CN103442701A - 烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂用于治疗、预防选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的用途。
Description
本发明涉及烟碱乙酰胆碱受体α7(α7-nAChR)激活剂即α7-nAChR激动剂或阳性变构调节剂的药物用途。
运动障碍是影响运动速度、流畅性、质量和便利性的神经性病症。运动的流畅性或速度异常(运动障碍)可以包括过度或不自主运动(运动过度)或缓慢或不存在随意的运动(运动减少)。治疗运动障碍代表了高度的临床需求。
被描述为α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂的化合物在例如WO2001/85727、WO2004/022556、WO2005/118535、WO2005/123732、WO2006/005608、WO2007/045478、WO2007/068476、WO2007/068475和Haydar等人(Current Topics in Medicinal Chemistry，2010，10，144-152)中已有描述。
已发现α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂可用于治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或者延迟其发展。
因此，本发明的第一方面涉及α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的用途。
所述第一方面的一个实施方案涉及α7-nAChR激动剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的用途。
所述第一方面的另一个实施方案涉及α7-nAChR阳性变构调节剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的用途。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的个体中治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂。
所述另一方面的一个实施方案涉及在需要这类治疗的个体中治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂。
所述另一方面的另一个实施方案涉及在需要这类治疗的个体中治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的α7-nAChR阳性变构调节剂。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的个体中治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述个体中的所述运动障碍；和(ii)向所述个体施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂。
所述另一方面的一个实施方案涉及在需要这类治疗的个体中治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述个体中的所述运动障碍；(ii)向所述个体施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂。
所述另一方面的一个实施方案涉及在需要这类治疗的个体中治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述个体中的所述运动障碍；(ii)向所述个体施用治疗有效量的α7-nAChR阳性变构调节剂。
本发明另一方面涉及药物组合物，包含α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂，用于治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展。
所述另一方面的一个实施方案涉及药物组合物，包含α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂，用于治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展。
所述另一方面的另一个实施方案涉及药物组合物，包含α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂，用于治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展。
本发明另一方面涉及α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂在制备用于治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的药物中的用途。
所述另一方面的一个实施方案涉及α7-nAChR激动剂在制备用于治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的药物中的用途。
所述另一方面的另一个实施方案涉及α7-nAChR阳性变构调节剂在制备用于治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的药物中的用途。
运动障碍：
除非本文另有定义，否则术语“即时的运动障碍”是指选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍。
“张力失常”是指神经性运动障碍，其特征在于频繁导致扭动或反复性运动和异常、有时是疼痛的人体姿势或体位的持续肌肉收缩。它可以影响身体的任意部分并且可以涉及体内的任意随意肌。
“运动障碍”是指运动障碍，其特征在于完成随意运动困难或扭曲并且存在不随意运动，与抽搐或舞蹈病类似。运动障碍可以是从手部轻度颤动到最常见的不能控制的上体运动的任意情况，而且可以在下肢障观察到。运动障碍还可以被分类为几种医学障碍的症状并且通过下面的原因区别。
“舞蹈病”是指运动障碍，其特征在于短暂的半有目的性的无规律性收缩，其为非重复性的或有节律的，但显然从一种肌肉流动至下一种肌肉。这些′舞蹈样′运动通常与手足徐动症一起发生，从而添加了扭曲和扭体运动。舞蹈病可以在各种病症和障碍中发生，例如亨廷顿舞蹈病、共济失调毛细管扩张或威尔逊病等。
“不宁腿综合征”(或“Wittmaack-Ekbom综合征”)是指对睡眠具有显著影响的感觉和运动障碍，其特征在于运动身体以停止不舒服的感觉的不可抗拒的欲望。缓解受侵害的肢体运动-典型地是腿且并非罕见的是臂-为区别特征之一。
“抽搐”是指通常突然发作的、短暂的、重复性的、刻板的、但实际上无节律的、通常模拟正常行为的不随意运动或发声，其通常因缺乏正常活动背景而发生。抽搐可以被分类为运动的或声音的且还可以被分类为单纯的或复杂的。抽搐可以被分类为暂时性抽搐(例如在4周-12个月之间多发性运动和/或发音痉挛)、慢性抽搐(例如多发性运动或发音痉挛存在1年以上)和图雷特综合征。
“颤动”是指不随意的半节律性肌肉收缩和松弛，其涉及一个或多个身体部分的往复运动(振动或颤搐)。它在所有不随意运动中最常见的且可以影响手、臂、眼、面、头、声带、躯干和腿。大部分颤动发生在手。在一些人中，颤动为另一种神经障碍的症状，包括多发性硬化、中风、外伤性脑损伤、慢性肾病和许多损害或破坏脑干或小脑部分的神经变性疾病。
“肌阵挛”是指突然的、短暂的、休克样运动，其可以是阳性的或阴性的。阳性肌阵挛导致肌肉或多种肌肉收缩。扑翼样震颤或阴性肌阵挛与收缩肌紧张短暂缺失和的拮抗肌收缩一起发生，导致拍打运动。这些不被抑制的运动通常具有特征性锯齿图形且通常在睡眠过程中消失。
“惊恐”是指对突然和出人意料的刺激的刻板样响应。在大部分情况中，所述刺激为听觉的，但其他方式例如触觉、视觉或前庭也是有效的刺激。夸张的惊恐为各种神经和精神病症的特征。过度惊骇为不常见的临床综合征，其特征在于剧烈性和泛发性惊恐作为对轻微(最常见的是听觉或触觉)刺激的响应。
“僵人综合征”(例如Moersch-Woltman病症)是指未知病因的神经障碍，其特征在于不随意的痛性痉挛和肌肉僵硬，通常涉及腰部和腿。进一步的变化形式包括僵婴综合征和僵肢综合征。预后可变且无可靠的疾病发作速度和严重性预测物。肌肉抽搐可以导致肌断裂和骨破碎或在严重病例中导致吞咽和呼吸问题。
“步态障碍”是指步行方式或形态异常，通常因神经肌肉、关节或其他身体改变导致。可以根据负责异常运动的系统、根据与异常步态相关的潜在疾病或其现象学分类步态障碍。帕金森步态紊乱也可以进一步被分类为连续的(无论患者如何步行都出现)和发作性的(持续数秒)。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征和步态障碍的运动障碍。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为张力失常。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为运动障碍。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为舞蹈病。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为除亨廷顿舞蹈病之外的舞蹈病。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为不宁腿综合征。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为抽搐。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为单纯抽搐。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为复杂性抽搐。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为除图雷特综合征之外的复杂性抽搐。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为暂时性抽搐。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为慢性抽搐。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为颤动。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为肌痉挛。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为惊恐。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为僵人综合征。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为步态障碍。
“帕金森病”是指原发性帕金森病(归因于神经变性过程、无任何继发性全身原因的分离型帕金森综合征)。在临床上，其特征在于运动迟缓、静止性震颤和肌僵硬以及许多其他运动和无运动征候。典型地在六十或七十岁过程中发作，具有缓慢的进行性过程。在病理学上，运动征候归因于主要在黑质中的多巴胺能细胞逐步缺失，而遍在脑中的多巴胺能和非多巴胺能神经元受损。
“症状性帕金森综合征”是指这样的病症，其特征在于临床表现类似于原发性帕金森病。症状性帕金森综合征包括、但不限于脑炎后帕金森病(例如因引起黑质中神经细胞变性的病毒性疾病导致)、动脉硬化性帕金森综合征(因归因于多次小中风的脑血管损害导致)、药物(例如抗精神病药甲氧氯普胺)诱发帕金森综合征、因弥撒性卢伊体障碍(障碍的特征在于神经元中存在α-突触核蛋白和遍在蛋白的卢伊体-团块)导致的帕金森综合征、因多系统萎缩导致的帕金森综合征(与脑特定区域中神经细胞相关的神经变性障碍，例如因纹状体黑质变性导致的帕金森综合征)和因皮质基底神经节变性(涉及大脑皮质和基底神经节的进行性神经变性疾病)导致的帕金森综合征。
涉及烟碱和/或nAChR-调节剂在帕金森病和/或症状性帕金森综合征患者/模型中的作用的研究描述在下列文献中：Campos等人，Neurochemistry International，56，2010，850-855；Kulak等人，BrainResearch，999，2004，193-202；Chen等人，Neurology，74，2010，878-884；Quik等人，Biochemical Pharmacology，74，2007，1224-1234；和Quik等人，Ann Neurol，62，2007，588-596。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为帕金森病。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为症状性帕金森综合征。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为症状性帕金森综合征，其选自脑炎后帕金森征、动脉硬化性帕金森综合征、药物诱发帕金森综合征、弥散性卢伊体障碍导致的帕金森综合征、多系统萎缩导致的帕金森综合征和皮质基底神经节变性导致的帕金森综合征。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为脑炎后帕金森综合征。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为动脉硬化性帕金森综合征。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为药物诱发帕金森综合征。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为弥散性卢伊体障碍导致的帕金森综合征。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为多系统萎缩导致的帕金森综合征。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为纹状体黑质变性导致的帕金森综合征。
在一个实施方案中，即时的运动障碍为质基底神经节变性导致的帕金森综合征。
运动障碍-运动障碍是与症状性帕金森综合征中多巴胺激动剂疗法相关的
运动障碍：
最常用于治疗帕金森病和/或症状性帕金森综合征的方法为多巴胺激动剂疗法，例如通过施用L-dopa(左旋多巴)与脱羧酶抑制剂(例如卡比多巴)来进行。然而，对许多患者而言，长期多巴胺激动剂疗法导致不随意运动(运动失调)作为显著的副作用(就综述而言：Fabbrini等人，MovementDisorders，2007，22(10)，1379-1389；Konitsiotis，Expert Opin InvestigDrugs，2005，14(4)，377-392；Brown等人，IDrugs，2002，5(5)，454-468)。因此，对抑制或治疗运动障碍的有效方案存在需求，其可以在对抗帕金森病治疗或抗症状性帕金森综合征治疗方法无不良影响的情况下进行。
α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂可以用于治疗、防止与症状性帕金森综合征中多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍或延迟其进展。α7-nAChR激动剂或α7-nAChR性变构调节剂可以用于治疗、防止所述运动障碍或延迟其进展，其中所述疗法包含施用左旋多巴。
因此，在本发明的一个实施方案中，运动障碍为与症状性帕金森综合征中多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍。
除非另有指示，否则本文所用的术语“多巴胺激动剂疗法”是指增加多巴胺受体刺激的任意疗法，包括、但不限于直接刺激多巴胺受体的疗法(例如施用溴隐亭)和增加多巴胺水平的疗法(例如施用左旋多巴或抑制多巴胺代谢的药物)。
多巴胺激动剂疗法包括、但不限于包含施用一种或多种如下活性剂的疗法：
左旋多巴(或L-dopa是多巴胺的前体)；
左旋多巴与左旋多巴脱羧酶抑制剂例如卡比多巴或苄丝肼；
左旋多巴与儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂例如托卡朋或恩他卡朋；
单胺氧化酶B-抑制剂，例如司立吉林或雷沙吉兰；
多巴胺受体激动剂，例如溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林、阿扑吗啡或利舒脲。
除非另有指示，否则本文所用的术语“多巴胺激动剂”是指增加多巴胺受体刺激的任意活性剂。优选的多巴胺激动剂选自左旋多巴、左旋多巴与左旋多巴脱羧酶抑制剂、左旋多巴与儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、单胺氧化酶B-抑制剂和多巴胺受体激动剂。
在本发明的一个实施方案中，所述疗法包含施用左旋多巴。由于相关运动障碍的流行，所以用于症状性帕金森综合征的有效多巴胺激动剂疗法的左旋多巴的每日剂量需要对每位患者分别确定且范围典型地在250-1500mg。所述总每日剂量分布在每天2-6次施用，例如3-6次施用，50-100mg/施用。通常，有效疗法所需的左旋多巴的每日剂量在疗法过程中增加。
在本发明的一个实施方案中，所述疗法包含施用左旋多巴与左旋多巴脱羧酶抑制剂例如卡比多巴或苄丝肼。
除非另有指示，否则本文所用的术语“与多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍”是指在多巴胺激动剂疗法过程中附带或跟随或因多巴胺激动剂疗法导致、与之相关或因其加剧的任意的运动障碍，其中运动障碍和多巴胺激动剂疗法如上述所定义。尽管没有穷尽，但是这种运动障碍通常作为所述症状性帕金森综合征的多巴胺激动剂疗法的副作用发生。
这种运动障碍的特征包括运动受损，例如缓慢和共济失调的不随意运动出现、摇动、僵硬和步行困难。
例如，使用左旋多巴治疗的患者通常具有的症状性帕金森综合征的症状减少，但他们经历保持站立乃至坐下的困难增加。在延长使用左旋多巴后，大部分患者发生这样的运动障碍。运动障碍可以在使用左旋多巴治疗周期的任意时间时发生。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂用于治疗运动障碍，其中该疗法包含施用左旋多巴，且所述运动障碍在患者中左旋多巴峰值血浆浓度时发生。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂用于治疗运动障碍，其中该疗法包含施用左旋多巴，且所述运动障碍在患者中左旋多巴血浆浓度升高或下降时发生(双相性运动障碍)。
治疗与症状性帕金森综合征中多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍的一个方面在于所述治疗应对受多巴胺激动剂疗法影响的症状性帕金森综合征自身的治疗的副作用最小。例如：可以用于治疗运动失调的精神安定药对多巴胺激动剂疗法的效能具有不良影响，例如在与症状性帕金森综合征患者的认知、抑郁和睡眠行为相关的参数方面。高度相关的可以是抗运动障碍活性剂，其对症状性帕金森综合征自身的治疗具有积极影响，例如改善与认知相关的参数。
运动障碍-使用多巴胺激动剂和α7-nAChR激动剂和/或阳性变构调节剂的
组合治疗症状性帕金森综合征：
令人意外地发现，α7-nAChR激动剂和/或α7-nAChR阳性变构调节剂能够延长多巴胺激动剂例如左旋多巴在治疗帕金森病和/或症状性帕金森综合征中的作用。因此，与使用这种多巴胺激动剂的疗法相比，所述多巴胺激动剂施用的时间间隔可以延长，导致实现等同控制帕金森病和/或症状性帕金森综合征所需的每日剂量降低。
本发明的另一个方面涉及在需要这类治疗的个体中治疗症状性帕金森综合征或延迟其进展的方法，包括对所述个体施用治疗有效量的：(i)多巴胺激动剂；和(ii)α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂，
其中多巴胺激动剂的每日剂量与在不施用α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂的个体中实现等同控制症状性帕金森综合征所需的所述多巴胺激动剂每日剂量相比降低。
在一个优选的实施方案中，所述多巴胺激动剂包含左旋多巴。
在另一个优选的实施方案中，所述每日剂量降低为剂量减少至少10％。
在另一个优选的实施方案中，所述每日剂量降低为剂量减少至少20％。
在另一个优选的实施方案中，所述每日剂量降低通过在较长时间间隔中施用多巴案激动剂实现。
治疗运动障碍的一般方面：
治疗可以包含与即时的运动障碍相关的特征减少，包括，例如不随意运动的等级下降、不随意运动的次数减少、进行正常工作的能力改善、行走能力改善、即时的运动障碍发作之间的时间期限增加，但不限于此。
就预防性治疗而言，α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂可以用于延迟或防止即时的运动障碍发作。
本文所用的术语“个体”优选是指人，尤其是指诊断为即时的运动障碍的患者。
本文所用的术语“治疗有效量”典型地指当施用于个体时足以提供治疗有益性的药物用量，例如足以治疗、防止或延迟即时的运动障碍进展(例如提高改善症状的用量，例如导致不随意运动的等级下降)。
就上述举出的适应征(病症和障碍)而言，适合的剂量将根据例如所用的化合物、宿主、施用方式和所治疗病症的性质和严重性的不同而改变。然而，一般而言，在如下每日剂量下得到显示的在动物中令人满意的效果：约0.01-约100mg/kg体重，优选约0.1-约10mg/kg体重，例如1mg/kg。在较大哺乳动物中，例如人，所示的每日剂量约为0.1-约1000mg，优选约1-约400mg，最优选约3-约100mg的α7-nACh激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂，例如每日分成至多4次剂量便利地施用。
烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂：
此处所用的“α7-nAChR激动剂”是在体内外与包含α7-nAChR亚基的受体结合并激活该受体发挥其生理功能的化合物。激活可通过WO2001/85727所公开的方法测定，即用稳定表达α7nAChR的大鼠垂体细胞系进行同聚α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)的功能性亲和力测定。作为读数，采用与地棘蛙素比较刺激受体时的钙内流。根据本发明，“α7-nAChR激动剂”通常引起的钙内流至少是地棘蛙素引起的最大内流量的50％，EC50值至少为1μM；优选的激动剂引起的钙内流为地棘蛙素引起的最大内流量的至少75％，EC50值至少为400nM；更优选的激动剂引起的钙内流为地棘蛙素引起的最大内流量的至少85％，EC50值至少为50nM。
特别地，优选的α7-nAChR激动剂应在胃肠道吸收良好，应充分稳定代谢并具有良好的药代动力学性质。
进一步优选的α7-nAChR激动剂在体内与α7-nAChR有效结合，同时对其他受体、尤其是其他nAChR、例如α4β2nAChR、毒蕈碱乙酰胆碱受体例如M1和/或5-HT3受体几乎不表现亲和力。
进一步优选的α7-nAChR激动剂有效穿过血脑屏障。
优选的α7-nAChR激动剂应无毒性并几乎无副作用。
此外，优选的α7-nAChR激动剂可以以一种稳定、不吸潮且容易配制的物理形态存在。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂对包含α7-nAChR亚基的受体具有选择性，因此这样的激动剂将有望比非选择性激动剂而言对患者引起的副作用小。对包含α7-nAChR亚基的受体具有选择性的激动剂对该受体的功能性亲和力与对其他烟碱乙酰胆碱受体相比其程度高得多，如EC50值的至少10倍的亲和力差异，优选至少20倍，更优选至少50倍。为评估本发明的α7-nAChR激动剂对其他烟碱乙酰胆碱受体的亲和力，可采用WO2001/85727所公开的方法，即为评估对人神经元α4β2nAChR的亲和力，采用稳定表达人α4β2亚型的人胚胎肾细胞系进行类似的功能性分析；为评估本发明化合物对烟碱受体“神经节亚型”和“肌肉亚型”的活性，采用稳定表达人“神经节亚型”的人胚胎肾细胞系或内源性表达人烟碱受体“肌肉亚型”的细胞系进行类似的功能性分析。
在过去15年中，大量尝试聚焦于开发选择性α7nAChR激动，导致发现了许多表现出所述选择性活性的不同化学型。这些尝试在综述Horenstein等人(Mol Pharmacol，2008，74，1496-1511)中概述，其描述了至少9种不同家族的α7nAChR激动剂，其中大多数选择性激动剂已经发现。所述综述图1所示的所有化合物都再次引入本文作为参考。事实上。一些具有α7nAChR激动剂作用方式的候选药已经进入临床前或甚至临床试验阶段(综述：Broad等人，Drugs of the Future，2007，32(2)，161-170；Romanelli等人，Expert Opin Ther Patents，2007，17(11)，1365-1377)。这些化合物的实例-同样属于多种化学型-有MEM3454、MEM63908、SSR180711、GTS21、EVP6124、ABT107、ABT126、TC-5619、AZD-6319和SAR-130479。其他α7nAChR激动剂和它们作为药物的用途例如由WO2001/85727、WO2004/022556、WO2005/118535、WO2005/123732、WO2006/005608、WO2007/045478、WO2007/068476和WO2007/068475中已知。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂为低分子量化合物。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂具有1500道尔顿的最大分子量。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂具有1000道尔顿的最大分子量。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂具有800道尔顿的最大分子量。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂具有500道尔顿的最大分子量。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物：
其中
L1为-CH2-；L2为-CH2-或-CH2-CH2-；且L3为-CH2-或-CH(CH3)-；或
L1为-CH2-CH2-；L2为-CH2-；且L3为-CH2-CH2-；
L4为选自如下的基团：
其中中标注星号的键连接至氮杂双环烷基部分
R1为氢或C1-4烷基；
X1为-O-或-NH-；
A2选自
其中标注星号的键连接至X1；
A1是五-至十-元单环或稠合多环芳香族环系，其可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系可以含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，且其中该环系可被R2取代一次或一次以上，且其中杂环环系氮上的取代基不可以是卤素；
R2各自独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基或三-至六-元单环环系，该单环环系可以是芳香族的、饱和的或部分饱和的，且可含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，且其中每个环系可以含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，且其中每个环系可以再被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素或氰基取代一次或一次以上，且其中杂环环系氮上的取代基不可以是卤素；
或者相邻环原子处的两个R2形成C3-4亚烷基，其中1-2个碳原子可被X2替代，且其中C3-4亚烷基可被R3取代一次或一次以上；
X2各自独立地是-O-或-N(R4)-；
R4各自独立地是氢或C1-6烷基；且
R3各自独立地是卤素或C1-6烷基。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的式(II)化合物，
其中
A3是五-至十-元单环或稠合多环芳族环系，其可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系可以含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，且其中该环系可以被R5取代一次或一次以上，且其中杂环环系中氮上的取代基不可以是卤素；
R5各自独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基或三-至六-元单环环系，其中该环可以是芳香族的、饱和或部分饱和的，且其可含有1至4个选自氮、氧或硫的杂原子，且其中每个环系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，且其中每个环系可再被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素或氰基取代一次或一次以上，且其中杂环环系中氮上的取代基不可以是卤素；或相邻环原子处的两个R5形成C3-4亚烷基，其中1-2个碳原子可被X3替代，且其中C3-4亚烷基可被R6取代一次或一次以上；
X3各自独立地是-O-或-N(R7)-；
R7各自独立地是氢或C1-6烷基；且
R6各自独立地是卤素或C1-6烷基。
除另有说明，本发明中所用的表述具有下列含义：
“烷基”指直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、正-或异丙基、正-、异-、仲-或叔丁基、正戊基、正己基；C1-6烷基优选指直链或支链C1-4烷基，尤其优选甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
每个“烷氧基”、“卤代烷基”等的烷基部分具有与上述定义的烷基相同的含义，尤其关于线性和优选大小。
被取代“一次或一次以上”的取代基、例如对A1所定义，优选被一至三个取代基取代。
卤素一般指氟、氯、溴或碘；优选氟、氯或溴。卤代烷基基团优选具有1至4个碳原子的链长，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1，1-二氟-2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氯乙基、1，1，2，2-四氟乙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基或2，2，3，4，4，4-六氟丁基；优选-CF3、-CHF2、-CH2F、-CHF-CH3、-CF2CH3或-CH2CF3。
在本发明的上下文中，“相邻环原子处的两个R2形成C3-4亚烷基，其中1-2个碳原子可被X2替代”或者“相邻环原子处的两个R5形成C3-4亚烷基，其中1-2个碳原子可被X3替代”的定义包括-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-和-CH2-CH2-NH-。取代基的实例为-CH2-CH2-N(CH3)-。
在本发明的上下文中，A1或A3的“五-至十-元单环或稠合多环芳族环系”的定义包括C6-或C10-芳香烃基或五-至十-元杂环芳香族环系。“多环”优选指双环。
在本发明的上下文中，R2的“三-至六-元单环环系”的定义包括C6-芳香烃基团、五-至六-元杂环芳香族环系和三-至六-元单环脂肪族或杂环环系。
C6-或C10-芳香烃基团通常为苯基或萘基，尤其是苯基。
优选地，但也取决于取代基的定义，“五-至十-元杂环芳族环系”由5至10个环原子组成，其中1-3个环原子是杂原子。这样的杂环芳香族环系可表现为单环或双环或三环环系；优选单环环系或苯并-稠合环系。双环或三环环系可由二或多个环的稠合形成，或通过桥连原子，如氧、硫、氮。杂环环系的例子有：咪唑并[2，1-b]噻唑、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、呋咱(噁二唑)、二氧戊烷、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、噁嗪、噻嗪、二噁烯、吗啉、嘌啉、蝶啶和相应的苯并稠合杂环，例如吲哚、异吲哚、香豆素、异喹啉、喹啉等。优选的杂环有：咪唑并[2，1-b]噻唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、吡咯、呋喃、四氢呋喃、吡啶、嘧啶、咪唑或吡唑。
在本发明的上下文中，三-至六-元单环脂肪族环系通常为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
由于式(I)化合物和式(II)化合物中可能存在不对称碳原子，化合物可能存在旋光形式或旋光异构体的混合物形式，例如外消旋混合物或非对映异构体混合物的形式。所有旋光异构体及其混合物、包括外消旋混合物，都是本发明的一部分。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是式(I)化合物：
其中
L1为-CH2-；L2为-CH2-CH2-；且L3为-CH2-或-CH(CH3)-；
L4选自
其中标注星号的键连接到氮杂双环烷基部分；
R1为氢或C1-4烷基；
X1为-O-或-NH-；
A2选自
其中标注星号的键连接到X1；
A1是五-至十-元单环或稠合多环芳香族环系，其可包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，且其中该环系可被R2取代一次或一次以上，且其中杂环环系中氮上的取代基不可以是卤素；且
R2各自独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或卤素。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是式(I)化合物：
其中
L1为-CH2-；L2为-CH2-CH2-；且L3为-CH2-；
L4为
其中标注星号的键连接到氮杂双环烷基部分；
R1为氢或C1-4烷基；
A1是五-至十-元单环或稠合多环芳香族环系，其可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，且其中该环系可被R2取代一次或一次以上，且其中杂环环系中氮上的取代基不可以是卤素；且
R2各自独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或卤素。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是式(I)化合物：
其中
L1为-CH2-；L2为-CH2-CH2-；且L3为-CH2-或-CH(CH3)-；
L4是
其中标注星号的键连接到氮杂双环烷基部分；
X1为-O-或-NH-；
A2选自
其中标注星号的键连接到X1；
A1是五-至十-元单环或稠合多环芳香族环系，其可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，且其中该环系可被R2取代一次或一次以上，且其中杂环环系中氮上的取代基不可以是卤素；且
R2各自独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或卤素。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是式(I)化合物，
其中
L1为-CH2-CH2-；L2为-CH2-；且L3为-CH2-CH2-；
L4为
其中标注星号的键连接到氮杂双环烷基部分；
X1为-O-或-NH-；
A2选自
其中标注星号的键连接到X1；
A1是五-至十-元单环或稠合多环芳香族环系，其可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，且其中该环系可被R2取代一次或一次以上，且其中杂环环系中氮上的取代基不可以是卤素；且
R2各自独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或卤素。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是式(II)化合物：
其中
A3是五-至十-元单环或稠合多环芳香族环系，其可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，且其中该环系可被R5取代一次或一次以上，且其中杂环环系中氮上的取代基不可以是卤素；且
R5各自独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基或卤素。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是选自组P1的化合物；组P1由以下组成：
A-1：(S)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(S)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯；
A-2：(R)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯；
A-3：(S)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(S)-1-苯基-乙基酯；
B-1：(R)-3-(5-苯基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-2：(R)-3-(5-对甲苯基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-3：(R)-3-(5-(2-氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-4：(R)-3-(5-(3，4-二甲基-苯基)-嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-5：(R)-3-(6-对甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-6：(R)-3-(6-苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-7：(R)-3-(6-(3，4-二甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-8：(R)-3-[6-(2-氟-4-甲基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-9：(R)-3-[6-(4，5-二甲基-2-氟-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-10：(R)-3-[6-(3，4-二甲基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-11：(R)-3-[6-(4-甲基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-12：(R)-3-[6-(2，5-二氟-4-甲基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-13：(2S，3R)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-14：(2R，3S)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-15：(2S，3R)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-16：(2R，3S)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-17：3-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基]-2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-18：(2S，3R)-2-甲基-3-[6-(5-甲基-噻吩-2-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-19：3-[6-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-20：反式-2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-(6-苯基-吡啶-3-基)-胺；
B-21：反式-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺；
C-1：(4S，5R)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
C-2：5-{2-[(4S，5R)-(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-4-基)氧基]-嘧啶-5-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
C-3：(4S，5R)-4-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基]-1-氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
C-4：(4S，5R)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基氧基]-1-氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
C-5：(4S，5R)-4-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
C-6：5-{6-[(4S，5R)-(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-4-基)氧基]-哒嗪-3-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
C-7：(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
C-8：(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-胺；
C-9：(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-4-基)-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-胺；
C-10：(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-4-基)-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-胺；
C-11：(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；
C-12：(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-4-基)-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基]-胺；
D-1：5-苯并呋喃-5-基乙炔基-1-甲基-3-哌啶-2-基甲基-吡咯烷-2-酮；
D-2：1-甲基-5-苯基乙炔基-3-哌啶-2-基甲基-吡咯烷-2-酮；
D-3：1-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基乙炔基)-3-哌啶-2-基甲基-吡咯烷-2-酮；
D-4：5-(3-氨基-苯基乙炔基)-1-甲基-3-哌啶-2-基甲基-吡咯烷-2-酮；
E-1：具有下式的4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
E-1a：(4S)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
E-1b：4-(6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
E-1c：4-(6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
E-1d：4-(5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
E-2：具有下式的2-(6-苯基哒嗪-3-基)八氢咯并[3，4-c]吡咯
E-3：具有下式的5-[6-(5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-哒嗪-3-基1H-吲哚
E-3a：5-[6-(顺式-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-哒嗪-3-基1H-吲哚；
E-4：具有下式的5-[5-{6-甲基-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚-3-基}-吡啶-2-基]-1H-吲哚
E-4a：5-[5-{(1R，5R)-6-甲基-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚-3-基}-吡啶-2-基]-1H-吲哚
E-5：具有下式的2-甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯
E-6：5-{6-[1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚；
E-6a：5-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚；
E-7：5-{6-[1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
E-7a：5-{6-[(3R)1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
E-8：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
E-8a：N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
E-8b：N-((3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
E-9：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
E-9a：N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
E-9b：N-((3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
E-10：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
E-10a：(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
E-11：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3，5-二氟苯甲酰胺；
E-11a：(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3，5-二氟苯甲酰胺；
E-11b：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
E-11c：(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
E-11d：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
E-11e：(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
E-12：4-(5-甲基噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
E-13：[N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺；
E-14：呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酸(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-酰胺；
E-15：2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲酸(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-酰胺；
E-16：5-吗啉-4-基-戊酸(4-吡啶-3-基-苯基)-酰胺；
E-17：N-{4-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-4-吡啶-2-基-苯甲酰胺；
E-18：1-[6-(4-氟苯基)吡啶-3-基]-3-(4-哌啶-2-基丁基)-脲；
E-19：7，8，9，10-四氢-6，10-亚甲基-6H-吡嗪并-(2，3-h)(3)-苯并吖庚因；
E-20：(2’R)-螺-[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2‘(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；
E-21：1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴代-苯基酯；
E-22：3-[1-(2，4-二甲氧基-苯基)-甲-(E)-基亚基]-3，4，5，6-四氢-[2，3′]联吡啶；
E-23：7-(2-甲氧基-苯基)-苯并呋喃-2-甲酸(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-酰胺；
E-24：具有下式的N-甲基-1-{5-[3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2，2’-呋喃并[2，3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺
E-24a：N-甲基-1-{5-[(2R)-3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2，2’-呋喃并[2，3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
E-24b：N-甲基-1-{5-[(2S)-3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2，2’-呋喃并[2，3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
E-25a：6-[(苯胺基羰基)氨基]-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25b：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25c：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}-氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25d：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基}-氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25e：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-苯基乙基)氨基]羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25f：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(3-氰基苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25g：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(3-溴代苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25h：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-乙氧基苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25i：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-(二甲基氨基)苯基)氨基]-羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25j：N-(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-硝基苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25k：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2，6-二氟苯基)氨基]羰基}-氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25l：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}-氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25m：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-羰基)氨基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25n：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25o：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-氨基}羰基)氨基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25p：N-{(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[3-甲氧基苯基]氨基}羰基)-氨基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25q：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[3-三氟甲氧基苯基]氨基}-羰基)-氨基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25r：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-{[(叔丁基氨基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25s：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-{[(环己基氨基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25t：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[(1S)-1-苯基乙基]氨基}羰基-氨基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25u：7-[(苯胺基羰基)氨基]-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25v：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基}-氨基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
E-26a：N-[4-(2-噻吩基)苯基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
E-26b：N-[4′-(羟基甲基)-1，1′-联苯-4-基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
E-26c：N-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
E-26d：N-(4′-甲基硫烷基-1，1’-联苯-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
E-26e：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-(4’-氟-1，1’-联苯-4-基)乙酰胺；
E-26f：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-(4′-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)乙酰胺；
E-26g：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-(4′-氟-1，1’-联苯-3-基)乙酰胺；
E-26h：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-(3′-硝基-1，1′-联苯-4-基)乙酰胺；
E-26i：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-[4′-(羟基甲基)-1，1′-联苯-3-基]乙酰胺；
E-26j：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-[4′-(溴代甲基)-1，1′-联苯-4-基]乙酰胺；
E-26k：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-[2′-(羟基甲基)-1，1’-联苯-3-基]乙酰胺；
E-26l：N-[3’(乙酰氨基)-1，1’-联苯-4-基]-2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙酰胺；
E-26m：(3R)-N-[2’-(羟基甲基)-1，1’-联苯-4-基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
E-26n：(3R)-N-[4′-(羟基甲基)-1，1′-联苯-4-基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
E-26o：(3S)-N-[4’(羟基甲基)-1，1’-联苯-4-基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
E-26p：(3R)-N-[4′-(4-吗啉基)-1，1′-联苯-4-基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
E-26q：(3R)-N-[4′-(羟基甲基)-3′-(甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]-1-氮杂双环[2.2.2]-辛烷-3-甲酰胺；
E-26r：4′-{[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基羰基]氨基}-1，1′-联苯-4-甲酸甲酯；
E-26s：4′-{[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基羰基]氨基}-1，1′-联苯-4-甲酸；
E-26t：(3R)-N-[4′-(羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]-1-氮杂双环[2.2.2]-辛烷-3-甲酰胺；
E-26u：(3R)-N-[4′-(氨基羰基)-1，1′-联苯-4-基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
E-26v：(3R)-N-[4′-(羟基甲基)-3-氟-1，1’-联苯-4-基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
E-26w：甲基氨基甲酸(4′-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基羰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)甲基酯；
E-26x：异丙基氨基甲酸(4′-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基羰基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)甲基酯；
E-26y：乙基氨基甲酸(4′-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基羰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)甲基酯；
E-26z：选自WO2003/078431的实施例26、27、28、29、30、31、32、33、34和35的化合物的游离碱形式；
E-27a：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-(7-溴代-1-苯并噻吩-2-基)乙酰胺；
E-27b：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-(6-溴代-1-苯并噻吩-2-基)乙酰胺；
E-27c：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-(7-喹啉基)乙酰胺；
E-27d：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-(2-萘基)乙酰胺；
E-27e：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-(8-硝基-2-萘基)乙酰胺；
E-28a：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-喹啉甲酰胺；
E-28b：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-吩嗪甲酰胺；
E-28c：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-7-喹啉甲酰胺；
E-28d：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-喹啉甲酰胺；
E-28e：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-7-喹啉甲酰胺；
E-28f：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-6-喹啉甲酰胺；
E-28g：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基-7-喹啉甲酰胺；
E-28h：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基-6-喹啉甲酰胺；
E-28i：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-甲基-6-喹啉甲酰胺；
E-28j：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-丙基-6-喹啉甲酰胺；
E-28k：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-4-甲基-6-喹啉甲酰胺；
E-28l：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-丙基-7-喹啉甲酰胺；
E-28m：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-4-甲基-7-喹啉甲酰胺；
E-28n：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-喹啉-甲酰胺；
E-28o：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-7-喹啉-甲酰胺；
E-28p：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯基-6-喹啉甲酰胺；
E-28q：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯基-7-喹啉甲酰胺；
E-29：(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
E-30a：5-{5-[(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
E-30b：5-{5-[(外)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
E-30c：5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
E-30d：5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
D-30e：4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；和
E-30f：5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1H-吲哚；
其中所述化合物各自是游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是选自化合物A-1、A-2和A-3的化合物；其中所述化合物各自是游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是选自化合物B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-19、B-20和B-21的化合物；其中所述化合物各自是游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是选自化合物C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11和C-12的化合物；其中所述化合物各自是游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是选自化合物D-1、D-2、D-3和D-4的化合物；其中所述化合物各自是游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是选自组P2的化合物；组P2选自化合物A-1、A-2、A-3、B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-19、B-20、B-21、C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11、C-12、E-1、E-1a、E-1b、E-1c、E-1d、E-2、E-3、E-3a、E-4、E-4a、E-8、E-8a、E-8b、E-9、E-9a、E-9b、E-10、E-10a、E-11、E-11a、E-11b、E-11c、E-11d、E-11e、E-12、E-19、E-22、E-24、E-24a、E-24b、E-25a、E-25b、E-25c、E-25d、E-25e、E-25f、E-25g、E-25h、E-25i、E-25j、E-25k、E-25l、E-25m、E-25n、E-25o、E-25p、E-25q、E-25r、E-25s、E-25t、E-25u、E-25v、E-28a、E-28b、E-28c、E-28d、E-28e、E-28f、E-28g，E-28h、E-28i、E-28j、E-28k、E-28l、E-28m、E-28n、E-28o、E-28p、E-28q、E-29、E-30a、E-30b、E-30c、E-30d、E-30e和E-30f；其中所述化合物各自是游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是选自组P3的化合物；组P3选自化合物A-1、A-2、A-3、B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-19、B-20、B-21、C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11、C-12、E-1、E-1a、E-1b、E-1c、E-1d、E-2、E-3、E-3a、E-4、E-4a、E-8、E-8a、E-8b、E-9、E-9a、E-9b、E-10、E-10a、E-11、E-11a、E-12、E-19、E-22、E-24、E-24a、E-24b、E-29、E-30a、E-30b、E-30c、E-30d、E-30e和E-30f；其中所述化合物各自是游离碱形式或酸加成盐形式。
式(I)化合物(如化合物A-1至A-3、B-1至B-21和C-1至C-12)或式(II)化合物(如化合物D-1至D-4)及其制备由WO2001/85727、WO2004/022556、WO2005/118535、WO2005/123732、WO2006/005608、WO2007/045478、WO2007/068476和WO2007/068475已知，或者可类似于所述文献制备。
化合物E-1和E-1a可根据WO2008/058096制备。
化合物E-2、E-3、E-3a、E-4、E-4a和E-5(A-582941)可根据WO2005/028477制备。
化合物E-6、E-6a、E-7和E7a可根据WO2006/065233和/或WO2007/018738制备。
化合物E-8、E-8a、E-8b、E-9、E-9a和E-9b可根据WO2004/029050和/或WO2010/043515制备。
化合物E-10和E-10a可根据WO2004/076449和/或WO2009/018505制备；
化合物E-11、E-11a至E-11e可根据WO2004/076449和/或WO2010/085724和/或WO2010/056622制备；
化合物E-12(CP-810123)和化合物E-19(伐伦克林(varenicline))描述于O’Donnell等人，J Med Chem，2010，53，1222-1237中。
化合物E-13(PNU-282987)、E-14(PHA543613)、E-21(SSR-180771)和E-23(ABBF)描述于Horenstein等人，Mol Pharmacol，2008，74，1496-1511。
化合物E-15(PHA568487)、E-16(WAY-317538)、E-17(WAY-264620)、E-20(AZD-0328)和E-22(GTS-21)描述于Haydar等人，Current Topics inMedicinal Chemistry，2010，10，144-152。
化合物E-18(WYE-103914)描述于Ghiron等人，J Med Chem，2010，53，4379-4389。
化合物E-24、E-24a和E-24b描述于WO2007/133155和/或WO2009/066107。
化合物E-25a-E-25v描述于WO2004/013136。
化合物E-26a-E-26z描述于WO2003/078431。
化合物E-27a-E-27e描述于WO2003/078430。
化合物E-28a-E-28q描述于WO2003/043991。
化合物E-29描述于WO2003/055878。
化合物D-30a-D-30f描述于在WO2007/137030。
本发明另一方面涉及α7-nAChR激动剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止即时的运动障碍或延迟其进展的用途；其中所述α7-nAChR激动剂是式(I)化合物。
本发明另一方面涉及α7-nAChR激动剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止即时的运动障碍或延迟其进展的用途；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P1的化合物。
本发明另一方面涉及α7-nAChR激动剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止即时的运动障碍或延迟其进展的用途；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P2的化合物。
本发明另一方面涉及α7-nAChR激动剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止即时的运动障碍或延迟其进展的用途；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P3的化合物。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的个体中治疗、防止即时的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂；其中所述的α7-nAChR激动剂是式(I)化合物。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的个体中治疗、防止即时的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P1的化合物。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的个体中治疗、防止即时的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P2的化合物。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的个体中治疗、防止即时的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P3的化合物。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的个体中治疗、防止暂时性运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述个体中的所述运动障碍；(ii)向所述个体施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂；其中所述α7-nAChR激动剂是式(I)化合物。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的个体中治疗、防止暂时性运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述个体中的所述运动障碍；(ii)向所述个体施用治疗有效量的α7-nAChR；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P1的化合物。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的个体中治疗、防止暂时性运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述个体中的所述运动障碍；(ii)向所述个体施用治疗有效量的α7-nAChR；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P2的化合物。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的个体中治疗、防止暂时性运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述个体中的所述运动障碍；(ii)向所述个体施用治疗有效量的α7-nAChR；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P3的化合物。
本发明另一方面涉及药物组合物，包含α7-nAChR激动剂，用于治疗、防止暂时性运动障碍或延迟其进展；其中所述α7-nAChR激动剂是式(I)化合物。
本发明另一方面涉及药物组合物，包含α7-nAChR激动剂，用于治疗、防止暂时性运动障碍或延迟其进展；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P1的化合物。
本发明另一方面涉及药物组合物，包含α7-nAChR激动剂，用于治疗、防止暂时性运动障碍或延迟其进展；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P2的化合物。
本发明另一方面涉及药物组合物，包含α7-nAChR激动剂，用于治疗、防止暂时性运动障碍或延迟其进展；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P3的化合物。
本发明另一方面涉及α7-nAChR激动剂在制备用于治疗、防止暂时性运动障碍或延迟其进展的药物中的用途；其中所述α7-nAChR激动剂是式(I)化合物。
本发明另一方面涉及α7-nAChR激动剂在制备用于治疗、防止暂时性运动障碍或延迟其进展的药物中的用途；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P1的化合物。
本发明另一方面涉及α7-nAChR激动剂在制备用于治疗、防止暂时性运动障碍或延迟其进展的药物中的用途；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P2的化合物。
本发明另一方面涉及α7-nAChR激动剂在制备用于治疗、防止暂时性运动障碍或延迟其进展的药物中的用途；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P3的化合物。
烟碱乙酰胆碱受体α7阳性变构调节剂
此处所用的“α7-nAChR阳性变构调节剂”是在体内外结合到包含α7-nAChR亚基的受体且当结合其生理学配体(即乙酰胆碱)时增强受体活化的化合物。增强作用可采用WO2001/85727中所公开的方法测定，即用稳定表达α7nAChR的大鼠垂体细胞系进行同聚α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)的功能性亲和力测定。作为读数，采用与单独乙酰胆碱结合相比的刺激受体时的钙内流。根据本发明，“α7-nAChR阳性变构调节剂”通常引起的钙内流是乙酰胆碱引起的最大内流量的至少200％，EC50值至少为5000nM；优选的激动剂引起的钙内流为乙酰胆碱引起的最大内流量的至少300％，EC50值至少为1000nM；更优选的激动剂引起的钙内流为地棘蛙素所引起最大内流量的至少400％，EC50值至少为500nM。
特别地，优选的α7-nAChR阳性变构调节剂应被胃肠道良好吸收且应充分稳定代谢并具有良好的药物代谢动力学性质。
进一步优选的α7-nAChR阳性变构调节剂在体内有效结合α7-nAChR、同时对其他受体几乎不表现亲和力，尤其是对其他nAChR，如α4β2nAChR、毒蕈碱乙酰胆碱受体如M1和/或5-HT3受体。
进一步优选的α7-nAChR阳性变构调节剂能有效地穿过血脑屏障。
优选的α7-nAChR阳性变构调节剂应当无毒性且几乎无副作用。
此外，优选的α7-nAChR阳性变构调节剂能够以稳定、不吸潮且易于配制的物理形态存在。
在一个实施方案中，α7-nAChR阳性变构调节剂对于包含α7-nAChR亚基的受体具有选择性，因此这样的阳性变构调节剂将有望比非选择性阳性变构调节剂对患者引起更少的副作用。对包含α7-nAChR亚基的受体具有选择性的阳性变构调节剂对这类受体具有的功能性亲和力与对任何其他烟碱乙酰胆碱受体相比其程度要高得多，如EC50值的至少10倍亲和力差异，优选至少20倍，更优选至少50倍。为评估本发明α7-nAChR阳性变构调节剂对其他烟碱乙酰胆碱受体的亲和力，可采用WO2001/85727所公开的方法，即为评估对人神经元α4β2nAChR的亲和力，采用稳定表达人α4β2亚型的人胚胎肾细胞系进行类似的功能性分析；为评估本发明化合物对烟碱受体“神经节亚型”和“肌肉亚型”的活性，采用稳定表达人“神经节亚型”的人胚胎肾细胞系或内源性表达人烟碱受体“肌肉亚型”的细胞系进行类似的功能性分析。
在过去12年中，大量尝试聚焦于开发选择性α7-nAChR阳性变构调节剂，导致发现了许多表现所述选择活性的不同化学型。这些尝试在综述Haydar等人(Current Topics in Medicinal Chemistry，2010，10，144-152)中概述，其中描述了11种作为α7-nAChR阳性变构调节剂的化合物，分别属于7个不同的化学家族；即XY-4083；PNU-120596、PHA-758454和NS-1738；PHA-709829；SB-206553；LY-2087101、LY-1078733和LY-2087133；化合物26；及A-867744(化合物命名取自Haydar等人)。Haydar等人所述的全部所述11种化合物引入本文作为参考。事实上，至少一种具有α7nAChR阳性变构调节剂作用方式的候选药物已经获得美国食品药品监督管理局的批准进行临床试验(即XY-4083)。
在一个实施方案中，α7-nAChR阳性变构调节剂是低分子量化合物。
在一个实施方案中，α7-nAChR阳性变构调节剂具有1500道尔顿的最大分子量。
在一个实施方案中，α7-nAChR阳性变构调节剂具有1000道尔顿的最大分子量。
在一个实施方案中，α7-nAChR阳性变构调节剂具有800道尔顿的最大分子量。
在一个实施方案中，α7-nAChR阳性变构调节剂具有500道尔顿的最大分子量。
在一个实施方案中，α7-nAChR阳性变构调节剂是选自组P4的化合物；组P4是由下列化合物组成：
F-1：(Z)-N-(4-氯-苯基)-3-(4-氯-苯氨基)-2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-丙烯酰胺(XY-4083)；
F-2：1-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-异噁唑-3-基)-脲(PNU-120596)；
F-3：1-(5-氟-2，4-二甲氧基-苯基)-3-(5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-脲(PHA-758454)；
F-4：1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲(NS-1738)；
F-5：4-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺(PHA-709829)；
F-6：5-甲基-3，5-二氢-2H-吡咯并[2，3-f]吲哚-1-甲酸吡啶-3-基酰胺(SB-206553)；
F-7：[2-(4-氟-苯氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-噻吩-3-基-甲酮(LY-2087101)；
F-8：[2-(4-氟-苯氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-对甲苯基-甲酮(LY-1078733)；
F-9：苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-[2-(4-氟-苯氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲酮(LY-2087133)；
F-10：4-萘-1-基-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊[c]喹啉-8-磺酰胺；和
F-11：4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-丙酰基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺(A-867744)；
其中所述化合物是游离碱形式或酸加成盐形式。
本发明另一方面涉及α7-nAChR阳性变构调节剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止即时的运动障碍或延迟其进展的用途；其中所述α7-nAChR阳性变构调节剂是选自组P4的化合物。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的个体中治疗、防止即时的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的α7-nAChR阳性变构调节剂；其中所述α7-nAChR阳性变构调节剂是选自组P4的化合物。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的个体中治疗、防止即时的运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述个体的所述运动障碍；(ii)向所述个体施用治疗有效量的α7-nAChR阳性变构调节剂；其中所述α7-nAChR阳性变构调节剂是选自组P4的化合物。
本发明另一方面涉及药物组合物，包含α7-nAChR阳性变构调节剂，用于治疗、防止即时的运动障碍或延迟其进展；其中所述α7-nAChR阳性变构调节剂是选自组P4的化合物。
本发明另一方面涉及α7-nAChR阳性变构调节剂在制备用于治疗、防止即时的运动障碍或延迟其进展的药物中的用途；其中所述α7-nAChR阳性变构调节剂是选自组P4的化合物。
α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂的盐形式：
α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂的酸加成盐优选是可药用盐。这样的盐在该领域众所周知(例如S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sd.，1977，66：1-19；和“Handbook ofPharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use”，Stahl，RH.，Wermuth，C.G.，Eds.；Wiley-VCH和VHCA：Zurich，2002)。“可药用盐”指的是α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂的游离碱的盐，其无毒、不是生物学不可耐受的或在其他方面不是生物学上不可取的。优选的可药用盐指那些药理学有效且适合于与患者的组织接触同时不会引起不当毒性、刺激或过敏反应的盐。
药物组合物：
对于本发明的用途，α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂可作为单一活性剂或联合其他活性剂以任何常规的方式施用，例如口服，如以片剂或胶囊剂的形式，胃肠外，如以注射液或悬液的形式，或者经皮，如以贴剂的形式。
在一个实施方案中，施用方式为口服施用，例如以片剂或胶囊的形式。
在一个实施方案中，施用方式为经皮施用，例如以贴剂的形式。
此外，本发明提供药物组合物，包含α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂以及至少一种药物载体或稀释剂，用于治疗、防止即时的运动障碍或延迟其进展。这类组合物可以以常规方式制备。单位剂量形式可包含例如约2.5至约25mg一种或多种α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂。
根据本发明的药物组合物为经肠如鼻、直肠或口服、胃肠道外如肌肉或静脉内或者经皮(如通过贴剂)施用于温血动物(人类和动物类)的组合物，包含有效剂量的单独的药理活性成分或连同有用量的可药用载体。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和自身条件、各自药代动力学数据、待治疗疾病和施用方式。
药物组合物包含约1％至约95％、优选约20％至约90％的活性成分。根据本发明的药物组合物可以是例如单位剂量形式，如安瓿剂、小瓶剂、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊。
本发明的药物组合物以本身已知的方式制备，例如通过常规溶解、冻干、混合、制粒或成型工艺。该工艺在WO2005/079802、WO2003/047581、WO2004/000316、WO2005/044265、WO2005/044266、WO2005/044267、WO2006/114262和WO2007/071358中示例。
经皮施用的组合物描述见Remington’s Pharmaceutical Sciences第16版，Mack；Sucker，Fuchs and Spieser，Pharmazeutische Technologie，第1版，Springer。
α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂在治疗上述障碍中的有用性可用包括下列所示的一系列标准实验证实。
1.体外实验
1.1.所选α7-nAChR激动剂对α4β2-nAChR的选择性
基于下列所示活性/选择性数据，得出结论：所述化合物是α7-nAChR的选择性激动剂。
检测：为了评估α7-nAChR的活性，采用功能性检测，使用重组表达人α7-nAChR的GH3细胞。于实验前72小时在黑色96孔板(Costar)中接种细胞50000个/孔并在37℃、潮湿气氛(5％CO2/95％空气)中孵育。实验当天，轻拍培养板弃掉培养液，以含有2mM Fluo-4(Molecular Probes)、2.5mM丙磺舒(Sigma)的100μl生长培养液代替。将细胞在37℃、潮湿气氛(5％CO2/95％空气)中孵育1小时。轻拍培养板弃掉多余的Fluo-4，用Hepes缓冲盐溶液(单位mM：NaCl130，KCl5.4，CaCl22，MgSO40.8，NaH2PO40.9，葡萄糖25，Hepes20，pH7.4；HBS)清洗2次并酌情再加入100μl含有拮抗剂的HBS。与拮抗剂共同孵育3-5分钟。将培养板置于FLIPR装置(荧光读板仪，Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)的细胞板台上。记录基线后(激光：激发488nm，1W，CCD摄像机曝光时间0.4s)，使用FLIPR96-头移液器将激动剂(50μl)加入到细胞板，同时记录荧光值。将钙动力学数据标准化至地棘蛙素引起的最大拟合响应值，地棘蛙素是α7-nAChR的完全激动剂。将四参数Hill方程拟合该浓度-响应值。Emax(以％计的相比于地棘蛙素响应值的最大效应)和EC50(以μM计的产生半数最大效应的浓度)值由该拟合产生。
检测描述见：D Feuerbach等人，Neuropharmacology(2005)，48，215-227。
为了评估本发明化合物对人神经元nAChRα4β2的活性，采用稳定表达人α4β2亚型的人上皮细胞系，进行类似的功能性测试(Michelmore等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.(2002)366，235)。
2.体内临床前实验
2.1.小鼠口服生物利用度和脑穿透性
基于下列所示的药代动力学数据，得出结论：在快速口服30μmol/kg剂量后至少4小时，所述化合物在小鼠中的脑浓度超出(或至少等于)化合物对α7-nAChR的EC50。
化合物A-1：
化合物B-13：
化合物C-1：
检测：化合物口服施用(30μmol/kg)。雄性小鼠(30-35g，OF1/IC品系)在口服施用后的指示时间点处死。将躯干血收集在含有EDTA的试管中，除去脑并立即用干冰冷冻。
向100μl血浆中加入10μl内标物(1.0pmol具有与待测化合物相似的可溶性和电离性质的化合物)，用500μl二氯甲烷萃取三次。然后将合并的提取物在氮气流下干燥，并复溶于100μl乙腈/水(70％乙腈)。称取脑并用水均化(1∶5w/v)。两份100μl等分的每一份匀浆+10μl内标(与血浆样品所用内标一致)用500μl二氯甲烷萃取三次，如血浆样品进一步处理。将样品用具有自动进样器的Beckmann高效液相色谱仪系统(Gilson233XL)分离。用含0.5％(v/v)甲酸的乙腈的10min线性梯度(10-70％)自NucleosilCC-125/2C18反相(Machery&Nagel)柱洗脱化合物。
检测限(LOD)定义为所提取标准品最低浓度，信噪比约3。
2.2.小鼠功能读数(社会认知实验)
基于下列所示体内功能数据，得出结论：口服相关浓度的所述化合物引起与α7-nAChR相关的特定效应(即在社会认知试验中小鼠认知提高)。
| 化合物 | 24小时时考察时间的降低(％±SEM) | 剂量(mg/kg) |
| A-1 | 52±4 | 3 |
| C-1 | 51±3 | 0.3 |
| B-13 | 37±7 | 0.3 |
检测：两只实验动物的社会互动受它们亲密度的影响：它们彼此越熟悉，每次相遇时花费在彼此考察的时间越短。与已公开的大鼠数据相一致(Mondadori等人，1993)，我们已经观察到(i)当两只小鼠在短期内(例如1小时)被安排再次相遇时，成年小鼠显示对同种年轻小鼠的考察时间缩短，(ii)这种缩短归功于记忆程序：如果熟悉的年幼伙伴在第二次会面时被陌生(不熟悉)年幼小鼠代替，就不会发生缩短，且(iii)成年小鼠对先前考察的年幼伙伴的回忆随着时间流逝而消退，例如24小时后，考察所需要的时间与初次相遇一样长。记忆增强剂(即奥拉西坦)促进学习至24小时后仍记得先前遇到的(熟悉的)伙伴的程度，而赋形剂处理的对照动物中，记忆通常在不到1小时后(Thor and Holloway，1982)或2-3小时后消退。
基线测试：将由一只成年和一只年幼小鼠组成的数对小鼠随机分到实验组和对照组中。在每一对小鼠中，只有成年小鼠在试验前1小时口服给予赋形剂或试验化合物。手工记录3min内成年小鼠与年幼小鼠积极接触的持续时间，包括下列行为，接近相关项：嗅闻、鼻触、理毛、舔、爪扒和玩耍、阴肛部探究和定向于年幼小鼠；在此，定向被定义为成年小鼠的鼻尖距离年幼小鼠的身体小于约1cm。
重复实验：基线测试24小时后，使各治疗组成年小鼠再次面对先前遇到的(熟悉的)伙伴，其中将一半成年动物与先前遇到的(熟悉的)伙伴放在一起，而将另一半与另外的(不熟悉的)年幼小鼠放在一起。再次记录3min内积极接近-行为的持续时间。重复实验前不给予口服注射。表中给出了在24小时时考察熟悉伙伴的时间与0min时对熟悉伙伴的时间相比的减小值(零值表示没有减少)。
2.3.运动障碍模型中效能的评估(帕金森病灵长类中的抗运动障碍作用)
基于如下所示的运动-缺陷型灵长类(帕金森病灵长类)中的体内数据，推定：
i)化合物A-1显著地减少了与运动障碍相关的缺陷(例如化合物A-1显著地减少了左旋多巴诱导的运动障碍)；和
ii)化合物A-1显著地增加了与施用多巴案激动剂和化合物A-1的组合相关的抗帕金森病活性的期限(例如化合物A-1显著地增加了对左旋多巴施用观察到的抗帕金森病的期限)。
进一步注意到，化合物A-1不会延迟左旋多巴的作用起效且不会降低左旋多巴的抗帕金森病活性。
2.3.1方法
采用雌性卵巢切除猕猴(Macaca fascicularis)进行评估。向动物持续灌注1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)直至它们形成稳定的帕金森病症状，使其罹患帕金森病。恢复后，将动物每日用左旋多巴处理直至发展形成明确可重复的运动障碍。
2.3.2评估
通过单向屏幕窗口观察笼中的猴子。反复观察并记录它们在基线和皮下注射标准剂量的左旋多巴后的情况。运动活性用一个电子监控系统评估和跟踪。抗帕金森反应通过测定运动活性和帕金森病失能量表来评价(见Hadj Tahar A等人，Clin Neuropharmacol2000；23：195-202；和Samadi P等人，Neuropharmacology2003；45：954-963)。密切监控运动障碍并根据运动障碍评定量表每15分钟评分(描述仍见Hadj Tahar A等人；和Samadi P等人)直至效力消失。所选左旋多巴的剂量能引起运动活化和可重复的运动障碍但不过分兴奋。
2.3.3方案
口服施用赋形剂后观察猴子至少2小时。在随后一天，采用所选左旋多巴剂量试验一次。观察动物(用帕金森病和运动障碍评分量度)左旋多巴效应的整个持续时间并监测运动活性。这提供了赋形剂对照值和左旋多巴抗帕金森以及运动障碍响应数据，用于与α7-nAChR激动剂/阳性变构调节剂和左旋多巴组合的比较。随后用固定剂量的左旋多巴与α7-nAChR激动剂/阳性变构调节剂的组合对猴子进行实验。在左旋多巴前施用用于口服施用的α7-nAChR激动剂/阳性变构调节剂悬液。每次给药后，在整个效应持续时间观察动物(用帕金森病和运动障碍评分量度)并监控运动活性或任何行为改变(例如转圈、兴奋、倦怠和睡意)。
利用该方案，试验了20mg/kg剂量的化合物A-1。基于5只猴子的结果(左旋多巴/苄丝肼剂量：22.5/50mg、65/50mg、30/50mg、35/50mg和25/50mg)如图1-4中所示。在所述实验中，化合物A-1降低了平均运动障碍评分(总周期)，从2.8降至2.1；而且，化合物A-1延长了左旋多巴-响应的持续时间，从230分钟延长到265分钟。添加化合物A-1后，左旋多巴施用后的消逝时间或用抗帕金森病评分测定的抗帕金森活性的程度都没有明显改变。
2.4.其他运动障碍模型
此外，可以在如下用于运动障碍的体内模型中测试α7-nAChR激动剂/阳性变构调节剂。
单纯/复杂抽搐：通过施用本发明的α7-nAChR激动剂/阳性变构调节剂评估大鼠中对亚氨基丙腈诱导的头颤动响应的改善(Diamond等人，AdvNeurol，35，1982，221-225)。
不宁腿综合征：C57BL/6小鼠中A11核中铁丧失(ID)+双侧6-羟基多巴胺(6-OHDA)损害增加了运动活性，可以通过施用本发明的α7-nAChR激动剂/阳性变构调节剂减少(Luo等人，Sleep Med，1，2011，41-46)。
存在几种动物测定法，其模拟帕金森病病理生理学的不同特征(例如症状型帕金森综合征，例如药物诱发帕金森综合征、弥撒性卢伊体障碍导致的帕金森综合征或因多系统萎缩导致的帕金森综合征，例如纹状体黑质变性导致的帕金森综合征)。
对大鼠或猴子施用毒素如6-OHDA、MTPT、鱼藤酮、百草枯和利血平导致运动缺陷，可以用α7-nAChR激动剂/阳性变构调节剂使它们恢复。LRRK2、Pitx3-无晶状体、MitoPark和VMAT2-缺乏小鼠复制一些在家族性帕金森病中观察到的表型，可以在施用本发明的α7-nAChR激动剂/阳性变构调节剂后得到改善。文献：Taylora等人，Behavioural Brain Research，211，2010，1-10；Lane等人，Psychopharmacology，199，2008，303-312。
α-突触核蛋白转基因动物模型概述了一些在弥撒性卢伊体障碍(如α-突触核蛋白聚集物)导致的帕金森综合征的病理生理学中观察到的症状并且可以用于评估施用本发明的α7-nAChR激动剂/阳性变构调节剂的效果。文献：Crews等人，PLoS One，5(2)，2010，e9313。
3.临床试验：改进试验
α7-nAChR激动剂/阳性变构调节剂的临床试验可例如在下列研究设计之一中进行。熟练医生可查看患者行为和能力的多个方面。他会意识到此种研究被作为指导原则，研究的某些方面根据情况和环境例如可被修改和重新定义。
3.1试验A：标准患者群体
对具有标准对照的患者群体每天一次给药，连续一周或更久，并测试。设计试验以允许改进，即存在受损功能的可测量的参数增加。在给药期开始和结束时测试患者，比较和分析结果。
3.2试验B：缺陷群体
对于具有与即时的运动障碍例如选不宁腿综合征相关的患者群体每天给药一次连续一周或更久，并测试。设计试验以允许改进，即存在受损功能的可测量的参数增加。在给药期开始和结束时测试患者，比较和分析结果。
3.3试验设计的考虑
●当设计试验时，技术人员将理解需要保护地板和天花板效应。换言之，研究设计应该允许认知可测量地升高或降低。
●人为损伤功能如认知的情况，是测试该功能增强的一种途径，这些情况有例如睡眠剥夺和药物攻击。
●任何试验中均需要安慰剂对照。
●在评估数据时，必须评价反复评估的学习和练习效应的可能性。在设计试验时应当考虑这种效应污染数据导致假阳性的可能性，例如试验不应当相同(例如做相同的记忆单词列表)，但设计为研究同一机理。其他对应措施可包括仅在试验结束时进行单次试验。
附图描述：
图1：左旋多巴施用后罹患帕金森病灵长类产生行为响应的所用时间。
图2：左旋多巴施用后帕金森病灵长类平均帕金森病评分(总周期)。
图3：左旋多巴施用后帕金森病灵长类平均运动障碍评分(总周期)。
图4：左旋多巴施用后帕金森病灵长类左旋多巴响应持续时间。
下面是本发明另外的实施方案：
实施方案1：选自烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂或烟碱乙酰胆碱受体α7阳性变构调节剂的烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，用于治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展。
实施方案2：根据实施方案1的烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，其中所述运动障碍是与症状性帕金森综合征中多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍。
实施方案3：根据实施方案2的烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，其中多巴胺激动剂选自左旋多巴；左旋多巴与左旋多巴脱羧酶抑制剂的组合、左旋多巴与儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂的组合；单胺氧化酶B抑制剂和多巴胺受体激动剂。
实施方案4：根据实施方案1的烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，其中所述运动障碍为不宁腿综合征。
实施方案5：根据实施方案1的烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，其中所述运动障碍为症状性帕金森综合征。
实施方案6：根据实施方案1的烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，其中所述运动障碍为弥撒性卢伊体障碍导致的症状性帕金森综合征。
实施方案7：根据实施方案1、2、3、4、5或6任一项的烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，其中该碱乙酰胆碱受体α7激活剂为烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂。
实施方案8：在需要这类治疗的个体中治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，其选自烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂和烟碱乙酰胆碱受体α7阳性变构调节剂。
实施方案9：根据施方案8的方法，其中所述运动障碍是与症状性帕金森综合征中多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍。
实施方案10：根据施方案9的方法，其中多巴胺激动剂选自左旋多巴；左旋多巴与左旋多巴脱羧酶抑制剂的组合、左旋多巴与儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂的组合；单胺氧化酶B抑制剂或多巴胺受体激动剂。
实施方案11：根据施方案8的方法，其中所述运动障碍为不宁腿综合征。
实施方案12：根据施方案8的方法，其中所述运动障碍为症状性帕金森综合征。
实施方案13：根据施方案8的方法，其中所述运动障碍为弥撒性卢伊体障碍导致的症状性帕金森综合征。
实施方案14：根据实施方案8、9、10、11、12或13任一项的方法，其中所述烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂为烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂。
实施方案15：在需要这类治疗的个体中治疗症状性帕金森综合征或延迟其进展的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的：(i)多巴胺激动剂；和(ii)烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，其选自烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂和烟碱乙酰胆碱受体α7阳性变构调节剂，
其中多巴胺激动剂的每日剂量与在不共同施用烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂的情况下的个体中等同控制症状性帕金森综合征所需的所述多巴胺激动剂的每日剂量相比得到降低。
Claims (15)
1.选自烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂和烟碱乙酰胆碱受体α7阳性变构调节剂的烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，用于治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展。
2.根据权利要求1的烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，其中所述运动障碍是与症状性帕金森综合征中多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍。
3.根据权利要求2的烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，其中多巴胺激动剂选自左旋多巴；左旋多巴与左旋多巴脱羧酶抑制剂的组合、左旋多巴与儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂的组合；单胺氧化酶B抑制剂或多巴胺受体激动剂。
4.根据权利要求1的烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，其中所述运动障碍为不宁腿综合征。
5.根据权利要求1的烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，其中所述运动障碍为症状性帕金森综合征。
6.根据权利要求1的烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，其中所述运动障碍为弥撒性卢伊体障碍导致的症状性帕金森综合征。
7.根据权利要求1-6任一项的烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，其中该烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂为烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂。
8.在需要这类治疗的个体中治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，其选自烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂和烟碱乙酰胆碱受体α7阳性变构调节剂。
9.根据权利要求8的方法，其中所述运动障碍是与症状性帕金森综合征中多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍。
10.根据权利要求9的方法，其中多巴胺激动剂选自左旋多巴；左旋多巴与左旋多巴脱羧酶抑制剂的组合、左旋多巴与儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂的组合；单胺氧化酶B抑制剂或多巴胺受体激动剂。
11.根据权利要求8的方法，其中所述运动障碍为不宁腿综合征。
12.根据权利要求8的方法，其中所述运动障碍为症状性帕金森综合征。
13.根据权利要求8的方法，其中所述运动障碍为弥撒性卢伊体障碍导致的症状性帕金森综合征。
14.根据权利要求8-13任一项的方法，其中所述烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂为烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂。
15.在需要这类治疗的个体中治疗症状性帕金森综合征或延迟其进展的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的：(i)多巴胺激动剂；和(ii)烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，其选自烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂和烟碱乙酰胆碱受体α7阳性变构调节剂，
其中多巴胺激动剂的每日剂量与在不共同施用烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂的情况下的个体中等同控制症状性帕金森综合征所需的所述多巴胺激动剂的每日剂量相比得到降低。
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