CN101268071A - 治疗精神病和神经退行性疾病的新1-氮杂-双环烷基衍生物 - Google Patents

治疗精神病和神经退行性疾病的新1-氮杂-双环烷基衍生物 Download PDF

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M·弗雷德里克森
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Abstract

本发明提供式(I)化合物，在式(I)中，X、R、Y、D、A和B如文中所定义。这些化合物适于用作烟碱－α7激动剂，因此它们可用于治疗精神病或神经退行性疾病。

Description

治疗精神病和神经退行性疾病的新1-氮杂-双环烷基衍生物
本发明涉及新的1-氮杂-双环烷基衍生物、制备它们的方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。
WO2004/022556公开了氮杂-双环醚类和它们作为烟碱-α7激动剂的用途。该专利申请中公开的化合物具有有价值的性质，但是也具有缺点。因此，提供其它具有有价值的性质的作为烟碱-α7激动剂的化合物是为所需的。
第一方面，本发明提供了游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物
其中
X代表CH2或单键；
R代表取代或未取代的C5-C10芳基，或者取代或未取代的C5-C10杂芳基，或N(R1)(R5)基团，或N(R2)(CHR3R4)基团；
Y代表下式基团
Figure A20068003486700072
D代表NH、NR6、S、S(O)、SO2
A和B相互独立地代表氢或C1-C7烷基，前提是A和B不能同时代表氢，或
A和B与它们连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基基团；
R1代表氢、C1-C4烷基或CF3；
R2代表氢、C1-C4烷基或CF3；
R3代表氢、C1-C4烷基或CF3；
R4代表取代或未取代的C5-C10芳基，或者取代或未取代的C5-C10杂芳基；
R5代表取代或未取代的C5-C10芳基，或者取代或未取代的C5-C10杂芳基；
R6代表C1-C4烷基、苄基或被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
在本公开的上下文中，除非另外说明，上下文中使用的一般术语优选具有以下意义：
当化合物、盐等使用复数形式时，应当认为也指单一化合物、盐等。
除非另外提及，在本说明书中所使用的术语应该具有以下含义：
文中使用的术语“未取代或取代的”指各个基团可以被一个或多个(优选至多三个、尤其一个或两个)取代基所取代，所述取代基尤其选自氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、C3-C5环烷氨基、二(C3-C5)环烷基氨基、N-C1-C4烷基-N-C3-C5环烷基氨基、卤素、C1-C4烷基、C4-C6环烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C3-C5环烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、二(C1-C4烷基)-氨基C1-C4烷氧基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基-氨基甲酰基、N，N-二(C1-C4烷基)-氨基甲酰基、硝基、氰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷酰氧基、苯甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、C1-C4烷硫基、吡啶基、苯基、苯氧基、C1-C4烷氧基苯基、苯硫基、苯基-C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、苯磺酰基、C1-C4烷基苯磺酰基、C1-C4链烯基、C1-C4烷酰基、键合在环的相邻碳原子处的C1-C4亚烷基二氧基，以及被卤素、羟基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、羧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷酰基或C1-C4烷酰氧基取代的C1-C4烷基。
C5-C10芳基或C5-C10杂芳基基团应当理解为：在每种情况下为未取代的或被上面提供的取代基取代的芳基，优选在每种情况下为未取代的或者被一个或多个取代基(选自卤素，例如氟、氯、溴、碘；CN；或烷基，该烷基可以是未取代的或被卤素取代的，例如三氟甲基；或C1-C4烷氧基)取代的芳基；或与例如苯并[1，3]间二氧杂环戊烯或2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯和/或另外的杂环稠合的芳基。C5-C10杂芳基是包含一个、两个或三个选自N、O、S的杂原子的芳香性杂环系统，例如任选稠合至如1或2个苯环和/或稠合至另一杂环的5元或7元芳香性杂环基团。上述的C5-C10芳基或C5-C10杂芳基基团的示例包括苯基、萘基、异苯并呋喃基。
烷基尤其为1-7(包括1和7)个、优选1-4(包括1和4)个C原子的烷基，更优选C1-C2烷基，并且是直链或支链的；优选地，烷基为甲基、乙基、丙基(如正丙基或异丙基)、丁基(如正丁基)、仲丁基、异丁基或叔丁基，更优选甲基或乙基。
烷氧基尤其为C1-C4烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基或正丙氧基。
由于式(I)化合物和它们的盐以及相应的中间体中存在不对称碳原子，所以它们可以以光学活性形式或光学异构体的混合物形式(例如外消旋混合物形式)存在。所有的光学异构体和它们的混合物(包括外消旋混合物、对映异构体、对映纯的非对映异构体、非对映异构体混合物)是本发明的一部分。
式(I)化合物以游离或酸加成盐形式存在。在本说明书中，除非另外说明，术语例如“式(I)化合物”应当理解为包括任何形式(例如游离碱或酸加成盐形式)的化合物。还包括不适合药用但是可以用于例如分离或纯化游离的式(I)化合物的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途而言，只使用药学上可接受的盐或游离化合物(当以药物制剂形式使用时)，因此，药学上可接受的盐或游离化合物是优选的。
考虑到所述游离形式的新化合物和它们的盐(包括可以在例如纯化或鉴定新化合物中用作中间体的那些盐)形式的化合物之间的密切关系，当适当和方便时，上下文中游离化合物的任何称谓应当理解为还指相应的盐。
对于式(I)化合物和相应的中间体而言，独立地、共同地或其任何组合或次组合优选下面的含义：
Y优选代表以下基团中的一种：
Figure A20068003486700091
Y尤其优选代表：
Figure A20068003486700101
R优选代表苯基或取代的苯基，取代基选自卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、苯基、C1-C4烷基苯基、C1-C4烷氧苯基、苄基。
R优选代表C5-C10杂芳基或取代的C5-C10杂芳基，取代基选自卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、苯基、C1-C4烷基苯基、C1-C4烷氧苯基、苄基。
R特别优选代表取代的苯基，取代基选自卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、苯基、C1-C4烷基苯基、C1-C4烷氧基苯基、苄基。
R特别优选代表C5-C10杂芳基或取代的C5-C10杂芳基，取代基选自卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、苯基、C1-C4烷基苯基、C1-C4烷氧基苯基、苄基，且C5-C10杂芳基选自吲哚基、噻吩基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、呋喃基、苯并噻唑基(benzathiazolyl)、吡咯并[2，3-b]吡啶基、二苯并噻吩基、苯并[b]噻吩基、吡啶基、二苯并呋喃基、喹啉基。
A优选代表C1-C4烷基，更优选甲基或乙基，最优选甲基。
B优选代表氢、C1-C4烷基，更优选氢、甲基或乙基，最优选氢。
A和B优选与它们连接的碳原子一起代表环丙基基团。
X优选代表CH2。
D优选代表NH。
R1优选代表氢、C1-C4烷基或CF3。
R2优选代表氢、C1-C4烷基或CF3。
R3优选代表氢、C1-C4烷基或CF3。
R4优选代表C5-C10芳基，其是未取代的或被一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、C1-C4烷氧基、CN或者未取代的或被卤素取代的C1-C2烷基；或杂-C5-C10芳基，其是未取代的或被一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、C1-C4烷氧基、CN或者未取代的或被卤素取代的C1-C2烷基。
R6优选代表氢、C1-C4烷基或苄基，更优选代表氢、甲基、乙基或苄基。
R6特别优选代表氢、甲基或苄基。
一个本发明的优选实施方案涉及式(I)化合物，其中
X代表CH2；
R代表C5-C10芳基，该芳基被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、NO2、CN、未取代的或被卤素取代的C1-C4烷氧基、
或者未取代的或被卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基羰基氨基；
Y代表下式基团
Figure A20068003486700111
D代表NH；
A代表氢或C1-C7烷基且B代表氢、C1-C7烷基或
A和B与它们连接的碳原子一起形成环丙基、环戊基或环己基基团，本发明的另一优选实施方案涉及式(I)化合物，其中
X代表CH2；
R代表杂-C5-C10芳基，该杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、C1-C4烷氧基、CN或者未取代或被卤素取代的C1-C4烷基、未取代的或被苯基、C1-C4烷氧基或苄基取代的苯基；
Y代表下式基团
Figure A20068003486700121
D代表NH；
A代表氢或C1-C7烷基且B代表氢、C1-C7烷基，或
A和B与它们连接的碳原子一起形成环丙基、环戊基或环己基基团；
本发明的特别优选的化合物是实施例化合物。
另一方面，本发明提供制备式(I)化合物的方法。
第一种方法包括下面步骤：将式(II)化合物
Z-Y-R    (II)
其中Y和R如上面式(I)化合物中所定义，且Z是离去基团，例如F、Cl、Br、I或OSO2CF3，与式(III)化合物反应，
Figure A20068003486700122
其中A、B、D、X具有式(I)化合物中所定义的含义，并回收如此获得的游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物，并任选氧化上述所获化合物。
上述制备方法可以根据例如实施例中举例说明的标准方法实施。
式(II)化合物是已知的或可以由相应的已知化合物制备，例如实施例中描述的，例如类似于Coates WJ，McKillop A(1992)合成(Synthesis)334-342的。式(III)化合物是已知的(Vorob′eva，V.Ya.；Bondarenko，V.A.；Mikhlina，E.E.；Turchin，K.F.；Linberg，L.F.；Yakhontov，L.N.2-亚甲基-3-氧代奎宁环与亲核试剂的反应(Reaction of 2-methylene-3-oxoquinuclidine with nucleophilic reagents).Khimiya GeterotsiklicheskikhSoedinenii(1977)，(10)，1370-6)。
式(III)化合物是已知的或可以由相应的已知化合物制备。
制备式(I)化合物的第二种方法包括下列步骤：将式(IV)化合物
其中A、B、D和Y如上面(I)化合物中所定义，且Z为离去基团，例如F、Cl、Br、I或OSO2CF3，与式(V)化合物反应
R-B(OH)2(V)
其中R如上面式(I)化合物中所定义，并回收如此获得的游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物。
式(IV)化合物是新化合物并属于本发明。式(IV)化合物可以如下制备：将式(III)化合物
Figure A20068003486700132
其中A、B、D、X具有如式(I)化合物中所定义的含义，与式(IIX)化合物反应，
Z-Y-Z    (IIX)
其中Y和Z如式(II)化合物中所定义。
在该方法中，可以使用反应助剂，例如芳基硼酸。
式(IIX)化合物是已知的或可以由相应的已知化合物制备。
制备其中D代表NH或NR6的式(I)化合物的第三种方法包括下面步骤：将式(VI)化合物
Figure A20068003486700133
其中A、B和X如上面式(I)化合物中所定义，与式(VII)化合物反应，
H2N-Y-R    (VII)
其中Y和R如上面式(I)化合物中所定义，并回收如此获得的游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物。
在该方法中，可以使用反应助剂，例如芳基胺和/或杂芳基胺。
式(VI)化合物是已知的或可以由相应的已知化合物制备。
式(VII)化合物是已知的或可以由相应的已知化合物制备。
以下考虑因素可以适用于上面描述的所有方法，所述因素可以是：
纯化/分离：根据上述方法处理反应混合物，并可以根据已知方法进行如此获得的化合物的纯化。
盐的形成：酸加成盐可以用已知的方法由游离碱制备，反之，游离碱可以用已知的方法由酸加成盐制备。根据本发明使用的适当的酸加成盐包括例如盐酸盐。
光学纯异构体：光学纯形式的式(I)化合物可以根据众所周知的方法(例如采用手性基质的HPLC)从相应的消旋体中获得。或者，可以使用光学纯的起始原料。
保护基团：如果起始原料中有一个或多个其它官能团，例如羧基、羟基、氨基或巯基，可能需要用保护基团保护。所用的保护基团可以已经存在于前体中，并应当保护所关注的官能团对抗不希望发生的副反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂解以及类似反应。保护基团的特征是：它们本身容易(即没有不期望的副反应)去除，去除通常通过溶剂解、还原、光解进行，或还可例如在类似生理条件下通过酶活性进行，并且它们不存在于终产物中。专家们知道或可容易地确定哪种保护基团对上下文中提到的反应是适当的。
用这样的保护基团对所述官能团的保护、保护基本身以及去除它们的反应描述在：例如标准著作中，例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，Plenum出版社，Londonand New York 1973；T.W.Greene，“有机合成中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)”，Wiley，New York 1981；“多肽(ThePeptides)”，第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981；″Methoden der organischen Chemie″(有机化学方法(Methods of organic chemistry))，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，″
Figure A20068003486700141
Peptide，Proteine″(氨基酸、多肽、蛋白质(Amino acids，peptides，proteins))，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel1982；以及Jochen Lehmann，″Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate″(糖化学：单糖及其衍生物(Chemistry ofcarbohydrates：monosaccharides and derivatives))，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974。
氧化：如果D代表S，可以使用标准氧化剂例如H2O2、MCPBA等在常规惰性溶剂如苯或如二氯甲烷的氯化的溶剂中，将其氧化为S(O)或SO2。
当在体外和动物中测试时，本发明中的化合物和它们的药学上可接受的酸加成盐(下文中称作本发明化合物)表现出有价值的药理学性质，因此它们可用作药物。
因此，发现本发明化合物是nAChR的胆碱能配体。此外，优选的本发明化合物具有选择性α7-nAChR活性。具体而言，发现本发明化合物可以为所述受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂或变构调节剂。
根据本发明化合物的药理学性质，预期它们可以用于治疗多种疾病或病症，如CNS相关疾病、PNS相关疾病、炎症相关的疾病、疼痛和化学物质滥用引起的戒断症状。与CNS相关的疾病或病症包括广泛性焦虑症、认知障碍、学习和记忆缺损和功能障碍、阿尔茨海默氏病(AD)、前驱AD、老年人轻度认知损伤(MCI)、遗忘型MCI、年龄相关的记忆损伤、注意力缺陷和多动症(ADHD)、帕金森氏病、亨廷顿氏病、ALS、慢性神经退行性疾病例如Creutzfeld-Jacob病和库鲁病、抽动-秽语(Gilles de la Tourette′s)综合征、精神病、抑郁症和抑郁性疾病、躁狂症、躁狂抑郁症、精神分裂症、精神分裂症认知缺陷、强迫症、惊恐障碍、进食障碍、发作性睡病、疼痛(nociception)、AIDS-痴呆、老年性痴呆、年龄相关的轻度认知功能障碍、孤独症、阅读障碍、迟发性运动障碍、癫痫以及痉挛性障碍、创伤后应激障碍、短暂性缺氧症、假性痴呆、经前综合征、晚黄体期综合征、慢性疲劳综合征以及时差综合征。此外，本发明的化合物可以用于治疗内分泌紊乱，例如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律失常，以及心绞痛、运动过度、早泄和勃起困难。另外，本发明化合物可以用于治疗炎症性疾病或病症(Wang等人，自然(Nature)2003，421，384；de Jonge等人，自然免疫学(Nature Immunology)2005，6，844；Saeed等人，JEM 2005，7，1113)，包括炎症性皮肤病、类风湿性关节炎、术后肠梗阻、克罗恩(Crohn)氏病，炎症性肠病、溃疡性结肠炎、败血症、纤维肌痛、胰腺炎和腹泻。本发明化合物另外还可以用于治疗由停止服用成瘾性物质造成的戒断症状，所述成瘾性物质例如为海洛因、可卡因、烟草、尼古丁、阿片类、苯并二氮杂类和酒精。最后，本发明化合物可用于治疗疼痛，例如由偏头痛引起疼痛、术后疼痛、幻肢痛或与癌症有关的疼痛。所述疼痛可以包括炎症性或神经性疼痛、中枢疼痛、慢性头疼以及与糖尿病神经病变、治疗后神经痛、外周神经伤害相关的疼痛。
此外，可以治疗的变性眼疾病包括直接或间接与视网膜细胞变性相关的眼睛疾病，通常包括缺血性视网膜病、前部缺血性视神经病变、所有形式的视觉神经炎、干性形式(干性AMD)和湿性形式(湿性AMD)的年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变、囊样黄斑水肿(CME)、视网膜脱离、视网膜色素变性、斯塔加德(Stargardt)氏病、Best’s卵黄样视网膜变性、莱伯(Leber)氏先天性黑内障以及其它遗传性视网膜变性、病理性近视、早产儿视网膜病和莱伯氏遗传性视神经病。
已经发现，在治疗精神病中，包含至少一种烟碱-α7受体激动剂和至少一种选自(a)传统抗精神病药和(b)非典型抗精神病药物的化合物的组合产品的作用比组合药物的相加作用更强。特别是，文中公开的组合产品可用于治疗对单独应用组合搭档之一的单一疗法抵抗的精神分裂症。
因此，一方面，本发明提供一种组合产品，例如组合的制剂或药物组合物，其包含：至少一种烟碱-α7受体激动剂和至少一种选自下面物质的化合物
(a)传统抗精神病药物；和
(b)非典型抗精神病药物，
其中在每种情况下活性成分是以游离形式或药学上可接受的盐形式存在，并任选包含至少一种药学上可接受的载体。
任何此类组合产品可以同时、分别或依次给药。
文中使用的术语“精神病”包括但不限于精神分裂症、焦虑症、抑郁症和双相情感障碍。优选地，用文中公开的组合产品治疗的精神病是精神分裂症，更优选对单独使用组合搭档之一的单一疗法抵抗的精神分裂症。
文中使用的术语“传统抗精神病药物”包括但不限于氟哌啶醇、氟奋乃静、替沃噻吨(thiotixene)和氟哌噻吨。
文中使用的术语“非典型抗精神病药物”包括但不限于氯氮平(clozaril)、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑(aripiprazol)。
另一方面，本发明化合物用作诊断试剂和/或PET配体和/或SPECT配体，例如用于在不同组织中鉴定和定位烟碱受体。
具体来讲，本发明物质是α7-烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)激动剂。
在功能实验中，本发明物质表现出对α7nAChR的高亲和力，如下面实验所示：
a)用稳定表达α7nAChR的小鼠垂体细胞系进行对α7nAChR亲和力而言的功能实验(Feuerbach等人，神经药理学(Neuropharmacology)，2005，48，215)。简而言之，在进行实验之前72小时，将重组表达nAChRα7的GH3细胞接种到黑色96孔板上，并在潮湿气氛(5％CO2/95％空气)中37℃下孵育。在实验之日，轻拍上述板除去培养基，并用100μl含有自发荧光(af)荧光钙敏染料和2.5mM丙磺舒(probenicid)(Sigma)的生长培养基替换。细胞在潮湿气氛(5％CO2/95％空气)中37℃下孵育1小时。轻拍板子除去过量的Fluo-4，用Hepes-缓冲盐溶液(单位mM：NaCl 130、KCl 5.4、CaCl22、MgSO40.8、NaH2PO40.9、葡萄糖25、Hepes 20、pH 7.4；HBS)洗涤两次，在适当时，再补加100μl含有拮抗剂的HBS。在拮抗剂存在下持续孵育3-5分钟。然后将板置于成像读板仪中，并记录荧光信号。在该实验中，本发明化合物具有约5-9的pEC50值。在该实验中，部分激动剂和有效激动剂是优选的。
b)为了评价本发明化合物对人神经元nAChRα4β2的拮抗活性，使用稳定表达人α4β2亚型的人上皮细胞系进行与上相似的功能实验(Michelmore等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.药理学(Pharmacol.)(2002)366，235)。在该实验中，本发明的优选化合物显示出对α7nAChR亚型具有选择性。
c)为了评价本发明化合物对“神经节亚型”(α3β4)、肌肉型烟碱受体(α1β1γδ)和5-HT3受体的拮抗活性，使用稳定表达神经节亚型的人上皮细胞系、内源性表达人肌肉型烟碱受体的细胞系或内源性表达鼠类5-HT3受体的细胞系，进行与如a)下所述相似的功能实验(Michelmore等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.药理学(2002)366，235)。对α3β4nAChR、烟碱受体的肌肉亚型和5-HT3受体具有少许活性或没有活性的化合物是尤其优选的。
在由S.Leonard等人在精神分裂症公报(Schizophrenia Bulletin)，22，431-445(1996)中描述的感觉门控缺损(DBA/2-小鼠)的小鼠模型中，本发明化合物在约10-40μM浓度下可以显著诱导感觉门控。
在啮齿动物注意力测试(Robbins，神经精神病学和临床神经科学杂志(J.Neuropsychiatry Clin.Neurosci.)(2001)13，326-35)，即5-选择系列反应时间测试(5-CSRTT)中，本发明化合物能够提高注意力。在该测试中，大鼠必须观察带有五个孔的墙。当闪光出现在上述孔之一时，大鼠必须在5秒钟内做出将鼻子伸入正确孔中的反应，以得到送至对面墙上的喂食器中的丸状食物奖赏。
本发明化合物在大鼠和小鼠的社会认知实验中还可以展现出提高学习/记忆的作用(Ennaceur和Delacour，脑行为研究(Behav.Brain Res.)(1988)31，47-59)。本发明化合物在大鼠和小鼠的目标认知实验中还可以展现出提高学习/记忆的作用(Ennaceur和Delacour，脑行为研究(1988)31，47-59)。因此，本发明化合物可用于预防、治疗和延缓(包括减轻和预防)各种疾病(尤其是上文中提到的那些)的恶化。α7nAChR激动剂在神经变性中的有效性描述在文献中，例如描述在Wang等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)275，5626-5632(2000)中。
对于治疗上述及其它疾病而言，本发明化合物(活性成分)的合适剂量当然将根据下列因素而变化：例如主体、给药方式和所治疗病症的性质和严重程度以及所用的本发明具体物质的相对效能。例如，可以根据已知的测定具体活性物质的血浆浓度在治疗作用的可接受水平上维持多长时间的体外和体内技术，确定所需的活性物质的量。一般来说，口服日剂量约为0.01-30.0mg/kg，可以在动物中得到满意结果。在人类中，标明的口服日剂量约为0.7-1400mg/天，例如约50-200mg(70kg男子)，可以一次性或以至多每天4次的分剂量形式或以持续释放形式方便地给药。
药物组合物包含，例如约0.1％-99.9％、优选约20％-60％的活性成分。
含有本发明化合物的组合物的实例包括例如0.1％-1％(例如0.5％)的例如式(I)化合物的盐或游离的式(I)化合物的固体分散剂、包含增溶剂的水溶液剂、微乳剂和悬浮剂。组合物可以用适当的缓冲剂缓冲至pH例如为3.5-9.5，例如缓冲至pH 4.5。
本发明化合物在商业上还可用作研究用化学制品。
对于本发明的用途而言，式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐可以作为单一活性物质给药，或者与一种或多种其它式(I)活性物质和/或其药学上可接受的盐或尤其通常用于治疗文中提到的疾病或其它疾病的其它活性物质组合给药，所述给药以任何惯用的方式进行，如口服，例如以片剂、胶囊、或鼻喷雾剂形式；或胃肠外给药，例如以注射溶液剂或悬浮剂形式。在此类组合产品中使用的所述其它活性物质优选选自苯并二氮杂
Figure A20068003486700191
类、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、传统抗精神病药物、非典型抗精神病药物、丁螺环酮、卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁和普瑞巴林。
适用于本发明的SSRI尤其选自氟西汀、氟伏沙明(fuvoxamine)、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰和依地普仑。适用于本发明的SNRI尤其选自文拉法辛和度洛西汀。文中使用的术语“苯并二氮杂
Figure A20068003486700192
类”包括但不限于氯硝西泮、地西泮和劳拉西泮。文中使用的术语“传统抗精神病药物”包括但不限于氟哌啶醇、氟奋乃静、替沃噻吨和氟哌噻吨。文中使用的术语“非典型抗精神病药物”涉及氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑。
丁螺环酮可以以下列形式给药，所述形式为游离或盐形式，例如它的盐酸盐，例如市售的形式，例如商标为BusparTM或BesparTM。它可以例如按美国专利US 3,717,634中所述制备和给药。氟西汀可以例如以其市售的盐酸盐形式(例如商标为ProzacTM)给药。它可以例如按CA 2002182中所述制备和给药。帕罗西汀((3S，4R)-3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶)，可以例如以市售的形式(例如商标为PaxilTM)给药。它可以例如按US 3,912,743中所述制备和给药。舍曲林可以例如以市售的形式(例如商标为ZoloftTM)给药。它可以例如按US 4,536,518中所述制备和给药。氯硝西泮可以例如以市售的形式(例如商标为AntelepsinTM)给药。地西泮可以例如以市售的形式(例如商标为Diazepam DesitinTM)给药。劳拉西泮可以例如以市售的形式(例如商标为TavorTM)给药。西酞普兰可以以下列形式给药：游离或盐的形式，例如其氢溴酸盐，例如市售的形式，例如商标为CipramilTM。依地普仑可以例如以市售的形式(例如商标为CipralexTM)给药。它可以例如按AU623144中所述制备和给药。文拉法辛可以例如以市售的形式(例如商标为TrevilorTM)给药。度洛西汀可以例如以市售的形式(例如商标为CymbaltaTM)给药。它可以例如按CA 1302421中所述制备和给药。卡马西平可以例如以市售的形式(例如商标为TegretalTM或TegretolTM)给药。奥卡西平可以例如以市售的形式(例如商标为TrileptalTM)给药，奥卡西平在文献中是为人熟知的[参见，例如Schuetz H.等人，Xenobiotica(GB)，16(8)，769-778(1986)]。加巴喷丁可以例如以市售的形式(例如商标为NeurontinTM)给药。氟哌啶醇可以例如以市售的形式(例如商标为Haloperidol STADATM)给药。氟奋乃静可以例如以其市售的二盐酸盐形式(例如商标为ProlixinTM)给药。替沃噻吨可以例如以市售的形式(例如商标为NavaneTM)给药。它可以例如按US 3,310,553中所述制备。氟哌噻吨可以例如以其二盐酸盐形式，例如市售的形式(例如商标为EmergilTM)给药，或以其癸酸盐形式，例如市售的形式(例如商标为DepixolTM)给药。它可以例如按BP 925,538中所述制备。氯氮平可以例如以市售的形式(例如商标为LeponexTM)给药。它可以例如按US 3,539,573中所述制备。利培酮可以例如以市售的形式(例如商标为RisperdalTM)给药。奥氮平可以例如以市售的形式(例如商标为ZyprexaTM)给药。喹硫平可以例如以市售的形式(例如商标为SeroquelTM)给药。齐拉西酮可以例如以市售的形式(例如商标为GeodonTM)给药。它可以例如按GB 281,309中所述制备。阿立哌唑可以例如以市售的形式(例如商标为AbilifyTM)给药。它可以例如按US 5,006,528中所述制备。
用代号、通用名或商标名标识的活性成分的结构可以得自现行版的标准纲要“默克索引(The Merck Index)”，或得自数据库，例如国际专利数据库(例如IMS世界出版物(IMS World Publications))。将其相应内容在此引入作为参考。根据这些参考文献，任何本领域技术人员完全能够够鉴别活性成分，而且能够制备它们，并且能用标准测试模型在体外和体内测试药学适应征和性质。
在组合产品情况中，组合搭档分别给药的药物组合物和/或以固定组合产品给药的药物组合物，即包含至少两种根据本发明的组合搭档的单一盖仑组合物，可以用本身已知的方法制备，并且它们是适于肠内(例如口服或直肠)和胃肠外给药至哺乳动物(包括人类)的那些药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种药理学活性组合搭档成分自身或还包含一种或多种尤其适于肠内或胃肠外施用的药学上可接受的载体。如果文中没有另外说明的话，当使用的组合搭档以市售单一药物形式应用时，为了达到文中描述的有益效果，可以根据各自市售药物的包装说明书中提供的信息确定其剂量和给药方式。
用于肠内和胃肠外给药的组合治疗的药物制剂例如是在单位剂型中的那些，例如糖衣片、片剂、胶囊或栓剂，或还有安瓿。如果没有另外说明，这些制剂以本身已知的方法制备，例如通过常规混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干制备。应当理解，由于还可以通过给药两个或多个剂量单位代替使用单个剂量单位而达到必需的有效量，所以不需要每一剂型的单个剂量中含有的组合搭档的单位含量本身便构成有效量。
特别是，治疗有效量的每种组合搭档可以同时或以任何顺序依次给药，并且所述组分可以分别(例如在固定或可变的时间段后依次)给药，或作为固定组合产品给药。例如，根据发明，治疗(包括缓解)疾病的方法可以包括(i)给药游离或药学上可接受的盐形式的组合搭档(a)(本发明的化合物)，和(ii)给药游离或药学上可接受的盐形式的组合搭档(b)(例如本发明的其它不同化合物或不同式(formula)表示的活性成分)，给药是以联合治疗有效量，优选协同有效量，例如以与文中所述量相应的日剂量，同时或以任何顺序依次进行的。单个组合搭档可以在治疗过程中的不同时间分别给药或以分开的或单一的组合产品形式同时给药。此外，术语“给药”还包括使用组合搭档的前药，该前药在体内转化成上述组合搭档。因此，本发明应当理解为包含所有这类同时和/或交替治疗的给药方案，并且术语“给药”可以根据前述解释。
所用的组合搭档的有效剂量可以有变化，例如根据使用的具体化合物或药物组合物、给药方式、所治疗的疾病和/或所治疗疾病的严重程度。因此，根据各种因素选择剂量方案，所述因素包括给药途径、患者的肝肾代谢功能。一般技艺的医师、临床医生或兽医可以容易地确定和开据预防、缓解、对抗或阻滞(arrest)疾病所需的单一活性成分的有效量。达到产生疗效而不出现毒性的活性成分浓度范围内的最佳精度，需要基于活性成分至靶位点的有效性的动力学的方案确定。
根据上述，本发明还提供：
(1)式(I)化合物和/或其盐，它们用于诊断或治疗哺乳动物，尤其是人类；尤其用作α-7受体激动剂，例如用于治疗(包括缓解)任何一种或多种疾病，尤其上下文中提及的任何一种或多种具体疾病。
(2)药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
(2’)药物组合物，该药物组合物用于治疗或预防在其治疗中α-7受体活化发挥作用或牵涉到α-7受体活化和/或其中牵涉到α-7受体活性的疾病，尤其上下文中提到的任何一种或多种疾病，所述药物组合物包含式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
(3)在需要此类治疗的受试者中治疗疾病的方法，所述疾病尤其是上文中所述的任何一种或多种具体疾病，该方法包括给予药学有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
(3’)治疗或预防在其治疗中α-7受体活化发挥作用或牵涉到α-7受体活化和/或其中牵涉到α-7受体活性的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的式(I)化合物和/或治其药学上可接受的盐给药至有其需要的哺乳动物中。
(4)式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防疾病或病症的药物中的用途，在所述疾病或病症的治疗中α-7受体活化发挥作用或牵涉到α-7受体活化和/或在所述疾病或病症中牵涉到α-7受体活性，所述疾病或病症尤其是一种或多种上文提到的疾病。
(5)如上定义的方法，该方法包括共同给药(例如同时或依次)治疗有效量的式(I)α-7激动剂和/或其药学上可接受的盐，和另一种药学活性化合物和/或其药学上可接受的盐，所述另一种药学活性化合物和/或其盐尤其用于治疗上下文中所述的一种或多种疾病。
(6)组合产品，该组合物产品包含治疗有效量的式(I)α-7激动剂和/或其药学上可接受的盐，和另一种药学活性化合物和/或其药学上可接受的盐，所述另一种药学活性化合物尤其用于治疗上下文中所述的一种或多种特殊疾病。
以下实施例用于阐明本发明，但不限制其范围。以下是实施例中使用的缩写：
AcOEt   乙酸乙酯
aq.     含水的
DMF     二甲基甲酰胺
EtOH    乙醇
FC      快速分离色谱
HV      高真空
MeOH       甲醇
RP-HPLC    反相高效液相色谱
rt         室温
rac.       外消旋物
soln.      溶液
TFA        三氟乙酸
THF        四氢呋喃
温度以摄氏度测定。除非另外说明，反应在室温下进行。通过标准分析方法例，如微量分析和波谱特性(例如MS、IR、NMR)，鉴定最终产物、中间体和原料的结构。
实施例1：外消旋-反式-2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-(6-苯基-吡 啶-3-基)-胺的制备
使用Dean-Stark装置，将2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-酮(1.33g，9.5mmol)、6-苯基-吡啶-3-基胺(1.25g，7.3mmol)和对甲苯磺酸一水合物(139mg，0.73mmol)的甲苯(40ml)溶液加热回流18小时。蒸除甲苯，并将残留物溶解在乙酸乙酯中，然后用盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，将残留的油状物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：EtOAc∶CH3OH∶NH4OH；9∶1∶0.1)，得到[2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]亚辛-(3Z)-基]-(6-苯基-吡啶-3-基)-胺。
将LiAlH4(1.03ml，1M)的THF溶液加到[2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]亚辛-(3Z)-基]-(6-苯基-吡啶-3-基)-胺(300mg，1.02mmol)的THF(10ml)溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌18小时，然后用饱和硫酸钠水溶液(1ml)淬灭反应。蒸除溶剂，并将残留物重新溶解在乙酸乙酯中并过滤。将滤液蒸发，并经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：EtOAc∶CH3OH∶NH4OH；8.5∶1.5∶0.1)，得到外消旋-反式-2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-(6-苯基-吡啶-3-基)-胺。MS(ES+)：m/e＝294.4(MH+)；进行制备性对映异构体分离(柱：Chiralpak AD-H 10um；(4.6×250mm)，洗脱剂：正己烷∶EtOH 50∶50，流速：1.0ml/min，检测器：UV 210nm)：峰1：6.29min；峰2：20.16min。
实施例2：
采用适当的起始原料使用类似的方法制备以下化合物：
2a)外消旋-反式-2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-(6-对-甲苯基-吡啶-3-基)-胺。MS(ES+)：m/e＝308(MH+)。
2b)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-(6-苯基-哒嗪-3-基)-胺
2c)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-(5-苯基-吡啶-2-基)-胺
2d)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺
实施例3：
采用适当的起始原料使用类似的方法制备以下化合物：
3a)外消旋-反式-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺；
制备性对映异构体分离(柱：Chiralpak AD 20um；(50×500mm)，洗脱剂：正己烷：CHCl3∶EtOH 80∶20，流速：100ml/min，检测器：UV 200-400nm)：峰1：40.46min；峰2：78.96min。
3b)外消旋-反式-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3c)外消旋-反式-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3d)外消旋-反式-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3e)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[6-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡啶-3-基]-胺
3f)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[6-(5-甲基-噻吩-2-基)-哒嗪-3-基]-胺
3g)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[5-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡啶-2-基]-胺
3h)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[5-(5-甲基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-
3i)外消旋-反式-[6-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3j)外消旋-反式-[6-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3k)外消旋-反式-[5-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3l)外消旋-反式-[5-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3m)外消旋-反式-[6-(1H-吲哚-6-基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3n)外消旋-反式-[6-(1H-吲哚-6-基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3o)外消旋-反式-[5-(1H-吲哚-6-基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3p)外消旋-反式-[5-(1H-吲哚-6-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3q)外消旋-反式-[6-(2，5-二氟-4-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3r)外消旋-反式-[6-(2，5-二氟-4-甲基-苯基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3s)外消旋-反式-[5-(2，5-二氟-4-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3t)外消旋-反式-[5-(2，5-二氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3u)3q)外消旋-反式-[6-(2-氟-4-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3v)外消旋-反式-[6-(2-氟-4-甲基-苯基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3w)外消旋-反式-[5-(2-氟-4-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3x)外消旋-反式-[5-(2-氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3y)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-(6-间-甲苯基-吡啶-3-基)-胺
3z)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-(6-间-甲苯基-哒嗪-3-基)-胺
3aa)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-(5-间-甲苯基-吡啶-2-基)-胺
3ab)(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-(5-间-甲苯基-嘧啶-2-基)-胺
3ac)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[6-(3-硝基-苯基)-吡啶-3-基]-胺
3ad)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[6-(3-硝基-苯基)-哒嗪-3-基]-胺
3ae)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[5-(3-硝基-苯基)-吡啶-2-基]-胺
3af)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[5-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺
3ak)外消旋-反式-[6-(5-乙基-2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3al)外消旋-反式-[6-(5-乙基-2-氟-苯基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3am)外消旋-反式-[5-(5-乙基-2-氟-苯基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3an)外消旋-反式-[5-(5-乙基-2-氟-苯基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3ao)外消旋-反式-(6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-吡啶-3-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3ap)外消旋-反式-(6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-哒嗪-3-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3aq)外消旋-反式-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-吡啶-2-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3ar)外消旋-反式-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-嘧啶-2-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3as)外消旋-反式-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3at)外消旋-反式-[6-(3-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3au)外消旋-反式-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3av)外消旋-反式-[5-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3bd)外消旋-反式-N-{4-[2-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-乙酰胺
3be)外消旋-反式-[6-(2-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3bf)外消旋-反式-[6-(2-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3bg)外消旋-反式-[5-(2-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3bh)外消旋-反式-[5-(2-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3bi)外消旋-反式-[6-(3，5-二甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺；
制备性对映异构体分离(柱：Chiralpak AD-H 10um；(4.6×250mm)，洗脱剂：正己烷∶EtOH∶DEA 50∶50∶0.5(v∶v∶v)，流速：1.0ml/min，检测器：UV 220nm)：峰1：8.25min；峰2：23.57min。
3bj)外消旋-反式-[6-(3，5-二甲基-苯基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3bk)外消旋-反式-[5-(3，5-二甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3bl)外消旋-反式-[5-(3，5-二甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3bm)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-胺
3bn)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基]-胺
3bo)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-胺
3bp)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基]-胺
3bq)外消旋-反式-[6-(3，4-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3br)外消旋-反式-[6-(3，4-二氟-苯基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3bs)外消旋-反式-[5-(3，4-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3bt)外消旋-反式-[5-(3，4-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3bu)外消旋-反式-[6-(3，4-二甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3bv)外消旋-反式-[6-(3，4-二甲基-苯基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3bw)外消旋-反式-[5-(3，4-二甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3bx)外消旋-反式-[5-(3，4-二甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3by)外消旋-反式-[6-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3bz)外消旋-反式-[6-(4-氟-苯基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3ca)外消旋-反式-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3cb)外消旋-反式-[5-(4-氟-苯基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3cc)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[6-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-胺
3cd)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[6-(3-三氟甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-胺
3ce)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-胺
3cf)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺
3cg)外消旋-反式-[6-(1H-吲哚-4-基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3ch)外消旋-反式-[6-(1H-吲哚-4-基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3ci)外消旋-反式-[5-(1H-吲哚-4-基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3cj)外消旋-反式-[5-(1H-吲哚-4-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3ck)外消旋-反式-[6-(4-乙基-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3cl)外消旋-反式-[6-(4-乙基-苯基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3cm)外消旋-反式-[5-(4-乙基-苯基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3cn)外消旋-反式-[5-(4-乙基-苯基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3co)外消旋-反式-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3cp)外消旋-反式-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3cq)外消旋-反式-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3cr)外消旋-反式-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3cs)外消旋-反式-[6-(3-氟-4-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3ct)外消旋-反式-[6-(3-氟-4-甲基-苯基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3cu)外消旋-反式-[5-(3-氟-4-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3cv)外消旋-反式-[5-(3-氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3cw)外消旋-反式-[6-(2，5-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3cx)外消旋-反式-[6-(2，5-二甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3cy)外消旋-反式-[5-(2，5-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3cz)外消旋-反式-[5-(2，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3da)外消旋-反式-[6-(3-氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3db)外消旋-反式-[6-(3-氯-苯基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3dc)外消旋-反式-[5-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3dd)外消旋-反式-[5-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3de)外消旋-反式-(6-呋喃-3-基-吡啶-3-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3df)外消旋-反式-(6-呋喃-3-基-哒嗪-3-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3dg)外消旋-反式-(5-呋喃-3-基-吡啶-2-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3dh)外消旋-反式-(5-呋喃-3-基-嘧啶-2-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3di)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[6-(4-甲基-噻吩-3-基)-吡啶-3-基]-胺
3dj)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[6-(4-甲基-噻吩-3-基)-哒嗪-3-基]-胺
3dk)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[5-(4-甲基-噻吩-3-基)-吡啶-2-基]-胺
3dl)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[5-(4-甲基-噻吩-3-基)-嘧啶-2-基]-胺
3dm)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[6-(1-苯基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-胺
3dn)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[6-(1-苯基-1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基]-胺
3do)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[5-(1-苯基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基]-胺
3dp)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[5-(1-苯基-1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-胺
3dq)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-吡啶-3-基]-胺
3dr)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-哒嗪-3-基]-胺
3ds)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[5-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺
3dt)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[5-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺
3du)外消旋-反式-[6-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3dv)外消旋-反式-[6-(3，4-二氯-苯基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3dw)外消旋-反式-[5-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3dx)外消旋-反式-[5-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3dy)外消旋-反式-[6-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3dz)外消旋-反式-[6-(2-氟-苯基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3ea)外消旋-反式-[5-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3eb)外消旋-反式-[5-(2-氟-苯基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3ec)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡啶-3-基]-胺
3ed)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-哒嗪-3-基]-胺
3ee)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡啶-2-基]-胺
3ef)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-嘧啶-2-基]-胺
3eg)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-(6-噻吩-2-基-吡啶-3-基)-胺
3eh)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-(6-噻吩-2-基-哒嗪-3-基)-胺
3ei)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-(5-噻吩-2-基-吡啶-2-基)-胺
3ej)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-(5-噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-胺
3ek)外消旋-反式-(6-二苯并噻吩-4-基-吡啶-3-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3el)外消旋-反式-(6-二苯并噻吩-4-基-哒嗪-3-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3em)外消旋-反式-(5-二苯并噻吩-4-基-吡啶-2-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3en)外消旋-反式-(5-二苯并噻吩-4-基-嘧啶-2-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3eo)外消旋-反式-(6-苯并[b]噻吩-3-基-吡啶-3-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3ep)外消旋-反式-(6-苯并[b]噻吩-3-基-哒嗪-3-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3eq)外消旋-反式-(5-苯并[b]噻吩-3-基-吡啶-2-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3er)外消旋-反式-(5-苯并[b]噻吩-3-基-嘧啶-2-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3es)外消旋-反式-(6′-甲氧基-[2，3′]联吡啶-5-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3et)外消旋-反式-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3eu)外消旋-反式-(6′-甲氧基-[3，3′]联吡啶-6-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3ev)外消旋-反式-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3ew)外消旋-反式-[6-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3ex)外消旋-反式-[6-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3ey)外消旋-反式-[5-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3ez)外消旋-反式-[5-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3fa)外消旋-反式-(6-二苯并呋喃-4-基-吡啶-3-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3fb)外消旋-反式-(6-二苯并呋喃-4-基-哒嗪-3-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3fc)外消旋-反式-(5-二苯并呋喃-4-基-吡啶-2-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3fd)外消旋-反式-(5-二苯并呋喃-4-基-嘧啶-2-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3fe)外消旋-反式-[6-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3ff)外消旋-反式-[6-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3fg)外消旋-反式-[5-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3fh)外消旋-反式-[5-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3fi)外消旋-反式-{6-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-3-基}-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3fj)外消旋-反式-{6-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-哒嗪-3-基}-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3fk)外消旋-反式-{5-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-基}-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3fl)外消旋-反式-{5-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-嘧啶-2-基}-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3fm)外消旋-反式-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3fn)外消旋-反式-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3fo)外消旋-反式-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3fp)外消旋-反式-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3fq)外消旋-反式-(6-联苯-4-基-吡啶-3-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3fr)外消旋-反式-(6-联苯-4-基-哒嗪-3-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3fs)外消旋-反式-(5-联苯-4-基-吡啶-2-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3ft)外消旋-反式-(5-联苯-4-基-嘧啶-2-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3fu)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-胺
3fv)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[6-(3-三氟甲基-苯基)-哒嗪-3-基]-胺
3fw)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-胺
3fX)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[5-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺
3fy)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-(6-喹啉-5-基-吡啶-3-基)-胺
3fz)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-(6-喹啉-5-基-哒嗪-3-基)-胺
3ga)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-(5-喹啉-5-基-吡啶-2-基)-胺
3gb)外消旋-反式-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-(5-喹啉-5-基-嘧啶-2-基)-胺
3gc)外消旋-反式-[6-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3gd)外消旋-反式-[6-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3ge)外消旋-反式-[5-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3gf)外消旋-反式-[5-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3gg)外消旋-反式-(6-苯并[b]噻吩-2-基-吡啶-3-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3gh)外消旋-反式-(6-苯并[b]噻吩-2-基-哒嗪-3-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3gi)外消旋-反式-(5-苯并[b]噻吩-2-基-吡啶-2-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3gj)外消旋-反式-(5-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3gk)外消旋-反式-[6-(1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3gl)外消旋-反式-[6-(1H-吲哚-2-基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3gm)外消旋-反式-[5-(1H-吲哚-2-基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3gn)外消旋-反式-[5-(1H-吲哚-2-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3go)外消旋-反式-5-[5-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基氨基)-吡啶-2-基]-噻吩-2-甲腈
3gp)外消旋-反式-5-[6-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-噻吩-2-甲腈
3gq)外消旋-反式-5-[6-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基氨基)-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲腈
3gr)外消旋-反式-5-[2-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-噻吩-2-甲腈
3gs)外消旋-反式-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3gt)外消旋-反式-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-哒嗪-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3gu)外消旋-反式-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3gv)外消旋-反式-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺
3gw)外消旋-反式-[6-(4-氯-苯)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺；制备性对映异构体分离(柱：Chiralcel OD-H 5um；(4.6×250mm)，溶剂A：正己烷∶EtOH 95∶5(v∶v)+0.1％DEA，溶剂B：EtOH，溶剂组成：85％A，15％B(v∶v)，流速：1.0ml/min，检测器：UV 270nm)：峰1：7.85min；峰2：17.56min。
实施例4：(2，4-二甲氧基-苄基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-(5- 苯基-嘧啶-2-基)-胺
将2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-酮(500mg，3.59mmol)和2，4-二甲氧基苄胺(1.2g，7.18mmol)溶解在无水1，2-二氯乙烷(10ml)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.1g，5.0mmol)，然后加入冰醋酸(0.21ml，3.59mmol)，将得到的泡沫状混悬液在环境温度下搅拌12小时。加入1M NaOH淬灭反应，分离各层。水相另外用乙酸乙酯萃取。合并有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将反应混合物粗品经色谱法纯化[梯度洗脱剂：10-30％MeOH/Et3N(9∶1)的EtOAc溶液)，得到纯的(2，4-二甲氧基-苄基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺。
将(2，4-二甲氧基-苄基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺(70mg，0.24mmol)和5-溴氯嘧啶(93mg，0.48mmol)溶解在1，4-二氧六环(1ml)中。加入冰醋酸(42□L，0.72mmol)，将反应混合物在150℃微波辐射下搅拌30分钟。将反应混合物在真空下浓缩，重新溶解在EtOAc中，并用1M碳酸钠水溶液洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将反应混合物粗品经色谱法纯化[梯度洗脱剂：10-30％MeOH/Et3N(9∶1)的EtOAc溶液)，得到纯的(5-溴-嘧啶-2-基)-(2，4-二甲氧基-苄基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺。
将(5-溴-嘧啶-2-基)-(2，4-二甲氧基-苄基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺(30mg，66□mol)、醋酸钯(II)(1mg，3.2□mol)，氟化钾(12mg，198□mol)和2-(二-叔丁基膦基)联苯(1.6mg，6.4□mol)混合，并采用充氩气和抽真空冲洗三次。加入无水THF(1ml)，将反应混合物在110℃微波辐射下搅拌40分钟。将反应混合物粗品直接上样至硅胶柱上并进行色谱分离[梯度洗脱剂：5-20％ MeOH/Et3N(9∶1)的EtOAc溶液)，得到纯的(2，4-二甲氧基-苄基)-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺。MS(ES+)：m/e＝445.3(MH+)。
实施例5：软胶囊
5000个软明胶胶囊(每一个包含作为活性成分的0.05g前面实施例中提及的式(I)化合物)如下制备：
组分：活性成分：250g，Lauroglycol：2升
制备方法：将粉末状的活性成分混悬在
Figure A20068003486700401
(丙二醇月桂酸酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法国)中，在湿法粉碎机中粉碎，以产生约1-3μm的颗粒大小。然后用装囊机将0.419g的该混合物装入软明胶胶囊中。

Claims (16)

1.游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物：
Figure A20068003486700021
其中
X代表CH2或单键；
R代表取代或未取代的C5-C10芳基，或者取代或未取代的C5-C10杂芳基，或N(R1)(R5)基团，或N(R2)(CHR3R4)基团；
Y代表下式基团
D代表NH、NR6、S、S(O)或SO2，
A和B相互独立地代表氢或C1-C7烷基，前提是A和B不能同时代表氢，或者
A和B与它们连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基基团；
R1代表氢、C1-C4烷基或CF3；
R2代表氢、C1-C4烷基或CF3；
R3代表氢、C1-C4烷基或CF3；
R4代表取代或未取代的C5-C10芳基，或者代表取代或未取代的C5-C10杂芳基；
R5代表取代或未取代的C5-C10芳基，或者代表取代或未取代的C5-C10杂芳基；
R6代表C1-C4烷基、苄基或被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中
X代表CH2；
R代表C5-C10芳基，该芳基被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、NO2、CN、未取代的或被卤素取代的C1-C4烷氧基、或者未取代的或被卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基和C1-C4烷基羰基氨基；
Y代表下式基团
Figure A20068003486700031
D代表NH；
A代表氢或C1-C7烷基，且B代表氢或C1-C7烷基，或者
A和B与它们连接的碳原子一起形成环丙基、环戊基或环己基基团。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中
X代表CH2；
R代表杂-C5-C10芳基，该杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、C1-C4烷氧基、CN或者未取代或被卤素取代的C1-C4烷基、未取代的或被苯基、C1-C4烷氧基或苄基取代的苯基；
Y代表下式基团
Figure A20068003486700032
D代表NH；
A代表氢或C1-C7烷基，且B代表氢或C1-C7烷基，或者
A和B与它们连接的碳原子一起形成环丙基、环戊基或环己基基团。
4.制备权利要求1中定义的式(I)化合物或其盐的方法，
在第一种方法中，所述方法包括下面步骤：将式(II)化合物
Z-Y-R    (II)
其中Y和R如上面式(I)化合物中所定义，且Z是离去基团，例如F、Cl、Br、I或OSO2CF3，与式(III)化合物反应，
Figure A20068003486700033
其中A、B、D、X具有式(I)化合物中所定义的含义，并回收如此获得的游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物，并任选氧化上述所获化合物，
和
在第二种方法中，所述方法包括下列步骤：将式(IV)化合物
Figure A20068003486700041
其中A、B、D和Y如上面(I)化合物中所定义，且Z代表离去基团，例如F、Cl、Br、I或OSO2CF3，与式(V)化合物反应
R-B(OH)2(V)
其中R如上面式(I)化合物中所定义，并回收如此获得的游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物，
和
在第三种方法中，在式(I)中，D代表NH或NR6，所述方法包括下面步骤：将式(VI)化合物
Figure A20068003486700042
其中A、B和X如上面式(I)化合物中所定义，与式(VII)化合物反应，
H2N-Y-R    (VII)
其中Y和R如上面式(I)化合物中所定义，并回收如此获得的游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物。
5.游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1-3中的任一项的化合物，其用作药物。
6.游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1-3中任一项的化合物，它自身或与已有的药物组合，用于预防、治疗精神病和神经退行性疾病以及延缓精神病和神经退行性疾病恶化。
7.药物组合物，该药物组合物包含游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1-3中任一项的化合物，以及药物载体或稀释剂。
8.游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1-3中任一项的化合物作为预防和治疗精神病和神经退行性疾病的药物的用途。
9.游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1-3中任一项的化合物在制备预防、治疗精神病和神经退行性疾病以及延缓精神病和神经退行性疾病恶化的药物中的用途。
10.在需要此治疗的受试者中预防、治疗精神病和神经退行性疾病以及延缓精神病和神经退行性疾病恶化的方法，该方法包括将治疗有效量的游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1-3中任一项的化合物给药至所述受试者。
11.游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1-3中任一项的化合物，所述化合物用于预防、治疗其中α7nAChR活化起作用或牵涉到α7 nAChR活化的疾病或病症和/或延缓其中α7nAChR活化起作用或牵涉到α7nAChR活化的疾病或病症的恶化。
12.游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1-3中任一项的化合物作为预防、治疗其中α7nAChR活化起作用或牵涉到α7nAChR活化的疾病或病症和/或延缓其中α7nAChR活化起作用或牵涉到α7nAChR活化的疾病或病症恶化的药物的用途。
13.在需要此治疗的受试者中预防、治疗其中α7nAChR活化起作用或牵涉到α7nAChR活化的疾病或病症和/或延缓其中α7nAChR活化起作用或牵涉到α7nAChR活化的疾病或病症恶化的方法，该方法包括将治疗有效量的游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1-3中任一项的化合物给药至所述受试者。
14.式(IV)化合物
Figure A20068003486700061
其中
A、B、D和Y如权利要求1中对式(I)化合物所定义，且
Z代表F、Cl、Br、I或OSO2CF3。
15.制备权利要求14中所定义的式(IV)化合物或其盐的方法，该方法包括下列步骤：将式(III)化合物
Figure A20068003486700062
其中A、B、D、X如权利要求1中对式(I)化合物所定义，与式(IIX)化合物反应，
Z-Y-Z    (IIX)
其中Y如权利要求1中对式(I)化合物所定义，且Z是离去基团，例如F、Cl、Br、I或OSO2CF3，所述反应任选在一种或多种例如芳基硼酸的反应助剂存在下进行。
16.药物组合产品，该药物组合产品包含至少一种烟碱-α7受体激动剂和至少一种选自以下药物的化合物：
(a)传统抗精神病药物；和
(b)非典型抗精神病药物，
并且，其中在每种情况中活性成分以游离形式或药学上可接受的盐形式存在。
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