manje polarnog izomera (126 mg, 12 % prinos; ploče od silikagela; elucija metanol/metilenkloridom, 1:9, volumno) 0,38.
MS m/z 485 (M+1).
TLC Rf polarnijeg izomera (218 mg, 21 % prinos; identični TLC uvjeti) 0,29
MS m/z 485 (M+1).
2. korak
(7R,9aS)-trans-2-(6-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin
Koristeći cjelokupan uzorak produkta (kombinirani izomerni oksimi) iz 1. koraka [i slijedeći regens/otapala: natrij-hidrid (30 mg 60 % suspenzije u mineralnom ulju, 0,76 mmol natrij-hidrida), anhidrirani tetrahidrofuran (0,60 mL) i anhidrirani toluen (1,75 mL)], dobije se naslovljeni spoj (103 mg, 33 % prinos, bezbojno ulje) prema općoj proceduri 2. koraka Primjera 33. (Fleš kromatografija konačnog pročišćavanja (silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija počinje metanol/metilenkloridom, 6:94 volumno, s rastućom koncentracijom metanola do 1:9, volumno)
MS m/z 465 (M+1).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162,0, 159,1, 129,2, 123,2, 123,0, 121,4, 114,9, 113,0, 111,5, 111,2, 97,9, 97,5, 70,9, 60,6, 60,1, 58,8, 54,2, 54,1, 53,7, 48,3, 36,4, 29,0, 26,9, 23,4 ppm.
Primjer 35
(7R,9aS)-TRANS-2-(6,7-DIFLUOR-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL)-7-(3-PIROLIDIN-1-ILMETIL-FENOKSIMETIL)-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
1. korak
(7R,9aS)-2,3,4-trifluor-N'-hidroksi-N-metil-N-{2-[2-metil-5-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-piperidin-1-il]-etil}-benzamidin
Po općem postupku 1. koraka Primjera 33 i 34, i koristeći 2,3,4-trifluorbenzaldehid oksim (89 mg, 0,51 mmol) kao polazni materijal, u kloroformu (530 µL) generiran je in situ 2,3,4-trifluorbenzohidroksiiminoil klorid. Prema općem postupku 2. koraka Primjera 33 i 34, cijeli uzorak reagira s naslovljenim spojem iz 4. koraka Primjera 5 (300 mg, 0,75 mmol). Obrada je navedena u prethodna dva primjera, a fleš kromatografija (silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 12:88, volumno) daje pojedinačni izomer oksima (105 mg, 41 % prinos) kao ulje.
TLC Rf (ploče od silikagela; elucija metanol/metilenkloridom, 12:88, volumno; detekcija s UV) 0,66
MS m/z 503 (M+1).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 159,1, 148,0, 140,2, 138,1, 129,1, 125,4, 121,4, 120,0 (2), 115,0, 113,2, 112,1, 112,0, 70,9, 61,1, 60,6, 58,7, 55,0, 54,1, 53,2, 47,8, 36,3, 28,7, 26,9, 23,4 ppm.
2. korak
(7R,9aS)-trans-2-(6,7-difluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin
Koristeći cijeli uzorak produkta iz 1. koraka [i slijedeće reagense/otapala: natrij-hidrid (9,4 mg 60 % disperzije u mineralnom ulju, 0,24 mmol natrij-hidrida), anhidrirani tetrahidrofuran (0,5 mL) i anhidrirani toluen (0,6 mL)], dobije se naslovljeni spoj (24 mg, 25 % prinos, bezbojna amorfna krutina) po općoj proceduri 2. koraka Primjera 34 i 35. (Fleš kromatografija konačnog pročišćavanja: silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 8:92, volumno).
TLC Rf (ploče od silikagela; elucija metanol/metilenkloridom, 8:92, volumni; detekcija s UV) 0,28
MS m/z 483 (M+1).
Primjer 36
(7R,9aS)-TRANS-2-(5-FLUOR-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL)-7-3-PIROLIDIN-1-ILMETIL-FENOKSIMETIL)-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
1. korak
(7S,9aS)-cis-7-hidroksimetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-bis-hidrolklorid
(vidjeti F.J. Urban: Europski patent 646116 od 5. travnja 1995.)
Dobro miješanoj gustoj suspenziji, rashlađenoj u ledenoj kupelji, (7S,9aS)-cis-7-hidroksimetil-2-terc-butoksikarbonil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina 150 g, 0,56 mol) u izopropileteru (750 mL), se dodaje, ravnomjernim ulijevanjem otopine bezvodne HCl (61 g) u izopropileteru (900 mL), uz održavanje temperature ispod 10 °C. Poslije 18 sati miješanja na temperaturi okoline, filtriranjem se odvoji bezbojna tvar, pa zatim suši pod vakuumom, dajući naslovljeni spoj kao bis-hidrokloridnu sol (kvantitativan prinos).
2. korak
(7S,9aS)-cis-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-metanol
Miješanoj gustoj suspenziji produkta 21. koraka (bis-hidrokloridna sol) (5,70 g, 27,6 mmol) i 3-klor-5-fluor-benzo[d]izoksazola (5,83 g, 3,9 mmol) u piridinu (17 mL), doda se 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (13,6 mL, 90 mmol), pa se nastala reakcijska smjesa 18 sati grije na 100 °C. Na temperaturi okoline reakcijska smjesa se snažno miješa s dvofaznom smjesom 10 % vodeni natrij-bikarbonat/metilemklorid (100 mL od svakog). Odvojena vodena faza se ekstrahira s tri dijela od 50 mL svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se zatim ekstrahiraju istim volumenom vode i onda osuše (bezvodni natrij-sulfat), pa se koncentriraju u vakuumu do ulja. Tri uzastopne trituracije cijelog uzorka obrocima od 50 mL smjese 1:4 etilacetat/heksana, nakon čega slijedi pažljivo uklanjanje supernatanta pipetom. Konačno, tragovi zaostalog otapala se uklone pod vakuumom, dajući naslovljeni spoj (3,13 g, 37 % prinos), kao viskozno ulje boje jantara.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160, 118,2, 117,9, 111,4, 111,3, 107,1, 67,9, 60,1, 58,3, 54,1, 53,7, 48,3, 34,3, 27,0, 26,4 ppm
MS m/z 306 (M+1).
3. korak
(7S,9aS)-cis-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il-karbaldehid
Dobro miješanoj, u ledenoj kupelji rashlađenoj otopini naslovljenog spoja iz prethodnog koraka (2,0 g, 6,5 mmol) i diizopropiletilamina (4,62 mL, 26 mmol) u metilenkloridu (50 mL), u dijelovima se dodaje gusta suspenzija piridin-sumpor-trioksidnog kompleksa (3,1 g, 1,95 mmol) u dimetilsulfoksidu (1,20 mL), takvom brzinom da se temperatura održava malo ispod 10 °C. Reakcijska smjesa se 18 sati miješa na temperaturi okoline. Doda se voda (100 mL), a dvofazna smjesa se snažno miješa. Odvojena vodena faza se ekstrahira s tri dijela od 50 mL svježeg metilenklorida. Sjedine se ekstrakti (četiri), pa se nakon toga ekstrahiraju s tri dijela od 40 mL vodene 1M HCl. Povisi se pH odvojene kisele vodene faze na 10 dodavanjem vodenog 3 M NaOH, što uzrokuje taloženje finog, bezbojnog taloga, koji se izdvoji filtriranjem. Cijeli filterski kolač se otopi u metilenkloridu (350 mL), a nastala otopina se osuši (bezvodni natrij-sulfat). Otapalo se ukloni pod vakuumom, dajući ulje (1,8 g). Fleš kromatografija cijelog uzorka (silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 3:97, volumno) daje naslovljeni spoj (750 mg, 38 % prinos) kao bezbojnu amorfnu krutinu.
MS m/z 304 (M+1).
Tankoslojna kromatografija (TLC) Rf (Analtech Uniplates: silikagel GF veličine oka od 250 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 4:96, volumni, detekcija s UV): 0,46.
4. korak
(7R,9aS)-trans-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-karbaldehid
Otopini naslovljenog spoja iz prethodnog koraka (750 mg, 2,47 mmol) u metanolu (15 mL), doda se kruti kalij-karbonat (83 mg, 0,6 mmol), pa se nastala smjesa 18 sati snažno miješa na temperaturi okoline (tako se ostvaruje položajna epimerizacija 7S u 7R u naslovljenom spoju iz 3. koraka). Otapalo se ukloni pod vakuumom, a ostatak ekstrahira u dvofaznoj smjesi voda/metilenklorid (50 mL od svakog). Odvojena vodena faza se zatim ekstrahira s tri dijela od 35 mL svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat), pa se koncentriru pod vakuumom dajući naslovljeno spoj (602 mg, 80 % prinos) kao amorfnu krutinu, koja se koristi u slijedećem koraku bez daljeg pročišćavanja.
MS m/z 304 (M+1).
TLS Rf (identični uvjeti s datim u prethodnom koraku): 0,25.
5.korak
(7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-metanol
Na sobnoj temperaturi, dobro miješanoj otopini naslovljenog spoja iz pethodnog koraka (602 mg, 1,98 mmol) u metanolu 815 mL), tijekom 5 minuta, u obrocima se dodaje kruti natrij-borhidrid (75 mg, 1,98 mmol). Reakcijska smjesa se 18 sati miješa na na temperaturi okoline, pa se zatim filtrira. Filtrat se koncentrira pod vakuumom, a ostatak ekstrahira u dvofaznoj smjesi voda/metilenklorid (30 mL od svakog). Odvojena vodena faza se ekstrahira s tri dijela od 35 mL svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat), a zatim koncentriraju pod vakuumom, dajući naslovljeni spoj (260 mg, 43 % prinos) kao bezbojnu amorfnu krutinu, koja je u svakom pogledu identična sa spojem koji je produkt 1. koraka Primjera 8.
6. korak
(7R,9aS)-trans-metansulfonska kiselina-2(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il-ester
Dobro miješanoj, u ledenoj kupelji ohlađenoj, otopini naslovljenog spoja iz prethodnog koraka (250 mg, 0,82 mmol) i trietilamina (143 µL, 1,03 mmol) u metilenkloridu (5 mL), doda se metansulfonil-klorid (70 µL, 0,90 mmol). Reakcijska smjesa se 10 minuta miješa (5 °C). Ukloni se ledena kupelj za hlađenje, pa se reakcija 10 minuta miješa prije nego što se ugasi, uz snažno miješanje, s dvofaznom smjesom 10 % vodeni natrij-bikarbionat/metilenklorid (30 mL od svakog). Odvojena vodena faza se ekstrahira s tri dijela od 15 mL svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom, dajući naslovljeni spoj (300 mg, 95 % prinos) kao amorfnu krutinu.
MS m/z 384 (M+1).
7. korak
(7R,9aS)-trans-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin
Otopini 3-(1-pirolidinilmetil)-fenola ["Eur. J. Med. Chem. Ther.", 20, 6, 571-574, (1985.); 139 mg, 0,78 mmol] u bezvodnom N-metilpirolidinonu (1,0 mL), dodaje se tijekom nekoliko minuta, u dijelovima natrij-hidrid (38 mg, 60 % disperzija u mineralnom ulju, 0,95 mmol natrij-hidrida). Poslije 10 minuta miješanja na temperaturi okoline, reakcijska smjesa se 15 minuta grije na 65 °C. Doda se otopina naslovljenog spoja (mezilat) iz prethodnog koraka (300 mg, 0,78 mmol) u bezvodnom N-metil-pirolidinonu (2,5 mL), pa se reakcijska smjesa 18 sati miješa i grije na 65 °C. Na temperaturi okoline reakcija se ugasi, uz snažno miješanje, dodavanjem vode (50 mL). Odvojena vodena faza se ekstrahira s tri dijela od 5 mL metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se nakon toga ekstrahiraju s dva dijela od 30 mL vode i zatim osuše (bezvodni natrij-sulfat). Koncentriranje u vakuumu daje ulje (627 mg). Tri uzastopne trituracije cijelog uzorka obrocima heksana od 5 mL, uz pažljivo uklanjanje pipetom supernatanta poslije svake trituracije, daje naslovljeni spoj kao amorfnu bezbojnu krutinu (312 mg, 86 % prinos), koja se u svakom pogledu identična (slobodnoj bazi) naslovljenom spoju iz 5. koraka Primjera 5.
Primjer 37
(7R,9aS)-TRANS-3-{3-[2-(5-FLUOR-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL)-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN-7-ILMETOKSI]-BENZIL}-3-AZA-BICIKLO[3.2.2]NONAN
1. korak
terc-butilester (7R,9aS)-trans-7-[3-(3-aza-biciklo[3.2.2]non-3-ilmetil)fenoksimetil]-oktahidro-pirido[1,2,-a] pirazin-2-karboksilne kiseline
Uz miješanje, u ledenoj kupelji ohlađena otopina naslovljenog spoja iz 2. koraka 5 primjera (600 mg, 1,6 mmol) i trietilamina (278 µL, 1,99 mmol) u bezvodnom metilenkloridu doda se metansulfonil-klorid (135 µL, 1,75 mmol), pa se nastala reakcijska smjesa 20 min miješa prije gašenja, dodavanjem 10 % vodenog natrij-bikarbonata i metilenklorida ((20 mL od svakog). Vodena faza se zatim ekstrahira s tri porcije od 20 mL svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom do ostatka koji se otopi u acetonitrilu (10 mL). Doda se 3-azabiciklo[3.2.2]nonan (Aldrich Chemical Co., 597 mg, 4,78 mmol), pa se reakcijska otopina 18 sati grije na 50 °C. Otapalo se ukloni pod vakuumom, a ostatak ekstrahira u smjesi 10 % vodenog natrij-bikarbonata i metilenklorida (25 mLod svakog). Odvojena vodena faza se re-ekstrahira s tri porcije od 20 mL svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom, dajući ulje (940 mg). Fleš kromatografija cijelog uzorka (silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metilenklorid/metanolom, 96:4, volumni) daje naslovljeno spoj kao bezbojnu amorfnu krutinu (320 mg, 42 % prinos).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 158,8, 154,5, 142,0, 128,9, 120,8, 114,3, 112,6, 79,6, 70,6, 62,7, 62,5, 60,7, 58,7, 54,7, 36,2, 28,6, 28,3, 26,8, 25,8, 14,4 ppm.
MA m/z 484 (M+1).
2. korak
(7R,9aS)-trans-3-[oktahidro-pirido[1,2,-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-3-aza-biciklo[3.2.2]nonan bis-hidroklorid
Naslovljeni spoj iz prethodnog koraka (320 mg, 0,6 mmol) se otopi u kloroformu (5 mL). Doda se otopina (zasićena) bezvodnog klorovodika u dietileteru ( 6 mL), pa se nastala otopina 18 sati miješa na temperaturi okoline. Otapalo se ukloni pod vakuumom dajući naslovljeni spoj (bis-hidrokloridna sol) kao bezbojnu amorfnu pjenu (kvantitativan prinos)
13C NMR (75 MHz, CDC3OD) δ 160,5, 132,1, 131,4, 125,5, 118,7, 117,7, 70,4, 62,3, 60,5, 57,3, 51,0, 46,3, 42,0, 35,5, 29,5, 27,0 (2), 25,4 22,5 ppm
3.korak
(7R,9aS)-trans-3-{3-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]-benzil}-3-aza-biciklo[3.2.2]nonan
Reakcijska smjesa koja se sastoji od naslovljenog spoja iz prethodnog koraka (410 mg, 0,90 mmol), 3-klor-5-fluor-1,2-benzo[d]izoksazola (201 mg, 1,17 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-ena (442 µL, 2,92 mmol) u bezvodnom piridinu (400 µL) grije se 18 sati na 90 °C. Reakcijska smjesa se zatim dobro izmiješa sa smjesom 10 % vodenog natrij-bikarbonata i metilenklorida (20 mL od svakog). Odvojena vodena faza se re-ekstrahira s tri porcije od 15 mL metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom do ulja (415 mg). Fleš kromatografija (silikagel veličine oka 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 3:97, volumno) daje naslovljeni spoj (69 mg, 15 % prinos) kao bezbojnu amorfnu krutinu.
MS m/z 519 (M+1).
Primjer 38
(7R,9aS)-TRANS-2-(5-FLUOR-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL)-7-[3-CIS-OKTAHIDRO-IZOINDOL-2-ILMETIL)-FENOKSIMETIL]-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
1. korak
terc-butilester (7R,9aS)-trans-7-[3-oktahidro-izoindol-2-ilmetil)-fenoksimetil]-oktahidro-pirido[1,2,-a] pirazin-2-karboksilne kiseline
Uz miješanje, u ledenoj kupelji ohlađenoj, otopini naslovljenog spoja iz 2- koraka Primjera 5 (600 mg, 1,6 mmol) i trietilamina (279 µL, 2,0 mmol) u bezvodnom metilenkloridu (10 mL), doda se metansulfonil-klorid (135 µL, 1,75 mmol). Nastala otopina se 20 minuta miješa na temperaturi okoline prije gašenja dodavanjem (uz snažno miješanje) 10 % vodenog natrij-karbonata (20 mL). Odvojena vodena faza se ekstrahira s tri porcije od 25 mL svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom, dajući ostatak koji se otopi u acetonitrilu (10 mL). Doda se cis-oktahidroizoindol [Dunet i drugi: "Bull. Soc. Chim-Fr.", 906-909, (1956.); 550 mg, 4,4 mmol], pa se ova otopina 18 sati grije na 55 °C. Uz snažno miješanje reakcija se ugasi dodavanjem 10 % vodenog natrij-bikarbonata i metilenklorida (25 mL od svakog). Odvojena vodena faza se ekstrahira s tri jednaka volumena svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom, dajući ulje (870 mg). Fleš kromatografija (silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 7:93, volumno) daje naslovljeni spoj (290 mg, 38 % prinos) kao bezboljno ulje.
MS m/z 484 (M+1).
2. korak
(7R,9aS)-trans-7-[3-cis-oktahidro-izoindol-2-ilmetil)-fenoksimetil]-oktahidro-pirido[1,2,-a]pirazin-bis-hidroklorid
Otopini naslovljenog spoja iz prethodnog koraka (260 mg) u kloroformu (6 mL) se doda dietileterska otopina (zasićena) klorovodika (6 mL). Reakcijska smjesa se 18 sati miješa na temperaturi okoline. Pod vakuumom se odstrani otapalo i višak klorovodika, dajući naslovljeni spoj kao svijetlo smeđu amorfnu pjenu (kvantitativan prinos).
MS m/z 384 (M+1, slobodna baza).
3. korak
(7R,9aS)-trans-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-[3-cis-oktahidro-izoindol-2-ilmetil)-fenoksimetil]-oktahidropirido[1,2,-a]pirazin
Slobodna baza naslovljenog spoja iz prethodnog koraka se dobiva otapanjem cijelog uzorka bis-hidroklorida u dvofaznoj smjesi 50 % vodeni natrij-bikarbonat/ metilenklorid (20 mL od svakog), pa uklanjanjem pod vakuumom i sušenjem odvojene organske faze. Reakcijska otopina oslobođene slobodne baze (253 mg, 0,55 mmol), 3-klor-5-fluor-benzo[d]izoksazola (123 mg, 0,72 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-ena (271 µL, 1,79 mmol) u bezvodnom piridinu (250 µL) grije se 18 sati na 90 °C. Otapalo se ukloni pod vakuumom, a ostatak se otopi u dvofaznoj smjesi 10 % vodeni natrij-bikarbonat/metilenklorid (40 mL od svakog). Odvojena organska faza se ekstrahira s tri porcije od 20 mL svježeg metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom, dajući ulje (370 mg). Fleš kromatografija cijelog uzorka (silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 8:92, volumno), nakon čega slijedi pulpiranje u 4 mL etilacetata, daje naslovljeni spoj kao bezbojnu amorfnu krutinu (74 mg, 26 % prinos)
MS m/z 519 (M+1).
Primjer 39
(7R,9aS)-TRANS-2-(5-FLUOR-BENZO[d]IZOKSAZOL-3-IL)-7-[3-PIROLIDIN-1-ILMETIL-FENOKSIMETIL]-OKTAHIDRO-PIRIDO[1,2-a]PIRAZIN
1. korak
(7R,9aS)-trans-(2,5-difluor-fenil)-[7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2,-a]pirazin-2-il]-metanon oksim
Koristeći proceduru 1. koraka Primjera 34 i 35, a kao polazni materijal 2,5-difluorbenzaldehid oksim (79 mg, 0,50 mmol) i trietilamin (49 µL, 0,35 mmol) kao bazu i plinoviti klor kao reaktant, generira se in situ kloroformska otopina (529 µL) 2,5-difluorbenzohidroksiiminoil klorid, koji zatim reagira s naslovljenim spojem iz 4. koraka Primjera 5 (300 mg, 0,75 mmol) u skladu s postupkom 2. koraka Primjera 34 i 35. Kao baza i reakcijsko otapalo koriste se 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-en (223 µL; 1,5 mmol), odnosno kloroform (635 µL), pa se reakcija obavlja 18 sati na temperaturi okoline. Obrada reakcijske smjese se obavi kao što je naznačeno u Primjerima 33, 34 i 35, a fleš kromatografija (silikagel veličine oka od 47-61 µm; i elucija metanol/metilenkloridom, 8:92 volumno, uz porast polarnosti otapala za eluciju tokom postupka do konačnog metanol/metilenklorid/konc. vodeni amonij-hidroksid, 20:79:1, volumno) daje naslovljeni spoj (smjesa izomernih oksima sin i anti) kao bezbojno ulje (90 mg, 37 % prinos).
MS m/z 485 (M+1).
2. korak
(7R,9aS)-trans-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-[3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil]-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin
Cijeli uzorak produkta 1. koraka (90 mg, 0,19 mmol) se miješa u bezvodnom tetrahidrofuranu (150 µL). Dodaju se natrij-hidrid (17,8 mg, 60 % disperzija natrij-hidrida u mineralnom ulju; 44 mmol natrij-hidrida), toluen (475 µL) i bezvodni dimetilformamid (500 µL), pa se reakcijska smjesa 18 sati grije na 85 °C. Dodaju se još dva obroka natrij-hidrida (svaka od 8,9 mg 60 % disperzije natrij-hidrida u mineralnom ulju; svaka 22 mmol natrij-hidrida), na početku i poslije dva sata četvrtog sata grijanja na 85 °C. Ohlađenoj smjesi, uz miješanje dodaju se etanol (39 µL) i octena kiselina (7,3 µL). Poslije 5 minuta pažljivo se dodaje voda (4 mL), a dobivena smjesa se ekstrahira s tri dijela od 10 mL metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom do ulja (200 mg). Fleš kromatografija cijelog uzorka (silikagel veličine oka od 47-61 µm; elucija metanol/metilenkloridom, 1:9 volumno) daje naslovljeni spoj (50 mg, 58 % prinos) kao bezbojnu amorfnu krutinu, koja je u svakom pogledu identična s naslovljenim spojem 5. koraka Primjera 5.
Pripravak A
3-KLOR-BENZO[d]IZOKSAZOL
Ovaj reaktant se dobiva po postupku koji je dao H. Boshagen: "Chem. Berichte", 100, 3326-3330, (1967.).
Pripravak B
3.KLOR-5-FLUORBENZO[d]IZOKSAZOL
1. korak
etilester 5-fluor-2-hidroksi-benzojeve kiseline
[Buu-Hoi i drugi: "J. Org. Chem.", 19, 1617-1619, (1954.)]
U otopinu 5-fluorsalicilne kiseline (50 g) u apsolutnom etanolu (500 mL), pažljivo se dodaje koncentrirana sumporna kiselina (10 mL). Otopina se 72 sati grije na 90 °C. Otapalo se ukloni pod vakuumom, a viskozni ostatak se zaluži (konačni pH 9) dodavanjem u porcijama zasićenog vodenog natrij-bikarbonata. Otopina se zatim ekstrahira s tri porcije od 200 mL metilenklorida. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (bezvodni natrij-sulfat) i koncentriraju pod vakuumom, dajući naslovljeni spoj (kvantitativan prinos) kao viskozno bezbojno ulje.
2. korak
5-fluor-2,N-dihidroksi-benzamid
[A.Ostaszynski: "Bull. Acad. Pol. sci. Ser. Sci. Chim.", 8, 591-597, (1960.)]
Dobro miješanoj otopini hidroksilamin hidroklorida (31,3 g, 0,45 mmol) u vodi (180 mL) doda se otopina NaOH (41,5 g, 1,04 mol) u vodi (360 mL). Ovoj otopini se tijekom 20 minuta dodaje u kapima otopina naslovljenog spoja iz 1. koraka (55,4 g, 0,30 mol) u 1,4-dioksanu (180 mL). Reakcija se 18 sati miješa na temperauri okoline. Otapalo, 1,4-dioksan, se ukloni pod vakuumom, a preostala vodena otopina se zakiseli (do pH 2) dodavanjem koncentrirane HCl. Nastali talog se filtrira, a filterski kolač osuši na vazduhu, dajući naslovljeni spoj (kvantitativan prinos) kao bezbojnu amorfnu krutinu.
3. korak
3-hidroksi-5-fluor-benzo[d]izoksazol
Snažno miješanoj otopini naslovljenog spoja iz 2. koraka (96 g, 0,56 mol) u tetrahidrofuranu (1,6 L), pod refluksom, polako se, tijekom 4 sata dodaje tetrahidrofuranska (3,2 L) otopina 1,1'-karbonildiimidazola (183 g, 1,13 mol). Otopina se miješa dok se otapalo ukloni atmosferskom destilacijom. Preostali uljasti ostatak se ohladi u ledenoj kupelji. Polako se dodaje voda (650 mL) (izazivajući značajno izdvajanje plina), nakon toga slijedi polagano dodavanje koncentrirane HCl, sve dok pH ne bude 2. Smjesa se zatim 18 sati miješa, dajući zrnast bezbojni produkt. Filtriranje, pranje filterskog kolača vodom i sušenje pod vakuumom, daje naslovljeni spoj kao bezbojnu krutinu (3 g, 85 % prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,29-5,45 (m, 2H), 7,25 (m, 1H) ppm.
4. korak
3-klor-5-fluor-benzo[d]izoksazol
U smjesu naslovljenog spoja 3. koraka (1,68 g, 11 mmol) i fosfor-oksiklorida (2,46 mL, 26 mmol) doda se piridin (979 µL). Nastala reakcijska smjesa se 18 sati grije na 100 °C. Kada se ohladi do temperature okoline, ovoj smjesi se pažljivo dodaje voda (15 mL). Poslije 5 minuta miješanja stvori se kruti talog, koji se filtrira. Filterski kolač se ispere vodom (5 mL) i osuši pod vakuumom, dajući naslovljeni spoj kao tamnu amorfnu krutinu (973 mg, 52 % prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (m, 2H), 7,72 (m, 1H).

Claims (22)

1. Spoj formule [image] naznačen time, što se R3, R4 i Z bira neovisno između vodika, halo (npr. klor, fluor, brom, jod), (C1-C4)alkila, opciono supstituiranog jednim do tri atoma fluora, (C1-C4)alkoksi opciono supstituiranog jednim do tri atoma fluora i (C1-C4)alkoksi-(C1-C4)alkil gdje svaki alkil ostatak može biti opciono supstituiran jednim do tri atoma fluora; W je -CH2-O-(C1-C6)alkil, gdje alkil ostatak može biti ravan ili razgranat; ili W je -CH2-NR1R2, gdje se R1 i R2 neovisno biraju između vodika i ravnog ili razgranatog (C1-C6)alkil; ili R1 i R2 zajedno s dušikom s kojim su spojeni, tvore zasićen ili nezasićen nearomatični četvero- do sedmeročlani monociklički prsten, ili sedmero- do deseteročlani biciklički prsten koji opciono može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, pored dušika iz NR1R2, pri čemu se spomenuti heteroatomi biraju neovisno između: kisika, dušika i sumpora, i gdje od jedan do tri atoma ugljika u prstenu, ili jedan od atoma dušika u prstenu, mogu opciono i neovisno biti supstituirani ravnim ili razgranatim (C1-C4)alkil, ravnim ili razgranatim (C1-C4)alkoksi, ravnim ili razgranatim (C1-C3)alkil-(C3-C7)cikloalkil, hidroksi, amino, cijano, halo, aril-(ravan ili razgranat)(C1-C3)alkil ili heteroaril-(ravan ili razgranat) (C1-C3)alkil, pri čemu se spomenuti aril bira između fenil ili naftil, a spomenuti heteroaril se bira između oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, furanil, pirazolil, pirolil, tetrazolil, triazolil, tienil, imidazolil, pirazinil, pirazolil, indolil, izoindolil, pirazinil, cinolinil, piridinil i pirimidinil; pod uvjetom da u svakom prstenu koji se formira s NR1R2: (a) ne može biti više od jednog atoma kisika u prstenu; (b) da ne može hidroksi, alkoksi, alkoksimetil, cijano, amino ili alkilamino ostatak biti direktno vezan za bilo koji atom dušika; i (c) da ni jedan atom ugljika u prstenu koji je vezan dvostrukom vezom za drugi atom ugljika u prstenu, a nije dio aromatičnog prstenastog sistema, ne može biti vezan za atom kisika u prstenu ili za atom dušika u prstenu; i farmaceutski prihvatljive soli takvih spojeva.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima apsolutnu stereokemiju 7R,9aS-trans ili 7S,9aS-cis.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što se bira između: (7R,9aS)-trans-1-{3-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]-benzil}-azetidin-3-ol; (7R,9aS)-trans-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-morfolin-4-ilmetilfenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-cis-1-(3-{1-[2-(benzo[d]izoksazol-3-il-metil-amino)-etil]-6-metil-piperidin-3-ilmetoksi}-benzil)-azetidin-3-ol; (7R,9aS)-trans-2-(4-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetilfenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin; (7R,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-cis-1-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]pirolidin-3,4-diol; (7R,9aS)-trans-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidropirido[1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(2-metil-5-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(3-metoksi-5-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(4-klor-3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a] pirazin; (7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-cis-7-(3-azetidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-ciklopropilmetil-amin; (7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[3-(2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-fenoksimetil]-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-ciklopropil-amin; (7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[3-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenoksimetil]-oktahidro-pirido[1,2-a] pirazin; (7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-cikloheksil-amin; (7S,9aS)-cis-1-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-pirolidin-3-ol; (7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[3-(2,5-dimetil-[pirolidin-1-ilmetil)-fenoksimetil-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[3-(2,5-dimetil-pirolidin-1-ilmetil)-fenoksimetil]-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-cis-1-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-pirolidin-3,4-diol; (7S,9aS)-cis-1-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-pirolidin-3-ol; (7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzil]-izobutil-amin; (7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-metil-{2-[2-metil-5-(2-morfolin-4-ilmetil-fenoksimetil)-piperidin-1-il]-etil}-amin; (7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(2-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(4-morfolin-4-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin; (7R,9aS)-trans-2-(7-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin; (7R,9aS)-trans-2-(6-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin; (7R,9aS)-trans-2-(6,7-difluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido-[1,2-a]pirazin; (7R,9aS)-trans-3-{3-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]-benzil}-3-aza-biciklo[3.2.2]nonan, i (7R,9aS)-trans-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-7-[3-cis-oktahidro-izoindol-2-ilmetil)-fenoksimetil]-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin.
4. Farmaceutski pripravak za tretiranje poremećaja ili stanja koja se biraju između hipertenzije, depresije, općeg poremećaja anksioznosti, fobija, sindroma post-traumatskog stresa, poremećaja izgubljenog identiteta, prerane ejakulacije, poremećaja ishrane, gojaznosti, kemijskih ovisnosti, klaster glavobolje, migrene, boli, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja pamćenja, Parkinson-ove bolesti, endokrinih poremećaja, vazospazma, cerebelarne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta, negativnih simptoma shizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromijalgije, stresa uslijed inkontinencije, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, muške impotencije, raka, kronične paroksizmalne migrene i glavobolje kod sisavca, naznačen time što sadrži količinu spoja prema zahtjevu 1 koja je efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
5. Farmaceutski pripravak za tretiranje poremećaja ili stanja koje se može tretirati modulacijom serotoninergičke neurotransmisije kod sisavca, naznačen time što sadrži količinu spoja prema zahtjevu 1 koja je efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja i farmaceutski prihvatljiv nosač.
6. Postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koja se biraju između hipertenzije, depresije, općeg poremećaja anksioznosti, fobija, sindroma post-traumatskog stresa, poremećaja izgubljenog identiteta, prerane ejakulacije, poremećaja ishrane, gojaznosti, kemijskih ovisnosti, klaster glavobolje, migrene, boli, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja pamćenja, Parkinson-ove bolesti, endokrinih poremećaja, vazospazma, cerebelarne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta, negativnih simptoma shizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromijalgije, stresa uslijed inkontinencije, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, muške impotencije, raka, kronične paroksizmalne migrene i glavobolje kod sisavca, naznačen time što se sisavcu kome je takav tretman neophodan daje količina spoja prema zahtjevu 1 koja je efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja.
7. Postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koje se može tretirati ili spriječiti modulacijom serotoninergičke neurotransmisije kod sisavca, naznačen time što se sastoji u davanju sisavcu kome je takav tretman neophodan količine spoja prema zahtjevu 1 koja je efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja.
8. Farmaceutski pripravak za tretiranje poremećaja ili stanja koja se biraju između depresije, općeg poremećaja anksioznosti, fobija, sindroma post-traumatskog stresa, poremećaja izgubljenog identiteta, prerane ejakulacije, poremećaja ishrane, gojaznosti, kemijskih ovisnosti, klaster glavobolje, migrene, boli, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja pamćenja, Parkinson-ove bolesti, endokrinih poremećaja, vazospazma, cerebralne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta, negativnih simptoma shizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromijalgije, stresa uslijed inkontinencije, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, muške impotencije, raka, kronične paroksizmalne migrene i glavobolje kod sisavca, naznačen time što sadrži količinu spoja koja efikasno antagonizira ili agonizira receptor serotonina prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
9. Farmacutski pripravak za tretiranje poremećaja ili stanja koja se mogu tretirati modulacijom serotoninergičke neurotransmisije kod sisavca, naznačen time što sadrži količinu spoja koja efikasno antagonzira ili agonizira receptor serotonina prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
10. Postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koja se biraju između depresije, općeg poremećaja anksioznosti, fobija, sindroma post-traumatskog stresa, poremećaja izgubljenog identiteta, prerane ejakulacije, poremećaja ishrane, gojaznosti, kemijskih ovisnosti, klaster glavobolje, migrene, boli, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja pamćenja, Parkinson-ove bolesti, endokrinih poremećaja, vazospazma, cerebelarne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta, negativnih simptoma shizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromijalgije, stresa uslijed inkontinencije, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, muške impotencije, raka, kronične paroksizmalne migrene i glavobolje kod sisavca, naznačen time što se sastoji u davanju sisavcu kome je takav tretman neophodan, količina spoja koja efikasno antagonizira ili agonizira serotoninski receptor 1A, odnosno antagonizira serotoninski receptor 1D, prema zahtjevu 1.
11. Postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koje se može tretirati modulacijom serotoninergičke neurotransmisije kod sisavca, naznačen time što se sisavcu kome je takav tretman neophodan daje količina spoja koja efikasno antagonizira ili agonizira serotoninski receptor 1A, odnosno antagonizira ili agonizira serotoninski receptor 1D, prema zahtjevu 1.
12. Farmaceutski pripravak za tretiranje poremećaja ili stanja koje se može tretirati ili spriječiti modulacijom serotoninergičke neurotransmisije kod sisavca, koji se sastoji od: a) farmaceutski prihvatljivog nosača; b) spoja prema zahtjevu 1; i c) inhibitora povratnog unosa 5-HT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, što su količine aktivnih spojeva takve da je njihova kombinacija efikasna u tretiranju tog poremećaja ili stanja.
13. Postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koje se može tretirati modulacijom serotoninergičke neurotransmisije kod sisavca, koji se sastoji u davanju sisavcu koji zahtjeva takav tretman ili prevenciju: a) spoj prema zahtjevu 1; i b) inhibitor povratnog unosa 5-HT ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; naznačen time, što su količine aktivnih spojeva takve da je njihova kombinacija efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja.
14. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 12, naznačen time što je inhibitor povratnog unosa 5-HT sertralin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
15. Postupak prema zahtjevu 13, naznačen time što je inhibitor povratnog unosa 5-HT sertralin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
16. Postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koja se biraju između depresije, općeg poremećaja anksioznosti, fobija, sindroma post-traumatskog stresa, poremećaja izgubljenog identiteta, prerane ejakulacije, poremećaja ishrane, gojaznosti, kemijskih ovisnosti, klaster glavobolje, migrene, boli, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja pamćenja, Parkinson-ove bolesti, endokrinih poremećaja, vazospazma, cerebelarne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta, negativnih simptoma shizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromijalgije, stresa uslijed inkontinencije, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, muške impotencije, raka, kronične paroksizmalne migrene i glavobolje kod sisavca, koji se sastoji u davanju sisavcu kome je to neophodno: a) spoja prema zahtjevu 1; i b) inhibitora povratnog unosa 5-HT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, što su količine ovih aktivnih spojeva takve da je njihova kombinacija efikasna u tretiranju tog poremećaja ili stanja.
17. Postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koje se može tretirati ili spriječiti modulacijom serotoninergičke neurotransmisije kod sisavca, koji se sastoji od davanju spomenutom sisavcu koji zahtjeva takav tretman: a) 5-HT1A antagonista ili agonista ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli; i b) spoja prema zahtjevu 1 koje antagonizira 5-HT1D, naznačen time, što su količine ovih aktivnih spojeva takve da je njihova kombinacija efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja.
18. Postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koje se bira između depresije, općeg poremećaja anksioznosti, fobija, sindroma post-traumatskog stresa, poremećaja izgubljenog identiteta, prerane ejakulacije, poremećaja ishrane, gojaznosti, kemijskih ovisnosti, klaster glavobolje, migrene, boli, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja pamćenja, Parkinson-ove bolesti, endokrinih poremećaja, vazospazma, cerebelarne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta, negativnih simptoma shizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromijalgije, stresa uslijed inkontinencije, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, muške impotencije, raka, kronične paroksizmalne migrene i glavobolje kod sisavca, koji se sastoji od davanju sisavcu koji zahtjeva takav tretman: a) 5-HT1A agonista ili antagonista ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i b) spoja prema zahtjevu 1 koji antagonizira 5-HT1D, naznačen time, što su količine ovih aktivnih spojeva takve da je njihova kombinacija efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja.
19. Farmaceutski pripravak za tretiranje poremećaja ili stanja koja se mogu tretirati moduliranjem serotoninergičke neurotransmisije kod sisavca sastoji se od: a) 5-HT1A agonista ili antagonista ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i b) spoja prema zahtjevu 1 koji antagonizira 5-HT1D, naznačen time, što su količine ovih aktivnih spojeva takve da je njihova kombinacija efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja.
20. Farmaceutski pripravak za tretiranje poremećaja ili stanja koja se biraju između depresije, općeg poremećaja anksioznosti, fobija, sindroma post-traumatskog stresa, poremećaja izgubljenog identiteta, prerane ejakulacije, poremećaja ishrane, gojaznosti, kemijskih ovisnosti, klaster glavobolje, migrene, boli, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja pamćenja, Parkinson-ove bolesti, endokrinih poremećaja, vazospazma, cerebelarne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta, negativnih simptoma shizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromijalgije, stresa uslijed inkontinencije, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, muške impotencije, raka, kronične paroksizmalne migrene i glavobolje kod sisavca, koji sadrži: a) 5-HT1A agonist ili antagonist ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; i b) spoj prema zahtjevu 1 koje antagonizira 5-HT1D, naznačen time što su količine ovih aktivnih spojeva takve da je njihova kombinacija efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja.
21. Spoj formule [image] naznačen time, što mu je stereokemija u položaju 9a ili (7R,9aS)-trans ili (7S,9aS)-cis; T se bira između HOCH2-, HC(=O)-, H3CO2SOCH2-, -CH2NR1R2, ravan ili razgranat (C1-C6)alkoksi i [image] gdje je Z definirano kao u definiciji spojeva formule I; i V se bira između vodik, t-butoksikarbonil, grupa koje imaju formulu [image] gdje se R3 i R4 biraju neovisno između vodik, klor, fluor, metil i metoksi i grupa koje imaju formulu [image] gdje su R3 i R4 definirani gore, a oksimino ostatak može biti sin, anti ili smjesa sin i anti izomera.
22. Spoj prema zahtjevu 21, naznačen time što se bira između: terc-butilester (7R,9aS)-trans-7-(3-metoksikarbonilfenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilne kiseline; terc-butilester (7R,9aS)-trans-7-(3-hidroksimetilfenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilne kiseline; terc-butilester (7R,9aS)-trans-7-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilne kiseline; (7R,9aS)-trans-3-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenoksimetil)-oktahidro-kinazolin dihidroklorid i njegove mineralne bis-soli; (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-metanol; metilester (7R,9aS)-trans-3-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]-benzojeve kiseline; (7R,9aS)-trans{3-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]-fenil}-metanol; (7R,9aS)-trans{3-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]-fenil}-metanol metansulfonat; terc-butilester (7S,9aS)-cis-7-(3-metoksikarbonil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilne kiseline; terc-butilester (7S,9aS)-cis-{2-[5-(3-hidroksimetil-fenoksimetil)-2-metil-piperidin-1-il]etil}-metil-karbaminske kiseline; metilester (7S,9aS)-cis-3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-benzojeve kiseline; (7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)-fenil]-metanol; metilester (7S,9aS)-cis-4-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]-benzojeve kiseline; (7S,9aS)-cis-[4-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]-fenil]-metanol; (7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(4-klormetil-fenoksimetil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin; (7S,9aS)-cis-2-{1-[2-(benzo[d]izoksazol-3-il-metil-amino)-etil]-6-metil-piperidin-3-ilmetoksi}-benzonitril; (7S,9aS)-{2-[5-(2-aminometil-fenoksimetil)-2-metil-piperidin-1-il]-etil}-benzo[d]izoksazol-3-il-metil-amin; (7S,9aS)-cis-4-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]-benzonitril; (7S,9aS)-cis-4-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]-benzilamin; (7S,9aS)-cis-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il] metanol; (7S,9aS)-cis-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-karbaldehid; (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-karbaldehid; (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-metanol i (7R,9aS)-trans-metansulfonska kiselina-2-(5-fluor-benzo[d]izoksazol-3-il)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il-ester.
HR20000653A 1998-04-09 2000-10-04 Azabicyclic 5ht1 receptor ligands HRP20000653A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8123798P 1998-04-09 1998-04-09
PCT/IB1999/000457 WO1999052907A1 (en) 1998-04-09 1999-03-18 Azabicyclic 5ht1 receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000653A2 true HRP20000653A2 (en) 2001-04-30

Family

ID=22162936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000653A HRP20000653A2 (en) 1998-04-09 2000-10-04 Azabicyclic 5ht1 receptor ligands

Country Status (41)

Country Link
US (2) US6525048B1 (hr)
EP (1) EP1070065B1 (hr)
JP (1) JP3496759B2 (hr)
KR (1) KR100378931B1 (hr)
CN (1) CN1117092C (hr)
AP (1) AP1175A (hr)
AR (1) AR015751A1 (hr)
AT (1) ATE248838T1 (hr)
AU (1) AU749254B2 (hr)
BG (1) BG104915A (hr)
BR (1) BR9909522A (hr)
CA (1) CA2327782A1 (hr)
CO (1) CO5080727A1 (hr)
CZ (1) CZ20003684A3 (hr)
DE (1) DE69910997T2 (hr)
DK (1) DK1070065T3 (hr)
DZ (1) DZ2756A1 (hr)
EA (1) EA003400B1 (hr)
ES (1) ES2204154T3 (hr)
HK (1) HK1035719A1 (hr)
HR (1) HRP20000653A2 (hr)
HU (1) HUP0102400A3 (hr)
ID (1) ID26086A (hr)
IL (1) IL138629A0 (hr)
IS (1) IS5641A (hr)
MA (1) MA26619A1 (hr)
MY (1) MY133390A (hr)
NO (1) NO20005004L (hr)
NZ (1) NZ507010A (hr)
OA (1) OA11496A (hr)
PA (1) PA8469101A1 (hr)
PE (1) PE20000413A1 (hr)
PL (1) PL343408A1 (hr)
PT (1) PT1070065E (hr)
SK (1) SK14782000A3 (hr)
TN (1) TNSN99056A1 (hr)
TR (1) TR200002932T2 (hr)
TW (1) TW555758B (hr)
WO (1) WO1999052907A1 (hr)
YU (1) YU59400A (hr)
ZA (1) ZA992596B (hr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6231833B1 (en) 1999-08-05 2001-05-15 Pfizer Inc 2,7-substituted octahydro-1H-pyrido[1,2-A]pyrazine derivatives as ligands for serotonin receptors
UA62015C2 (en) * 1998-12-28 2003-12-15 Pfizer Prod Inc Benzoizoxazol derivatives, a pharmaceutical composition (variants) based thereon (variants) and a method for treatment (variants)
IL148159A0 (en) 1999-09-03 2002-09-12 Lilly Co Eli Methods of using rapid-onset selective serotonin reuptake inhibitors for treating sexual dysfunction
GB2362826A (en) * 2000-06-02 2001-12-05 Lilly Co Eli A pharmaceutical composition comprising a serotonin transport inhibitor and a serotonin recptor antagonist
EP1383496B1 (en) * 2001-02-20 2008-10-01 Dinan, Timothy Gerard Treatment of fibromyalgia using pindolol
AP2005003390A0 (en) * 2003-03-12 2005-09-30 Pfizer Prod Inc Pyridyloxymethyl and benzisoxazole azabicyclic derivatives.
CA2555172A1 (en) * 2004-01-29 2005-09-09 Pfizer Products Inc. Combinations of an atypical antipsychotic and an aminomethylpyridyloxymethyl/benzisoxazole azabicyclic derivatives for treating cns disorders
JP4559749B2 (ja) * 2004-02-16 2010-10-13 あすか製薬株式会社 ピペラジニルピリジン誘導体
AR048112A1 (es) 2004-03-25 2006-03-29 Solvay Pharm Bv Derivados de 1-(2h-1-benzopiran-2-on-8-il)-piperazina para el tratamiento de dolor
AR049478A1 (es) 2004-03-25 2006-08-09 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2h-1-benzopiran-2-ona. sales e hidratos y composiciones farmaceuticas.
MXPA06015267A (es) * 2004-06-22 2007-03-15 Pfizer Prod Inc Antagonistas diazabiciclicos del receptor histamina-3.
EP2248524A3 (en) 2004-08-25 2011-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives/remedies for stress urinary incontinence and method of screening the same
BRPI0514793A (pt) * 2004-09-10 2008-06-24 Pfizer Prod Inc uso de derivados azabicìclicos de benzisoxazol e piridiloximetila na preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios cognitivos
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5106849A (en) * 1988-05-24 1992-04-21 American Home Products Corporation Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
WO1990008148A1 (en) * 1989-01-23 1990-07-26 Pfizer Inc. Bis-aza-bicyclic anxiolytic agents
US5157034A (en) * 1991-02-27 1992-10-20 Pfizer Inc. Neuroleptic perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazines
ES2096099T3 (es) * 1991-09-25 1997-03-01 Pfizer Perhidro-1h-pirido(1,2,a)pirazinas 2-sustituidas neurolepticas.
US5262428A (en) * 1992-03-13 1993-11-16 Wake Forest University Biologically active tropane derivatives
DK0646116T3 (da) * 1992-06-16 1999-12-27 Pfizer Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstilling af bis-aza-bicycliske anxiolytiske midler
GB9410512D0 (en) * 1994-05-25 1994-07-13 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
WO1996010570A1 (en) * 1994-09-30 1996-04-11 Pfizer Inc. NEUROLEPTIC 2,7-DISUBSTITUTED PERHYDRO-1H-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINES
US5614523A (en) * 1995-01-17 1997-03-25 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems

Also Published As

Publication number Publication date
KR100378931B1 (ko) 2003-04-07
JP2002511469A (ja) 2002-04-16
NO20005004L (no) 2000-11-27
DK1070065T3 (da) 2003-11-24
KR20010042527A (ko) 2001-05-25
DZ2756A1 (fr) 2003-09-15
CA2327782A1 (en) 1999-10-21
AU3268799A (en) 1999-11-01
PA8469101A1 (es) 2000-09-29
CN1117092C (zh) 2003-08-06
CN1305477A (zh) 2001-07-25
TR200002932T2 (tr) 2001-01-22
HK1035719A1 (en) 2001-12-07
EP1070065B1 (en) 2003-09-03
US6525048B1 (en) 2003-02-25
DE69910997D1 (de) 2003-10-09
HUP0102400A2 (hu) 2001-11-28
DE69910997T2 (de) 2004-05-19
EA200000910A1 (ru) 2001-04-23
US6887905B2 (en) 2005-05-03
HUP0102400A3 (en) 2002-10-28
AU749254B2 (en) 2002-06-20
AP1175A (en) 2003-06-04
US20030181458A1 (en) 2003-09-25
AR015751A1 (es) 2001-05-16
ATE248838T1 (de) 2003-09-15
BG104915A (en) 2001-07-31
EP1070065A1 (en) 2001-01-24
IS5641A (is) 2000-09-26
ID26086A (id) 2000-11-23
JP3496759B2 (ja) 2004-02-16
ES2204154T3 (es) 2004-04-16
NO20005004D0 (no) 2000-10-04
TW555758B (en) 2003-10-01
CO5080727A1 (es) 2001-09-25
PL343408A1 (en) 2001-08-13
EA003400B1 (ru) 2003-04-24
WO1999052907A1 (en) 1999-10-21
CZ20003684A3 (cs) 2002-03-13
NZ507010A (en) 2003-05-30
TNSN99056A1 (fr) 2005-11-10
OA11496A (en) 2004-05-14
YU59400A (sh) 2003-10-31
IL138629A0 (en) 2001-10-31
PE20000413A1 (es) 2000-05-25
MY133390A (en) 2007-11-30
SK14782000A3 (sk) 2002-06-04
AP9901502A0 (en) 1999-06-30
ZA992596B (en) 2000-10-08
MA26619A1 (fr) 2004-12-20
PT1070065E (pt) 2003-12-31
BR9909522A (pt) 2000-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5290964B2 (ja) 新規１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルオキサジアゾリル誘導体及びそれらの医学的使用
HRP20000653A2 (en) Azabicyclic 5ht1 receptor ligands
KR101174943B1 (ko) 정신병성 및 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 ｎ-ａｃｈｒ의 콜린성 리간드로서의 〔(1ｈ-인돌-5-일)-헤테로아릴옥시〕-(1-아자-비시클로〔3.3.1〕노난
WO2012112961A1 (en) Compounds and methods of treating hypertension
KR20060125885A (ko) 콜린 수용체 조절제로서의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체
KR20140097598A (ko) 정신병성 및 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 ｎ-ａｃｈｒ의 콜린성 리간드로서의 (1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)-[5-(1ｈ-인돌-5-일)-헤테로아릴]-아민
US7345038B2 (en) Pyridyloxymethyl and benzisoxazole azabicyclic derivatives
EP1140931B1 (en) 5ht1 antagonists for antidepressant therapy
US20050197330A1 (en) Heterocyclic GABAA subtype selective receptor modulators
JP3566175B2 (ja) 環式チオアミド類の製造法
MXPA00009854A (en) Azabicyclic 5ht1 receptor ligands
MXPA01006669A (en) 5ht1 antagonists for antidepressant therapy

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn