JP2012533601A - 運動失調症の処置または予防のための、アザビシクロアルキル誘導体またはピロリジン−２−オン誘導体の使用 - Google Patents

運動失調症の処置または予防のための、アザビシクロアルキル誘導体またはピロリジン−２−オン誘導体の使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、運動失調症の処置、予防または進行の遅延のための、アザビシクロアルキル誘導体またはピロリジン−２−オン誘導体の使用に関する。

Description

本発明は、任意のアザビシクロアルキル誘導体またはピロリジン−２−オン誘導体の医薬用途に関する。
運動失調症は、患者が随意運動を行うための筋肉の協調ができない、中枢神経系の障害である；T Klockgether, 2007（T Klockgether, Parkinsonism and Related Disorders, 13, S391−S394, 2007）を参照のこと。運動失調症の典型的な症状は、歩行障害、均衡失調、四肢の協調運動障害および失調失語（altered speech）である。ほとんどの運動失調障害において、運動失調症は、小脳皮質およびその求心性または遠心性線維結合の変性に起因する。典型的な脳障害領域は、小脳、後索、錐体路および大脳基底核である。運動失調症は、低下した運動ニューロン機能をもたらし得る。運動失調症は、一般的に遺伝性および非遺伝性運動失調症に分類される。
遺伝性運動失調症はさらに、常染色体劣性および常染色体優性運動失調症に分類される。常染色体劣性運動失調症は、例えば、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、毛細血管拡張性運動失調症（ＡＴ）、眼球運動失行を伴う常染色体劣性運動失調症１型、眼球運動失行を伴う常染色体劣性運動失調症２型、軸索神経障害を伴う脊髄小脳運動失調症、無βリポタンパク血症、分離されたビタミンＥ欠乏症を伴う運動失調症、レフサム病および脳腱黄色腫である。常染色体優性運動失調症は、例えば、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）であり、それは、飜訳されたＣＡＧ反復配列の伸張と関係する運動失調症（ＳＣＡ１、２、３、６、７および１７））、非コーディング領域中の飜訳されない反復配列の伸張と関係する運動失調症（ＳＣＡ８、１０および１２）、点変異と関係する運動失調症（ＳＣＡ５、１３、１４および２７）にさらに分類され得る。ＳＣＡ３はまた、マシャド・ジョセフ病としても公知である。
非遺伝性運動失調症は、変性性および後天性運動失調症にさらに分類され得る。変性性運動失調症は、例えば、多系統萎縮性運動失調症および散発性成人発症性運動失調症である。後天性運動失調症は、例えば、アルコール性／毒性の小脳変性症または傍腫瘍性小脳変性症と関係し得る。
運動失調症は、遺伝的（例えば、ＦＲＤＡは、大部分の患者で、フラタキシン遺伝子の同型接合性のイントロンのＧＡＡ反復配列の伸張によって引き起こされ、それはフラタキシンの低レベル発現をもたらし、結果としてミトコンドリアへの鉄の蓄積をもたらす）または環境的（例えば、毒素によって引き起こされる小脳変性を伴う運動失調症）な広範囲の根本原因に起因し得て、多くの可能性のある治療法が臨床分野で議論されている。運動失調症のための可能性のある治療に関係のある概説は、T Klockgether, 2007に記載されている。ＦＲＤＡに関して、例えば、イデベノン、短鎖コエンザイムＱ１０類縁体または細胞膜透過性の経口用鉄キレート剤であるデフェリプロンでの治療は、臨床試験で効果が示された（T Klockgether, 2007；ＷＯ２００７０９５７２８）。さらに、複合Ｃａ２＋、ＺＮ２＋またはＭｇ２＋イオンを含むポルフィリン化合物での治療は、前臨床モデルにおいて有益な効果が示された（ＷＯ２００７０８５０３６）。
近年、TA Zesiewiczは、喫煙依存症を処置するための薬剤であるバレニクリン（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ−（２，３−ｈ）（３）−ベンズアゼピン）の臨床試験における数名の患者で見られた運動失調症の改善に関する情報を報告した。１日当たり０．５ｍｇ／ｋｇ用量のバレニクリンを経口投与したＦＲＤＡの患者２名（TA Zesiewicz et al, J Clinical Neuromuscular Disease, 10(4), 191−193, 2009）およびＳＣＡ３／ＳＣＡ１４の患者２名（TA Zesiewicz et al, Clinical Neuropharmacology, 31(6), 363−365, 2008）の全員が、症状の改善を示した。
バレニクリンは、アルファ−４／ベータ−２ ニコチン性アセチルコリン受容体（α４β２−ｎＡＣｈＲ；卵母細胞におけるＫｉ：０．４ｎＭ）の部分的アゴニストおよびα７−ｎＡＣｈＲ（卵母細胞におけるＫｉ：１２５ｎＭ）の完全アゴニストとして作用し得るが、その機能的挙動は、用量によって変わる。バレニクリンは、低用量で受容体を脱感作し、高用量でのみ、（部分的に）受容体活性化をもたらす。バレニクリンは、ヒトにおいて０．５ｍｇ／ｋｇで、両受容体を脱感作し、すなわち機能的アンタゴニストであると考えられている（H Rollema et al, Biochemical Pharmacology, 78, 813−824, 2009）。
バレニクリンの臨床的使用中に、悪心、睡眠障害、便秘、明晰夢（vivid dreams）、腹部膨満および嘔吐のような副作用が報告されている。さらに、該副作用により、バレニクリンでの喫煙依存症の処置は、最大２４週間に制限される可能性があり；一方、運動失調症では、一生涯続く治療が示唆され得る。
いくつかの利点が上記臨床試験／前臨床モデルで見出されているが、患者に利用可能であって、副作用が許容され得る運動失調症の効果的処置はない。それ故に、運動失調症の処置のための医薬を提供する必要性がある。
運動失調症の処置、予防または進行の遅延に用いるための化合物として、
（Ａ）遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形態の、式（Ｉ）
Figure 2012533601
 ［式中、
Ｌ１は、−ＣＨ２−であり；Ｌ２は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｌ３は、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であるか；または
Ｌ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｌ２は、−ＣＨ２−であり；Ｌ３は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｌ４は、
Figure 2012533601
（式中、アスタリスクを付した結合は、アザビシクロアルキル部分に結合する。）
から選択される基であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ａ２は、
Figure 2012533601
（式中、アスタリスクを付した結合は、Ｘ１に結合する。）
から選択され；
Ａ１は、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み得る５員ないし１０員の単環式または縮合多環式芳香環系であって、該環系は、２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含み、Ｒ２により１回または２回以上置換され得て、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなく；
Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノまたは芳香族性の飽和または部分的飽和であり得て、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み得る３員ないし６員の単環式環系であり、各環系は、２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含み、そしてＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノにより１回または２回以上置換され得て、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではないか；
または、隣接環原子の２個のＲ２は、Ｃ３−４アルキレン基を形成し、ここで、１−２個の炭素原子は、Ｘ２で置換されていてよく、Ｃ３−４アルキレン基は、Ｒ３で１回または２回以上置換されていてよく；
Ｘ２は、それぞれ独立して、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである。］
で示される化合物；および
（Ｂ）遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形態の、式（ＩＩ）
Figure 2012533601
［式中、
Ａ３は、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み得る５員ないし１０員の単環式または縮合多環式芳香環系であって、該環系は、２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含み、Ｒ５により１回または２回以上置換され得て、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなく；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたは芳香族性の飽和または部分的飽和であり得て、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み得る３員ないし６員の単環式環系であり、各環系は、２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含み、そしてＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノにより１回または２回以上置換され得て、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではないか；
または、隣接環原子の２個のＲ５は、Ｃ３−４アルキレン基を形成し、ここで、１−２個の炭素原子は、Ｘ３で置換されていてよく、Ｃ３−４アルキレン基は、Ｒ６で１回または２回以上置換されていてよく；
Ｘ３は、それぞれ独立して、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである。］
で示される化合物
からなる群から選択される化合物を見出した。
従って、本発明の第一の側面は、運動失調症の処置（治療的または予防的のどちらか）、予防または進行の遅延のための、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストである。これらの化合物およびそれらの医薬としての使用は、ＷＯ２００１／８５７２７、ＷＯ２００４／０２２５５６、ＷＯ２００５／１１８５３５、ＷＯ２００５／１２３７３２、ＷＯ２００６／００５６０８、ＷＯ２００７／０４５４７８、ＷＯ２００７／０６８４７６およびＷＯ２００７／０６８４７５に記載される。α７−ｎＡＣｈＲは、中枢神経系（ＣＮＳ）の全体を通じて広く記載され、神経精神疾患、例えば、認知機能障害のようなＣＮＳ疾患のための可能性のある標的である（SL Cincotta et al, Current Opinion in Investigational Drugs, 9(1), 47−56, 2008; LM Broad et al, Drugs of the Future, 32(2), 161−170, 2007）。さらに、α７−ｎＡＣｈＲの活性化は、培養した脊髄運動ニューロンの生存を促進することが見出された（ML Messi, FEBS Letters, 411, 32−38, 1997）。
本発明のさらなる側面は、かかる処置を必要とする対象における、運動失調症の処置、予防または進行の遅延のための方法であって、該対象に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明のさらなる側面は、運動失調症の処置、予防または進行の遅延のための、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明のさらなる側面は、運動失調症の処置、予防または進行の遅延のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
本発明のさらなる側面は、運動失調症の処置、予防または進行の遅延のための、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物に関する。
特に、本発明の好ましい化合物は、胃腸管からよく吸収され、代謝的に安定で、好ましい薬物動態学的特性を有するべきである。
本発明のさらに好ましい化合物は、インビボでα７−ｎＡＣｈＲに強く結合するが、他の受容体、とりわけＸＸＸ、ＹＹＹおよびＺＺＺにはほとんど親和性を示さない。
本発明のさらに好ましい化合物は、血液脳関門を効率よく通過する。
本発明の好ましい化合物は、非毒性であり、副作用がほとんどないことが示される。
さらに、本発明の好ましい化合物は、安定で、非吸湿性で、剤形化が容易な物理的形態で存在し得る。
他に特記しない限り、本明細書中で用いる表現は以下の意味を有する：
“アルキル”は、直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルを意味し；Ｃ１−６アルキルは、好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルを意味し、特に好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
“アルコキシ”、“ハロゲンアルキル”等の各アルキル部分は、とりわけ線形性および選択的サイズに関して、上記の“アルキル”に記載のものと同様の意味を有し得る。
“１回または２回以上”置換される置換基は、例えばＡ１は、好ましくは１ないし３個の置換基で置換される。
ハロゲンは、一般的に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり；好ましくは、フッ素、塩素または臭素である。ハロゲンアルキル基は、好ましくは、１ないし４個の炭素原子の鎖長を有し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロ−２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルまたは２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロブチルであり；好ましくは、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＦ３である。
本明細書中、“隣接環原子の２個のＲ２は、Ｃ３−４アルキレン基を形成し、ここで、１−２個の炭素原子は、Ｘ２で置換されていてよく”または“隣接環原子の２個のＲ５は、Ｃ３−４アルキレン基を形成し、ここで、１−２個の炭素原子は、Ｘ３で置換されていてよく”なる記載は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−を包含する。置換基の例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−である。
本明細書中、“５員ないし１０員の単環式または縮合多環式芳香環系”なるＡ１またはＡ３の定義は、Ｃ６−またはＣ１０−芳香族炭化水素基または５員ないし１０員のヘテロ環式芳香環系を包含する。“多環式”は、好ましくは二環式を意味する。
本明細書中、“３員ないし６員の単環式環系”なるＲ２の定義は、Ｃ６−芳香族炭化水素基、５員ないし６員のヘテロ環式芳香環系および３員ないし６員の単環式脂肪族もしくはヘテロ環式環系を包含する。
Ｃ６−またはＣ１０−芳香族炭化水素基は、典型的に、フェニルまたはナフチルであり、とりわけフェニルである。
好ましくは、置換基の定義にもよるが、“５員ないし１０員のヘテロ環式芳香環系”は、１−３個の環原子がヘテロ原子である、５個ないし１０個の環原子からなる。かかるヘテロ環式芳香環系は、単環系または二環式もしくは三環式環系として存在し得る；好ましくは、単環系またはベンズ縮合（annelated）環系である。二環式または三環式環系は、２個またはそれ以上の環の縮合により形成され得るか、または架橋原子、例えば酸素、硫黄、窒素により形成され得る。ヘテロ環式環系の例は、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン（オキサジアゾール）、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリジン、および対応するベンズ縮合ヘテロ環、例えばインドール、イソインドール、クマリン、イソキノリン、キノリンなどである。好ましいヘテロ環は、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピロール、フラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾールまたはピラゾールである。
本明細書中、３員ないし６員の単環式脂肪族環系は、典型的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の酸付加塩形は、薬学的に許容される塩である。かかる塩類は、当技術分野で公知である（例えば、S.M. Berge, et al, “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sd., 1977, 66:1−19; and “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use”, Stahl, RH., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley−VCH and VHCA: Zurich, 2002）。“薬学的に許容される塩”は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物の遊離塩基の塩を意味することを意図し、それは毒性ではなく、生物学的に非許容ではなく、また生物学的に望ましくないこともない。好ましい薬学的に許容される塩は、薬理学的に有効で、毒性、炎症性またはアレルギー性応答を引き起こすことなく、患者の組織と接触するのに好適なものである。
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物およびそれらの製造法は、ＷＯ２００１／８５７２７、ＷＯ２００４／０２２５５６、ＷＯ２００５／１１８５３５、ＷＯ２００５／１２３７３２、ＷＯ２００６／００５６０８、ＷＯ２００７／０４５４７８、ＷＯ２００７／０６８４７６およびＷＯ２００７／０６８４７５から公知であるか、または該文献と同様の方法で製造され得る。ＷＯ２００１／８５７２７、ＷＯ２００４／０２２５５６、ＷＯ２００５／１１８５３５、ＷＯ２００５／１２３７３２、ＷＯ２００６／００５６０８、ＷＯ２００７／０４５４７８、ＷＯ２００７／０６８４７６およびＷＯ２００７／０６８４７５は、引用により本明細書中に包含させる。
式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物に存在し得る不斉炭素原子（複数もある）のために、化合物は、光学的活性形態または光学異性体の混合物形態、例えばラセミ混合物形態またはジアステレオマー混合物形態で存在し得る。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。
本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物を用いる。
本発明の一態様において、式（Ｉ）
Figure 2012533601
 ［式中、
Ｌ１は、−ＣＨ２−であり；Ｌ２は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｌ３は、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
Ｌ４は、
Figure 2012533601
（式中、アスタリスクを付した結合は、アザビシクロアルキル部分に結合する。）
から選択される基であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ａ２は、
Figure 2012533601
（式中、アスタリスクを付した結合は、Ｘ１に結合する。）
から選択され；
Ａ１は、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み得る５員ないし１０員の単環式または縮合多環式芳香環系であって、該環系は、２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含み、Ｒ２により１回または２回以上置換され得て、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなく；
Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである。］
で示される化合物を用いる。
本発明の一態様において、式（Ｉ）
Figure 2012533601
［式中、
Ｌ１は、−ＣＨ２−であり；Ｌ２は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｌ３は、−ＣＨ２−であり；
Ｌ４は、
Figure 2012533601
（式中、アスタリスクを付した結合は、アザビシクロアルキル部分に結合する。）
から選択される基であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ａ１は、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み得る５員ないし１０員の単環式または縮合多環式芳香環系であって、該環系は、２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含み、Ｒ２により１回または２回以上置換され得て、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなく；
Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである。］
で示される化合物を用いる。
本発明の一態様において、式（Ｉ）
Figure 2012533601
 ［式中、
Ｌ１は、−ＣＨ２−であり；Ｌ２は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｌ３は、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
Ｌ４は、
Figure 2012533601
（式中、アスタリスクを付した結合は、アザビシクロアルキル部分に結合する。）
から選択される基であり；
Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ａ２は、
Figure 2012533601
（式中、アスタリスクを付した結合は、Ｘ１に結合する。）
から選択され；
Ａ１は、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み得る５員ないし１０員の単環式または縮合多環式芳香環系であって、該環系は、２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含み、Ｒ２により１回または２回以上置換され得て、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなく；
Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである。］
で示される化合物を用いる。
本発明の一態様において、式（Ｉ）
Figure 2012533601
 ［式中、
Ｌ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｌ２は、−ＣＨ２−であり；Ｌ３は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｌ４は、
Figure 2012533601
（式中、アスタリスクを付した結合は、アザビシクロアルキル部分に結合する。）
から選択される基であり；
Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ａ２は、
Figure 2012533601
（式中、アスタリスクを付した結合は、Ｘ１に結合する。）
から選択され；
Ａ１は、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み得る５員ないし１０員の単環式または縮合多環式芳香環系であって、該環系は、２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含み、Ｒ２により１回または２回以上置換され得て、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなく；
Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである。］
で示される化合物を用いる。
本発明の一態様において、式（ＩＩ）
Figure 2012533601
［式中、
Ａ３は、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み得る５員ないし１０員の単環式または縮合多環式芳香環系であって、該環系は、２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含み、Ｒ５により１回または２回以上置換され得て、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなく；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、アミノまたはハロゲンである。］
で示される化合物を用いる。
本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される化合物である：
Ａ−１： （Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル；
Ａ−２： （Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−カルバミン酸 （Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル；
Ａ−３： （Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−フェニル−エチルエステル；
Ｂ−１： （Ｒ）−３−（５−フェニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−２： （Ｒ）−３−（５−ｐ−トリル−ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−３： （Ｒ）−３−（５−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−４： （Ｒ）−３−（５−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−５： （Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−６： （Ｒ）−３−（６−フェニル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−７： （Ｒ）−３−（６−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−８： （Ｒ）−３−［６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−９： （Ｒ）−３−［６−（４，５−ジメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１０： （Ｒ）−３−［６−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１１： （Ｒ）−３−［６−（４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１２： （Ｒ）−３−［６−（２，５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１３： （２Ｓ，３Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１４： （２Ｒ，３Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１５： （２Ｓ，３Ｒ）−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１６： （２Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１７： ３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１８： （２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−［６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１９： ３−［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−２０： トランス−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−アミン；
Ｂ−２１：トランス−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン；
Ｃ−１： （４Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
Ｃ−２： ５−｛２−［（４Ｓ，５Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）オキシ］−ピリミジン−５−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｃ−３： （４Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
Ｃ−４： （４Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
Ｃ−５： （４Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
Ｃ−６： ５−｛６−［（４Ｓ，５Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）オキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｃ−７： （１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
Ｃ−８： （１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
Ｃ−９： （１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン；
Ｃ−１０： （１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン；
Ｃ−１１： （１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
Ｃ−１２： （１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−アミン；
Ｄ−１： ５−ベンゾフラン−５−イルエチニル−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン；
Ｄ−２： １−メチル−５−フェニルエチニル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン；
Ｄ−３： １−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルエチニル）−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン；および
Ｄ−４： ５−（３−アミノ−フェニルエチニル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン。
本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ−１、Ａ−２およびＡ−３からなる群から選択される化合物である。
本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−１９、Ｂ−２０およびＢ−２１からなる群から選択される化合物である。
本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１およびＣ−１２からなる群から選択される化合物である。
本発明の一態様において、式（ＩＩ）の化合物は、化合物Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３およびＤ−４からなる群から選択される化合物である。
一態様において、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、運動失調症の処置用である。
一態様において、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、運動失調症の予防用である。
一態様において、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、運動失調症の進行遅延用である。
処置は、運動失調症と関係する症状の軽減、例えば、それに限定されないが、歩行障害、均衡失調、四肢の協調運動障害および／または失調失語（altered speech）の改善；または運動失調症の発現する間隔の延長を含み得る。
予防的処置の場合、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、運動失調症の発現を遅延または阻害するために用いられ得る。
一態様において、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、遺伝性運動失調症の処置、予防または進行の遅延用である。
一態様において、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、常染色体劣性運動失調症の処置、予防または進行の遅延用である。
一態様において、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、フリードライヒ運動失調症の処置、予防または進行の遅延用である。
一態様において、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、脊髄小脳性運動失調症の処置、予防または進行の遅延用である。
一態様において、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、脊髄小脳性運動失調症１型、２型、３型、６型、７型または１７型、とりわけ脊髄小脳性運動失調症３型（マシャド・ジョセフ疾患）の処置、予防または進行の遅延用である。
一態様において、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、脊髄小脳性運動失調症８型、１０型または１２型の処置、予防または進行の遅延用である。
一態様において、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、脊髄小脳性運動失調症５型、１３型、１４型または２７型、とりわけ脊髄小脳性運動失調症１４型の処置、予防または進行の遅延用である。
上記の疾患（状態および障害）に関して、好適な投与量は、例えば、用いる化合物、宿主、投与経路ならびに処置すべき疾患の性質および重症度によって変わり得る。しかしながら、一般的に、動物における満足のいく結果は、約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１ｍｇ／ｋｇの１日投与量で得られることが示されている。より大型の哺乳動物、例えばヒトにおいては、示した１日投与量は、例えば、１日４回までの分割用量で都合よく投与される、約０．１ないし約１０００ｍｇ、好ましくは約１ないし約４００ｍｇ、最も好ましくは、約１０ないし約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物である。
本発明における使用に関して、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、単一の活性成分としてか、または他の活性成分と組み合わせて、例えば錠剤またはカプセル剤形態で例えば経口投与などで、または、例えば注射用溶液または懸濁液の形態で非経腸的に、または例えばパッチ形態で経皮的に、いずれかの常套経路により投与され得る。
一態様において、投与方法は、例えば錠剤またはカプセル剤形態の経口投与である。
一態様において、投与方法は、例えばパッチ形態での経皮投与である。
さらに、本発明は、運動失調症の処置、予防または進行の遅延のための、少なくとも１種の薬学的担体または希釈剤と共に式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。かかる組成物は、常套方法で製造され得る。単位投与量形態は、例えば、約２．５ないし約２５ｍｇの１種以上の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む。
本発明の医薬組成物は、有効用量の薬理学的活性成分を単独でまたは相当量の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物（ヒトおよび動物）に、直腸または経口投与のような経腸投与；または、静脈内、経鼻的または経皮的（例えばパッチによる）のような非経腸投与するための組成物である。活性成分の用量は、温血動物種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、処置すべき疾患および投与方法によって変わる。
該医薬組成物は、約１％ないし約９５％、好ましくは約２０％ないし約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、アンプル剤、バイアル剤、坐剤、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤のような単位投与量形態である。
本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法、例えば、慣用的溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣法で製造される。かかる方法は、ＷＯ２００５／０７９８０２、ＷＯ２００３／０４７５８１、ＷＯ２００４／０００３１６、ＷＯ２００５／０４４２６５、ＷＯ２００５／０４４２６６、ＷＯ２００５／０４４２６７、ＷＯ２００６／１１４２６２およびＷＯ２００７／０７１３５８中に例示されている。
経皮投与用組成物は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th Edition Mack; Sucker, Fuchs and Spieser, Pharmazeutische Technologie, 1st Edition, Springerに記載されている。
上記の疾患の処置における式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の有用性は、以下に記載の試験を含む標準的試験で確認され得る。
１．インビトロ試験
１．１．α７−ｎＡＣｈＲでの活性、α４β２−ｎＡＣｈＲに対する選択性
以下に示す活性／選択性データに基づき、該化合物がα７−ｎＡＣｈＲの選択的アゴニストであることが結論づけられる。
Figure 2012533601
アッセイ：α７−ｎＡＣｈＲ活性を評価するために、ヒトα７−ｎＡＣｈＲを組み換え的に発現するＧＨ３細胞を用いて機能的アッセイを行った。実験の７２時間前に、１ウェル当たり５ｘ１０４細胞を黒色９６ウェルプレート（Costar）に播種し、３７℃で、湿式雰囲気（５％ＣＯ２／９５％空気）下でインキュベートした。実験の日に、培地をプレートから除去し、２．５ｍＭ プロベネシド（Sigma）を添加した、２ｍＭ Ｆｌｕｏ−４（Molecular Probes）を含む増殖培地１００μｌに置換えた。細胞を、３７℃で、湿式雰囲気（５％ＣＯ２／９５％空気）下で１時間インキュベートした。プレートから過剰なＦｌｕｏ−４を除去し、Ｈｅｐｅｓ緩衝生理食塩溶液（ＮａＣｌ １３０ｍＭ、ＫＣｌ ５．４ｍＭ、ＣａＣｌ２ ２ｍＭ、ＭｇＳＯ４ ０．８ｍＭ、ＮａＨ２ＰＯ４ ０．９ｍＭ、グルコース ２５ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ ２０ｍＭ、ｐＨ７．４；ＨＢＳ）で２回洗浄し、適切であれば、アンタゴニストを含むＨＢＳ１００μｌを再び添加する。アンタゴニストの存在下でのインキュベーションを、３−５分継続する。プレートを、ＦＬＩＰＲ装置（蛍光イメージングプレート読取装置、Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA）のセルプレートステージ上に置く。ベースラインの記録後（レーザー：１Ｗで励起 ４８８ｎｍ、０．４秒のシャッター開放のＣＣＤカメラ）、アゴニスト（５０μｌ）を細胞プレートにＦＬＩＰＲ ９６−チップピペッターを用いて添加し、同時に蛍光を記録した。カルシウム動的データを、α７−ｎＡＣｈＲの完全アゴニストであるエピバチジンにより誘導される最大応答に対して標準化した。４つのパラメーターのヒル(Hill)方程式を、濃度−応答に適合させた。Ｅｍａｘ値（エピバチジン応答と比較した最大効果(％)）およびＥＣ５０値（最大効果の半分をもたらす濃度(μＭ)）は、この適合値から導かれた。
アッセイは、D Feuerbach et al, Neuropharmacology (2005), 48, 215−227に記載される。
ヒト神経ｎＡＣｈＲ α４β２に対する本発明の化合物の活性を評価するために、同様の機能的アッセイを、ヒトα４β２サブタイプを安定に発現するヒト上皮細胞株を用いて行う（Michelmore et al., Naunyn−Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235)。
２．インビボ前臨床試験
２．１．マウスにおける経口バイオアベイラビリティおよび脳透過性
以下に示す薬物動態学的データに基づき、マウスにおける該化合物の脳内濃度が、用量３０μｍｏｌ／ｋｇの急性経口投与後少なくとも４時間、α７−ｎＡＣｈＲで該化合物のＥＣ５０を超える（または、少なくとも等しい）ことが結論づけられる。
Figure 2012533601
Figure 2012533601
Figure 2012533601
アッセイ：化合物を経口投与した（３０μｍｏｌ／ｋｇ）。オスマウス（３０−３５ｇ、ＯＦ１／ＩＣ株）を、経口投与後の示した時点で屠殺した。循環血（Trunk−blood）を、ＥＤＴＡ含有チューブに集め、脳を取り出し、直ちに氷上で凍結させた。
１００μｌの血漿に対して１０μｌの内部標準（試験化合物と同様の溶解特性およびイオン化特性を有する化合物１．０ｐｍｏｌ）を添加し、５００μｌのジクロロメタンで３回抽出した。その後、合わせた抽出物を窒素流下で乾燥させ、１００μｌのアセトニトリル／水（７０％アセトニトリル）に再溶解した。脳を計量し、水中でホモジナイズした（１：５ｗ／ｖ）。２つの各ホモジネート１００μｌのアリコート＋１０μｌの内部標準（血漿サンプルに用いたものと同じ標準）を、５００μｌのジクロロメタンで３回抽出し、血漿サンプルと同様にさらに処理した。サンプルを、自動サンプラーを備えるBeckmann 高速液体クロマトグラフィー装置システム（Gilson 233XL）で分けた。１０分の線形勾配（１０−７０％）の０．５％（ｖ／ｖ）ギ酸を含むアセトニトリルを用いて、化合物をNucleosil CC−125/2 C18 逆相(Machery ＆ Nagel) カラムから溶出した。
検出限界（ＬＯＤ）を、シグナル対ノイズが〜３までの抽出した標準サンプルの最低濃度と定義した。
２．２．マウスにおける機能性読み出し（read−out)（社会性認識試験(Social Recognition Test)）
以下に示す機能的インビボデータに基づき、関連濃度の該化合物の経口用量が、α７−ｎＡＣｈＲと関連して特定の効果（すなわち、マウスでの社会性認識試験における認識の増強）をもたらすことが結論づけられる。
Figure 2012533601
アッセイ：２匹の実験動物の社会的交流は、その親密さの程度に影響される：互いによく知っているほど、各会合で互いの吟味に要する時間は少ない。ラットで報告されたデータと一致して（Mondadori et al., 1993）、本発明者らは、（ｉ）成熟マウスは、２匹のマウスが短い間隔（例えば、１時間）内で再び一緒にされるとき、同種の若いマウスよりも短い吟味時間を示すこと、（ｉｉ）この時間短縮が、記憶過程によるものであること：親しい若いパートナーを、２回目には未知の（親しくない）若いマウスに置き換えるときはその短縮が起こらないこと、および（ｉｉｉ）以前に吟味した若いパートナーに関する成熟マウスの記憶は時間の経過とともに、すなわち２４時間後に消え、吟味に要する時間が、最初の会合時と同程度かかることを見出した。記憶増強剤（すなわち、オキシラセタム）は、以前に会合した（親しい）パートナーを２４時間後も記憶する程度まで学習を促進するが、ビークル処置した対照動物において、記憶は、通常、１時間未満（Thor and Holloway, 1982）または２−３時間後に消える。
ベースライン試験：１匹の成熟マウスおよび１匹の若いマウスからなるペアを、実験群および対照群に無作為に割り当てた。各ペアで、成熟マウスのみを、試験の１時間前にビークルまたは試験化合物で経口処理した。成熟マウスと若いマウスの能動接触時間を、以下の行動的、アプローチ関連事項を含む、３分間に手作業で記録した：臭いを嗅ぐ(sniffing)、鼻をこする(nosing)、毛繕い(grooming)、舐める(licking)、触れる(pawing)および遊ぶ(playing)、肛門部分の調査および若いマウスに対する順応；故に、順応は、若いマウスの体からおよそ１ｃｍ未満の距離の成熟マウスの鼻尖として定義した。
再試験：ベースライン試験の２４時間後、各処理群の成熟マウスを、以前に遭遇した（親しい）パートナーに再び遭遇させたが、成熟マウスの半数は、以前に遭遇した（親しい）パートナーと共に置き、他の半数は、別の（親しくない）若いマウスと一緒にした。再び、能動接触時間を、３分間記録した。再試験の前に、経口注入はされなかった。表中、０時点での親しいパートナーと比較して、２４時点での親しいパートナーの調査時間の短縮が得られる（０は、時間短縮を示さない）。
２．３．動物モデルにおける運動失調改善作用の評価
方法：“プルキニエ細胞変性”マウス（ｐｃｄマウス）は、小脳運動失調症の有効なマウスモデルと考えられる。Ｐｃｄマウスは、軸索切断により引き起こされる推定亜鉛プロテアーゼのＮｎａ１遺伝子中に変異を有する（A Fernandez−Gonzalez et al, Science, 295: 1904−1906, 2002）。これらのマウスはまた、１年齢で始まる網膜の光受容体変性と共に他の脳部分の遅れた変性を示す。付随するプルキンエ細胞死および光受容体変性はまた、Spino−Cerebellar Ataxia−7（ＳＣＡ７）でも見出される。
評価：運動能力を、回連ロッド上に乗せて定量する（“ｒｏｔａ−ｒｏｄ”試験：AM Fernandez et al, Proc Natl Acad Sci USA, 95: 1253−1258, 1998を参照）。ビークル対象および式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の急性／反復投与で得られたマウスを分析する。
プロトコール：マウスを、異なる月齢で試験する。マウスの１つの群は、有効用量の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物で処理し、対照群はビークルのみで処理する。式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を、急性および反復投与後に、回転ロッド上での運動神経に関して試験する。
３．臨床試験：改善試験
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の臨床試験は、例えば、以下の実験デザインの１つで行われ得る。当業者である医師は、患者の行動および能力の多くの局面を見ることができる。彼／彼女らは、本研究がガイドラインと見なされ、本研究の任意の局面が、例えば、状況および環境によって修正され、再定義され得ることを理解し得る。
３．１ 試験Ａ：正常な患者集団
正常対照である１つの患者集団は、１日１回投与して、一週間またはそれ以上の間試験される。試験は、改善を可能にするように設計され、すなわち機能障害の測定可能なパラメーターの増加がある。患者は、投与期間の初めと終わりに試験され、結果を比較および分析する。
３．２ 試験Ｂ：障害集団（Deficit population）
運動失調症と関連する障害を有する患者集団は、１日１回投与して、一週間またはそれ以上の間試験される。試験は、改善を可能にするように設計され、すなわち機能障害の測定可能なパラメーターの増加がある。患者は、投与期間の初めと終わりに試験され、結果を比較および分析する。
３．３ 試験設計への考察
・試験を設計するとき、当業者は、最低および最高効果の両方を検証する必要を理解し得る。言い換えれば、試験設計は、認識を相当に高くか、または低くすべきである。
・人為的に機能障害、例えば認識の障害を起こす条件は、その機能の増強を試験する１つの方法である。かかる条件は、例えば、睡眠不足および薬理的暴露である。
・プラセボ対照は、全ての試験に必要である。
・データの評価において、繰り返しの評価からの学習および訓練の効果の可能性の評価がなされるべきである。偽陽性を生じるデータを混入するかかる効果の可能性は、試験を設計するとき考慮に入れられるべきであり、例えば試験は、同一（例えば、記憶への同じ単語リストを約束する）であるべきではなく、同じメカニズムを試験するために設計されるべきである。他の解決策は、試験の最後のみに単一の試験を含み得る。

Claims (5)

  1. 運動失調症の処置、予防または進行の遅延に用いるための、
    （Ａ）遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形態の、式（Ｉ）
    Figure 2012533601
    ［式中、
    Ｌ１は、−ＣＨ２−であり；Ｌ２は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｌ３は、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であるか；または
    Ｌ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｌ２は、−ＣＨ２−であり；Ｌ３は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
    Ｌ４は、
    Figure 2012533601
    （式中、アスタリスクを付した結合は、アザビシクロアルキル部分に結合する。）
    から選択される基であり；
    Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
    Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
    Ａ２は、
    Figure 2012533601
    （式中、アスタリスクを付した結合は、Ｘ１に結合する。）
    から選択され；
    Ａ１は、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み得る５員ないし１０員の単環式または縮合多環式芳香環系であって、該環系は、２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含み、Ｒ２により１回または２回以上置換され得て、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなく；
    Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノまたは芳香族性の飽和または部分的飽和であり得て、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み得る３員ないし６員の単環式環系であり、各環系は、２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含み、そしてＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノにより１回または２回以上置換され得て、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではないか；
    または、隣接環原子の２個のＲ２は、Ｃ３−４アルキレン基を形成し、ここで、１−２個の炭素原子は、Ｘ２で置換されていてよく、Ｃ３−４アルキレン基は、Ｒ３で１回または２回以上置換されていてよく；
    Ｘ２は、それぞれ独立して、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−であり；
    Ｒ４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；そして
    Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである。］
    で示される化合物；および
    （Ｂ）遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形態の、式（ＩＩ）
    Figure 2012533601
    ［式中、
    Ａ３は、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み得る５員ないし１０員の単環式または縮合多環式芳香環系であって、該環系は、２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含み、Ｒ５により１回または２回以上置換され得て、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなく；
    Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたは芳香族性の飽和または部分的飽和であり得て、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み得る３員ないし６員の単環式環系であり、各環系は、２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含み、そしてＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノにより１回または２回以上置換され得て、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではないか；
    または、隣接環原子の２個のＲ５は、Ｃ３−４アルキレン基を形成し、ここで、１−２個の炭素原子は、Ｘ３で置換されていてよく、Ｃ３−４アルキレン基は、Ｒ６で１回または２回以上置換されていてよく；
    Ｘ３は、それぞれ独立して、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり；
    Ｒ７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；そして
    Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである。］
    で示される化合物
    からなる群から選択される化合物。
  2. 運動失調症の処置、予防または進行の遅延に用いるための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形態の、式（Ｉ）
    Figure 2012533601
    ［式中、
    Ｌ１は、−ＣＨ２−であり；Ｌ２は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｌ３は、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であるか；または
    Ｌ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｌ２は、−ＣＨ２−であり；Ｌ３は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
    Ｌ４は、
    Figure 2012533601
    （式中、アスタリスクを付した結合は、アザビシクロアルキル部分に結合する。）
    から選択される基であり；
    Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
    Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
    Ａ２は、
    Figure 2012533601
    （式中、アスタリスクを付した結合は、Ｘ１に結合する。）
    から選択され；
    Ａ１は、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み得る５員ないし１０員の単環式または縮合多環式芳香環系であって、該環系は、２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含み、Ｒ２により１回または２回以上置換され得て、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなく；
    Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノまたは芳香族性の飽和または部分的飽和であり得て、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み得る３員ないし６員の単環式環系であり、各環系は、２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含み、そしてＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノにより１回または２回以上置換され得て、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではないか；
    または、隣接環原子の２個のＲ２は、Ｃ３−４アルキレン基を形成し、ここで、１−２個の炭素原子は、Ｘ２で置換されていてよく、Ｃ３−４アルキレン基は、Ｒ３で１回または２回以上置換されていてよく；
    Ｘ２は、それぞれ独立して、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−であり；
    Ｒ４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；そして
    Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである。］
    で示される化合物。
  3. 運動失調症の処置、予防または進行の遅延に用いるための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形態の、式（ＩＩ）
    Figure 2012533601
    ［式中、
    Ａ３は、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み得る５員ないし１０員の単環式または縮合多環式芳香環系であって、該環系は、２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含み、Ｒ５により１回または２回以上置換され得て、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなく；
    Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたは芳香族性の飽和または部分的飽和であり得て、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み得る３員ないし６員の単環式環系であり、各環系は、２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含み、そしてＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノにより１回または２回以上置換され得て、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではないか；
    または、隣接環原子の２個のＲ５は、Ｃ３−４アルキレン基を形成し、ここで、１−２個の炭素原子は、Ｘ３で置換されていてよく、Ｃ３−４アルキレン基は、Ｒ６で１回または２回以上置換されていてよく；
    Ｘ３は、それぞれ独立して、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり；
    Ｒ７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；そして
    Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである。］
    で示される化合物。
  4. かかる処置の必要な対象における、運動失調症の処置、予防または進行の遅延のための方法であって、治療的有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
  5. 運動失調症の処置、予防または進行の遅延のための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む、医薬組成物。
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