JP2009515820A - 新規1−アザ−ビシクロアルキル誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
XはCH2または単結合を意味し;
Rは置換もしくは非置換C5−C10アリール、または置換もしくは非置換C5−C10ヘテロアリール、またはN(R1)(R5)基、またはN(R2)(CHR3R4)基を意味し;
Yは式
DはNH,NR6、S、S(O)、SO2を意味し、
AおよびBは互いに独立して水素またはC1−C7アルキルを意味する(ただし、AおよびBが同時に水素を意味することはない)か、または
AおよびBはそれらが結合している炭素原子と一体となってC3−C7シクロアルキル基を形成し、
R1は水素、C1−C4アルキル、またはCF3を意味し;
R2は水素、C1−C4アルキル、またはCF3を意味し;
R3は水素、C1−C4アルキル、またはCF3を意味し;
R4は置換もしくは非置換C5−C10アリールまたは置換もしくは非置換C5−C10ヘテロアリールを意味し;
R5は置換もしくは非置換C5−C10アリールまたは置換もしくは非置換C5−C10ヘテロアリールを意味し;
R6はC1−C4アルキル、ベンジルまたは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシからなる群から選択される1個以上の置換基によって置換されたベンジルを意味する〕
の化合物を提供する。
複数形が化合物、塩等について使用されているとき、これは単数の化合物、塩等についても意味する。
「置換もしくは非置換」なる用語は、本明細書において使用するとき、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4アルキル)−アミノ、C3−C5シクロアルキルアミノ、ジ(C3−C5)シクロアルキルアミノ、N−C1−C4アルキル−N−C3−C5シクロアルキルアミノ、ハロゲン、C1−C4アルキル、C4−C6シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C3−C5シクロアルキルオキシ、C1−C4アルコキシC1−C4アルコキシ、ジ(C1−C4アルキル)−アミノC1−C4アルコキシ、カルバモイル、N−C1−C4アルキル−カルバモイル、N,N−ジ(C1−C4アルキル)−カルバモイル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C4アルカノイル、C1−C4アルカノイルオキシ、ベンゾイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、C1−C4アルキルチオ、ピリジル、フェニル、フェノキシ、C1−C4アルコキシフェニル、フェニルチオ、フェニル−C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、C1−C4アルキルフェニルスルホニル、C1−C4アルケニル、C1−C4アルカノイル、環の隣接C原子で結合しているC1−C4アルキレンジオキシ、およびハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C4アルカノイルもしくはC1−C4アルカノイルオキシによって置換されているC1−C4アルキルから選択される1個以上、好ましくは3個まで、とりわけ1または2個の置換基によってそれぞれの基が置換されていてもよいことを意味する。
Bは好ましくは、水素、C1−C4アルキル、より好ましくは水素、メチルまたはエチル、もっとも好ましくは水素を意味する。
AおよびBは好ましくはそれらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル基を意味する。
Dは好ましくはNHを意味する。
R1は好ましくはH、C1−C4アルキルまたはCF3を意味する。
R2は好ましくはH、C1−C4アルキルまたはCF3を意味する。
R3は好ましくはH、C1−C4アルキルまたはCF3を意味する。
R6はとりわけ好ましくは、水素、メチルまたはベンジルを意味する。
XがCH2を意味し、
Rがハロゲン、NO2、CN、非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されているC1−C4アルコキシ、または非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されているC1−C4アルキル、C1−C4アルキルスルホニル、C1−C4アルキルカルボニルアミノから選択される1個以上の置換基によって置換されているC5−C10アリールを意味し;
Yが式;
DがNHを意味し;
Aが水素またはC1−C7アルキルを意味し、そしてBが水素、C1−C7アルキルを意味するか、または
AおよびBがそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成する、
式(I)の化合物に関する。
XがCH2を意味し;
Rが非置換であるかまたは、ハロゲン、C1−C4アルコキシ、CNまたは非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されているC1−C4アルキル、非置換であるかもしくはフェニル、C1−C4アルコキシもしくはベンジルによって置換されているフェニルから選択される1個以上の置換基によって置換されているヘテロ−C5−C10アリールを意味し;
Yが式
DがNHを意味し;
Aが水素またはC1−C7アルキルを意味し、そしてBが水素、C1−C7アルキルを意味するか、または
AおよびBがそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成する、
式(I)の化合物に関する。
とりわけ好ましい本発明の化合物は実施例の化合物である。
の化合物を式(III)
の化合物と反応させ、そして遊離塩基または酸付加塩形の得られた式(I)の化合物を回収し、そして所望により得られた化合物を酸化する工程を含む。
の化合物を式(V)
の化合物と反応させ、そして遊離塩基または酸付加塩形の得られた式(I)の化合物を回収する工程を含む。
の化合物を、式(IIX)
の化合物と反応させることによって製造することができる。
の化合物を式(VII)
の化合物と反応させ、そして遊離塩基または酸付加塩形の得られた式(I)の化合物を回収する工程を含む。
精製/単離:上記方法による反応混合物の後処理および得られた化合物の精製を、既知の方法にしたがって行うことができる。
a)α7 nAChR親和性についての機能的アッセイを、安定的にα7 nAChRを発現するラット下垂体細胞系で行う(Feuerbach et al., Neuropharmacology, 2005, 48, 215)。簡潔に述べると、nAChR α7を組換えによって発現するGH3細胞を、実験の前に96ウェル黒色プレートに播種し、湿潤雰囲気で37℃でインキュベートした(5%CO2/95%空気)。実験初日にプレートをフリックして培地を除去し、蛍光カルシウム感受性染料を含む増殖培地100μlで、2.5mM プロベニシド(probenicid)(Sigma)の存在下で置換した。細胞を37℃で、湿潤雰囲気(5%CO2/95%空気)で1時間インキュベートした。プレートをフリックして過剰のFluo−4を除去し、Hepes緩衝化塩溶液(単位mM:NaCl 130、KCl 5.4、CaCl2 2、MgSO4 0.8、NaH2PO4 0.9、グルコース 25、Hepes 20、pH7.4;HBS)で2回洗浄し、適当なときアンタゴニストを含むHBS100μlを補充した。アンタゴニストの存在下でのインキュベーションを3〜5分間継続する。プレートをイメージングプレートリーダーに乗せ、蛍光シグナルを記録した。このアッセイにおいて、本発明の化合物は約5〜約9のpEC50値を示す。この試験において、部分および強力なアゴニストが好ましい。
(1)哺乳類、とりわけヒトの診断または治療的処置に使用するための;とりわけアルファ−7受容体アゴニストとして使用するための、例えば1種以上の障害、とりわけ本明細書に記載の具体的な障害の1種以上の処置(緩和を含む)に使用するための、式(I)の化合物および/またはその塩。
(2)薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、式(I)の化合物および/またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
(2’)アルファ−7受容体活性化が役割を果たすか、またはアルファ−7受容体活性化が関与する、および/またはアルファ−7受容体活性化が関与する障害、とりわけ本明細書に記載の1種以上の障害の処置用の、式(I)の化合物および/またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
(3’)アルファ−7受容体活性化が役割を果たすかまたは関与する、またはアルファ−7受容体活性化が関与する障害の処置または予防法であって、必要としている哺乳類に薬学的に有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。
(4)アルファ−7受容体活性化が役割を果たすかまたは関与する、またはアルファ−7受容体活性化が関与する疾患または状態、とりわけ上記障害の1種以上の処置または予防用医薬の製造のための、式(I)の化合物および/またはその薬学的に許容される塩の使用。
(6)治療上有効量の式(I)のアルファ−7アゴニストおよび/またはその薬学的に許容される塩、および第2の薬学的に活性な化合物および/またはその薬学的に許容される塩を共投与することを含む組合せ剤であって、前記第2の薬学的に活性な化合物および/またはその薬学的に許容される塩はとりわけ本明細書に記載の障害の1種以上の処置に使用するためのものである剤。
AcOEt 酢酸エチル
aq. 水性
DMF ジメチルホルムアミド
EtOH エタノール
FC フラッシュクロマトグラフィー
HV 高真空
MeOH MeOH
RP−HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
rt 室温
rac. ラセマート
soln. 溶液
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン(1.33g、9.5mmol)、6−フェニル−ピリジン−3−イルアミン(1.25g、7.3mmol)およびp−トルエンスルホン酸モノ水和物(139mg、0.73mmol)のトルエン(40ml)溶液を還流下で18時間、Dean−Stark装置を使用して加熱する。トルエンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固し、残渣油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc:CH3OH:NH4OH;9:1:0.1)で精製して[2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−(3Z)−イリデン]−(6−フェニル−ピリジン−3−イル)−アミンを得る。LiAlH4(1.03ml、1M)のTHF溶液を[2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−(3Z)−イリデン]−(6−フェニル−ピリジン−3−イル)−アミン(300mg、1.02mmol)のTHF(10ml)溶液に加える。得られた混合物を室温で18時間攪拌し、硫酸ナトリウム飽和水溶液(1ml)でクエンチする。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、ろ過する。ろ液を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc:CH3OH:NH4OH;8.5:1.5:0.1)で精製してRac.−trans−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−(6−フェニル−ピリジン−3−イル)−アミンを得る。MS(ES+):m/e=294.4(MH+);分取エナンチオマー分離(カラム:Chiralpak AD−H 10um;(4.6×250mm)、溶離剤:n−ヘキサン:EtOH 50:50、流速:1.0ml/分、検出器:UV210nm):ピーク1:6.29分;ピーク2:20.16分。
下記化合物を適当な出発物質を使用して同様の方法で製造する:
2a)Rac.−trans−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−(6−p−トリル−ピリジン−3−イル)−アミン。MS(ES+):m/e=308(MH+)。
2b)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−アミン
2c)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−(5−フェニル−ピリジン−2−イル)−アミン
2d)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−(5−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン
下記化合物を適当な出発物質を使用して同様の方法で製造する:
3a)Rac.−trans−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン;
分取エナンチオマー分離(カラム:Chiralpak AD 20um;(50×500mm)、溶離剤:n−ヘキサン:CHCl3:EtOH 80:20、流速:100ml/分、検出器:UV200−400nm):ピーク1:40.46分;ピーク2:78.96分。
3b)Rac.−trans−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3c)Rac.−trans−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3d)Rac.−trans−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3e)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[6−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
3f)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[6−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリダジン−3−イル]−アミン
3h)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[5−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリミジン−2−
3i)Rac.−trans−[6−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3j)Rac.−trans−[6−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3k)Rac.−trans−[5−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3l)Rac.−trans−[5−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3n)Rac.−trans−[6−(1H−インドール−6−イル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3o)Rac.−trans−[5−(1H−インドール−6−イル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3p)Rac.−trans−[5−(1H−インドール−6−イル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3q)Rac.−trans−[6−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3r)Rac.−trans−[6−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3s)Rac.−trans−[5−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3u) 3q)Rac.−trans−[6−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3v)Rac.−trans−[6−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3w)Rac.−trans−[5−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3x)Rac.−trans−[5−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3y)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−(6−m−トリル−ピリジン−3−イル)−アミン
3aa)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−(5−m−トリル−ピリジン−2−イル)−アミン
3ab)(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−(5−m−トリル−ピリミジン−2−イル)−アミン
3ac)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[6−(3−ニトロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−アミン
3ad)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[6−(3−ニトロ−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−アミン
3ae)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[5−(3−ニトロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アミン
3af)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[5−(3−ニトロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
3ak)Rac.−trans−[6−(5−エチル−2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3al)Rac.−trans−[6−(5−エチル−2−フルオロ−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3am)Rac.−trans−[5−(5−エチル−2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3ao)Rac.−trans−(6−ベンゾ[1,3]ジオキソl−5−イル−ピリジン−3−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3ap)Rac.−trans−(6−ベンゾ[1,3]ジオキソl−5−イル−ピリダジン−3−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3aq)Rac.−trans−(5−ベンゾ[1,3]ジオキソl−5−イル−ピリジン−2−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3ar)Rac.−trans−(5−ベンゾ[1,3]ジオキソl−5−イル−ピリミジン−2−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3at)Rac.−trans−[6−(3−メトキシ−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3au)Rac.−trans−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3av)Rac.−trans−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3bd)Rac.−trans−N−{4−[2−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−アセトアミド
3be)Rac.−trans−[6−(2−フルオロ−5−メトキシ−4−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3bf)Rac.−trans−[6−(2−フルオロ−5−メトキシ−4−メチル−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3bh)Rac.−trans−[5−(2−フルオロ−5−メトキシ−4−メチル−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3bi)Rac.−trans−[6−(3,5−ジメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン;
分取エナンチオマー分離(カラム: Chiralpak AD−H 10um;(4.6×250mm)、溶離剤:n−ヘキサン:EtOH:DEA 50:50:0.5(v:v:v)、流速:1.0ml/分、検出器:UV220nm):ピーク1:8.25分;ピーク2:23.57分。
3bk)Rac.−trans−[5−(3,5−ジメチル−フェニル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3bl)Rac.−trans−[5−(3,5−ジメチル−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3bm)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
3bn)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イル]−アミン
3bo)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[5−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
3bq)Rac.−trans−[6−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3br)Rac.−trans−[6−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3bs)Rac.−trans−[5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3bt)Rac.−trans−[5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3bu)Rac.−trans−[6−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3bw)Rac.−trans−[5−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3bx)Rac.−trans−[5−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3by)Rac.−trans−[6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3bz)Rac.−trans−[6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3ca)Rac.−trans−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3cb)Rac.−trans−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3cc)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[6−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−アミン
3ce)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アミン
3cf)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
3cg)Rac.−trans−[6−(1H−インドール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3ch)Rac.−trans−[6−(1H−インドール−4−イル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3ci)Rac.−trans−[5−(1H−インドール−4−イル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3cj)Rac.−trans−[5−(1H−インドール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3cl)Rac.−trans−[6−(4−エチル−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3cm)Rac.−trans−[5−(4−エチル−フェニル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3cn)Rac.−trans−[5−(4−エチル−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3co)Rac.−trans−[6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3cp)Rac.−trans−[6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3cq)Rac.−trans−[5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3cr)Rac.−trans−[5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3ct)Rac.−trans−[6−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3cu)Rac.−trans[5−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3cv)Rac.−trans−[5−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3cw)Rac.−trans−[6−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3cy)Rac.−trans−[5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3cz)Rac.−trans−[5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3da)Rac.−trans−[6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3db)Rac.−trans−[6−(3−クロロ−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3dc)Rac.−trans−[5−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3dd)Rac.−trans−[5−(3−クロロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3de)Rac.−trans−(6−フラン−3−イル−ピリジン−3−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3dg)Rac.−trans−(5−フラン−3−イル−ピリジン−2−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3dh)Rac.−trans−(5−フラン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3di)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[6−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
3dj)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[6−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−ピリダジン−3−イル]−アミン
3dk)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン
3dm)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[6−(1−フェニル−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
3dn)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[6−(1−フェニル−1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イル]−アミン
3do)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[5−(1−フェニル−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン
3dp)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[5−(1−フェニル−1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
3dq)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[6−(2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
3ds)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[5−(2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン
3dt)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[5−(2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
3du)Rac.−trans−[6−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3dv)Rac.−trans−[6−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3dx)Rac.−trans−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3dy)Rac.−trans−[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3dz)Rac.−trans−[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3ea)Rac.−trans−[5−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3eb)Rac.−trans−[5−(2−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3ed)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ピリダジン−3−イル]−アミン
3ee)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン
3ef)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
3eg)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−(6−チオフェン−2−イル−ピリジン−3−イル)−アミン
3ei)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−(5−チオフェン−2−イル−ピリジン−2−イル)−アミン
3ej)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−(5−チオフェン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン
3ek)Rac.−trans−(6−ジベンゾチオフェン−4−イル−ピリジン−3−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3el)Rac.−trans−(6−ジベンゾチオフェン−4−イル−ピリダジン−3−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3em)Rac.−trans−(5−ジベンゾチオフェン−4−イル−ピリジン−2−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3en)Rac.−trans−(5−ジベンゾチオフェン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3eo)Rac.−trans−(6−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−ピリジン−3−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3eq)Rac.−trans−(5−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−ピリジン−2−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3er)Rac.−trans−(5−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3es)Rac.−trans−(6’−メトキシ−[2,3’]ビピリジニル−5−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3et)Rac.−trans−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3ev)Rac.−trans−[5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3ew)Rac.−trans−[6−(1−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3ex)Rac.−trans−[6−(1−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3ey)Rac.−trans−[5−(1−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3ez)Rac.−trans−[5−(1−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3fb)Rac.−trans−(6−ジベンゾフラン−4−イル−ピリダジン−3−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]oct−3−イル)−アミン
3fc)Rac.−trans−(5−ジベンゾフラン−4−イル−ピリジン−2−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3fd)Rac.−trans−(5−ジベンゾフラン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]oct−3−イル)−アミン
3fe)Rac.−trans−[6−(2,3−ジフルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3ff)Rac.−trans−[6−(2,3−ジフルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3fg)Rac.−trans−[5−(2,3−ジフルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3fh)Rac.−trans−[5−(2,3−ジフルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3fj)Rac.−trans−{6−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−5−イル]−ピリダジン−3−イル}−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3fk)Rac.−trans−{5−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−5−イル]−ピリジン−2−イル}−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3fl)Rac.−trans−{5−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−5−イル]−ピリミジン−2−イル}−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3fn)Rac.−trans−[6−(4−メトキシ−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3fo)Rac.−trans−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3fp)Rac.−trans−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3fq)Rac.−trans−(6−ビフェニル−4−イル−ピリジン−3−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3fr)Rac.−trans−(6−ビフェニル−4−イル−ピリダジン−3−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3fs)Rac.−trans−(5−ビフェニル−4−イル−ピリジン−2−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3ft)Rac.−trans−(5−ビフェニル−4−イル−ピリミジン−2−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3fu)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[6−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−アミン
3fw)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アミン
3fX)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
3fy)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−(6−キノリン−5−イル−ピリジン−3−イル)−アミン
3fz)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−(6−キノリン−5−イル−ピリダジン−3−イル)−アミン
3ga)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−(5−キノリン−5−イル−ピリジン−2−イル)−アミン
3gb)Rac.−trans−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−(5−キノリン−5−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン
3gd)Rac.−trans−[6−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソl−5−イル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3ge)Rac.−trans−[5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソl−5−イル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3gf)Rac.−trans−[5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソl−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3gh)Rac.−trans−(6−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−ピリダジン−3−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3gi)Rac.−trans−(5−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−ピリジン−2−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3gj)Rac.−trans−(5−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3gk)Rac.−trans−[6−(1H−インドール−2−イル)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3gm)Rac.−trans−[5−(1H−インドール−2−イル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3gn)Rac.−trans−[5−(1H−インドール−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3go)Rac.−trans−5−[5−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−チオフェン−2−カルボニトリル
3gp)Rac.−trans−5−[6−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボニトリル
3gr)Rac.−trans−5−[2−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−チオフェン−2−カルボニトリル
3gs)Rac.−trans−[6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3gt)Rac.−trans−[6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3gu)Rac.−trans−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン
3gw)Rac.−trans−[6−(4−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−(−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミン;分取エナンチオマー分離(カラム:Chiralcel OD−H 5um;(4.6×250mm)、溶媒A:n−ヘキサン:EtOH 95:5(v:v)+0.1%DEA、溶媒B:EtOH、溶媒組成:85%A、15%B(v:v)、流速:1.0ml/分、検出器:UV270nm):ピーク1:7.85分;ピーク2:17.56分。
2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン(500mg、3.59mmol)および2,4−ジメトキシベンジルアミン(1.2g、7.18mmol)を無水1,2−ジクロロエタン(10ml)に溶解した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(1.1g、5.0mmol)、次いで氷酢酸(0.21ml、3.59mmol)および得られた泡状懸濁液を周囲温度で12時間攪拌した。反応を1M NaOHの添加によってクエンチし、そして層を分離した。水相をさらに酢酸エチルで抽出した。有機部分を合併し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗反応混合物をクロマトグラフィー[溶離剤グラジエント:10−30% MeOH/Et3N(9:1)、EtOAc中)で精製して純粋な(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−アミンを得た。
各々上記実施例に記載の式(I)の化合物の1種を有効成分として0.05g含む5000個のソフトゼラチンカプセル剤を下記の通り製造した:
組成:有効成分:250g、ラウログリコール:2リットル
製造法:粉末有効成分をLauroglykol(登録商標)(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁し、湿潤粉砕機で製粉し、約1〜3μmのサイズの粒子を製造する。0.419g部の混合物をカプセル充填機を使用してソフトゼラチンカプセルに導入する。
Claims (16)
- 遊離塩基形または酸付加塩形の式(I)
XはCH2または単結合を意味し;
Rは置換もしくは非置換C5−C10アリール、または置換もしくは非置換C5−C10ヘテロアリール、またはN(R1)(R5)基、またはN(R2)(CHR3R4)基を意味し;
Yは式
DはNH,NR6、S、S(O)、SO2を意味し、
AおよびBは互いに独立して水素またはC1−C7アルキルを意味する(ただし、AおよびBが同時に水素を意味することはない)か、または
AおよびBはそれらが結合している炭素原子と一体となってC3−C7シクロアルキル基を形成し、
R1は水素、C1−C4アルキル、またはCF3を意味し;
R2は水素、C1−C4アルキル、またはCF3を意味し;
R3は水素、C1−C4アルキル、またはCF3を意味し;
R4は置換もしくは非置換C5−C10アリールまたは置換もしくは非置換C5−C10ヘテロアリールを意味し;
R5は置換もしくは非置換C5−C10アリールまたは置換もしくは非置換C5−C10ヘテロアリールを意味し;
R6はC1−C4アルキル、ベンジルまたは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシからなる群から選択される1個以上の置換基によって置換されたベンジルを意味する〕
の化合物。 - XがCH2を意味し、
Rが、ハロゲン、NO2、CN、非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されているC1−C4アルコキシ、または非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されているC1−C4アルキル、C1−C4アルキルスルホニル、C1−C4アルキルカルボニルアミノから選択される1個以上の置換基によって置換されているC5−C10アリールを意味し;
Yが式
DがNHを意味し;
Aが水素またはC1−C7アルキルを意味し、そしてBが水素、C1−C7アルキルを意味するか、または
AおよびBがそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成する、
請求項1に記載の式(I)の化合物。 - XがCH2を意味し、
Rが、非置換であるか、あるいはハロゲン、C1−C4アルコキシ、CNまたは非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されているC1−C4アルキル、非置換であるかもしくはフェニルによって置換されているフェニル、C1−C4アルコキシまたはベンジルから選択される1個以上の置換基によって置換されているヘテロ−C5−C10アリールを意味し;
Yが式
DがNHを意味し;
Aが水素またはC1−C7アルキルを意味し、そしてBが水素、C1−C7アルキルを意味するか、または
AおよびBがそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を意味する、
請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1に定義の式(I)の化合物の製造法であって、式(II)
の化合物を式(III)
の化合物と反応させ、そして遊離塩基または酸付加塩形の得られた式(I)の化合物を回収し、そして所望により得られた化合物を酸化する工程を第1の方法に含む、
および
式(IV)
の化合物を式(V)
の化合物と反応させ、そして遊離塩基または酸付加塩形の得られた式(I)の化合物を回収する工程を第2の方法に含む、
および
式(VI)
の化合物を式(VII)
の化合物と反応させ、そして遊離塩基または酸付加塩形の得られた式(I)の化合物を回収する工程を、DがNHまたはNR6である第3の方法に含む方法。 - 医薬として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 精神障害および神経変性障害の予防、処置および進行の遅延において、それのみでまたは既に存在する薬剤との組合せで使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を医薬担体または希釈剤と共に含む医薬組成物。
- 精神障害および神経変性障害の予防および処置用医薬としての、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の使用。
- 精神障害および神経変性障害の予防、処置および進行の遅延用医薬の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の使用。
- 処置を必要とする対象における精神障害および神経変性障害の予防、処置および進行遅延の方法であって、かかる対象に治療上有効量の遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
- α7 nAChR活性化が役割を果たすかもしくは関与する疾患または状態の予防、処置および/または進行の遅延に使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- α7 nAChR活性化が役割を果たすかもしくは関与する疾患または状態の予防、処置および/または進行の遅延のための医薬としての、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の使用。
- 処置を必要とする対象におけるα7 nAChR活性化が役割を果たすかもしくは関与する疾患または状態の予防、処置および/または進行遅延の方法であって、かかる対象に治療上有効量の遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
- 少なくとも1種のニコチン酸α7受容体アゴニストと、
(a)常套の抗精神病薬;および
(b)非典型的な抗精神病薬からなる群から選択される少なくとも1種の化合物の医薬組合せ剤。
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