KR101174943B1 - 정신병성 및 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 n-achr의 콜린성 리간드로서의 〔(1h-인돌-5-일)-헤테로아릴옥시〕-(1-아자-비시클로〔3.3.1〕노난 - Google Patents

정신병성 및 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 n-achr의 콜린성 리간드로서의 〔(1h-인돌-5-일)-헤테로아릴옥시〕-(1-아자-비시클로〔3.3.1〕노난 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 1-아자-비시클로알킬 유도체, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 제약 조성물, 및 정신병성 및 신경퇴행성 장애의 치료 및/또는 진행 지연용 의약의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008050759514-pct00019
상기 식에서, 치환기는 명세서에 정의한 바와 같다.
N-ACHR, 1-아자-비시클로노난 유도체, [(1H-인돌-5-일)-헤테로아릴옥시]-(1-아자-비시클로[3.3.1]노난, 정신병성 장애, 신경퇴행성 장애

Description

정신병성 및 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 N-ACHR의 콜린성 리간드로서의 〔(1H-인돌-5-일)-헤테로아릴옥시〕-(1-아자-비시클로〔3.3.1〕노난 {[(1H-INDOL-5-YL)-HETEROARYLOXY]-(1-AZA-BICYCLO[3.3.1]NONANES AS CHOLINERGIC LIGANDS OF THE N-ACHR FOR THE TREATMENT OF PSYCHOTIC AND NEURODEGENERATIVE DISORDERS}
본 발명은 신규 1-아자-비시클로노난 유도체, 이의 제조 방법, 약제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 제1 측면에서, 본 발명은 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112008050759514-pct00001
상기 식에서,
X는 수소 또는 히드록실을 나타내고,
Y는
Figure 112008050759514-pct00002
중 하나의 기를 나타낸다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 아래에 나타내는 화학식 II를 갖는 (4S,5R)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난이다.
Figure 112008050759514-pct00003
본 발명에 따른 추가의 바람직한 화합물은 아래에 나타내는 화학식 III을 갖는 5-{2-[(4S,5R)-(1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)옥시]-피리미딘-5-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온이다.
Figure 112008050759514-pct00004
본 발명에 따른 추가의 바람직한 화합물은 아래에 나타내는 화학식 IV를 갖는 (4S,5R)-4-[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난이다.
Figure 112008050759514-pct00005
본 발명에 따른 추가의 바람직한 화합물은 아래에 나타내는 화학식 V를 갖는 (4S,5R)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난이다.
Figure 112008050759514-pct00006
본 발명에 따른 추가의 바람직한 화합물은 아래에 나타내는 화학식 VI을 갖는 (4S,5R)-4-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난이다.
Figure 112008050759514-pct00007
본 발명에 따른 추가의 바람직한 화합물은 아래에 나타내는 화학식 VII을 갖 는 5-{6-[(4S,5R)-(1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)옥시]-피리다진-3-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온이다.
Figure 112008050759514-pct00008
화학식 I의 화합물은 유리 또는 산 부가염 형태로 존재한다. 본 명세서에서, 달리 제시되지 않는다면, "화학식 I의 화합물"과 같은 어구는 임의의 형태, 예를 들어 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화합물을 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 제약 용도로는 부적합하지만, 예를 들어 화학식 I의 유리 화합물의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염, 예컨대 피크레이트 또는 퍼클로레이트도 포함된다. 치료 용도의 경우, (제약 제제 형태로 적용가능한 경우) 오로지 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되며, 따라서 이들이 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 다양한 이성질체 형태, 예를 들어 케토-엔올 호변이성질체로 존재할 수 있다. 본 명세서에서, 달리 제시되지 않는다면, "화학식 I의 화합물"과 같은 어구는 임의의 형태, 예를 들어 케토 또는 엔올 형태의 화합물, 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.
복수형이 화합물, 염 등에 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
제1 방법은
i) 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시키는 단계, 및
ii) 그렇게 수득한 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
를 포함한다.
Figure 112008050759514-pct00009
(상기 식에서, Y는 앞서 정의한 바와 같고, z는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, 토실레이트를 나타냄)
Figure 112008050759514-pct00010
(상기 식에서, R은 H, C1-C4알킬을 나타내거나, 또는 두 RO는 이들이 부착되는 B와 함께 헤테로시클릭 잔기를 나타내고, X는 앞서 정의한 바와 같음)
제2 방법은
i) 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시키는 단 계,
ii) 이어서, 그렇게 수득한 화합물을 탈보호시키는 단계, 및
iii) 그렇게 수득한, 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
를 포함한다.
Figure 112008050759514-pct00011
Figure 112008050759514-pct00012
상기 식에서, X 및 Y는 앞서 정의한 바와 같고, PG는 적합한 보호기이다.
상기 방법은, Y가 3-피리딜 잔기를 나타내는 경우에 특히 적합하다.
출발 물질은 공지되어 있거나, 또는 주지된 방법에 의해 수득할 수 있다. 출발 물질의 합성은 예를 들어 본원에 참조로 포함된 GB 123456에 기재되어 있다.
하기 고려사항이 앞서 기재한 각각의 반응 단계에 적용된다:
a) 출발 물질에서 하나 이상의 관능기, 예를 들어 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 메르캅토는 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있다. 사용되는 보호기는 전구체 중에 이미 존재할 수 있으며, 원하지 않는 2차 반응, 예컨대 아실화, 에 테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 유사 반응에 대해 관련된 관능기를 보호해야 한다. 보호기의 특징은, 예를 들어 생리적 조건과 유사한 조건 하에서 통상적으로 가용매분해, 환원, 광분해 또는 효소 활성에 의해 보호기가 용이하게, 즉, 원하지 않는 2차 반응 없이 제거된다는 점, 및 최종 생성물 중에 보호기가 존재하지 않는다는 점이다. 전문가는 어떠한 보호기가 상기 및 하기에 언급된 반응에 적합한지를 인지하고 있거나, 또는 손쉽게 확인할 수 있다. 이러한 보호기에 의한 상기 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 이의 제거 반응은, 예를 들어 표준 참조 논문들, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다.
b) 산 부가염은 유리 염기로부터 공지된 방식으로 제조할 수 있으며, 그 반대도 가능하다. 다르게는, 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용할 수 있다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 산 부가염으로는, 예를 들어 히드로클로라이드가 포함된다.
c) 입체이성질체 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체의 혼합물은 적합한 분리 방법에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 그의 상응하는 이성질체로 분리할 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체 혼합물은 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배 및 유사 절차에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물의 단계에서 또는 화학식 I의 화합물 자체에서 일어날 수 있다. 거울상이성질체는, 예를 들어 거울상이성질체-순수한 키랄 산과의 염 형성에 의한 부분입체이성질체 염의 형성을 통해, 또는 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래프 기질을 사용한 크로마토그래피, 예를 들어 HPLC에 의해 분리할 수 있다. 다르게는, 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용할 수 있다.
d) 앞서 기재한 바를 수행하기에 적합한 희석제는 특히 불활성 유기 용매이다. 이들로는 구체적으로, 지방족, 지환족 또는 방향족, 임의로 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 벤진, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 석유 에테르, 헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르; 케톤, 예컨대 아세톤, 부타논 또는 메틸 이소부틸 케톤; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 또는 부티로니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-포름아닐리드, N-메틸-피롤리돈 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 에스테 르, 예컨대 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트, 술폭시드 (예컨대, 디메틸 술폭시드), 알코올 (예컨대 메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올), 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르가 포함된다. 추가로, 희석제의 혼합물이 사용될 수 있다. 출발 물질, 반응 조건 및 보조제에 따라, 물, 또는 물을 함유하는 희석제가 적합할 수 있다. 출발 물질을 동시에 희석제로서 사용할 수도 있다.
e) 반응 온도는 비교적 폭넓은 범위 내에서 달라질 수 있다. 일반적으로, 공정은 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 10℃ 내지 120℃의 온도에서 수행된다. 탈양성자화 반응 온도는 비교적 폭넓은 범위 내에서 달라질 수 있다. 일반적으로, 공정은 -150℃ 내지 +50℃, 바람직하게는 -75℃ 내지 0℃의 온도에서 수행된다.
f) 반응은 일반적으로 대기압 하에서 수행된다. 그러나, 가압 또는 감압 (일반적으로는 0.1 bar 내지 10 bar) 하에서 본 발명에 따른 공정을 수행할 수도 있다.
g) 출발 물질은 일반적으로 대략 등몰량으로 사용된다. 그러나, 성분 중 하나가 상대적으로 과량으로 사용될 수도 있다. 반응은 일반적으로 반응 보조제의 존재 하에 적합한 희석제 중에서 수행되며, 반응 혼합물은 일반적으로 수시간 동안 요망되는 온도에서 교반된다.
h) 상기 공정에 따른 반응 혼합물의 후처리 및 수득한 화합물의 정제는 공지된 절차 (제조예 참조)에 따라 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물은 시험관 내 및 동물에서 시험되는 경우에 유용한 약리학 적 특성을 나타내며, 따라서 이들은 약제로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 nAChR의 콜린성 리간드인 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 선택적 α7-nAChR 활성을 나타낸다. 특히, 본 발명의 화합물은 수용체의 효능제, 부분 효능제, 길항제 또는 알로스테릭(allosteric) 조절제인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 그의 약리학적 프로파일로 인해, CNS-관련 질환, PNS-관련 질환, 염증-관련 질환, 통증, 및 화학 물질의 남용으로 인한 금단 증상과 같은 다양한 질환 또는 증상의 치료에 유용할 것으로 예상된다. CNS와 관련된 질환 또는 장애로는 범불안 장애, 인지 장애, 학습력 및 기억력 감퇴 및 기능장애, 알츠하이머병 (AD), 전구성(prodromal) AD, 노인에서의 경증 인지 손상 (MCI), 기억상실증성 MCI, 연령-관련 기억 장애, 주의력 결핍 및 과다활동 장애 (ADHD), 파킨슨병, 헌팅턴병, ALS, 프리온성 신경퇴행성 장애, 예컨대 크로이츠펠트-야콥병 및 구루병, 길레 드 라 투렛 증후군(Gilles de la Tourette's syndrome), 정신병, 우울증 및 우울성 장애, 조증, 조증성 우울증, 정신분열증, 정신분열증 환자의 인지 장애, 강박 장애, 공황 장애, 섭식 장애, 기면증, 통각 장애, AIDS-치매, 노인성 치매, 연령-관련 경증 인지 기능장애, 자폐증, 난독증, 지연성 운동장애, 간질, 경련성 장애, 외상후 스트레스 장애, 일과성 무산소증, 가성치매, 월경전 증후군, 황체기 지연 증후군, 만성 피로 증후군 및 시차 증후군이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 내분비계 장애, 예컨대 갑상선 중독증, 크롬친화세포종, 고혈압 및 부정맥뿐만 아니라, 협심증, 운동과다증, 조루 및 발기 부전의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 염증성 장애의 치료에 유용할 수 있고 (문헌 [Wang et al., Nature 2003, 421, 384; de Jonge et al., Nature Immunology 2005, 6, 844; Saeed et al., JEM 2005, 7, 1113]), 이러한 장애 또는 증상으로는 염증성 피부 장애, 류마티스 관절염, 수술후 장폐색증, 크론병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 폐혈증, 섬유근육통, 췌장염 및 설사가 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 헤로인, 코카인, 담배, 니코틴, 아편유사제, 벤조디아제핀 및 알코올과 같은 중독성 물질의 사용의 중단으로 인한 금단 증상의 치료에 유용할 수 있다. 최종적으로, 본 발명의 화합물은 통증, 예를 들어 편두통으로 인한 통증, 수술후 통증, 환각지(phantom limb) 통증 또는 암과 관련된 통증의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 통증은 염증성 또는 신경병증성 통증, 중추성 통증, 만성 두통, 및 당뇨병성 신경병증, 치료후 신경통 또는 말초 신경 손상과 관련된 통증을 포함할 수 있다.
추가로, 치료될 수 있는 퇴행성 안구 장애로는 일반적인 허혈성 망막병증, 전부(anterior) 허혈성 시신경병증, 모든 형태의 시신경염, 연령-관련 황반 변성 (AMD) (건성형 (건성 AMD) 및 습성형 (습성 AMD)), 당뇨병성 망막병증, 낭포 황반 부종 (CME), 망막 박리, 색소성 망막염, 슈타르가르트(Stargardt) 질환, 베스트(Best) 난황상 망막 퇴행증, 레베르(Leber) 선천성 흑내장 및 기타 유전성 망막 퇴행증, 병리적 근시, 조숙아 망막병증 및 레베르 유전성 시신경병증을 비롯한 망막 세포의 퇴행에 직접적으로 또는 간접적으로 관여할 수 있는 안구 질환이 포함된다.
정신 장애의 치료에 있어서, 1종 이상의 니코틴성-알파7 수용체 효능제, 및 (a) 통상적인 항정신병제 및 (b) 비정형(atypical) 항정신병제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 조합물의 효과가 조합된 약물의 상가 효과보다 큰 것으로 밝혀졌다. 특히, 본원에 개시된 조합물은, 조합 파트너 중 하나를 단독으로 사용하는 단일요법에 대해 불응성인 정신분열증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 1종 이상의 니코틴성-알파7 수용체 효능제, 및 (a) 통상적인 항정신병제 및 (b) 비정형 항정신병제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물, 예를 들어 조합 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서, 활성 성분은 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재한다.
본원에서 사용되는 용어 "정신 장애"로는 정신분열증, 불안 장애, 우울증 및 양극성 장애가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 본원에 개시된 조합물로 치료되는 정신 장애는 정신분열증, 보다 바람직하게는 조합 파트너 중 하나를 단독으로 사용하는 단일요법에 대해 불응성인 정신분열증이다.
본원에서 사용되는 용어 "통상적인 항정신병제"로는 할로페리돌, 플루페나진, 티오틱센 및 플루펜틱솔이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "비정형 항정신병제"로는 클로자릴, 리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 지프라시돈 및 아리피프라졸이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 각종 조직에서 니코틴 수 용체의 식별 및 위치측정을 위한 진단제 및/또는 PET 리간드로서 사용된다. 적절하게 동위원소-표지된 본 발명의 작용제는 nAChR의 선택적 표지를 위한 조직병리학적 표지제, 조영제 및/또는 바이오마커 (이하 "마커")로서 유용한 특성을 나타낸다. 보다 특별하게는, 본 발명의 작용제는 시험관 내 또는 생체 내 알파7 nAChR 수용체를 표지화하는 마커로서 유용하다. 특히, 적절하게 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 PET 마커로서 유용하다. 이러한 PET 마커는 11C, 13N, 15O 및 18F로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 표지된다.
따라서, 본 발명의 작용제는, 예를 들어 nAChR에서 작용하는 약물의 수용체 점유 수준의 측정, 또는 nAChR의 불균형 또는 기능장애로부터 유발된 질환의 진단 목적, 및 상기 질환의 약물요법 효과의 모니터링에 유용하다.
상기에 따라, 본 발명은 뇌영상화용 마커로서 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 작용제를 포함하는, 생체 내 및 시험관 내 nAChR에 관여한 뇌 및 말초 신경계 구조를 표지화하는 조성물을 제공한다.
이외의 추가의 측면에서, 본 발명은 뇌 조직을 본 발명의 작용제와 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관 내 및 생체 내 nAChR에 관여한 뇌 및 말초 신경계 구조를 표지화하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 본 발명의 작용제가 표적 구조를 표지하는지의 여부를 측정하는데 목적을 둔 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 추가 단계는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 방사능 방사선이 검출되는 임의의 장치를 사용하여 표적 구조를 관찰함으로써 수행될 수 있다.
특히, 본 발명의 작용제는 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (αnAChRα7) 효능제이다.
기능 분석에서, 본 발명의 작용제는 하기 시험에서 입증된 바와 같이 nAChRα7에서 높은 친화도를 나타낸다.
a) nAChRα7을 안정적으로 발현하는 래트 뇌하수체 세포주를 이용하여 nAChRα7에서의 친화도에 대한 기능 분석을 수행하였다. 요약하면, nAChRα7을 재조합적으로 발현하는 GH3 세포를 실험 72시간 전에 흑색 96-웰 플레이트 상에 시딩(seeding)하고, 습윤화 분위기 (5% CO2/95% 공기) 하에 37℃에서 인큐베이션시켰다. 실험일에 플레이트를 털어냄으로써 배지를 제거하고, 2.5 mM 프로베네시드(probenecid) (시그마(Sigma)사)의 존재 하에 형광 칼슘 민감성 염료를 함유하는 성장 배지 100 ㎕로 대체하였다. 세포를 습윤화 분위기 (5% CO2/95% 공기) 하에 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 플레이트를 털어내어 잉여량의 플루오(Fluo)-4를 제거하고, 헤페스(Hepes)-완충 염 용액 (단위 mM: NaCl 130, KCl 5.4, CaCl2 2, MgSO4 0.8, NaH2PO4 0.9, 글루코스 25, 헤페스 20, pH 7.4; HBS)으로 2회 세척하고, 적절한 경우, 길항제를 함유하는 HBS 100 ㎕로 다시 채웠다. 길항제의 존재 하에, 3 내지 5분간 인큐베이션을 지속시켰다. 이어서, 플레이트를 영 상화 플레이트 판독기에 넣고, 형광 신호를 기록하였다. 이 분석에서, 본 발명의 화합물은 약 5 내지 약 9의 pEC50 값을 나타냈다. 이 시험에서는, 부분적 및 강력한 효능제가 바람직하다.
b) 인간 뉴런 nAChR α4β2에 대한 본 발명의 화합물의 길항제 활성을 평가하기 위해, 인간 α4β2 아형을 안정적으로 발현하는 인간 상피 세포주를 사용하여 유사한 기능 분석을 수행하였다 (문헌 [Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235]). 이 분석에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 nAChRα7 아형에 대해 선택성을 나타냈다.
c) "신경절 아형" (α3β4), 근육형 니코틴성 수용체 (α1β1γδ) 및 5-HT3 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 길항제 활성을 평가하기 위해, 인간 신경절 아형을 안정적으로 발현하는 인간 상피 세포주, 인간 근육형 니코틴성 수용체를 내생적으로 발현하는 세포주, 또는 뮤린 5-HT3 수용체를 내생적으로 발현하는 세포주를 이용하여, a)에 기재된 것과 유사한 기능 시험을 수행하였다 (문헌 [Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235]). α3β4 nAChR, 근육 아형의 니코틴성 수용체 및 5-HT3 수용체에 대한 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 화합물이 특히 바람직하다.
문헌 [S. Leonard et al., Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996)]에 기재된 감각 관문 결손을 나타내는 마우스 (DBA/2-마우스) 모델에서, 본 발명의 화합물은 약 10 내지 약 40 μM의 농도에서 유의한 감각 관문을 유도하였다.
본 발명의 화합물은 설치류에 대한 주의력 시험 (문헌 [Robbins, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. (2001) 13, 326-35]), 즉, 5-선택 연속 반응 시간 시험 (5-CSRTT)에서 주의력을 증가시키는 것으로 입증될 수 있었다. 이 시험에서, 래트는 5개의 구멍이 있는 벽을 관찰해야 한다. 구멍 중 하나에서 라이트 플래시가 나타날 때, 래트는 반대쪽 벽에서 전달되는 음식물 펠렛 보상을 받기 위해서는, 5초 이내에 올바른 구멍으로 코를 내밀어 반응해야 한다.
또한, 본 발명의 화합물은 마우스 및 래트에서의 사회 인지 및 사물 인지 시험에서 학습력/기억력 증진 효과를 입증할 수 있었다 (문헌 [Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. (1988) 31, 47-59]).
따라서, 본 발명의 화합물은 다양한 장애, 특히 앞서 언급된 장애의 예방 및 치료 (완화 및 방지 포함)에 유용하다. 신경퇴행증에서 nAChRα7 효능제의 유용성은 예를 들어 문헌 [Wang et al., J. Biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000)]에 기재되어 있다.
상기 및 기타 장애의 치료시, 본 발명의 화합물 (활성 성분)의 적절한 투여량은 물론, 예를 들어 숙주, 투여 방식, 치료될 증상의 성질 및 중증도, 및 사용되는 본 발명의 특정한 작용제의 상대적 효능에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 혈장 중 특정 활성제의 농도가 얼마나 오랫동안 치료적 효과를 위해 허용가능한 수준으로 유지되는지를 측정하는 공지된 시험관 내 및 생체 내 기술에 기초하여, 필요한 활성제의 양을 결정할 수 있다. 일반적으로, 동물에서의 만족스러운 결과는 약 0.01 내지 약 30.0 mg/kg (경구 투여)의 1일 투여량에서 얻어지는 것으로 제시되었 다. 인간의 경우, 처방되는 1일 투여량은 약 0.7 내지 약 1400 mg/일 (경구 투여), 예를 들어 약 50 내지 200 mg (체중 70 kg의 인간)의 범위이며, 편리하게는 한번에 또는 1일 4회 이하의 분할된 투여량으로, 또는 서방형으로 투여된다. 따라서, 경구 투여 형태는 적합하게는 약 1.75 또는 2.0 mg 내지 약 700 또는 1400 mg의 본 발명의 화합물을, 제약상 허용되는 적절한 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함한다.
예를 들어, 제약 조성물은 활성 성분(들)을 약 0.1% 내지 약 99.9%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 60% 함유한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 예로는, 예를 들어 0.1 내지 1% 범위, 예를 들어 0.5%의 화학식 I의 화합물의 염 또는 화학식 I의 유리 화합물의 고상 분산액, (예를 들어, 가용화제를 함유하는) 수용액, 마이크로에멀젼 및 현탁액이 포함된다. 상기 조성물은 적합한 완충액에 의해, 예를 들어 3.5 내지 9.5 범위의 pH, 예를 들어 pH 4.5로 완충될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 연구용 화학물질로서 상업적으로 유용하다.
본 발명에 따른 용도에 대해, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염은 임의의 통상적인 방식, 예를 들어 경구 (예를 들어, 정제, 캡슐제 형태 또는 비강 분무제로서) 또는 비경구로 (예를 들어, 주사액제 또는 현탁액제 형태로), 단일 활성제로서 투여되거나, 또는 1종 이상의 다른 화학식 I의 활성제 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 특히 본원에 언급된 장애 또는 그밖의 다른 장애의 치료에 특히 흔하게 사용되는 다른 활성제와 조합하여 투여될 수 있다. 상기 조합에 사용되는 다른 활성제들은 바람직하게는 벤조디아제핀, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI), 통상적인 항정신병제, 비정형 항정신병제, 부스피론, 카르밤아제핀, 옥스카르브아제핀, 가바펜틴 및 프레가발린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 적합한 SSRI는 특히 플루옥세틴, 푸복사민, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람 및 에스시탈로프람으로부터 선택된다. 본 발명에 적합한 SNRI는 특히 벤라팍신 및 둘록세틴으로부터 선택된다. 본원에서 사용되는 용어 "벤조디아제핀"으로는 클로나제팜, 디아제팜 및 로라제팜이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "통상적인 항정신병제"로는 할로페리돌, 플루페나진, 티오틱센 및 플루펜틱솔이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "비정형 항정신병제"로는 클로자릴, 리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 지프라시돈 및 아리피프라졸이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
부스피론은 유리 형태로 투여되거나, 염, 예를 들어 히드로클로라이드, 예를 들어 상표명 부스파르(Buspar) 또는 베스파르(Bespar) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어 US 3,717,634에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다. 예를 들어, 플루옥세틴은 상표명 프로작(Prozac) 하에 시판되는 히드로클로라이드의 형태로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어 CA 2002182에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다. 예를 들어, 파록세틴 ((3S,4R)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸]-4-(4-플루오로페닐)피페리딘)은 상표명 팍실(Paxil) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어 US 3,912,743에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다. 예를 들어, 세르트랄린은 상표명 졸로프트(Zoloft) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어 US 4,536,518에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다. 예를 들어, 클로나제팜은 상표명 안텔렙신(Antelepsin) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 디아제팜은 상표명 디아제팜 데시틴(Diazepam Desitin) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 로라제팜은 상표명 타보르(Tavor) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 시탈로프람은 유리 형태로 투여되거나, 염, 예를 들어 히드로브로마이드, 예를 들어 상표명 시프라밀(Cipramil) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 에스시탈로프람은 상표명 시프랄렉스(Cipralex) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어 AU623144에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다. 예를 들어, 벤라팍신은 상표명 트레빌로르(Trevilor) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 둘록세틴은 상표명 심발타(Cymbalta) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어 CA 1302421에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다. 예를 들어, 카르밤아제핀은 상표명 테그레탈(Tegretal) 또는 테그레톨(Tegretol) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 옥스카르브아제핀은 상표명 트릴렙탈(Trileptal) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 옥스카르브아제핀은 문헌으로부터 주지되어 있다 [예를 들어, 문헌 [Schuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)] 참조]. 예를 들어, 가바펜틴은 상표명 뉴론틴(Neurontin) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 할로페리돌은 상표명 할로페리돌 스타다(Haloperidol STADA) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 플루페나진은 상표명 프롤릭신(Prolixin) 하에 시판되는 디히드로클로라이드의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 티오틱센은 상표명 나반(Navane) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어 US 3,310,553에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 플루펜틱솔은 디히드로클로라이드의 형태, 예를 들어 상표명 에메르길(Emergil) 하에 시판되는 형태, 또는 데카노에이트의 형태, 예를 들어 상표명 데픽솔(Depixol) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어 BP 925,538에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 클로자릴은 상표명 레포넥스(Leponex) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어 US 3,539,573에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 리스페리돈은 상표명 리스페르달(Risperdal) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 올란자핀은 상표명 자이프렉사(Zyprexa) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 퀘티아핀은 상표명 세로쿠엘(Seroquel) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 지프라시돈은 상표명 게오돈(Geodon) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어 GB 281,309에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 아리피프라졸은 상표명 어빌리파이(Abilify) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어 US 5,006,528에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 성분의 구조는 표준 일람표인 "더 머크 인덱스(The Merck Index)"의 현행판, 또는 데이터베이스, 예를 들어 패턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS 국제 공개)로부 터 취할 수 있다. 그의 해당하는 내용은 본원에 참고로 포함된다. 모든 당업자는 활성 성분을 충분히 확인할 수 있고, 또한 상기 참고문헌에 기초하여 시험관 내 및 생체 내 둘 다의 표준 시험 모델에서 제약적 적응증 및 특성을 확립하고 시험할 수 있다.
조합물의 경우, 치료 유효량의 1종 이상의 약리학적으로 활성인 조합 파트너를 단독으로, 또는 장내 또는 비경구 투여에 특히 적합한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는, 본 발명에 따른 조합 파트너들의 개별 투여를 위한 제약 조성물 및/또는 고정된 조합물로서의 투여를 위한 제약 조성물, 즉, 2종 이상의 조합 파트너를 포함하는 단일 생약(galenical) 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조할 수 있으며, 인간을 비롯한 포유동물에의 장내 (예컨대 경구 또는 직장) 및 비경구 투여에 적합하다. 사용되는 조합 파트너들이 시판되는 단일 약물의 형태로 적용되는 경우, 본원에서 달리 언급되지 않는다면, 그의 투여량 및 투여 방식은 본원에 기재된 유익한 효과를 얻기 위해 각각의 시판 약물의 패킷 책자(packet leaflet)에 제공된 정보에 따라 결정될 수 있다.
장내 또는 비경구 투여를 위한 조합요법용 제약 제제는, 예를 들어 단위 투여 형태의 것, 예컨대 당의정, 정제, 캡슐제, 좌제 또는 앰플이다. 달리 제시되지 않는다면, 이들은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 필요 유효량은 단일 투여 단위가 아닌, 2개 이상의 투여 단위의 투여에 의해서도 달성될 수 있기 때문에, 각 투여 형태의 개별 용량에 함유된 조합 파트너의 단위 함량은 그 자체가 유효량을 구성할 필요는 없는 것으로 인지될 것이다.
특히, 조합 파트너 각각의 치료 유효량은 동시에, 또는 임의의 순서에 따라 순차적으로 투여될 수 있으며, 성분들은 개별적으로 (예를 들어, 고정되거나 가변적인 기간 후에 순차적으로) 또는 고정된 조합물로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 장애의 치료 (완화 포함) 방법은 (i) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 조합 파트너 (a) (본 발명의 화합물) 및 (ii) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 조합 파트너 (b) (예를 들어, 본 발명의 또다른 화합물 또는 또다른 화학식의 활성 성분)를 동시에 또는 임의의 순서에 따라 순차적으로, 공동 치료 유효량, 바람직하게는 상승작용적 유효량, 예를 들어, 본원에 기재된 양에 상응하는 1일 투여량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 개별 조합 파트너들은 치료 과정 동안 상이한 시간에서 개별적으로 투여되거나, 또는 분할 또는 단일 조합 형태로 동시에 투여될 수 있다. 추가로, 용어 "투여"는 생체 내에서 조합 파트너 자체로 전환되는 조합 파트너의 전구약물의 사용도 또한 포함한다. 따라서, 본 발명은 이러한 동시 및/또는 교대 치료 방식 전부를 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 용어 "투여"는 그에 알맞게 해석되어야 한다.
사용되는 조합 파트너의 유효 투여량은 예를 들어 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료될 장애 및/또는 치료될 장애의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 투여 방식은 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능에 의한 대사작용을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 기술을 가진 내과의, 임상의 또는 수의사는 장애의 예방, 완화, 역전 또는 정지에 필요한 단일 활성 성분 의 유효량을 손쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 나타내는 범위 내에서 활성 성분의 농도를 달성하는데 있어 최적의 정밀도를 위해서는, 표적 부위에 대한 활성 성분의 이용률의 역학에 기초한 처방계획을 필요로 한다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 하기를 제공한다.
(1) 포유동물, 특히 인간의 진단학적 또는 치료학적 치료에 사용하기 위한, 특히 알파7 수용체 효능제로서 사용하기 위한, 예를 들어, 임의의 하나 이상의 장애, 특히 상기 및 하기에 기재된 특정 장애들 중 임의의 하나 이상의 치료 (완화 포함)에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 염;
(2) 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물;
(2') 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 알파7 수용체 활성화가 소정의 역할을 하거나 관여하고/거나, 알파7 수용체 활성과 관련된 장애, 특히 상기 또는 하기에 언급된 장애들 중 임의의 하나 이상의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물;
(3) 제약적 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 장애, 특히 상기 기재된 특정 장애들 중 임의의 하나 이상의 치료가 필요한 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법;
(3') 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 알파7 수용체 활성화가 소정의 역할을 하거나 관여하고/거나, 알파7 수용체 활성과 관련된 장애의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상 기 장애의 치료 또는 예방 방법;
(4) 알파7 수용체 활성화가 소정의 역할을 하거나 관여하고/거나, 알파7 수용체 활성과 관련된 질환 또는 증상, 특히 상기 언급된 장애들 중 하나 이상의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
(5) 치료 유효량의 화학식 I의 알파7 효능제 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약적으로 활성인 제2 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서, 제약적으로 활성인 제2 화합물 및/또는 그의 염은 특히, 상기 또는 하기에 기재된 장애들 중 임의의 하나 이상의 치료에 사용하기 위한 것임)을 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 공동 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 방법; 및
(6) 치료 유효량의 화학식 I의 알파7 효능제 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약적으로 활성인 제2 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서, 제약적으로 활성인 제2 화합물은 특히, 상기 기재된 특정 장애들 중 임의의 하나 이상의 치료에 유용하거나 이러한 치료에 사용하기 위한 것임)을 포함하는 조합물.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지, 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다. 하기 약어가 사용된다.
AcOEt 에틸 아세테이트
aq. 수성
EtOH 에탄올
FC 플래시 크로마토그래피
HV 고진공
MeOH 메탄올
m.p. 융점
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
NHMDS 나트륨 헥사메틸 디실라잔
rt 실온
soln. 용액
THF 테트라히드로푸란
온도는 섭씨 온도로 측정하였다. 달리 제시되지 않는다면, 반응은 실온에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 마이크로분석 및 분광학적 특징 (예를 들어, MS, IR, NMR)에 의해 확인하였다.
실시예 1 (4S,5R)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난
1-아자-비시클로[3.3.1]노난-4-온 (11.92 g, 85.6 mmol)을 160 ml MeOH에 용해시키고, -10℃로 냉각시켰다. NaBH4 (1.69 g, 42.9 mmol)를, 내부 온도가 0℃를 초과하지 않도록, 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류 고체를 MTBE/MeOH에 용해시키 고, 하이플로(hyflo) 상에서 여과하고, 여과액을 증발시켜, 19.28 g의 조질의 생성물을 수득하였고, 이것을 산화알루미늄 상에서 크로마토그래피 (400 g, 용리액: MTBE/MeOH 95:5에서 80:20까지)에 의해 정제하여, 10.96 g (91%)의 (4SR,5RS)-1-아자-비시클로[3.3.1]노난-4-올을 수득하였다.
아세트산 무수물 (150 ml)에 (4SR,5RS)-1-아자-비시클로[3.3.1]노난-4-올 (21.34 g, 151 mmol)을 냉각 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 2.5시간 동안 가열하고, 증발시키고, THF/포화된 K2CO3 soln.으로 추출하였다. aq. 층을 THF로 재추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 벌브-투-벌브(bulb-to-bulb) 증류 (HV, 90℃)에 의해 정제하여, 24.07 g (87%)의 (4SR,5RS)-아세트산 1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일 에스테르를 수득하였다.
아세트산 1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일 에스테르 (120.0 g, 655 mmol)를 200 ml 무수 EtOH 및 50 ml 물에 용해시켰다. L(+)-타르타르산 (98.3 g, 655 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 rt, 이어서 4℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과해 내고, EtOH로 세척하고, EtOH/H2O 4:1로부터 3회 재결정화시켜, 41.16 g의 타르트레이트 염 ([α]D rt = -14.72°(c=0.265, MeOH))을 수득하였고, 이것을 포화된 Na2CO3 soln.으로 처리한 후, 22.6 g (123 mmol, 19%)의 (4S,5R)-아세트산 1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일 에스테르를 유리 염기로서 수 득하였다. 모액으로부터 EtOH/H2O 4:1로부터 추가로 3회 재결정화시켜, 추가로 10.7 g (32.1 mmol, 5%)의 타르트레이트를 수득할 수 있었다.
(4S,5R)-아세트산 1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일 에스테르 (5.45 g, 29.7 mmol)를 10% aq. NaOH soln.에 용해시키고, 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. rt로 냉각시킨 후, 혼합물을 THF/염수로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 증발시켜, 3.83 g (91%)의 (4S, 5R)-1-아자-비시클로[3.3.1]노난-4-올을 수득하였고, 이것을 50 ml THF에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NHMDS (35 ml의 1 M THF soln.)를 적가하고, 반응 혼합물을 rt에서 0.5시간 동안 교반한 후, THF 중 5-브로모-2-클로로-피리미딘 (5.89 g, 30.5 mmol)의 미리 냉각시킨 soln. (-15℃)에 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 rt에서 교반한 후, THF로 희석하고, 1 M aq. NaOH soln. 및 염수로 추출하였다. aq. 층을 THF로 2회 재추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 생성된 조질의 생성물 (10.15 g)을 CH3CN/MeOH로부터 재결정화시켜, 5.21 g (65%)의 (4S,5R)-4-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-1-아자-비시클로[3.3.1]노난을 수득하였다.
5.19 g (17.4 mmol)의 (4S,5R)-4-(5-브르모-피리미딘-2-일옥시)-1-아자-비시클로[3.3.1]노난을 200 ml 톨루엔/EtOH 9:1에 용해시켰다. 5-인돌릴 보론산 (3.47 g, 21.6 mmol), Pd(PPh3)4 (1.04 g, 0.873 mmol) 및 35 ml H2O 중 Na2CO3 (7.38 g, 69.6 mmol)의 soln.을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. rt로 냉각시킨 후, 혼합물을 하이플로 상에서 여과하고, 여과액을 물 및 염수로 추출하였다. aq. 층을 AcOEt로 재추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 생성된 조질의 생성물을 FC (255 g 실리카 겔, 용리액 AcOEt/MeOH/Et3N 70:27:3)에 의해 정제하고, EtOH로부터 재결정화시켜, 3.87 g (67%)의 (4S,5R)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난을 수득하였다. MS (ES+): m/e = 335 (MH+), m.p. 195-199℃.
전구체인 1-아자-비시클로[3.3.1]노난-4-온은 문헌 [M. G. Kim et al., J. Med. Chem. (2003) 46, 2216]에 따라 제조하였다.
실시예 2 (연질 캡슐제의 제조)
활성 성분으로서 상기 실시예에 언급한 화학식 I의 화합물들 중 하나 0.05 g을 각각 포함하는 5000개의 연질 젤라틴 캡슐제를 하기와 같이 제조하였다.
분쇄된 활성 성분 250 g을 라우로글리콜(Lauroglykol) (등록상표) (프로필렌 글리콜 라우레이트, 프랑스 세인트 프리스트에 소재한 가테포스 에쓰.에이.(Gattefosse S.A.)사) 2 L에 현탁시키고, 습식 분쇄기에서 분쇄하여 약 1 내지 3 μm의 입도로 제조하였다. 이어서, 상기 혼합물 중 0.419 g의 분량을 캡슐-충전기를 사용하여 연질 젤라틴 캡슐 안에 주입하였다.

Claims (18)

  1. (4S,5R)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난,
    5-{2-[(4S,5R)-(1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)옥시]-피리미딘-5-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온,
    (4S,5R)-4-[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난,
    (4S,5R)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난,
    (4S,5R)-4-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난, 및
    5-{6-[(4S,5R)-(1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)옥시]-피리다진-3-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온
    으로 이루어진 군에서 선택된 화합물로서, 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화합물.
  2. 제1항에 있어서, (4S,5R)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 5-{2-[(4S,5R)-(1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)옥시]-피리미딘-5-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온인 화합물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, (4S,5R)-4-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 5-{6-[(4S,5R)-(1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)옥시]-피리다진-3-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온인 화합물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
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