PT1966209E - [(1h-indol-5-il)-heteroariloxi]-(1-aza-biciclo[3.3.1]nonanos a título de ligandos colinérgicos do n-achr para o tratamento de patologias psicóticas e neurodegenerativas - Google Patents
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Description
ΡΕ1966209 1 DESCRIÇÃO "[(1H—INDOL—5—IL)-HETEROARILOXI]-(1-AZA-BICICLO[3.3.1]NONANOS A TÍTULO DE LIGANDOS COLINÉRGICOS DO N-ACHR PARA O TRATAMENTO DE PATOLOGIAS PSICÓTICAS E NEURODEGENERATIVAS" A invenção presente diz respeito a novos derivados de 1-aza-biciclononano, a processos para a sua produção, à sua utilização como produtos farmacêuticos e a composições farmacêuticas que os contenham. O WO 01/85.727 descreve agonistas de a7-nAChR que são éteres de azabicicloalquilo. O US 2005/0137.398 descreve ligandos de nAChR que são derivados de biarilo em ponte com o heteroátomo de 3-quinuclidinilo. O US 2005/0.245.531 descreve moduladores de a7-nAChR que são derivados de quinuclidina substituídos com biciclo-heterociclos fundidos.
Mais em especial a invenção presente proporciona num seu primeiro aspecto, um composto com a fórmula (I) ΡΕ1966209 2 na qual X represente hidrogénio ou hidroxilo e Y represente um dos seguintes grupos:
sob a forma de uma base livre ou a de um sal de adição a um ácido, em que o referido composto seja seleccionado de entre o conjunto constituído por (4S,5R)-4-[5-(lH-Indol-5-il)-pirimidin-2-iloxil]-1-aza-biciclo[3.31]nonano, 5 —{2 — [ (4S,5R)-(1-Aza-biciclo[3.3.1]ηοη-4-il)oxi ] -pirimidin-5-il-}-1,3-di-hidro-indol-2-ona, (4S,5R)-4-[6-(lH-Indol-5-il)-piridin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano, (46,5R)-4-[5-(lH-Indol-5-il)-piridin-2-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano, (4 S,5R-)4-[6-(lH-Indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano, e 5—{6— [ (4S,5R)-(1-Aza-biciclo[3.3.1]ηοη-4-il)oxi ] -piridazin-3-il}-l,3-di-hidro-indol-2-ona. 3 ΡΕ1966209
Um composto preferido de acordo com a invenção é o (4S,5R)-4-[5-(lH-indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-1-aza-bi-ciclo[3.3.1]nonano com a fórmula ilustrada adiante.
Outro composto preferido de acordo com a invenção é a 5-{2-[(4S,5R)-(1-azabiciclo[3.3.1]ηοη-4-il)oxi]-piri-midin-5-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona com a fórmula ilustrada adiante.
H ί-
Ο (III)
Ainda mais um composto preferido de acordo com a invenção é o (4S,5R)-4-[6-(lH-indol-5-il)-piridin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano com a fórmula ilustrada adiante.
H
Ainda mais um composto preferido de acordo com a 4 ΡΕ1966209 invenção é o (4S,SR)-4-[5-(lH-indol-5-il)-piridin-2-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano com a fórmula ilustrada adiante.
(V)
Ainda mais um composto preferido de acordo com a invenção é o (4S,5R)-4-[6-(lH-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano com a fórmula ilustrada adiante.
H
O H (VI)
Ainda mais um composto preferido de acordo com a invenção é a 5-{6-[(4S,5R)-(1-azabiciclo[3.3.1]non-4-il)oxi]-piridazin-3-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona com a fórmula ilustrada adiante. H ΐ-
Ο (VII) 5 ΡΕ1966209
Os compostos com a fórmula (I) existem sob a forma livre ou a de sais de adição a ácidos. Nesta especificação, a não ser quando se indicar algo em contrário, linguagem tal como "compostos com a fórmula (1)" deve ser entendida como incluindo os compostos sob uma sua forma qualquer, por exemplo a forma de base ou a de sal de adição a um ácido. Os sais que não são adequados para utilizações farmacêuticas mas que se podem utilizar, para isolar ou para a purificação dos compostos livres com a fórmula (I), tais como os picratos ou os percloratos, também estão incluídos. Para utilização terapêutica, só são empregues os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico (quando aplicáveis sob a forma de preparações farmacêuticas) , os quais são portanto preferidos.
Os compostos com a fórmula (I) podem existir sob a forma de diversos isómeros, por exemplo tautómeros ceto-enólicos. Nesta especificação, a não ser quando se indicar algo em contrário, linguagem tal como "compostos com a fórmula (1)" deve ser entendida como incluindo os compostos sob qualquer uma das suas formas, por exemplo na forma ceto ou na forma de enol, ou qualquer misturas destas.
Quando se utiliza a forma plural para compostos, sais, e noutros casos semelhantes, isto pretende significar também um único composto, sal, ou outros semelhantes.
Num aspecto adicional, a invenção presente também 6 ΡΕ1966209 proporciona processos para a produção de compostos com a fórmula (I).
Um primeiro processo inclui os passos em que: i) se faz reagir um composto com a fórmula (IX)
em que Y seja tal como se definiu acima e Z represente um grupo de saída, tal como Cl, Br, I, tosilato com um composto com a fórmula (X)
na qual R represente H, alquilo C1-C4 ou ambos os RO representem em conjunto com o B ao qual ambos se ligam uma espécie heterocíclica, X seja tal como se definiu acima, e ii) se recupere o composto com a fórmula (I) que desta forma se obteve. ΡΕ1966209 7
Um segundo processo inclui os passos de: i) se fazer reagir um composto com a fórmula (XI)
H
(XI)
com um composto com a fórmula XII
F
\ PG (XII) na qual X e Y sejam tal como se definiram acima e PG seja um grupo protector adequado, ii) subsequentemente se desproteja o composto obtido deste modo, e iii) se recupere o composto obtido deste modo, com a fórmula (I), sob a forma de base livre ou de um sal de adição a um ácido.
Este processo é especialmente adequado quando Y representa a espécie 3-piridilo.
As matérias-primas são conhecidas ou podem ser 8 ΡΕ1966209 por processos bem conhecidos. A síntese das matérias-primas está descrita, por exemplo, na GB 123.456, que assim se incorpora neste documento, por citação.
Aplicam-se as considerações que se seguem aos passos reaccionais individuais que se descreveram acima: a) Um ou mais grupos funcionais, por exemplo carboxilo, hidroxilo, amino, ou mercapto, podem precisar de ser protegidos nas matérias-primas usando grupos protectores. Os grupos protectores empregues podem já estar presentes nos precursores e devem proteger os grupos funcionais a que digam respeito contra reacções secundárias indesejáveis, tais como acilações, eterificações, esterificações, oxidações, solvólise, e reacções semelhantes. É caracteristico dos grupos protectores que eles se prestem facilmente, isto é sem reacções secundárias indesejáveis, a ser removidos, tipicamente por solvólise, por redução, por fotólise ou também devido a uma actividade de um enzima, por exemplo em condições análogas às condições fisiológicas, e que não estejam presentes nos produtos finais. 0 especialista sabe, ou pode facilmente estabelecer, quais são os grupos protectores adequados para as reacções mencionadas acima e adiante neste documento. A protecção destes grupos funcionais por grupos protectores destes tipos, os grupos protectores ΡΕ1966209 9 eles próprios, e as reacções para a sua remoção, estão descritos por exemplo em trabalhos padrão de referência, tal como em J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova Iorque 1973, em T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthe-sis", Wiley, Nova Iorque 1981, em "The Pepti-des"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienho-fer), Academic Press, Londres e Nova Iorque 1981, em "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4a edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Estu-garda 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jescheit, "Aminosãuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos, proteínas) . Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccha-ride und Derivate" (Química dos Hidratos de Carbono: monossacáridos e seus derivados), Georg Thieme Verlag, Estugarda 1974. b) Podem produzir-se sais de adição de ácidos a partir das bases livre de um modo conhecido, e vice-versa. Em alternativa, podem utilizar-se matérias-primas opticamente puras. Inclui-se nos sais de adição a ácidos adequados para utilização de acordo com a invenção presente, por exemplo, o cloridrato. ΡΕ1966209 10 c) Podem separar-se misturas de estereoisómeros, por exemplo misturas de diastereómeros, nos isómeros correspondentes de um modo conhecidos por si próprio por intermédio de métodos de separação adequados. As misturas diastereo-méricas, por exemplo, podem ser separadas nos diastereómeros individuais por meio de cristalização fraccionada, de cromatografia, de distribuição por solventes, e por processos semelhantes. Esta separação pode ocorrer quer ao nivel de um composto de partida, quer ao de um composto com a fórmula I ele próprio. Podem separar-se os enantiómeros por intermédio da formação de sais diastereoméricos, por exemplo por formação de sais com um ácido quiral enantiomericamente puro, ou recorrendo a uma cromatografia, por exemplo por HPLC, mas utilizando substratos cromatográficos com ligandos quirais. Em alternativa, podem utilizar-se matérias-primas opticamente puras. d) São diluentes adequados para se levar a cabo quanto se descreveu acima, em particular os solventes orgânicos inertes. Nestes se incluem, em especial, hidrocarbonetos alifáticos, alicí-clicos ou aromáticos, opcionalmente hidrocarbonetos halogenados, tais como, por exemplo, ben-zina, benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorobenzeno, éter de petróleo, hexano, ciclo- ΡΕ1966209 11 hexano, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono; éteres, tais como o éter dietilico, éter di-isopropilico, dioxano, tetra-hidrofurano ou éter dimetílico do etilenoglicol ou éter dimetílico do etilenoglicol; cetonas, tais como a acetona, butanona ou metilisobutilcetona; ni-trilos, tais como o acetonitrilo, o propioni-trilo ou o butironitrilo; amidas, tais como a N,N-dimetilformamida, a N,N-dimetilacetamida, a N-metil-formanilida, a N-metil-pirrolidona ou a hexametiltriamida do ácido fosfórico; ésteres, tais como o acetato de metilo ou o acetato de etilo, sulfóxidos, tais como o sulfóxido de di-metilo, álcoois, tais como o metanol, o etanol, n-propanol ou i-propanol, etilenoglicol éter monometilico, éter monoetilico do etilenoglicol, éter monometilico do dietilenoglicol, éter monoetilico do dietilenoglicol. Além disto, podem empregar-se misturas de diluentes. Consoante as matérias-primas, as condições reaccio-nais e os auxiliares, podem ser adequados água ou diluentes contendo água. É também possível utilizar-se uma matéria-prima simultaneamente a título de diluente. e) Podem variar-se as temperaturas reaccionais adentro de uma gama relativamente ampla. Em geral, os processos são levados a cabo a temperaturas de entre 0°C e 150°C, preferivelmente a ΡΕ1966209 12 entre 10°C e 120°C. As reacções de desprotonação podem variar adentro de uma gama relativamente ampla. Em geral, levam-se a cabo os processos a temperaturas de entre -150°C e +50°C, preferivelmente entre -75°C e 0°C. f) As reacções são em geral levadas a cabo sob pressão atmosférica. No entanto, também é possível levar a cabo os processos de acordo com a invenção sob pressões elevadas ou reduzidas -em geral a entre 0,1 bar e 10 bar. g) Empregam-se as matérias-primas em geral em quantidades aproximadamente equimolares. No entanto, também é possível utilizar-se um excesso relativamente grande de uma das componentes. Leva-se a cabo a reacção em geral na presença de um diluente adequado e na presença de um auxiliar da reacção, e em geral agita-se a mistura reaccional à temperatura necessária durante diversas horas. h) Pode levar-se a cabo o trabalho sobre as misturas reaccionais de acordo com os processos acima bem como a purificação dos compostos assim obtidos recorrendo a processos conhecidos (conforme os Exemplos de Preparação).
Os compostos da invenção denotam propriedades 13 ΡΕ1966209 farmacológicas valiosas quando são testados in vitro e em animais, e são portanto úteis como produtos farmacêuticos.
Deste modo, verifica-se que os compostos são ligandos colinérgicos do nAChR. Além disto, o composto preferido da invenção denota uma actividade selectiva para a7-nAChR. Os compostos da invenção presente podem em especial demonstrar seres agonistas, agonistas parciais, antagonistas ou moduladores alostéricos do receptor.
Atento o seu perfil farmacológico, prevê-se que os compostos da invenção possam ser úteis para o tratamento de doenças ou de estados tão diversos como doenças relacionadas com o SNC, doenças relacionadas com o SNP, doenças relacionadas com a inflamação, dor e sintomas de cessação devidas ao abuso de substâncias químicas. Incluem-se nas doenças ou patologias relacionadas com o SCC as patologias de ansiedade em geral, patologias do conhecimento, da aprendizagem e defeitos e disfunções da memória, doença de Alzheimer (AD), AD prodromal, deficiência ligeira do conhecimento nos idosos (MCI), MCI amnésico, deficiências da memória relacionadas com a idade, patologia de défice de atenção e hiperactividade (ADHD), doença de Par-kinson, doença de Huntington, ALS, patologias neurodegene-rativas devidas a priões tais como a doença de Creutzfeld-Jacob e a doença kuru, sindrome de Gilles de la Tourette, psicose, depressão e patologias depressivas, mania, depressão mânica, esquizofrenia, deficiências do conhecimento na esquizofrenia, patologias obsessivas compulsivas, patolo- 14 ΡΕ1966209 gias do pânico, patologias da alimentação, narcolepsia, nocicepção, demência da SIDA, demência senil, disfunções cognitivas ligeiras ligadas à idade, autismo, dislexia, disquinésia tardia, epilepsia, e patologias convulsivas, sindrome de stress após traumatismo, anóxia transiente, pseudodemência, sindrome pré-menstrual, sindrome de fase luteal tardia, sindrome de fadiga crónica e sintomas de alteração rápida de fuso horário. Além disto, o composto da invenção pode ser útil para o tratamento de patologias endócrinas, tais como tirotoxicose, feocromocitoma, hipertensão e arritmias bem como angina de peito, hiperquinesia, ejaculação prematura e dificuldades na erecção. Além disto, o composto da invenção pode ser útil para o tratamento de patologias inflamatórias (Wang et al., Nature 2003, 421, 384; de Jonge et al., Nature Immunology 2005, 6, 844; Saeed et al., JEM 2005, 7, 1113), de patologias ou estados incluindo patologias inflamatórias da pele, artrite reuma-tóide, ileon pós-operatório, doença de Crohn, sindrome de intestino inflamatório, colite ulcerosa, sépsia, fibro-mialgia, pancreatite e diarreia. O composto da invenção pode também ser útil para o tratamento dos sintomas de falta provocados quando termina a utilização de substâncias viciantes, tais como a heroina, a cocaína, o tabaco, a nicotina, os opiáceos, as benzodiazepinas e o álcool. Por último, o composto da invenção pode ser útil para o tratamento da dor, por exemplo a dor provocada pela enxaqueca, a dor pós-operatória, a dor fantasma dos membros ou a dor associada ao cancro. A dor pode incluir dor inflamatória ou neuropática, dor central, cefaleia crónica, dor relacionada 15 ΡΕ1966209 com a neuropatia diabética, com a neuralgia pós-terapêutica ou com lesões dos nervos periféricos.
Além disto, incluem-se nas patologias degenerativas oculares que se podem tratar as doenças oculares que podem envolver directa ou indirectamente a degenerescência das células da retina, incluindo retinopatias isquémicas em geral, neuropatia óptica isquémica anterior, todas as formas de neurite óptica, degenerescência macular relacionada com a idade (AMD), nas suas formas secas (AMD seca) e nas suas forma húmidas (AMD húmida), retinopatia diabética, edema macular cistóide (CME), descolamento da retina, reti-nite pigmentosa, doença de Stargardt, degenerescência vite-liforme da retina de Best, amaurose congénita de Leber e outras degenerescências retinais hereditárias, miopia patológica, retinopatia da prematuridade, e neuropatia óptica hereditária de Leber.
Verificou-se que o efeito de uma combinação que inclua pelo menos um agonista do receptor nicotinico-alfa 7 e pelo menos um composto seleccionado de entre o conjunto constituído por (a) antipsicóticos convencionais e (b) antipsicóticos atípicos, é maior do que o efeito aditivo do conjunto dos fármacos no tratamento de patologias psiquiátricas. Em especial, as combinações descritas neste documento podem ser utilizadas para tratar a esquizofrenia que é refractária face à monoterapia empregando um dos parceiros da combinação por si só. 16 ΡΕ1966209
Descreve-se também uma combinação, tal como uma preparação combinada de composição farmacêutica, que inclua pelo menos um agonista do receptor nicotinico-alfa 7 e pelo menos um composto seleccionado de entre o conjunto constituído por (a) antipsicóticos convencionais e (b) antipsi-cóticos atípicos, em que os ingredientes activos estejam presentes m cada caso sob forma livre ou sob forma de um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico e opcionalmente pelo menos um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico, para utilização em simultâneo, sequencial ou em separado. 0 termo "patologias psiquiátricas", tal como se utiliza neste documento, inclui sem que se limite a, esquizofrenia, patologias de ansiedade, depressão e patologias bipolares. Preferivelmente, a patologia psiquiátrica a tratar com a combinação descrita neste documento é a esquizofrenia, mais preferivelmente a esquizofrenia que seja refractária à monoterapia incluindo um dos parceiros da combinação por si só. 0 termo "antipsicóticos convencionais", tal como se utiliza neste documento inclui, sem que se limite a, haloperidol, flufenazina, tiotixeno e flupentixol. 0 termo "antipsicóticos atípicos", tal como se utiliza neste documento, inclui, mas não se limita a, clozaril, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona e aripiprazol. 17 ΡΕ1966209
Noutro aspecto, os compostos da invenção são utilizados como agentes de diagnóstico e/ou como ligandos para PET, por exemplo para a identificação e para a localização dos receptores de nicotina em diversos tecidos. Os agentes da invenção adequadamente marcados com isótopos exibem propriedades valiosas como agentes para marcação histopatológica, agentes de imagiologia e/ou biomarcadores, doravante "marcadores", para a marcação selectiva do nAChR. Mais especificamente, os agentes da invenção são úteis como marcadores para a marcação dos receptores alfa7 de nAChR in vitro ou in vivo. Em especial, os compostos da invenção que sejam marcados isotopicamente de forma adequada são úteis a titulo de marcadores para PET. Estes marcadores para PET são marcados com um ou mais átomos seleccionados de entre o conjunto constituído por 1:LC, 13N, 150, 18F.
Os agentes da invenção são portanto úteis, por exemplo, para determinar os teores de ocupação de receptores de um fármaco que actue no nAChR, ou para efeitos de diagnóstico de doenças resultantes de um desequilíbrio ou de uma disfunção de nAChR, e para monitorizar a eficácia de farmacoterapias deste tipo de doenças.
De acordo com isto, a descrição revela um agente da invenção para utilização como marcador para se obterem imagens neurológicas.
Também se descreve uma composição para se marcarem estruturas do sistema nervoso cerebral e do periférico 18 ΡΕ1966209 que envolvam nAChR in vivo e in vitro, incluindo um agente da invenção.
Também se descreve um método para marcar estruturas do cérebro e do sistema nervoso periférico envolvendo nAChR in vitro ou in vivo, que inclui levar-se ao contacto tecido cerebral com um agente da invenção. 0 método pode incluir um passo adicional destinado a se determinar se o agente da invenção marcou a estrutura alvo. Este passo adicional pode ser levado a cabo observando a estrutura alvo utilizando tomografia de emissão de positrão (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fotão único (SPECT), ou qualquer dispositivo que permita a detecção de radiações radioactivas.
Em especial, os agentes da invenção são agonistas dos receptores nicotinicos a7 de acetilcolina (oaiAChR a7).
Em determinações funcionais, os agentes da invenção apresentam uma afinidade elevada para com o nAChR oí7, tal como se ilustra nos testes que se seguem: a) Um teste da função afinidade para com o nAChR a7 é levado a cabo com uma linha de células de pituitária de rato que expressa de forma estável o nAChR a7. Em suma, semeiam-se células GH3 que expressam de forma recombinante o nAChR oí7, 72 h antes da experiência, em placas negras de 96 ΡΕ1966209 19 poços, e incubam-se a 37 °C numa atmosfera humidificada (com 5 % de CO2/95 % de ar). No dia da experiência remove-se o meio inclinando as placas e substitui-se por 100 pL de meio de crescimento contendo um corante AF fluorescente sensível ao cálcio, na presença de probenecid 2,5 mM (Sigma) . Incubaram-se as células a 37°C sob uma atmosfera humidificada (5 % de CO2/95 % de ar) durante 1 h. Inclinaram-se as placas para se remover o excesso de Fluo-4, lavaram-se por duas fezes com solução salina tamponizada com Hepes (em mM: NaCl 130, KC1 5,4, CaCl2 2, MgS04 0,8, NaíbPCp 0,9, glucose 25, Hepes 20, pH 7,4/ HBS) e voltaram a encher-se com 100 pL de HBS contendo antagonistas quando apropriado. A incubação na presença de antagonista levava entre 3 e 5 minutos. Colocaram-se então as placas num leitor de placas produzindo uma imagem, e registava-se o sinal de fluorescência. Neste ensaio, os compostos da invenção exibem valores de pEC50 de entre cerca de 5 e cerca de 9. São preferidos os agonistas parciais e potentes, neste teste. b) Para se avaliar a actividade antagonista dos compostos da invenção sobre o nAChR α4β2 neu-ronal humano, leva-se a cabo um ensaio funcional semelhante utilizando uma linha de células epi-teliais humanas que expressa de forma estável o 20 ΡΕ1966209 subtipo humano α4β2 (Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235) . Neste ensaio, os compostos da invenção preferidos denotam selectividade para o subtipo nAChR «7. c) Para se avaliar a actividade antagonista dos compostos da invenção sobre o "subtipo ganglió-nico" (α3β4), sobre o receptor nicotinico do tipo muscular (αΐβίγδ), e sobre o receptor 5-HT3, levam-se a cabo testes funcionais semelhantes aos descritos na a) acima, respectivamente com uma linha de células epiteliais humanas que expressa estavelmente o subtipo gangliónico humano, com uma linha de células que expressa endogenamente o tipo muscular humano dos rece-ptores nicotinicos, ou com uma linha de células expressando endogenamente o receptor 5-HT3 murino (Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235). Os compostos que apresentam pouca ou nenhuma actividade sobre ο α3β4 nAChR, o subtipo muscular do receptor nicotinico, bem como o receptor 5-HT3, são preferidos.
No modelo de murganhos apresentando deficiência de cortes sensoriais (murganhos DBA/2) descritos por S. Leonard et al. em Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996), os compostos da invenção induzem cortes sensoriais 21 ΡΕ1966209 significativos a concentrações de entre cerca de 10 e cerca de 40 μΜ.
Pode mostrar-que que os compostos da invenção aumentam a atenção num teste de atenção para roedores (Robbins, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. (2001) 13, 326-35), nomeadamente o teste em série de períodos de tempo de reacção perante 5 escolhas (5-CSRTT). Neste teste, o rato tem que observar uma parede que tem 5 buracos. Quando aparece um clarão de luz num dos buracos, o rato tem que responder metendo o nariz nesse buraco durante os primeiros 5 segundos para receber uma pastilha de alimento como recompensa, que é alimentada a um dispositivo na parede oposta.
Os compostos da invenção também podem evidenciar efeitos de aumento de aprendizagem/memória no teste de reconhecimento social e no de reconhecimento de objecto em murganhos e em ratos (Ennaceur e Delacour, Behav. Brain Res. (1988) 31, 47-59).
Os compostos da invenção são portanto úteis para prevenção e para o tratamento (incluindo a mitigação e a prevenção) de diversas patologias, em particular as que se mencionaram acima. A utilidade dos agonistas de nAChR oí7 na neurodegenerescência está documentada na literatura, por exemplo em Wang et al., J. Biol. Chem. 2b75, 5626-5632 (2000). 22 ΡΕ1966209
Para o tratamento das patologias acima e outras, a dosagem apropriada de um composto (ingrediente activo) da invenção variará, evidentemente, consoante, por exemplo, o hospedeiro , o modo de administração e a natureza e a severidade do estado que se pretende tratar bem como da potência relativa do agente especifico da invenção empregue. Por exemplo, a quantidade de agente active necessária pode ser determinada com base em técnicas conhecidas, in vitro e in vivo, para se determinar quanto tempo uma dada concentração de agente activo no plasma do sangue se mantém a um teor aceitável para ter um efeito terapêutico. Em geral, indica-se a obtenção de resultados satisfatórios em animais com dosagens diárias de entre cerca de 0,01 e cerca de 30,0 mg/kg p.o. Em seres humanos, uma dosagem diária indicada encontra-se adentro da gama de entre cerca de 0,7 e cerca de 1.400 mg/dia p.o., por exemplo entre cerca de 50 e cerca de 200 mg (homem com 70 kg) , convenientemente administrados uma vez ao dia ou em doses repartidas até 4 x ao dia, ou sob uma forma que assegure libertação prolongada. As formas de dosagem oral contêm portanto de modo adequado entre cerca de 1,75 ou 2,0 e cerca de 700 ou 1.400 mg de um composto da invenção, misturado com um seu diluente ou veiculo apropriados, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
As composições farmacêuticas contêm, por exemplo, entre cerca de 0,1 % e cerca de 99,9 %, preferivelmente entre cerca de 20 % e cerca de 60 %, do(s) ingrediente (s) activo(s). 23 ΡΕ1966209
Incluem-se nos exemplos de composições incluindo um composto da invenção, por exemplo, uma dispersão sólida, uma solução aquosa, por exemplo contendo um agente solubi-lizante, uma microemulsão e uma suspensão de, por exemplo um sal de um composto com a fórmula I ou de um composto livre com a fórmula I, na gama de entre 0,1 e 1 %, por exemplo 0,5 %. A composição pode ser tamponizada a um pH na gama, por exemplo de entre 3,5 e 9,5, por exemplo a pH 4,5, com um tampão adequado.
Os compostos da invenção também têm utilidade comercial a titulo de reagentes para investigação.
Para utilização de acordo com a invenção, pode administrar-se um composto com a fórmula I e/ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico a titulo de um único agente active, ou em combinação com um ou mais outros agentes activos com a fórmula I e/ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico deles, ou em particular outros agentes activos habitualmente utilizados em particular para o tratamento das patologias mencionadas neste documento ou também de outras patologias, de um modo habitual qualquer, por exemplo por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, cápsulas, ou de uma aspersão nasal, ou por via parenteral, por exemplo sob a forma de soluções ou de suspensões para injecção. Os outros agentes activos empregues nestas combinações são seleccionados preferivelmente de entre o conjunto constituído por benzodiazepinas, 24 ΡΕ1966209 inibidores selectivos de reabsorção de serotonina (SSRI), inibidores selectivos de reabsorção de serotonina e de norepinefrina (SNRI), antipsicóticos convencionais, anti-psicóticos atípicos, buspirona, carbamazepina, oxcarbaze-pina, gabapentina e pregabalina.
Um SSRI adequado para a invenção presente é seleccionado em particular de entre fluoxetina, fluvoxa-mina, sertralina, paroxetina, citalopram e escitalopram. Um SNRI adequado para a invenção presente é seleccionado em particular de entre a venlafaxina e a duloxetina. O termo "benzodiazepinas", tal como é utilizado neste documento, inclui, mas não se limita a, clonazepam, diazepam e lorazepam. 0 termo "antipsicóticos convencionais", tal como é utilizado neste documento inclui, mas não se limita a, haloperidol, flufenazina, tiotixeno e flupentixol. O termo "antipsicóticos atípicos", tal como se utiliza neste documento inclui clozaril, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona e aripiprazol.
Pode administrar-se a buspirona sob a sua forma livre ou a de um seu sal, por exemplo o seu cloridrato, por exemplo, sob uma forma tal como a comercializada, por exemplo sob a marca registada Buspar™ ou Bespar™. Ela pode ser preparada e administrada, por exemplo, tal como se descreveu na US 3.717.634. Pode administrar-se a fluoxetina, por exemplo, sob a forma do seu cloridrato tal como é comercializada, por exemplo sob a marca registada Prozac™. Ela pode ser preparada e administrada, por 25 ΡΕ1966209 exemplo, tal como se descreve na CA 2.002.182. Pode administrar-se a paroxetina, ((3S,4R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofenil)piperidina), por exemplo, sob a forma como é comercializada, por exemplo sob a marca registada Paxil™. Ela pode ser preparada e administrada, por exemplo, tal como se descreve na US 3.912.743. Pode administrar-se a sertralina, por exemplo, sob a forma como é comercializada, por exemplo sob a marca registada Zoloft™. Ela pode ser preparada e administrada, por exemplo, tal como se descreveu na US 4.536.518. Pode administrar-se o clonazepam, por exemplo, sob a forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada Antelepsin™. Pode administrar-se o diazepam, por exemplo, sob a forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada Diazepam Desitin™. Pode administrar-se p lorazepam, por exemplo, sob a forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada Tavor™. Pode administrar-se o citalopram sob a forma livre ou a de um sal, por exemplo sob a forma do seu bromidrato, por exemplo, sob a forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada Cipramil™. Pode administrar-se o escitalopram, por exemplo, sob a forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada Cipralex™. Ele pode ser preparado e administrado, por exemplo, tal como se descreveu na AU 623.144. Pode administrar-se a venlafaxina, por exemplo, sob a forma como é comercializada, por exemplo sob a marca registada Trevilor™. Pode administrar-se a duloxetina, por exemplo, sob a forma como é comercializada, por exemplo sob a marca registada Cymbalta™. Ela pode ser preparada e 26 ΡΕ1966209
administrada, por exemplo, tal como se descreveu na CA 1.302.421. Pode administrar-se a carbamazepina, por exemplo, sob a forma como é comercializada, por exemplo sob a marca registada Tegretal™ ou Tegretol™. Pode administrar-se a oxcarbazepina, por exemplo, sob a forma como é comercializada, por exemplo sob a marca registada, Trileptal™. A oxcarbazepina é bem conhecida da literatura [veja-se, por exemplo, Schuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)]. Pode administrar-se a gabapentina, por exemplo, sob a forma como é comercializada, por exemplo sob a marca registada Neurontin™. Pode administrar-se o haloperidol, por exemplo, sob a forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada Haloperidol STADA™. Pode administrar-se a flufenazina, por exemplo, sob a forma do seu dicloridrato tal como é comercializada, por exemplo sob a marca registada Prolixin™. Pode administrar-se o tiotixeno, por exemplo, sob a forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada Navane™. Ele pode ser preparado, por exemplo, tal como se descreveu na US 3.310.553. Pode administrar-se o flupentixol por exemplo sob a forma do seu dicloridrato, por exemplo, sob a forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada Emergil™, ou sob a forma do seu decanoato, por exemplo, sob a forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada Depixol™. Ele pode ser preparado, por exemplo, tal como se descreveu na BP 925.538. Pode administrar-se o clozaril, por exemplo, sob a forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada Leponex™. Ele pode ser preparado, por exemplo, tal como se descreveu na US 27 ΡΕ1966209 3.539.573. Pode administrar-se a risperidona, por exemplo, sob a forma como é comercializada, por exemplo sob a marca registada Risperdal™. Pode administrar-se a olanzapina, por exemplo, sob a forma como é comercializada, por exemplo sob a marca registada ™. Pode administrar-se a quetiapina, por exemplo, sob a forma como é comercializada, por exemplo sob a marca registada Seroquel™. Pode administrar-se a ziprasidona, por exemplo, sob a forma como é comercializada, por exemplo sob a marca registada Geodon™. Ela pode ser preparada, por exemplo, tal como se descreveu na GB 281.309. Pode administrar-se o aripiprazole, por exemplo, sob a forma como é comercializada, por exemplo sob a marca registada Abilify™. Ele pode ser preparado, por exemplo, tal como se descreveu na US 5.006.528.
As estruturas dos ingredientes activos identificados pelos seus N° de código, nome genérico ou comercial podem ser obtidas da edição actual com compêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por exemplo Patents International (por exemplo da IMS World Publications). Incorpora-se por citação o conteúdo correspondente destas publicações. Qualquer indivíduo com conhecimentos da técnica está completamente capacitado para identificar os ingredientes activos e, com base nestas referências, também capacitado para fabricar e testar as indicações farmacêuticas e as propriedades utilizando modelos de teste padrão, tanto in vitro como in vivo.
No caso de uma combinação, as composições 28 ΡΕ1966209 farmacêuticas para administração em separado dos parceiros da combinação e/ou as destinadas à administração de uma combinação fixa, isto é, uma composição galénica única incluindo pelo menos dois parceiros da combinação, de acordo com a invenção, podem ser preparadas de um modo que é conhecido por si próprio e são as adequadas para administração enteral, tal como oral ou rectal, e para administração parentérica a mamíferos, incluindo a seres humanos, a qual inclua uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de pelo menos um parceiro farmacologicamente activo da combinação poe si só ou em combinação com um ou mais veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, particularmente adequados para aplicação enteral ou parenteral. Quando os parceiros da combinação que se empregam são aplicados sob a forma tal como são comercializados como fármacos únicos, a sua dosagem e o modo da sua administração podem ocorrer de acordo com a informação proporcionada no folheto existente dentro da embalagem do fármaco comercializado correspondente, para que originem o efeito benéfico que se descreve neste documento, a não ser aonde algo diferente seja mencionado neste documento. São preparações farmacêuticas para a terapia de combinação e para administração enteral ou parenteral, por exemplo, os que assumem formas de unidade de dosagem, tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios, ou também ampolas. A não ser quando se indicar algo em contrário, estas são preparadas de um modo conhecido por si próprio, por exemplo através de 29 ΡΕ1966209 processos convencionais de mistura, granulação, revestimento com açúcar, dissolução ou liofilização. Entender-se-á que o conteúdo em unidades de um parceiro da combinação contido numa dose individual de cada forma de dosagem não necessita ele próprio de constituir uma quantidade eficaz, uma vez a quantidade necessária eficaz pode em vez de isso ser atingida pela administração de duas ou mais unidades de dosagem.
Em especial, pode administrar-se uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de cada um dos parceiros de uma combinação em simultâneo ou sequencialmente por uma ordem qualquer, e as componentes podem ser administradas em separado (por exemplo sequencialmente passados períodos de tempo fixos ou variáveis), ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento (incluindo a mitigação) de uma patologia, de acordo com a invenção, pode incluir (i) a administração do parceiro da combinação (a) (um composto da invenção presente) sob a sua forma livre ou a forma de um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico e (ii) a administração de um parceiro da combinação (b) (por exemplo um composto diferente de entre os da invenção presente ou um ingrediente activo com uma fórmula diferente) sob a sua forma livre ou a forma de um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em simultâneo ou sequencialmente, por uma ordem qualquer, em quantidades que em conjunto sejam eficazes do ponto de vista terapêutico, preferivelmente em quantidades eficazes sinergis-ticamente, por exemplo em dosagens diárias correspondentes 30 ΡΕ1966209 às quantidades descritas neste documento. Os parceiros individuais da combinação podem ser administrados em separado em Alturas diferentes durante o decurso da terapia, ou em conjunto, em formas de combinação independentes ou únicas. Além disto, o termo "administrar" também inclui a utilização de um precursor de fármaco parceiro da combinação, que se transforme in vivo no parceiro da combinação ele próprio. A invenção em apreço deve portanto ser entendida como incluindo todos estes regimes de tratamento em simultâneo e/ou em alternância e o termo "administrar" deve ser interpretado em consonância. A dosagem eficaz dos parceiros da combinação empregues pode variar, por exemplo dependendo do composto especifico ou da composição farmacêutica especifica que se utilizar, do modo de administração, da patologia que se estiver a tratar, e/ou da severidade da patologia que se estiver a tratar. Deste modo, o regime de dosagem é seleccionado de acordo com uma série de factores incluindo a via de administração, o seu metabolismo e as funções hepática e renal do paciente. Um médico, um interno ou um veterinário com conhecimentos médios pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz dos ingredientes com um único activo que são necessários para evitar, mitigar, contrariar ou parar a patologia. Uma precisão óptima para se conseguir uma concentração dos ingredientes activos adentro da gama da qual resulta eficácia sem toxicidade obriga a um regime baseado nas cinéticas de disponibi-lização dos ingredientes activos nos locais alvo. 31 ΡΕ1966209
De acordo com quanto se expôs, a descrição presente também descreve: (1) Um composto com a fórmula I, e/ou um seu sal, para utilização no tratamento diagnóstico ou terapêutico de um mamífero, em particular de um ser humano; em particular para utilização a título de agonista de receptores alfa-7, por exemplo para utilização no tratamento (incluindo a mitigação) de uma ou mais patologias quaisquer, em particular de uma ou mais patologias quaisquer descritas acima e adiante neste documento . (2) Uma composição farmacêutica incluindo um composto com a fórmula I, e/ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, a título de ingrediente activo, em conjunto com um diluente ou um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico. (2') Uma composição farmacêutica para o tratamento de uma patologia na qual a activação de um receptor alfa-7 desempenhe um papel ou esteja envolvida e/ou na qual a actividade de um receptor alfa-7 esteja envolvida, em particular qualquer uma ou mais das patologias mencionadas acima ou adiante neste documento, incluindo um ΡΕ1966209 32 composto com a fórmula I, e/ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e um diluente ou veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico. (3) Um método para o tratamento de uma patologia, em particular de qualquer uma ou mais de entre as patologias específicas mencionadas acima neste documento, num sujeito que necessite de um tal tratamento, que inclua administrar-lhe uma quantidade eficaz do ponto de vista farmacêutico de um composto com a fórmula I, ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico . (3') Um método para tratar ou para evitar uma patologia, em cujo tratamento a activação do receptor alfa-7 desempenhe um papel ou esteja envolvida e/ou na qual a actividade do receptor alfa-7 esteja envolvida, que inclua administrar-se a um mamífero que dela necessite, uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto com a fórmula I, e/ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. (4) A utilização de um a composto com a fórmula I, e/ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de ΡΕ1966209 33 uma doença ou de uma patologia no tratamento da qual a activação do receptor alfa-7 desempenhe um papel ou esteja envolvida e/ou em que a actividade do receptor alfa-7 esteja envolvida, em particular numa ou mais das patologias mencionadas acima. (5) Um método tal como se definiu acima, que inclua a co-administração, por exemplo concomitantemente ou sequencialmente, de uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um agonista do receptor alfa-7 com a fórmula I, e/ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e de um segundo composto activo do ponto de vista farmacêutico e/ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, sendo o referido segundo composto activo do ponto de vista farmacêutico e/ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico em particular para utilização no tratamento de qualquer uma ou mais das patologias descritas acima ou adiante neste documento. (6) Uma combinação que inclua uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um agonista do receptor alfa-7 com a fórmula I, e/ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e de um segundo composto activo do ponto de vista farmacêutico e/ou de um seu sal 34 ΡΕ1966209 aceitável do ponto de vista farmacêutico, sendo o referido segundo composto activo do ponto de vista farmacêutico e/ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico em particular para utilização no tratamento de qualquer uma ou mais das patologias descritas acima ou adiante neste documento.
Os Exemplos que se seguem servem para ilustrar a invenção sem limitar o seu âmbito. Utilizam-se as seguintes abreviaturas:
AcOEt acetato de etilo aq. Aquoso/a EtOH etanol FC cromatografia rápida HV alto vácuo MeOH metanol p.f. ponto de fusão MTBE éter metil-terc-butílico NHMDS hexametildissilazano sódico TA temperatura ambiente sol. solução THF tetra-hidrofurano
Medem-se as temperaturas em graus Celsius. A não ser quando se afirmar algo em contrário, as reacções prosseguem à temperatura ambiente. As estruturas dos produtos finais, dos intermediários e das matérias-primas é 35 ΡΕ1966209 confirmada por métodos analíticos padrão, por exemplo por microanálise e pelas características espectroscópicas (por exemplo MS, IV, RMN).
Exemplo 1 (4S,5R)-4-[5-(lH-indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano
Dissolve-se l-aza-biciclo[3.3.1]nonan-4-ona (11,92 g, 85,6 mmol) em 160 mL de MeOH e arrefece-se até — 10°C. Adiciona-se em porções NaBH4 (1,69 g, 42,9 mmol)) de modo a que a temperatura da mistura reaccional não exceda 0°C. Agita-se a mistura reaccional a -10°C durante 1 h. Adiciona-se água e evaporam-se os solventes. Dissolve-se o resto do sólido em MTBE/MeOH, filtra-se através de hyflo e evapora-se o filtrado para se obterem 19,28 g de produto em bruto que se purifica por cromatografia sobre óxido de alumínio (400 g, eluente: MTBE/MeOH a desde 95:5 até a 80:20) para se obterem 10,96 g (91 %) de (4SR, 5RS)-1-aza-biciclo[3.3.1]nonan-4-ol.
Adiciona-se a anidrido acético (150 mL) (4SR, 5RS)-(1-aza-biciclo[3.3.1]nonan-4-ol (21,34 g, 151 mmol) em porções e sob arrefecimento. Aquece-se a mistura reaccional a 120°C durante 2,5 h, evapora-se e extrai-se com THF/sol. Saturada de K2CO3. A fase aq. É extraída de novo com THF. Lava-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura, seca-se sobre Na2S04, filtra-se e evapora-se. Purifica-se o produto em bruto por destilação de bolbo para bolbo (HV, 90°C) para se obterem 24,07 g (87 %) do éster (4SR,5RS)-1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-ílico do ácido acético. 36 ΡΕ1966209
Dissolve-se éster (4SR,5RS)-1-aza-biciclo[3.3.1]-non-4-ílico do ácido acético (120,0 g, 655 mmol) em 200 mL de EtOH absoluto e 50 mL de água. Adiciona-se ácido L( + )-tartárico (98,3 g, 655 mmol) e aquece-se a mistura ao refluxo durante 1 minuto. Arrefece-se a mistura até à TA, e depois até 4°C. Separa-se o precipitado por filtração, lava-se com EtOH, e recristaliza-se 3 x a partir de Et0H/H20 a 4:1 para se obterem 41,16 g do sal tartarato ([a]DTA= -14,72° (c=0,265, MeOH) ) que origina, após trata mento com uma sol. saturada de Na2<303 22, 6 g (123 mmol, 19 %) de éster (4 S,5R)-1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-ílico do ácido acético a titulo de base livre. Podem obter-se mais 10,7 g (32,1 mmol, 5 %) do tartarato a partir das águas-mães recorrendo a mais 3 recristalizações a partir de Et0H/H20 a 4:1.
Dissolve-se éster (4S, 5R)-1-aza-biciclo[3.3.1]-non-4-ílico do ácido acético (5,45 g, 29,7 mmol) numa solução aq. a 10 % de NaOH e agita-se durante lha 50°C. Depois de arrefecer até à TA, extrai-se a mistura com THF/salmoura. Seca-se a fase orgânica sobre Na2S04, filtra-se e evapora-se o filtrado para se obterem 3,83 g (91 %) de (4S, 5R)-1-aza-biciclo[3.3.1]nonan-4-ol, que se dissolve em 50 mL de THF, arrefecendo-se a 0°C. Adiciona-se-lhe gota a gota NHMDS (35 mL de uma sol. 1 M em THF), agita-se a mistura reaccional à TA durante 0,5 h e depois adiciona-se a uma sol. previamente arrefecida a (-15°C) de 5-bromo-2-cloro-pirimidina (5,89 g, 30,5 mmol) em THF. Agita-se a 37 ΡΕ1966209 mistura durante 15 h à TA, e depois dilui-se com THF e extrai-se com uma sol. aq. 1 M de NaOH e com salmoura. Voltam a extrair-se 2 x com THF as fases aq., seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2S04, filtra-se e evapora-se o filtrado. O produto em bruto resultante (10,15 g) é recristalizado a partir de CH3CN/MeOH para se obterem 5,21 g (65 %) de (4S,5R)-4-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-1-azabiciclo[3.3.1]nonano.
Dissolvem-se 5,19 g (17,4 mmol) de (4S,5R)-4-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano em 200 mL de tolueno/EtOH a 9:1. Adicionam-se ácido 5-indolil borónico (3,47 g, 21,6 mmol), Ρά(Ρφ3)4 (1,04 g, 0, 873 mmol) e uma sol. de Na2C03 (7,38 g, 69,6 mmol) em 35 mL de H20. Agita-se a mistura reaccional a 90°C durante 15 h. Depois de se arrefecer até à TA, filtra-se a mistura reaccional através de hyflo, extrai-se o filtrado com água e com salmoura. Voltam a extrair-se as fases aq. com AcOEt e seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2S04, filtra-se e evapora-se o filtrado. Purifica-se o produto em bruto resultante por FC (255 g de silicagel, eluente AcOEt/MeOH/Et3N a 70:27:3) e por recristalização a partir de EtOH para se obterem 3,87 g (67 %) de (4S,5R)-4-[5-(1H-indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano. MS (ES+) : m/e = 335 (MH+) , p.f. 195-199°C. A preparação do precursor 1-aza-biciclo[3.3.1]-nonan-4-ona é feita de acordo com M. G. Kim et al., J. Med. Chem. (2003) 46, 2216. 38 ΡΕ1966209
Exemplo 2 (Manufactura de Cápsulas Moles)
Preparam-se como se segue 5.000 cápsulas de gelatina moles, contendo cada uma delas a titulo de ingrediente activo 0,05 g de um dos compostos com a fórmula (I) mencionados nos Exemplos anteriores:
Suspendem-se 250 g do ingrediente activo pulverizado em 2 litros de Lauroglykol® (laurato de propileno-glicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, França)e mói-se num pulverizador em húmido para se obterem partículas com uma dimensão de cerca de 1 a 3 pm. Introduzem-se então porções de 0,419 g desta mistura em cápsulas de gelatina moles utilizando uma máquina de encher cápsulas.
Lisboa, 16 de Dezembro de 2011
Claims (14)
- ΡΕ1966209 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula (I)na qual X represente hidrogénio ou hidroxilo, e Y represente um dos seguintes grupos:\ ,N. sob a forma de uma base livre ou sob a forma de um sal de adição a um ácido, em que o composto referido seja seleccionado de entre o conjunto constituído por (4S,5R)-4-[5-(lH-Indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-l-aza-biciclo[3.3.1]nonano, 5 —{2 — [ (4S,5R)-(1-Aza-biciclo[3.3.1]ηοη-4-il)-oxi]-pirimidin-5-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona, (4S,5R)-4-[6-(lH-Indol-5-il)-piridin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano, 2 ΡΕ1966209 (4S,5R)-4-[5-(lH-Indol-5-il)-piridin-2-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano, (4S,5R)-4-[6-(lH-Indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano, e 5—{6—[(4S,5R)-(1-Aza-biciclo[3.3.1]ηοη-4-il)-oxi]-piridazin-3-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona.
- 2. Um composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto seja o (4S,5R)-4-[5-(lH-indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-1-aza-biciclo [3.3.1]nonano.
- 3. Um composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto seja a 5—{2 — [(4S,5R)-(l-aza-biciclo[3.3.1]ηοη-4-il)oxi]-pirimidin-5- il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona.
- 4. Um composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto seja o (4S,5R)-4-[6-(lH-Indol-5-il)-piridin-3-iloxi]-1-aza-biciclo [3.3.1]nonano.
- 5. Um composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto seja o (4 S,5R)-4-[5-(lH-indol-5-il)-piridin-2-iloxi]-1-aza-biciclo [3.3.1]nonano.
- 6. Um composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto seja o 3 ΡΕ1966209 (4S,5R)—4—[6—(lH-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano.
- 7. Um composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto seja a 5— {6— [(4 S,5R)-(1-aza-biciclo[3.3.1]ηοη-4-il)oxi]-piridazin-3-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona.
- 8. Um processo para a preparação de um composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, incluindo os passos de i) se fazer reagir um composto com a fórmula (IX) P(IX) em que Y seja tal como se definiu acima e z represente um grupo de saída, com um composto com a fórmula (X)em que R represente H, alquilo Ci-C4 ou ambos os RO representem em conjunto com o B ao qual se ligam uma espécie heterocíclica, X seja tal como 4 ΡΕ1966209 se definiu acima, e ii) recuperando o composto que se obteve, com a fórmula (I).
- 9. Um processo para a preparação de um com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, que inclua os passos de i) se fazer reagir um composto com a fórmula (XI) HOH (XI) com um composto com a fórmula (XII) \í PG (XII) em que X e Y sejam tal como foram definidos acima e PG seja um grupo protector adequado, ii) se efectue uma desprotecção subsequente do composto que daquele modo se obteve, e iii) se recupere o composto que daquele modo se 5 ΡΕ1966209 obteve, com a fórmula (I), sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição a um ácido.
- 10. O composto da reivindicação 1 sob a forma de base livre ou sob a forma de um de adição a um ácido sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para utilização a titulo de produto farmacêutico.
- 11. 0 composto da reivindicação 1 sob a forma de base livre ou sob a forma de um de adição a um ácido sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para utilização na prevenção, no tratamento e/ou para tornar mais demorada a progressão de patologias psicóticas e neurodegenerativas.
- 12. Uma composição farmacêutica incluindo um composto da reivindicação 1 sob a forma de base livre ou sob a forma de um sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, em associação com um veiculo ou um diluente farmacêuticos.
- 13. A utilização de um composto da reivindicação 1 sob a forma de base livre ou sob a forma de um de adição a um ácido sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para o fabrico de um medicamento para a prevenção, o tratamento e/ou para tornar mais demorada a progressão de patologias psicóticas e neurodegenerativas. 6 ΡΕ1966209
- 14. Uma combinação que inclua uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto da reivindicação 1 e/ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, bem como um segundo composto activo do ponto de vista farmacêutico e/ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 16 de Dezembro de 2011
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EP2516440B1 (en) * | 2009-12-17 | 2014-07-23 | AbbVie Inc. | Bridgehead amine ring-fused indoles and indolines useful to treat neurodegenerative and neuropsychiatric disorders |
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---|---|---|---|---|
GB123456A (en) | 1918-05-03 | 1919-02-27 | Joseph Dyson | Improved Hand Boring or Hole Forming Tool or Device for use in connection with the Setting or Planting of Potatoes and other Vegetable Seeds or Plants or the like. |
GB281309A (en) | 1926-11-27 | 1928-03-29 | Inventia Patent Verwert Ges | Improvements in or relating to brushing machines having replaceable brush members |
US3310553A (en) | 1962-09-25 | 1967-03-21 | Pfizer & Co C | Alkylated thioxathenesulfonamides |
US3539573A (en) | 1967-03-22 | 1970-11-10 | Jean Schmutz | 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines |
BE759371A (fr) | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
DE2139107A1 (de) | 1971-08-04 | 1973-02-15 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclisch substituierte adenosinverbindungen |
GB1422263A (en) | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
US4536518A (en) | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
HU190511B (en) * | 1983-11-30 | 1986-09-29 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing new azabicyclic compounds |
ZA848275B (en) | 1983-12-28 | 1985-08-28 | Degussa | New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring |
US4605652A (en) | 1985-02-04 | 1986-08-12 | A. H. Robins Company, Inc. | Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes |
DE3687980T2 (de) * | 1986-01-07 | 1993-06-17 | Beecham Group Plc | Indolderivate mit einer azabicyclischen seitenkette, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische zusammensetzungen. |
KR880007433A (ko) | 1986-12-22 | 1988-08-27 | 메리 앤 터커 | 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민 |
AU614513B2 (en) | 1987-04-15 | 1991-09-05 | Beecham Group Plc | 1-azabicyclic compounds |
GB8718445D0 (en) | 1987-08-04 | 1987-09-09 | Wyeth John & Brother Ltd | Pyridyl-ethers |
CA1307790C (en) | 1987-08-04 | 1992-09-22 | Ian Anthony Cliffe | Ethers |
GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
US5006528A (en) | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
DE3839385A1 (de) | 1988-11-22 | 1990-05-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue quinuclidine, ihre herstellung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
GB8829079D0 (en) | 1988-12-13 | 1989-01-25 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
CA2002182C (en) | 1989-11-03 | 2000-06-13 | Richard J. Wurtman | Compositions for treating the premenstrual or late luteal phase syndrome and methods for their use |
DE4116582A1 (de) | 1990-05-19 | 1991-11-21 | Boehringer Ingelheim Kg | Bicyclische 1-aza-cycloalkane |
YU84791A (sh) | 1990-05-19 | 1994-06-10 | Boehringer Ingelheim Kg. | Biciklicni 1-aza-cikloalkalni |
CA2090027A1 (en) * | 1990-08-31 | 1992-03-01 | Shoichi Chokai | Pyrimidine derivatives and drugs |
JP3087763B2 (ja) | 1990-11-30 | 2000-09-11 | 三井化学株式会社 | 新規な複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物 |
US5260303A (en) * | 1991-03-07 | 1993-11-09 | G. D. Searle & Co. | Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists |
US5385912A (en) * | 1991-03-08 | 1995-01-31 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthase inhibitors |
WO1992015579A1 (en) | 1991-03-08 | 1992-09-17 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthetase inhibitors |
JPH05310732A (ja) * | 1992-03-12 | 1993-11-22 | Mitsubishi Kasei Corp | シンノリン−3−カルボン酸誘導体 |
JPH06508377A (ja) | 1992-04-10 | 1994-09-22 | ゼネカ リミテッド | ヘテロ環式化合物 |
IL107184A (en) | 1992-10-09 | 1997-08-14 | Abbott Lab | Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function |
WO1995031458A1 (en) | 1992-10-13 | 1995-11-23 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | 3-hydroxyquinuclidin-3-ylphenylquinolines as squalene synthase inhibitors |
AU6010594A (en) | 1993-02-12 | 1994-08-29 | Sankyo Company Limited | Isoxazoleoxy derivative |
JPH06293768A (ja) | 1993-02-12 | 1994-10-21 | Sankyo Co Ltd | イソオキサゾールオキシ誘導体 |
JP3235913B2 (ja) * | 1993-07-30 | 2001-12-04 | エーザイ株式会社 | アミノ安息香酸誘導体 |
US5998404A (en) | 1994-10-24 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
EP0853621A1 (en) | 1995-09-22 | 1998-07-22 | Novo Nordisk A/S | Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds |
SE9600683D0 (sv) | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Astra Ab | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy |
NZ500643A (en) | 1997-05-30 | 2001-12-21 | Neurosearch As | Spiro-quinuclidine derivatives and their use in treating conditions responsive to nicotinic ACh receptor modulators |
AR013184A1 (es) | 1997-07-18 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis |
US6432975B1 (en) | 1998-12-11 | 2002-08-13 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
US6953855B2 (en) | 1998-12-11 | 2005-10-11 | Targacept, Inc. | 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof |
SE9900100D0 (sv) | 1999-01-15 | 1999-01-15 | Astra Ab | New compounds |
WO2001008684A1 (en) | 1999-07-28 | 2001-02-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Nicotine in therapeutic angiogenesis and vasculogenesis |
SE9903760D0 (sv) | 1999-10-18 | 1999-10-18 | Astra Ab | New compounds |
SE9904176D0 (sv) | 1999-11-18 | 1999-11-18 | Astra Ab | New use |
SE0000540D0 (sv) | 2000-02-18 | 2000-02-18 | Astrazeneca Ab | New compounds |
AU2001241056A1 (en) | 2000-03-09 | 2001-09-17 | Mitsubishi Pharma Corporation | Spiro compounds, process for preparing the same and use thereof as drugs |
GB0010955D0 (en) | 2000-05-05 | 2000-06-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP4616971B2 (ja) | 2000-07-18 | 2011-01-19 | 田辺三菱製薬株式会社 | 1−アザビシクロアルカン化合物およびその医薬用途 |
JP2004506735A (ja) | 2000-08-18 | 2004-03-04 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 疾患治療用キヌクリジン置換アリール化合物 |
WO2002015662A2 (en) | 2000-08-21 | 2002-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists |
GB0021885D0 (en) | 2000-09-06 | 2000-10-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New use |
PE20021019A1 (es) | 2001-04-19 | 2002-11-13 | Upjohn Co | Grupos azabiciclicos sustituidos |
AR036040A1 (es) | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen |
JP2005511574A (ja) | 2001-10-26 | 2005-04-28 | ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | Nachrアゴニストとしてのn−アザビシクロ−置換ヘテロ二環式カルボキサミド |
DE10156719A1 (de) * | 2001-11-19 | 2003-05-28 | Bayer Ag | Heteroarylcarbonsäureamide |
DE10162375A1 (de) | 2001-12-19 | 2003-07-10 | Bayer Ag | Bicyclische N-Aryl-amide |
EP1478646A1 (en) | 2002-02-20 | 2004-11-24 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity |
DE10211415A1 (de) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Bayer Ag | Bicyclische N-Biarylamide |
DE10211416A1 (de) | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Bayer Ag | Essig- und Propionsäureamide |
DE10234424A1 (de) * | 2002-07-29 | 2004-02-12 | Bayer Ag | Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolharnstoffe |
CA2493245A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Neurosearch A/S | Novel quinuclidine derivatives and their use |
GB0220581D0 (en) | 2002-09-04 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic Compound |
CA2499128C (en) | 2002-09-25 | 2012-07-31 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof |
WO2004039321A2 (en) | 2002-10-29 | 2004-05-13 | Miicro, Inc. | Combinative nicotinic/d1 agonism therapy for the treatment of alzheimer’s disease |
AU2003269413A1 (en) | 2002-11-01 | 2004-05-25 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Nicotinic acetylcholine agonists in the treatment of glaucoma and retinal neuropathy |
WO2004039815A2 (en) | 2002-11-01 | 2004-05-13 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Compounds having both alpha7 nachr agonist and 5ht antagonist activity for treatment of cns diseases |
DE60309740T2 (de) | 2002-11-11 | 2007-03-29 | Neurosearch A/S | 1,4-dizabicyclo(3,2,2)nonane derivative, verfahren zu ihrer herstellung und therapeutical verwendung |
KR20050085535A (ko) * | 2002-12-11 | 2005-08-29 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 | 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트와 다른화합물의 조합물을 사용한 질환의 치료 방법 |
PL378026A1 (pl) * | 2003-01-22 | 2006-02-20 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Leczenie chorób z zastosowaniem pełnych agonistów receptora Ó-7 nACh |
US7572581B2 (en) * | 2003-06-30 | 2009-08-11 | Roche Molecular Systems, Inc. | 2′-terminator nucleotide-related methods and systems |
WO2005013910A2 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-17 | University Of South Florida | Cholinergic modulation of microglial activation via alpha-7 nicotinic receptors |
JP4226981B2 (ja) | 2003-09-24 | 2009-02-18 | 三井金属鉱業株式会社 | プリント配線板の製造方法及びその製造方法で得られたプリント配線板 |
US20050137398A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Jianguo Ji | 3-Quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives |
EP1824848A1 (en) | 2004-12-10 | 2007-08-29 | Abbott Laboratories | Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives |
US7655657B2 (en) * | 2003-12-22 | 2010-02-02 | Abbott Laboratories | Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives |
US20050245531A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-11-03 | Abbott Laboratories | Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives |
US7241773B2 (en) * | 2003-12-22 | 2007-07-10 | Abbott Laboratories | 3-quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives |
US20050137204A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Abbott Laboratories | Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives |
US20050137203A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Jianguo Ji | 3-quinuclidinyl amino-substituted biaryl derivatives |
US7160876B2 (en) * | 2003-12-22 | 2007-01-09 | Abbott Laboratories | Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives |
US20070060588A1 (en) * | 2003-12-22 | 2007-03-15 | Jianguo Ji | Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives |
CA2549638A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic combination for cognition enhancement and psychotic disorders |
US7875624B2 (en) | 2004-02-20 | 2011-01-25 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Modulating and measuring cellular adhesion |
KR20070030196A (ko) * | 2004-04-13 | 2007-03-15 | 이카겐, 인코포레이티드 | 칼륨 이온 채널 조절제로서의 폴리시클릭 피리딘 |
WO2005111033A2 (en) | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Neurosearch A/S | Novel azabicyclic aryl derivatives |
AR049401A1 (es) * | 2004-06-18 | 2006-07-26 | Novartis Ag | Aza-biciclononanos |
GB0415746D0 (en) * | 2004-07-14 | 2004-08-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2005293510A1 (en) | 2004-10-15 | 2006-04-20 | Neurosearch A/S | Novel azabicyclic aryl derivatives and their medical use |
GB0424564D0 (en) | 2004-11-05 | 2004-12-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2006087305A1 (en) * | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Neurosearch A/S | Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use |
US20060211686A1 (en) * | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Abbott Laboratories | Alpha7 Neuronal nicotinic receptor ligand and antipsychotic compositions |
JP2008536932A (ja) * | 2005-04-18 | 2008-09-11 | サイード・アール・カーン | チューブリン重合阻害剤:ボンゾイルフェニル尿素(bpu)硫黄類似体の設計及び合成 |
FR2884822B1 (fr) * | 2005-04-22 | 2007-06-29 | Aventis Pharma Sa | Derives de triazines, leur preparation et leur application en therapeutique |
GB0508314D0 (en) * | 2005-04-25 | 2005-06-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR20080029965A (ko) * | 2005-06-14 | 2008-04-03 | 쉐링 코포레이션 | 아스파르틸 프로테아제 억제제 |
GB0521508D0 (en) * | 2005-10-21 | 2005-11-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0525672D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0525673D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200813067A (en) | 2006-05-17 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Nicotinic acetylcholine receptor ligands |
EP2535504B1 (en) * | 2007-04-04 | 2015-04-22 | Weatherford Technology Holdings, LLC | Downhole deployment valves |
-
2005
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