KR101026330B1 - 정신병성 및 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 신규 1-아자비시클로알킬 유도체 - Google Patents

정신병성 및 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 신규 1-아자비시클로알킬 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101026330B1
KR101026330B1 KR1020087009341A KR20087009341A KR101026330B1 KR 101026330 B1 KR101026330 B1 KR 101026330B1 KR 1020087009341 A KR1020087009341 A KR 1020087009341A KR 20087009341 A KR20087009341 A KR 20087009341A KR 101026330 B1 KR101026330 B1 KR 101026330B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
aza
bicyclo
oct
amine
Prior art date
Application number
KR1020087009341A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20080048082A (ko
Inventor
도미니크 포이에르바흐
마티아스 프레데릭센
마르틴 마르치
베르나르 뤼시앙 로이
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20080048082A publication Critical patent/KR20080048082A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101026330B1 publication Critical patent/KR101026330B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

본 발명은, X, R, Y, D, A 및 B가 본원에 정의된 바와 같은 것인 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 nic-α7 효능제로서 적합하고, 이로써 정신병성 및 신경퇴행성 장애의 치료에 적합하다.
<화학식 I>
Figure 112008027769980-pct00028
1-아자-비시클로알킬 유도체, 니코틴성 α7 효능제, 정신병성 및 신경퇴행성 장애

Description

정신병성 및 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 신규 1-아자 비시클로알킬 유도체 {NOVEL 1-AZA BICYCLOALKYL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF PSYCHOTIC AND NEURODEGENERATIVE DISORDERS}
본 발명은 신규한 1-아자-비시클로알킬 유도체, 그의 제조 방법, 약제로서의 그의 용도, 및 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
WO 2004/022556에는 아자-비시클로에테르 및 nic-α7 효능제로서의 그의 용도가 개시되어 있다. 상기 특허 출원에 개시된 화합물은 유용한 특성을 가지나 단점도 나타낸다. 따라서, nic-α7 효능제로서 유용한 특성을 갖는 또다른 화합물을 제공할 필요가 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112008027769980-pct00001
식 중,
X는 CH2 또는 단일 결합을 나타내고;
R은 치환되거나 치환되지 않은 C5-C10아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C5-C10헤테로아릴, N(R1)(R5) 기 또는 N(R2)(CHR3R4) 기를 나타내고;
Y는 화학식
Figure 112008027769980-pct00002
의 기를 나타내고;
D는 NH, NR6, S, S(O) 또는 SO2를 나타내고;
A 및 B는 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-C7알킬을 나타내되, A 및 B가 모두 동시에 수소를 나타낼 수 없거나; 또는
A 및 B는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C7시클로알킬 기를 형성하고;
R1은 수소, C1-C4알킬 또는 CF3을 나타내고;
R2는 수소, C1-C4알킬 또는 CF3을 나타내고;
R3은 수소, C1-C4알킬 또는 CF3을 나타내고;
R4는 치환되거나 치환되지 않은 C5-C10아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C5-C10헤테로아릴을 나타내고;
R5는 치환되거나 치환되지 않은 C5-C10아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C5-C10헤테로아릴을 나타내고
R6은 C1-C4알킬, 벤질, 또는 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 벤질을 나타낸다.
달리 명시되지 않는다면, 이상 및 이하에서 사용된 일반적인 용어들은 본 개시의 문맥 내에서 다음과 같은 의미를 갖는다.
화합물, 염 등에 대해 복수형이 사용되는 경우, 이는 단일의 화합물, 염 등도 의미한다.
달리 언급되지 않는다면, 본 명세서에서 사용된 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 "치환되거나 치환되지 않은"이란 용어는 각 라디칼이, 특히 아미노, C1-C4알킬 아미노, 디(C1-C4알킬)-아미노, C3-C5시클로알킬 아미노, 디(C3-C5)시클로알킬 아미노, N-C1-C4알킬-N-C3-C5시클로알킬 아미노, 할로겐, C1-C4알킬, C4-C6시클로알킬, 히드록시, C1-C4알콕시, C3-C5시클로알킬옥시, C1-C4알콕시 C1-C4알콕시, 디(C1-C4알킬)-아미노 C1-C4알콕시, 카르바모일, N-C1-C4알킬-카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)-카르바모일, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-C4알콕시 카르보닐, C1-C4 알카노일, C1-C4알카노일옥시, 벤조일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 메르캅토, C1-C4알킬티오, 피리딜, 페닐, 페녹시, C1-C4알콕시 페닐, 페닐티오, 페닐-C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술포닐, 페닐술포닐, C1-C4알킬페닐술포닐, C1-C4알케닐, C1-C4알카노일, 고리의 인접 C-원자에 결합된 C1-C4알킬렌 디옥시, 및 할로겐, 히드록시, C1-C4알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-C4알콕시 카르보닐, C1-C4알카노일 또는 C1-C4알카노일옥시로 치환된 C1-C4알킬로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하, 특히 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있음을 의미한다.
C5-C10아릴 또는 C5-C10헤테로아릴 잔기는, 각 경우에서 상기 제공된 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 바람직하게는 각 경우에서 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br, I); CN 또는 알킬 (할로겐로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음 (예를 들어, 트리플루오로메틸)); 또는 C1-C4알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 방향족 잔기, 또는 예를 들어, 벤조[1,3]디옥솔 또는 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신 및/또는 또다른 헤테로시클릭 고리로 축합된 방향족 잔기로서 이해되어야 한다. C5-C10헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 헤테로시클릭계, 예를 들어 (예를 들어, 1개 또는 2개의 페닐 고리 및/또는 또다른 헤테로시클릭 고리로) 임의로 축합된 5원 또는 7원 방향족 헤테로시클릭 잔기이다. 상기 언급된 C5-C10아릴 또는 C5-C10헤테로아릴 잔기의 예로는 페닐, 나프틸 및 이소벤조푸라닐이 포함된다.
알킬은 특히, 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 알킬, 보다 바람직하게는 C1-C2알킬이고, 선형 또는 분지형이며, 상기 알킬은 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 예를 들어 n-프로필 또는 이소프로필, 부틸, 예를 들어 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
알콕시는 특히, C1-C4알콕시, 특히 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 및 상응하는 중간체는 이들 중에 존재하는 비대칭 탄소 원자(들)로 인해, 광학 활성 형태로 존재하거나 광학 이성질체 혼합물 형태, 예를 들어 라세미 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 모든 광학 이성질체 및 그의 혼합물 (라세미 혼합물, 거울상이성질체, 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 포함)은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에서 달리 명시되지 않는다면, "화학식 I의 화합물"과 같은 용어는 임의의 형태, 예를 들어 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 제약 용도로는 부적합하지만, 예를 들어 화학식 I의 유리 화합물의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트도 포함된다. 치료 용도의 경우, (제약 제제의 형태로 사용될 수 있는 경우) 오직 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되고, 따라서 이들이 바람직하 다.
유리 형태의 신규 화합물과, 염 (예를 들어, 신규 화합물의 정제 또는 식별시에 중간체로서 사용될 수 있는 염 포함) 형태의 신규 화합물 사이의 밀접한 관계를 고려하면, 이상 및 이하에서 유리 화합물에 대한 모든 언급은 적절하고 유리한 경우, 상응하는 염도 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물 및 상응하는 중간체에 있어서, 다음 의미들은 독립적으로, 집합적으로, 또는 임의의 조합 또는 하위-조합적으로 바람직하다.
Y는 바람직하게는 다음 기들 중 하나를 나타낸다:
Figure 112008027769980-pct00003
.
Y는 특히 바람직하게는 다음 기들 중 하나를 나타낸다:
Figure 112008027769980-pct00004
.
R은 바람직하게는 페닐 또는 치환된 페닐을 나타내고, 여기서 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로겐알킬, C1-C4할로겐알콕시, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알킬카르보닐아미노, 페닐, C1-C4알킬페닐, C1-C4알콕시페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택된다.
R은 바람직하게는 C5-C10 헤테로아릴 또는 치환된 C5-C10 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로겐 알킬, C1-C4할로겐알콕시, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알킬카르보닐아미노, 페닐, C1-C4알킬페닐, C1-C4알콕시페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택된다.
R은 특히 바람직하게는 치환된 페닐을 나타내고, 여기서 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로겐알킬, C1-C4할로겐알콕시, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알킬카르보닐아미노, 페닐, C1-C4알킬페닐, C1-C4알콕시페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택된다.
R은 특히 바람직하게는 C5-C10 헤테로아릴 또는 치환된 C5-C10 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로겐알킬, C1-C4할로겐알콕시, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알킬카르보닐아미노, 페닐, C1-C4알킬페닐, C1-C4알콕시페닐, 벤질 및 C5-C10 헤테로아릴 (인돌릴, 티오페닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 푸라닐, 벤자티아졸릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 디벤조티오페닐, 벤조[b]티오페닐, 피리디닐, 디벤조푸라닐 및 퀴놀리닐로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택된다.
A는 바람직하게는 C1-C4알킬, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 가장 바람직하게는 메틸을 나타낸다.
B는 바람직하게는 수소, C1-C4알킬, 보다 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에 틸, 가장 바람직하게는 수소를 나타낸다.
A 및 B는 바람직하게는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필 기를 나타낸다.
X는 바람직하게는 CH2를 나타낸다.
D는 바람직하게는 NH를 나타낸다.
R1은 바람직하게는 H, C1-C4알킬 또는 CF3을 나타낸다.
R2는 바람직하게는 H, C1-C4알킬 또는 CF3을 나타낸다.
R3은 바람직하게는 H, C1-C4알킬 또는 CF3을 나타낸다.
R4는 바람직하게는, 할로겐, C1-C4알콕시, CN 또는 C1-C2알킬 (할로겐으로 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C5-C10아릴; 또는 할로겐, C1-C4알콕시, CN 또는 C1-C2알킬 (할로겐으로 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C5-C10헤테로아릴을 나타낸다.
R6은 바람직하게는 수소, C1-C4알킬 또는 벤질, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질을 나타낸다.
R6은 특히 바람직하게는 수소, 메틸 또는 벤질을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시양태는
X가 CH2를 나타내고;
R이 할로겐, NO2, CN, C1-C4알콕시 (할로겐으로 치환되거나 치환되지 않음), C1-C4알킬 (할로겐으로 치환되거나 치환되지 않음), C1-C4알킬술포닐 또는 C1-C4알킬카르보닐아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C5-C10아릴을 나타내고;
Y가 화학식
Figure 112008027769980-pct00005
의 기를 나타내고;
D가 NH를 나타내고;
A가 수소 또는 C1-C7알킬을 나타내고; B가 수소 또는 C1-C7알킬을 나타내거나; 또는
A 및 B가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 기를 형성하는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는
X가 CH2를 나타내고;
R이 할로겐, C1-C4알콕시, CN, C1-C4알킬 (할로겐으로 치환되거나 치환되지 않음) 또는 페닐 (페닐, C1-C4알콕시 또는 벤질로 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로-C5-C10아릴을 나타내고;
Y가 화학식
Figure 112008027769980-pct00006
의 기를 나타내고;
D가 NH를 나타내고;
A가 수소 또는 C1-C7알킬을 나타내고; B가 수소 또는 C1-C7알킬을 나타내거나; 또는
A 및 B가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 기를 형성하는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 실시예의 화합물들이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
제1 방법은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 생성된 화학식 I의 화합물을 회수하고, 임의로 상기 생성된 화합물을 산화시키는 단계를 포함한다.
Figure 112008027769980-pct00007
식 중, Y 및 R은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고; Z는 이 탈기, 예를 들어 F, Cl, Br, I 또는 OSO2CF3이다.
Figure 112008027769980-pct00008
식 중, A, B, D 및 X는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 의미를 갖는다.
상기 기재된 제조 방법은 표준 절차, 예를 들어 하기 실시예에 예시된 바와 같은 절차에 따라 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 공지된 화합물이거나, (예를 들어, 하기 실시예에 기재된 바와 같이) 상응하는 공지된 화합물로부터 출발하여, 예를 들어 문헌 [Coates WJ, McKillop A (1992) Synthesis 334-342]의 기재와 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 화학식 III의 화합물은 공지된 화합물이다 (문헌 [Vorob'eva, V. Ya.; Bondarenko, V. A.; Mikhlina, E. E.; Turchin, K. F.; Linberg, L. F.; Yakhontov, L. N. Reaction of 2-methylene-3-oxoquinuclidine with nucleophilic reagents. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1977), (10), 1370-6]).
화학식 III의 화합물은 공지된 화합물이거나, 상응하는 공지된 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제2 제조 방법은, 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키고, 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 생성된 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계를 포함한다.
Figure 112008027769980-pct00009
식 중, A, B, D 및 Y는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고; Z는 이탈기, 예를 들어 F, Cl, Br, I 또는 OSO2CF3이다.
Figure 112008027769980-pct00010
식 중, R은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 화합물은 신규한 화합물이며, 본 발명에 포함된다. 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IIX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 III>
Figure 112008027769980-pct00011
식 중, A, B, D 및 X는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 의미를 갖는다.
Figure 112008027769980-pct00012
식 중, Y 및 Z는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
상기 방법에서는 아릴보론산과 같은 반응 보조제가 사용될 수 있다.
화학식 IIX의 화합물은 공지된 화합물이거나, 상응하는 공지된 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 (식 중, D는 NH 또는 NR6을 나타냄)의 제3 제조 방법은, 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키고, 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 생성된 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계를 포함한다.
Figure 112008027769980-pct00013
식 중, A, B 및 X는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112008027769980-pct00014
식 중, Y 및 R은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
상기 방법에서는 아릴 및/또는 헤테로아릴아민과 같은 반응 보조제가 사용될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 공지된 화합물이거나, 상응하는 공지된 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 공지된 화합물이거나, 상응하는 공지된 화합물로부터 제조될 수 있다.
하기 고려사항은 경우에 따라, 상기 기재된 모든 방법에 적용될 수 있다.
정제/단리: 상기 방법에 따른 반응 혼합물을 후처리하고, 얻어진 화합물을 정제하는 것은 공지된 절차에 따라 수행할 수 있다.
염 형성: 산 부가염은 유기 염기로부터 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 역으로도 가능하다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 산 부가염으로는 예를 들어, 히드로클로라이드가 포함된다.
광학적으로 순수한 이성질체: 광학적으로 순수한 형태의 화학식 I의 화합물은 상응하는 라세미체로부터 잘 알려진 절차 (예를 들어, 키랄 매트릭스를 이용한 HPLC)에 따라 얻어질 수 있다. 별법으로, 광학적으로 순수한 출발 물질이 사용될 수 있다.
보호기: 출발 물질에서 1개 이상의 다른 관능기, 예를 들어 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 메르캅토가 보호기에 의해 보호될 필요가 있는 경우, 사용되는 보호기는 전구체 중에 이미 존재할 수 있으며, 원하지 않는 2차 반응, 예를 들어 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 이들과 유사한 반응에 대해 관련 관능기를 보호해야 한다. 보호기의 특징은, 예를 들어 생리학적 조건과 유사한 조건 하에, 통상적으로 가용매분해, 환원, 광분해 또는 효소 활성에 의해 보호기가 용이하게 (즉, 원하지 않는 2차 반응 없이) 제거되어, 최종 생성물 중에 존재하지 않게 된다는 점이다. 전문가는 어떠한 보호기가 이상 및 이하에 언급된 반응에 적합한지 여부를 인지하고 있거나 용이하게 확인할 수 있다.
이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 제거 반응은 예를 들어, 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]와 같은 표준 문헌에 기재되어 있다.
산화: D가 S를 나타내는 경우, 통상적인 불활성 희석제, 예를 들어 벤젠 또는 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄) 중에서 표준 산화제 (예를 들어, H2O2, MCPBA 등)를 사용함으로써 S(O) 또는 SO2로의 산화가 가능하다.
본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염 (이하, "본 발명의 화합물"로서 언급됨)은 시험관내 및 동물에서 시험시 유용한 약리학적 특성을 나타내고, 따라서 이들은 약제로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 nAChR의 콜린성 (cholinergic) 리간드인 것으로 나타난다. 또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 선택적 α7-nAChR 활성을 나타낸다. 특히, 본 발명의 화합물은 상기 수용체의 효능제, 부분적 효능제, 길항제 또는 알로스테릭 (allosteric) 조절제인 것으로 판단될 수 있다.
본 발명의 화합물은 그의 약리학적 프로파일로 인해, CNS-관련 질환, PNS-관련 질환, 염증-관련 질환, 통증, 및 화학 물질의 남용으로 인한 금단 증상과 같이 다양한 질환 또는 증상의 치료에 있어서 유용할 것으로 예상된다. CNS와 관련된 질환 또는 장애로는 일반 불안 장애, 인지 장애, 학습력 및 기억력의 결핍 및 기능 장애, 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease) (AD), 전구성 (prodromal) AD, 노인에서의 경증 인지 손상 (MCI), 기억상실증성 MCI, 연령-관련 기억 손상, 주의력 결핍 및 과다활동 장애 (ADHD), 파킨슨 질환 (Parkinson's disease), 헌팅턴 질환 (Huntington's disease), ALS, 프리온성 신경퇴행성 장애, 예를 들어 크로이츠펠트-야콥 질환 (Creutzfeld-Jacob disease) 및 쿠루 질환 (kuru disease), 길레 드 라 투렛 증후군 (Gilles de la Tourette's syndrome), 정신병, 우울증 및 우울성 장애, 조증, 조증성 우울증, 정신분열증, 정신분열증 환자에서의 인지 결핍, 강박 장애 (obsessive compulsive disorder), 공황 장애, 섭식 장애, 기면증 (narcolepsy), 통각 장애, AIDS-치매, 노년성 치매, 연령-관련 경증 인지 기능 장애, 자폐증, 난독증, 지연성 운동장애 (tardive dyskinesia), 간질, 경련성 장애, 외상후 스트레스 장애, 일과성 무산소증, 가성치매, 월경전 증후군, 황체기 지연 증후군, 만성 피로 증후군 및 시차 증후군 (jet lag)이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 내분비계 장애, 예를 들어 갑상선 중독증, 크롬친화세포종, 고혈압, 부정맥, 협심증, 운동과다증, 조루 및 발기 곤란의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 염증성 장애의 치료에 유용할 수 있고 (문헌 [Wang et al., Nature 2003, 421, 384; de Jonge et al., Nature Immunology 2005, 6, 844; Saeed et al., JEM 2005, 7, 1113]), 이러한 장애 또는 증상으로는 염증성 피부 장애, 류마티스성 관절염, 수술후 장폐색증, 크론 질환 (Crohn's diesease), 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 폐혈증, 섬유근육통, 췌장염 및 설사가 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 헤로인, 코카인, 담배, 니코틴, 아편유사제, 벤조디아제핀 및 알콜과 같은 중독성 물질의 중단으로 인한 금단 증상의 치료에 유용할 수 있다. 최종적으로, 본 발명의 화합물은 통증, 예를 들어 편두통으로 인한 통증, 수술후 통증, 환각지 (phantom limb) 통증 또는 암-관련 통증의 치료에 유용할 수 있다. 상기 통증에는 염증성 또는 신경병증성 통증, 중추성 통증, 만성 두통, 또는 당뇨병성 신경병증, 치료후 (post-therapeutic) 신경통 또는 말초 신경 손상과 관련된 통증이 포함될 수 있다.
또한, 치료할 수 있는 퇴행성 안구 장애로는, 망막 세포의 퇴행에 직접적으로 또는 간접적으로 관여할 수 있는 안구 질환, 예를 들어 일반적인 허혈성 망막병증, 전부 (anterior) 허혈성 시신경병증, 모든 형태의 시신경염, 연령-관련 황반 변성 (AMD) (건성형 (건성 AMD) 및 습성형 (습성 AMD)), 당뇨병성 망막병증, 낭포 황반 부종 (CME), 망막 박리, 색소성 망막염, 슈타르가르트 질환 (Stargardt's disease), 베스트 난황상 망막 퇴행증 (Best's vitelliform retinal degeneration), 레베르 선천성 흑내장 (Leber's congenital amaurosis) 및 여타 유전성 망막 퇴행증, 병리적 근시, 조숙아 망막병증 및 레베르 유전성 시신경병증 (Leber's hereditary optic neuropathy)이 포함된다.
정신 장애 (psychiatric disorder)의 치료에 있어서, 1종 이상의 니코틴성- α7 수용체 효능제와, (a) 통상적인 항정신병제 및 (b) 비정형 (atypical) 항정신병제로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 조합물의 효과는 조합된 약물들의 상가적 효과보다 큰 것으로 밝혀졌다. 특히, 본원에 개시된 조합물은, 조합 파트너들 중 하나를 단독으로 사용하는 단일 치료에 대해 불응성인 정신분열증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 측면에서,
1종 이상의 니코틴성-α7 수용체 효능제,
(a) 통상적인 항정신병제 및 (b) 비정형 항정신병제로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물, 및
임의로, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체
를 포함하는 조합물, 예를 들어 조합 제제 또는 제약 조성물이 제공되고, 활성 성분은 각 경우에서 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재한다.
모든 조합물은 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위해 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 "정신 장애"란 용어에는 정신분열증, 불안 장애, 우울증 및 양극성 장애 (이에 제한되지는 않음)가 포함된다. 본원에 개시된 조합물로 치료되는 정신 장애는 바람직하게는 정신분열증, 보다 바람직하게는 조합 파트너들 중 하나를 단독으로 사용하는 단일 치료에 대해 불응성인 정신분열증이다.
본원에서 사용된 "통상적인 항정신병제"란 용어에는 할로페리돌 (haloperidol), 플루페나진 (fluphenazine), 티오틱센 (thiotixene) 및 플루펜틱솔 (flupentixol) (이에 제한되지는 않음)이 포함된다.
본원에서 사용된 "비정형 항정신병제"란 용어에는 클로자릴 (clozaril), 리스페리돈 (risperidone), 올란자핀 (olazapine), 퀘티아핀 (quetiapine), 지프라시돈 (ziprasidone) 및 아리피프라졸 (aripiprazol) (이에 제한되지는 않음)이 포함된다.
또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 각종 조직에서 니코틴 수용체의 식별 및 위치 확인을 위한 진단제 (diagnostic agent) 및/또는 PET 리간드 및/또는 SPECT 리간드로서 사용된다.
특히, 본 발명의 작용물질은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (α7 nAChR) 효능제이다.
기능 분석에서, 본 발명의 작용물질은 하기 시험에서 나타난 바와 같이 α7 nAChR에서 높은 친화도를 나타낸다.
a) α7 nAChR을 안정적으로 발현하는 래트 뇌하수체 세포주를 이용하여 α7 nAChR에서의 친화도에 대한 기능 분석을 수행하였다 (문헌 [Feuerbach et al., Neuropharmacology, 2005, 48, 215]). 요약하면, α7 nAChR을 재조합적으로 발현하는 GH3 세포를 실험 72시간 전에 블랙 96웰 플레이트 상에 시딩하고, 습윤화 분위기 (5％ CO2/95％ 공기) 하에 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 실험일에 플레이트를 털어냄으로써 배지를 제거하고, 2.5 mM 프로베니시드 (probenicid) (시그마 (Sigma))의 존재 하에 100 ㎕ 성장 배지 (형광 칼슘 민감성 염료 함유)로 대체하였다. 세포를 습윤화 분위기 (5％ CO2/95％ 공기) 하에 1시간 동안 37 ℃에서 인큐베 이션하였다. 플레이트를 털어내어 잉여량의 Fluo-4를 제거하고, Hepes-완충 염 용액 (단위 mM: NaCl 130, KCl 5.4, CaCl2 2, MgSO4 0.8, NaH2PO4 0.9, 글루코스 25, Hepes 20, pH 7.4; HBS)으로 2회 세척하고, 적절한 경우 길항제-함유 HBS 100 ㎕를 다시 채웠다. 길항제의 존재 하에 3 내지 5분간 인큐베이션을 계속하였다. 이후, 플레이트를 영상화 플레이트 판독기에 넣고, 형광 신호를 기록하였다. 이 분석에서, 본 발명의 화합물은 약 5 내지 약 9의 pEC50 값을 나타낸다. 이 시험에서는 부분적 및 효력적 (potent) 효능제가 바람직하다.
b) 인간 뉴런 nAChR α4β2에 대한 본 발명의 화합물의 길항제 활성을 평가하기 위해, 인간 α4β2 아형을 안정적으로 발현하는 인간 상피 세포주를 이용하여 유사한 기능 분석을 수행하였다 (문헌 [Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235]). 이 분석에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 α7 nAChR 아형에 대한 선택성을 나타낸다.
c) "신경절 아형" (α3β4), 근육형의 니코틴성 수용체 (α1β1γδ) 및 5-HT3 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 길항제 활성을 평가하기 위해, 인간 신경절 아형을 안정적으로 발현하는 인간 상피 세포주, 인간 근육형의 니코틴성 수용체를 내생적으로 발현하는 세포주, 또는 뮤린 (murine) 5-HT3 수용체를 내생적으로 발현하는 세포주를 이용하여, a)에 기재된 바와 유사한 기능 시험을 수행하였다 (문헌 [Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235]). α3β4 nAChR, 근육 아형의 니코틴성 수용체 및 5-HT3 수용체에 대한 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 화합물이 특히 바람직하다.
문헌 [S. Leonard et al., Schizophrenia Bulletin 22, 341-445 (1996)]에 기재된 감각 관문 결손 (sensory gating deficit)을 나타내는 마우스 (DBA/2-마우스) 모델에서, 본 발명의 화합물은 약 10 내지 약 40 μM의 농도에서 유의한 감각 관문을 유도할 수 있다.
본 발명의 화합물은 설치류의 주의력에 대한 시험, 즉 5-선택 연속 반응 시간 시험 (5-CSRTT)에서 주의력을 증가시키는 것으로 볼 수 있다 (문헌 [Robbins, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. (2001) 13, 326-35]). 이 시험에서, 래트는 5개의 구멍이 있는 벽을 관찰해야 한다. 구멍들 중 하나에서 라이트 플래시가 나타나면, 래트는 음식물 펠렛 보상 (반대쪽 벽에 있는 공급자에 의해 전달됨)을 받기 위해 5초 이내에 올바른 구멍으로 코를 내밀면서 반응해야 한다.
또한, 본 발명의 화합물은 마우스 및 래트에 대한 사회 인지 시험에서 학습력/기억력 증진 효과를 나타낼 수 있다 (문헌 [Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. (1988) 31, 47-59]). 또한, 본 발명의 화합물은 마우스 및 래트에 대한 물체 인지 시험에서 학습력/기억력 증진 효과를 나타낼 수 있다 (문헌 [Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. (1988) 31, 47-59]). 따라서, 본 발명의 화합물은 각종 장애, 특히 상기 언급된 장애들의 예방, 치료 및 진행 지연 (완화 및 예방 포함)을 위해 유용하다. 신경퇴행증에서 α7 nAChR 효능제의 유용 성은 문헌 (예를 들어, 문헌 [Wang et al., J. Biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000)])에 기재되어 있다.
상기 및 여타 장애를 치료하는 경우, 본 발명의 화합물 (활성 성분)의 적절한 투여량은 당연히, 예를 들어 수용자, 투여 방식, 치료할 증상의 특성 및 중증도, 및 사용되는 본 발명의 특정 작용물질의 관련 효력에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 필요한 활성제의 양은, 혈장 중 특정 활성제의 농도가 얼마나 오랫동안 치료적 효과를 위해 허용가능한 수준으로 유지되는지 결정하는 공지된 시험관내 및 생체내 기술에 기초하여 결정될 수 있다. 일반적으로, 동물에서의 만족스러운 결과는 약 0.01 내지 약 30.0 mg/kg (비경구 투여)의 1일 투여량으로부터 얻어지는 것으로 나타난다. 인간의 경우, 처방되는 1일 투여량은 약 0.7 내지 약 1400 mg/일 (비경구 투여), 예를 들어 약 50 내지 200 mg (70 kg의 사람)의 범위이다 (한꺼번에 또는 하루 4회까지의 분할 용량으로, 또는 지속 (sustained) 방출 형태로 편리하게 투여됨).
예를 들어, 제약 조성물은 약 0.1％ 내지 약 99.9％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 60％의 활성 성분(들)을 함유한다.
예를 들어, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 예로는, 예를 들어 0.1 내지 1％의 범위, 예를 들어 0.5％의 화학식 I의 화합물의 염 또는 화학식 I의 유리 화합물을 포함하는 고상 분산물, (예를 들어, 가용화제를 함유하는) 수용액, 마이크로에멀션 및 현탁액이 포함된다. 상기 조성물은 적합한 완충액에 의해, 예를 들어 3.5 내지 9.5 범위의 pH, 예를 들어 pH 4.5로 완충될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 연구 화학물질로서 상업적으로 유용하다.
본 발명에 따른 용도에 있어서, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염은 단일 활성제로서 투여되거나, 1종 이상의 또다른 화학식 I의 활성제 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 특히 본원에 언급된 장애 또는 또다른 여타 장애의 치료를 위해 통상적으로 사용되는 또다른 활성제와 함께, 임의의 통상적인 방식으로, 예를 들어 경구 투여 (예를 들어, 정제, 캡슐 또는 비강 분무제의 형태) 또는 비경구 투여 (예를 들어, 주사용 용액 또는 현탁액의 형태)에 의해 투여될 수 있다. 상기 조합에서 사용되는 또다른 활성제들은 벤조디아제핀, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI), 통상적인 항정신병제, 비정형 항정신병제, 부스피론 (buspirone), 카르밤아제핀 (carbamazepine), 옥스카르브아제핀 (oxcarbazepine), 가바펜틴 (gabapentin) 및 프레가발린 (pregabalin)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명에 적합한 SSRI는 특히, 플루옥세틴 (fluoxetine), 푸복사민 (fuvoxamine), 세르트랄린 (sertraline), 파록세틴 (paroxetine), 시탈로프람 (citalopram) 또는 에시탈로프람 (escitalopram)으로부터 선택된다. 본 발명에 적합한 SNRI는 특히, 벤라팍신 (venlafaxine) 또는 둘록세틴 (duloxetine)으로부터 선택된다. 본원에서 사용된 "벤조디아제핀"이란 용어에는 클로나제팜 (clonazepam), 디아제팜 (diazepam) 및 로라제팜 (lorazepam) (이에 제한되지는 않음)이 포함된다. 본원에서 사용된 "통상적인 항정신병제"란 용어에는 할로페리돌, 플루페나진, 티오틱센 및 플루펜틱솔 (이에 제한되지는 않음)이 포함된다. 본원에서 사용된 "비정형 항정신병제"란 용어에는 클로자릴, 리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 지프라시돈 및 아리피프라졸 (이에 제한되지는 않음)이 포함된다.
부스피론은 유리 형태로 투여되거나, 염, 예를 들어 히드로클로라이드, 예를 들어 상품명 부스파르 (Buspar, 상품명) 또는 베스파르 (Bespar, 상품명)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 부스피론은 US 3,717,634에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다. 예를 들어, 플루옥세틴은 상품명 프로작 (Prozac, 상품명)으로 시판되는 히드로클로라이드의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 플루옥세틴은 CA 2002182에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다. 예를 들어, 파록세틴 ((3S,4R)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸]-4-(4-플루오로페닐)피페리딘)은 상품명 팍실 (Paxil, 상품명)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 파록세틴은 US 3,912,743에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다. 예를 들어, 세르트랄린은 상품명 졸로프트 (Zoloft, 상품명)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 세르트랄린은 US 4,536,518에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다. 예를 들어, 클로나제팜은 상품명 안텔렙신 (Antelepsin, 상품명)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 디아제팜은 상품명 디아제팜 데시틴 (Diazepam Desitin, 상품명)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 로라제팜은 상품명 타보르 (Tavor, 상품명)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 시탈로프람은 유리 형태로 투여되거나, 염, 예를 들어 히드로클로라이드, 예를 들어 상품명 시프라밀 (Cipramil, 상품명)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 에시탈로프람은 상품명 시프랄렉스 (Cipralex, 상품명)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 에시탈로프람은 AU 623144에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다. 예를 들어, 벤라팍신은 상품명 트레빌로르 (Trevilor, 상품명)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 둘록세틴은 상품명 심발타 (Cymbalta, 상품명)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 둘록세틴은 CA 1302421에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다. 예를 들어, 카르밤아제핀은 상품명 테그레탈 (Tegretal, 상품명) 또는 테그레톨 (Tegretol, 상품명)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 옥스카르브아제핀은 상품명 트릴렙탈 (Trileptal, 상품명)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 옥스카르브아제핀은 문헌으로부터 잘 알려져 있다 [예를 들어, 문헌 [Schuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)] 참조]. 예를 들어, 가바펜틴은 상품명 뉴론틴 (Neurontin, 상품명)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 할로페리돌은 상품명 할로페리돌 스타다 (Haloperidol STADA, 상품명)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 플루페나진은, 예를 들어 상품명 프롤릭신 (Prolixin, 상품명)으로 시판되는 디히드로클로라이드의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 티오틱센은 상품명 나반 (Navane, 상품명)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 티오틱센은 US 3,310,553에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 플루펜틱솔은, 예를 들어 상품명 에메르길 (Emergil, 상품명)로 시판되는 디히드로클로라이드의 형태, 또는 예를 들어, 상품명 데픽솔 (Depixol, 상품명)로 시판되는 데카노에이트의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 플루펜틱솔은 BP 925,538에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 클로자릴은 상품명 레포넥스 (Leponex, 상품명)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 클로자릴은 US 3,539,573에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 리스페리돈은 상품명 리스페르달 (Risperdal, 상품명)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 올란자핀은 상품명 자이프렉사 (Zyprexa, 상품명)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 퀘티아핀은 상품명 세로쿠엘 (Seroquel, 상품명)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 지프라시돈은 상품명 게오돈 (Geodon, 상품명)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 지프라시돈은 GB 281,309에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 아리피프라졸은 상품명 어빌리파이 (Abilify, 상품명)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 어빌리파이는 US 5,006,528에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상품명에 의해 식별되는 활성 성분의 구조는 표준 일람 "머크 인덱스 (The Merck Index)"의 현행판 또는 데이타베이스, 예를 들어 패턴츠 인터내셔널 (Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션스 (IMS World Publications))로부터 취할 수 있다. 이로써, 그의 상응하는 내용은 이 거명을 통해 본원에 포함된다. 모든 당업자는 활성 성분을 충분히 식별할 수 있고, 이와 유사하게 상기 참고문헌에 기초하여 표준 시험 모델에서의 제약학적 처방 및 특성을 제조 및 시험 (시험관내 및 생체내)할 수 있다.
조합물의 경우, 본 발명의 따른, 조합 파트너들의 개별 투여를 위한 제약 조성물 및/또는 고정 조합물로서의 투여를 위한 제약 조성물, 즉 2종 이상의 조합 파 트너를 포함하는 단일 생약 (galenical) 조성물은 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 사람을 비롯한 포유동물에게 소화관내 (enteral) 투여 (예를 들어, 경구 또는 직장내 투여) 및 비경구 투여하기에 적합하고, 이는 치료적 유효량의 1종 이상의 약리학적으로 활성인 조합 파트너를 단독으로, 또는 소화관내 또는 비경구 투여에 특히 적합한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함한다. 사용되는 조합 파트너들이 시판되는 단일 약물의 형태로 투여되는 경우, 본원에서 달리 언급되지 않는다면 그의 투여량 및 투여 방식은 본원에 기재된 유익한 효과를 얻기 위해 각 시판 약물의 설명서 (packet leaflet) 상에 제공된 정보에 따라 결정될 수 있다.
소화관내 또는 비경구 투여를 위한 조합 요법용 제약 제제는, 예를 들어 단위 투여형의 것, 예를 들어 당의정, 정제, 캡슐, 좌약 또는 앰풀이다. 달리 명시되지 않는다면, 이들은 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합 공정, 과립화 공정, 당-코팅 공정, 용해 공정 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 필요 유효량은 단일의 투여 단위가 아닌, 둘 이상의 투여 단위의 투여에 의해서도 달성될 수 있기 때문에, 각 투여형의 개별 용량에 함유된 조합 파트너의 단위 함량은 그 자체로 유효량을 구성할 필요가 없다는 점을 알 것이다.
특히, 각 조합 파트너의 치료적 유효량은 동시에, 또는 임의의 순서에 따라 순차적으로 투여될 수 있고, 성분들은 개별적으로 (예를 들어, 고정되거나 가변적인 기간 후에 순차적으로) 투여되거나 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 장애의 치료 (완화 포함) 방법은 (i) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 조합 파트너 (a) (본 발명의 화합물) 및 (ii) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 조합 파트너 (b) (예를 들어, 본 발명의 또다른 화합물 또는 또다른 화학식의 활성 성분)를 동시에 또는 임의의 순서에 따라 순차적으로, 공동 치료적 유효량, 바람직하게는 상승적 유효량으로, 예를 들어 본원에 기재된 양에 상응하는 1일 투여량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 개별 조합 파트너들은 치료 동안 다른 시간대에 개별적으로 투여되거나, 분할 또는 단일 조합 형태로 동시에 투여될 수 있다. 또한, "투여"란 용어에는 생체 내에서 조합 파트너로 전환되는 조합 파트너 전구약물을 사용하는 것도 포함된다. 따라서, 본 발명은 모든 동시 및/또는 교대 치료 요법을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, "투여"란 용어는 이에 따라 해석되어야 한다.
예를 들어, 사용되는 조합 파트너의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료할 장애 및/또는 치료할 장애의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 투여 요법은 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능에 의한 대사 작용을 비롯한 각종 인자에 따라 선택된다. 통상적인 기술을 가진 내과의, 임상의 또는 수의사는 장애의 예방, 완화, 대응 또는 억제에 필요한 단일 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 활성 성분의 농도를 독성 없이 효능을 나타내는 범위 내에서 수립하는데 있어서 최적의 정밀함을 달성하려면, 표적 부위에 대한 활성 성분의 이용성의 역학에 기초한 요법이 요구된다.
상기 내용에 따르면, 본 발명은 또한,
(1) 포유동물, 특히 인간의 진단적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 염, 특히 α7 수용체 효능제로서 사용하기 위한 화학 식 I의 화합물 및/또는 그의 염, 예를 들어 임의의 1종 이상의 장애, 특히 이상 및 이하에 기재된 특정 장애 중 임의의 1종 이상의 치료 (완화 포함)에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 염;
(2) 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물;
(2') 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, α7 수용체 활성화가 소정의 역할을 하거나 관여하고/거나 α7 수용체 활성이 관여하는 장애, 특히 이상 및 이하에 언급된 장애 중 임의의 1종 이상의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물;
(3) 제약학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 장애, 특히 상기 기재된 특정 장애 중 임의의 1종 이상의 치료가 필요한 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법;
(3') α7 수용체 활성화가 소정의 역할을 하거나 관여하고/거나 α7 수용체 활성이 관여하는 장애의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 또는 예방 방법;
(4) α7 수용체 활성화가 소정의 역할을 하거나 관여하고/거나 α7 수용체 활성이 관여하는 질환 또는 증상, 특히 상기 언급된 장애 중 1종 이상의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
(5) 치료적 유효량의 화학식 I의 α7 효능제 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제2 제약 활성 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 (상기 제2 제약 활성 화합물 및/또는 그의 염은 특히, 이상 및 이하에 기재된 장애 중 임의의 1종 이상의 치료에 사용하기 위한 것임)을, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 공동 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 방법; 및
(6) 치료적 유효량의 화학식 I의 α7 효능제 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제2 제약 활성 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 (상기 제2 제약 활성 화합물은 특히, 상기 기재된 특정 장애 중 임의의 1종 이상의 치료에 유용하거나 이러한 치료에 사용하기 위한 것임)을 포함하는 조합물
을 제공한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다. 실시예에는 다음 약어들이 사용되었다.
AcOEt 에틸 아세테이트
aq. 수성
DMF 디메틸포름아미드
EtOH 에탄올
FC 플래시 크로마토그래피
HV 고진공
MeOH MeOH
RP-HPLC 역상 고성능 액체 크로마토그래피
rt 실온
Rac. 라세미체
soln. 용액
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
온도는 섭씨 온도로 측정하였다. 달리 명시되지 않는다면, 반응은 실온에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 마이크로분석 및 분광 분석 (예를 들어, MS, IR, NMR)에 의해 확인하였다.
실시예 1: Rac.-트랜스-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-(6-페닐-피리딘-3-일)-아민의 제조
톨루엔 (40 mL) 중 2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄-3-온 (1.33 g, 9.5 mmol), 6-페닐-피리딘-3-일아민 (1.25 g, 7.3 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 모노히드레이트 (139 mg, 0.73 mmol)의 용액을 딘-스타크 (Dean-Stark) 장치를 이용하여 18시간 동안 환류 하에 가열하였다. 톨루엔을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시키고, 오일 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc:CH3OH:NH4OH; 9:1:0.1)에 의해 정제하여 [2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-(3Z)-일리덴]-(6-페닐-피리딘-3-일)-아민을 얻었다. THF 중 LiAlH4 의 용액 (1.03 mL, 1 M)을 THF (10 mL) 중 [2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-(3Z)-일리덴]-(6-페닐-피리딘-3-일)-아민 (300 mg, 1.02 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 황산나트륨 (1 mL)의 포화 수용액으로 켄칭하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 다시 용해시키고, 여과하였다. 여액을 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc:CH3OH:NH4OH; 8.5:1.5:0.1)에 의해 정제하여 Rac.-트랜스-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-(6-페닐-피리딘-3-일)-아민을 얻었다. MS (ES+): m/e = 294.4 (MH+); 분취 (preparative) 거울상이성질체 분리 (컬럼: 키랄팩 (Chiralpak) AD-H 10 ㎛; (4.6 × 250 mm), 용리액: n-헥산:EtOH 50:50, 유속: 1.0 mL/분, 검출기: UV 210 nm): 피크 1: 6.29 분; 피크 2: 20.16 분.
실시예 2:
적절한 출발 물질을 사용하여 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다.
2a) Rac.-트랜스-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-(6-p-톨릴-피리딘-3-일)-아민. MS (ES+): m/e = 308 (MH+).
2b) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-(6-페닐-피리다진-3-일)-아민
2c) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-(5-페닐-피리딘-2-일)-아민
2d) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-(5-페닐-피리미 딘-2-일)-아민
실시예 3:
적절한 출발 물질을 사용하여 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다.
3a) Rac.-트랜스-[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민; 분취 거울상이성질체 분리 (컬럼: 키랄팩 AD 20 ㎛; (50 × 500 mm), 용리액: n-헥산:CHCl3:EtOH 80:20, 유속: 100 mL/분, 검출기: UV 200 내지 400 nm): 피크 1: 40.46 분; 피크 2: 78.96 분.
3b) Rac.-트랜스-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3c) Rac.-트랜스-[5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3d) Rac.-트랜스-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3e) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[6-(5-메틸-티오펜-2-일)-피리딘-3-일]-아민
3f) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[6-(5-메틸-티오펜-2-일)-피리다진-3-일]-아민
3g) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[5-(5-메틸-티오펜-2-일)-피리딘-2-일]-아민
3h) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[5-(5-메틸-티오펜-2-일)-피리미딘-2-아민
3i) Rac.-트랜스-[6-(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3j) Rac.-트랜스-[6-(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3k) Rac.-트랜스-[5-(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3l) Rac.-트랜스-[5-(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3m) Rac.-트랜스-[6-(1H-인돌-6-일)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3n) Rac.-트랜스-[6-(1H-인돌-6-일)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3o) Rac.-트랜스-[5-(1H-인돌-6-일)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3p) Rac.-트랜스-[5-(1H-인돌-6-일)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3q) Rac.-트랜스-[6-(2,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3r) Rac.-트랜스-[6-(2,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3s) Rac.-트랜스-[5-(2,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3t) Rac.-트랜스-[5-(2,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3u) 3q) Rac.-트랜스-[6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3v) Rac.-트랜스-[6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3w) Rac.-트랜스-[5-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3x) Rac.-트랜스-[5-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3y) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-(6-m-톨릴-피리딘-3-일)-아민
3z) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-(6-m-톨릴-피리다진-3-일)-아민
3aa) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-(5-m-톨릴-피리딘-2-일)-아민
3ab) (2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-(5-m-톨릴-피리미딘-2-일)-아민
3ac) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[6-(3-니트로-페닐)-피리딘-3-일]-아민
3ad) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[6-(3-니트로-페닐)-피리다진-3-일]-아민
3ae) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[5-(3-니트로-페닐)-피리딘-2-일]-아민
3af) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[5-(3-니트로-페닐)-피리미딘-2-일]-아민
3ak) Rac.-트랜스-[6-(5-에틸-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3al) Rac.-트랜스-[6-(5-에틸-2-플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3am) Rac.-트랜스-[5-(5-에틸-2-플루오로-페닐)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3an) Rac.-트랜스-[5-(5-에틸-2-플루오로-페닐)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3ao) Rac.-트랜스-(6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피리딘-3-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3ap) Rac.-트랜스-(6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피리다진-3-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3aq) Rac.-트랜스-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피리딘-2-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3ar) Rac.-트랜스-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피리미딘-2-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3as) Rac.-트랜스-[6-(3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3at) Rac.-트랜스-[6-(3-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3au) Rac.-트랜스-[5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3av) Rac.-트랜스-[5-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3bd) Rac.-트랜스-N-{4-[2-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)-피리미딘-5-일]-페닐}-아세트아미드
3be) Rac.-트랜스-[6-(2-플루오로-5-메톡시-4-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3bf) Rac.-트랜스-[6-(2-플루오로-5-메톡시-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3bg) Rac.-트랜스-[5-(2-플루오로-5-메톡시-4-메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3bh) Rac.-트랜스-[5-(2-플루오로-5-메톡시-4-메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3bi) Rac.-트랜스-[6-(3,5-디메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민; 분취 거울상이성질체 분리 (컬럼: 키랄팩 AD-H 10 ㎛; (4.6 × 250 mm), 용리액: n-헥산:EtOH:DEA 50:50:0.5 (v:v:v), 유속: 1.0 mL/분, 검출기: UV 220 nm): 피크 1: 8.25분; 피크 2: 23.57 분.
3bj) Rac.-트랜스-[6-(3,5-디메틸-페닐)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3bk) Rac.-트랜스-[5-(3,5-디메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3bl) Rac.-트랜스-[5-(3,5-디메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3bm) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-아민
3bn) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일]-아민
3bo) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일]-아민
3bp) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일]-아민
3bq) Rac.-트랜스-[6-(3,4-디플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3br) Rac.-트랜스-[6-(3,4-디플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3bs) Rac.-트랜스-[5-(3,4-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3bt) Rac.-트랜스-[5-(3,4-디플루오로-페닐)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3bu) Rac.-트랜스-[6-(3,4-디메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3bv) Rac.-트랜스-[6-(3,4-디메틸-페닐)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3bw) Rac.-트랜스-[5-(3,4-디메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3bx) Rac.-트랜스-[5-(3,4-디메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3by) Rac.-트랜스-[6-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3bz) Rac.-트랜스-[6-(4-플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3ca) Rac.-트랜스-[5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3cb) Rac.-트랜스-[5-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3cc) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘 -3-일]-아민
3cd) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-아민
3ce) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-아민
3cf) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-아민
3cg) Rac.-트랜스-[6-(1H-인돌-4-일)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3ch) Rac.-트랜스-[6-(1H-인돌-4-일)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3ci) Rac.-트랜스-[5-(1H-인돌-4-일)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3cj) Rac.-트랜스-[5-(1H-인돌-4-일)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3ck) Rac.-트랜스-[6-(4-에틸-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3cl) Rac.-트랜스-[6-(4-에틸-페닐)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3cm) Rac.-트랜스-[5-(4-에틸-페닐)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3cn) Rac.-트랜스-[5-(4-에틸-페닐)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3co) Rac.-트랜스-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3cp) Rac.-트랜스-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3cq) Rac.-트랜스-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3cr) Rac.-트랜스-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3cs) Rac.-트랜스-[6-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3ct) Rac.-트랜스-[6-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3cu) Rac.-트랜스-[5-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3cv) Rac.-트랜스-[5-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3cw) Rac.-트랜스-[6-(2,5-디메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3cx) Rac.-트랜스-[6-(2,5-디메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3cy) Rac.-트랜스-[5-(2,5-디메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3cz) Rac.-트랜스-[5-(2,5-디메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3da) Rac.-트랜스-[6-(3-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3db) Rac.-트랜스-[6-(3-클로로-페닐)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3dc) Rac.-트랜스-[5-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3dd) Rac.-트랜스-[5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3de) Rac.-트랜스-(6-푸란-3-일-피리딘-3-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3df) Rac.-트랜스-(6-푸란-3-일-피리다진-3-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3dg) Rac.-트랜스-(5-푸란-3-일-피리딘-2-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3dh) Rac.-트랜스-(5-푸란-3-일-피리미딘-2-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3디) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[6-(4-메틸-티오펜-3-일)-피리딘-3-일]-아민
3dj) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[6-(4-메틸-티오펜-3-일)-피리다진-3-일]-아민
3dk) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[5-(4-메틸-티오펜-3-일)-피리딘-2-일]-아민
3dl) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[5-(4-메틸-티오펜-3-일)-피리미딘-2-일]-아민
3dm) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[6-(1-페닐-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-아민
3dn) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[6-(1-페닐-1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일]-아민
3do) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[5-(1-페닐-1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일]-아민
3dp) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[5-(1-페닐-1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일]-아민
3dq) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[6-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-피리딘-3-일]-아민
3dr) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[6-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-피리다진-3-일]-아민
3ds) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[5-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
3dt) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[5-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-피리미딘-2-일]-아민
3du) Rac.-트랜스-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3dv) Rac.-트랜스-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3dw) Rac.-트랜스-[5-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3dx) Rac.-트랜스-[5-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3dy) Rac.-트랜스-[6-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3dz) Rac.-트랜스-[6-(2-플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3ea) Rac.-트랜스-[5-(2-플루오로-페닐)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3eb) Rac.-트랜스-[5-(2-플루오로-페닐)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3ec) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-피리딘-3-일]-아민
3ed) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-피리다진-3-일]-아민
3ee) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-피리딘-2-일]-아민
3ef) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-피리미딘-2-일]-아민
3eg) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-(6-티오펜-2-일-피리딘-3-일)-아민
3eh) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-(6-티오펜-2-일-피리다진-3-일)-아민
3ei) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-(5-티오펜-2-일-피리딘-2-일)-아민
3ej) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-(5-티오펜-2-일-피리미딘-2-일)-아민
3ek) Rac.-트랜스-(6-디벤조티오펜-4-일-피리딘-3-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3el) Rac.-트랜스-(6-디벤조티오펜-4-일-피리다진-3-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3em) Rac.-트랜스-(5-디벤조티오펜-4-일-피리딘-2-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3en) Rac.-트랜스-(5-디벤조티오펜-4-일-피리미딘-2-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3eo) Rac.-트랜스-(6-벤조[b]티오펜-3-일-피리딘-3-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3ep) Rac.-트랜스-(6-벤조[b]티오펜-3-일-피리다진-3-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3eq) Rac.-트랜스-(5-벤조[b]티오펜-3-일-피리딘-2-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3er) Rac.-트랜스-(5-벤조[b]티오펜-3-일-피리미딘-2-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3es) Rac.-트랜스-(6'-메톡시-[2,3']비피리디닐-5-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3et) Rac.-트랜스-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3eu) Rac.-트랜스-(6'-메톡시-[3,3']비피리디닐-6-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3ev) Rac.-트랜스-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3ew) Rac.-트랜스-[6-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3ex) Rac.-트랜스-[6-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3ey) Rac.-트랜스-[5-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3ez) Rac.-트랜스-[5-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3fa) Rac.-트랜스-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-3-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3fb) Rac.-트랜스-(6-디벤조푸란-4-일-피리다진-3-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3fc) Rac.-트랜스-(5-디벤조푸란-4-일-피리딘-2-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3fd) Rac.-트랜스-(5-디벤조푸란-4-일-피리미딘-2-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3fe) Rac.-트랜스-[6-(2,3-디플루오로-4-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3ff) Rac.-트랜스-[6-(2,3-디플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3fg) Rac.-트랜스-[5-(2,3-디플루오로-4-메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3fh) Rac.-트랜스-[5-(2,3-디플루오로-4-메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3fi) Rac.-트랜스-{6-[1-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-5-일]-피리딘-3-일}-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3fj) Rac.-트랜스-{6-[1-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-5-일]-피리다진-3-일}-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3fk) Rac.-트랜스-{5-[1-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-5-일]-피리딘-2-일}-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3fl) Rac.-트랜스-{5-[1-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-5-일]-피리미딘-2-일}-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3fm) Rac.-트랜스-[6-(4-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3fn) Rac.-트랜스-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3fo) Rac.-트랜스-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3fp) Rac.-트랜스-[5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3fq) Rac.-트랜스-(6-비페닐-4-일-피리딘-3-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3fr) Rac.-트랜스-(6-비페닐-4-일-피리다진-3-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3fs) Rac.-트랜스-(5-비페닐-4-일-피리딘-2-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3ft) Rac.-트랜스-(5-비페닐-4-일-피리미딘-2-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3fu) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아민
3fv) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리다진-3-일]-아민
3fw) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-아민
3fX) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-아민
3fy) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-(6-퀴놀린-5-일-피리딘-3-일)-아민
3fz) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-(6-퀴놀린-5-일-피리다진-3-일)-아민
3ga) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-(5-퀴놀린-5-일-피리딘-2-일)-아민
3gb) Rac.-트랜스-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-(5-퀴놀린-5-일-피리미딘-2-일)-아민
3gc) Rac.-트랜스-[6-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3gd) Rac.-트랜스-[6-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3ge) Rac.-트랜스-[5-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3gf) Rac.-트랜스-[5-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3gg) Rac.-트랜스-(6-벤조[b]티오펜-2-일-피리딘-3-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3gh) Rac.-트랜스-(6-벤조[b]티오펜-2-일-피리다진-3-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3gi) Rac.-트랜스-(5-벤조[b]티오펜-2-일-피리딘-2-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3gj) Rac.-트랜스-(5-벤조[b]티오펜-2-일-피리미딘-2-일)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3gk) Rac.-트랜스-[6-(1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3gl) Rac.-트랜스-[6-(1H-인돌-2-일)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3gm) Rac.-트랜스-[5-(1H-인돌-2-일)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3gn) Rac.-트랜스-[5-(1H-인돌-2-일)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3go) Rac.-트랜스-5-[5-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노)-피리딘-2-일]-티오펜-2-카르보니트릴
3gp) Rac.-트랜스-5-[6-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노)-피리다진-3-일]-티오펜-2-카르보니트릴
3gq) Rac.-트랜스-5-[6-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노)-피리딘-3-일]-티오펜-2-카르보니트릴
3gr) Rac.-트랜스-5-[2-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-티오펜-2-카르보니트릴
3gs) Rac.-트랜스-[6-(4-메탄술포닐-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3gt) Rac.-트랜스-[6-(4-메탄술포닐-페닐)-피리다진-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3gu) Rac.-트랜스-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-피리딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3gv) Rac.-트랜스-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민
3gw) Rac.-트랜스-[6-(4-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-(-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민; 분취 거울상이성질체 분리 (컬럼: 키랄셀 (Chiralcel) OD-H 5 ㎛; (4.6 × 250 mm), 용매 A: n-헥산:EtOH 95:5 (v:v) + 0.1％ DEA, 용매 B: EtOH, 용매 조성: 85％ A, 15％ B (v:v), 유속: 1.0 mL/분, 검출기: UV 270 nm): 피크 1: 7.85 분; 피크 2: 17.56 분.
실시예 4: (2,4-디메톡시-벤질)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)- (5-페닐-피리미딘-2-일)-아민
2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄-3-온 (500 mg, 3.59 mmol) 및 2,4-디메톡시벤질 아민 (1.2 g, 7.18 mmol)을 무수 1,2-디클로로에탄 (10 mL)에 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.1 g, 5.0 mmol)를 첨가한 후에 빙초산 (0.21 mL, 3.59 mmol)을 첨가하고, 생성된 포말성 현탁액을 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 1 M NaOH를 첨가함으로써 반응물을 켄칭하고, 층들을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 더 추출하였다. 유기성 부분을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조질의 반응 혼합물을 크로마토그래피 [용리액 구배: EtOAc 중 10-30％ MeOH/Et3N (9:1)]에 의해 정제하여 순수한 (2,4-디메톡시-벤질)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민을 얻었다.
(2,4-디메톡시-벤질)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민 (70 mg, 0.24 mmol) 및 5-브로모 클로로피리미딘 (93 mg, 0.48 mmol)을 1,4-디옥산 (1 mL)에 용해시켰다. 빙초산 (42 ㎕, 0.72 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 150 ℃에서 마이크로웨이브 방사 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, EtOAc에 재용해시키고, 1 M 수성 탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조질의 반응 혼합물을 크로마토그래피 [용리액 구배: EtOAc 중 10-30％ MeOH/Et3N (9:1)]에 의해 정제하여 순수한 (5-브로모-피리미딘-2-일)-(2,4-디메톡시-벤질)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민을 얻었다.
(5-브로모-피리미딘-2-일)-(2,4-디메톡시-벤질)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민 (30 mg, 66 μmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (1 mg, 3.2 μmol), 칼륨 플루오라이드 (12 mg, 198 μmol) 및 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (1.6 mg, 6.4 μmol)을 합하고, 아르곤 및 진공으로 3회 퍼징하였다. 무수 THF (1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40분간 110 ℃에서 마이크로웨이브 방사 하에 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼에 바로 도입하고 크로마토그래피 처리 [용리액 구배: EtOAc 중 5-20％ MeOH/Et3N (9:1))에 의해 순수한 (2,4-디메톡시-벤질)-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-(5-페닐-피리미딘-2-일)-아민을 얻었다. MS (ES+): m/e = 445.3 (MH+).
실시예 5: 연질 캡슐
선행 실시예에서 언급된 화학식 I의 화합물 중 하나 (0.05 g)를 활성 성분으로서 각각 포함하는 5000개의 연질 젤라틴 캡슐을 다음과 같이 제조하였다.
조성: 활성 성분: 250 g, 라우로글리콜 (Luroglycol): 2 L
제조 방법: 분쇄된 활성 성분을 라우로글리콜 (프로필렌 글리콜 라우레이트, 프랑스 생 프리에스트에 소재한 가테포세 에스.아. (Gattefosse S.A.))에 현탁시키고, 습식 분쇄기 (pulverizer)로 분쇄하여 약 1 내지 3 ㎛의 입자크기를 생성하였다. 이후, 캡슐 충전기를 이용하여 혼합물의 일부 (0.419 g)를 연질 젤라틴 캡슐에 도입하였다.

Claims (16)

  1. 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112010060605248-pct00015
    식 중,
    X는 CH2를 나타내고;
    R은 인돌릴 또는 치환된 인돌릴을 나타내며, 여기서 상기 치환체는 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로겐알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는
    Figure 112010060605248-pct00029
    의 기 중 하나를 나타내고;
    D는 NH를 나타내고;
    A는 메틸이고;
    B는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 라세미 트랜스-[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민인 화학식 I의 화합물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
KR1020087009341A 2005-10-21 2006-10-19 정신병성 및 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 신규 1-아자비시클로알킬 유도체 KR101026330B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0521508.2A GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-10-21 Organic compounds
GB0521508.2 2005-10-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080048082A KR20080048082A (ko) 2008-05-30
KR101026330B1 true KR101026330B1 (ko) 2011-03-31

Family

ID=35458483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087009341A KR101026330B1 (ko) 2005-10-21 2006-10-19 정신병성 및 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 신규 1-아자비시클로알킬 유도체

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8173667B2 (ko)
EP (1) EP1940832B1 (ko)
JP (1) JP4838313B2 (ko)
KR (1) KR101026330B1 (ko)
CN (1) CN101268071A (ko)
AT (1) ATE536354T1 (ko)
AU (1) AU2006303453B2 (ko)
BR (1) BRPI0617508A2 (ko)
CA (1) CA2622356A1 (ko)
CR (1) CR9866A (ko)
EC (1) ECSP088369A (ko)
ES (1) ES2376890T3 (ko)
GB (1) GB0521508D0 (ko)
IL (1) IL190394A0 (ko)
MA (1) MA29870B1 (ko)
MY (1) MY143250A (ko)
NO (1) NO20082266L (ko)
NZ (1) NZ567081A (ko)
RU (1) RU2008119692A (ko)
TN (1) TNSN08174A1 (ko)
UA (1) UA95257C2 (ko)
WO (1) WO2007045478A1 (ko)
ZA (1) ZA200802725B (ko)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6262265A (ja) * 1985-09-13 1987-03-18 Hitachi Ltd 復水器自動検査補修システム
GB0220581D0 (en) * 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
EP2456438A2 (en) * 2009-07-23 2012-05-30 Novartis AG Use of azabicycloalkyl derivatives or pyrrolidine-2-one derivatives
TWI558398B (zh) 2009-09-22 2016-11-21 諾華公司 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途
EP2667862A1 (en) * 2011-01-27 2013-12-04 Novartis AG Use of nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 activators
CN103561740A (zh) 2011-03-18 2014-02-05 诺瓦提斯公司 用于帕金森病中多巴胺诱导的运动障碍的α7烟碱性乙酰胆碱受体活化剂和mGluR5拮抗剂的组合
KR102043077B1 (ko) 2011-10-20 2019-11-11 노파르티스 아게 알파 ７ 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성화제 치료에 대한 반응성을 예측하는 바이오마커
WO2014091388A2 (en) 2012-12-11 2014-06-19 Novartis Ag Biomarker predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment
US20150313884A1 (en) 2013-01-15 2015-11-05 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
JP2016508159A (ja) * 2013-01-15 2016-03-17 ノバルティス アーゲー アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用
CA2898080C (en) 2013-01-15 2018-01-09 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
BR112015016994A8 (pt) * 2013-01-15 2018-01-23 Novartis Ag uso de agonistas do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina
AU2015362790A1 (en) 2014-12-16 2017-07-20 Axovant Sciences Gmbh Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors
MX2017016231A (es) 2015-06-10 2018-11-29 Axovant Sciences Gmbh Compuestos de aminobencisoxazol como agonistas de receptores a7-nicotínicos de acetilcolina.
US10428062B2 (en) 2015-08-12 2019-10-01 Axovant Sciences Gmbh Geminal substituted aminobenzisoxazole compounds as agonists of α7-nicotinic acetylcholine receptors
CA3079617A1 (en) 2017-10-20 2019-04-25 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
AU2018360581A1 (en) 2017-10-31 2020-06-11 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
CA3090130A1 (en) * 2018-02-02 2019-08-08 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004022556A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-18 Novartis Ag Aza-bicycloalkyl ethers and their use as alpha7-nachr agonist

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2139107A1 (de) 1971-08-04 1973-02-15 Merck Patent Gmbh Heterocyclisch substituierte adenosinverbindungen
DD213107A1 (de) 1983-01-05 1984-08-29 Funkwerk Erfurt Veb K Verfahren zur reinigung von schaltungsplatten
ZA848275B (en) 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
US4605652A (en) 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
ES2053451T3 (es) 1986-01-07 1994-08-01 Beecham Group Plc Un procedimiento para la preparacion de un compuesto que tiene propiedades farmacologicas utiles.
ATE133415T1 (de) 1987-04-15 1996-02-15 Beecham Group Plc Am brückenkopf substituierte azabicyclenderivate
GB8718445D0 (en) 1987-08-04 1987-09-09 Wyeth John & Brother Ltd Pyridyl-ethers
CA1307790C (en) 1987-08-04 1992-09-22 Ian Anthony Cliffe Ethers
DE3839385A1 (de) 1988-11-22 1990-05-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue quinuclidine, ihre herstellung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
YU84791A (sh) 1990-05-19 1994-06-10 Boehringer Ingelheim Kg. Biciklicni 1-aza-cikloalkalni
DE4116582A1 (de) 1990-05-19 1991-11-21 Boehringer Ingelheim Kg Bicyclische 1-aza-cycloalkane
EP0555478A4 (en) 1990-08-31 1993-11-18 Nippon Shinyaku Company, Limited Pyrimidine derivative and medicine
JP3087763B2 (ja) 1990-11-30 2000-09-11 三井化学株式会社 新規な複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物
US5260303A (en) * 1991-03-07 1993-11-09 G. D. Searle & Co. Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
US5385912A (en) 1991-03-08 1995-01-31 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthase inhibitors
JPH06506467A (ja) 1991-03-08 1994-07-21 ローヌ−プーラン　ローラー　インターナショナル（ホウルディングス）　インコーポレイテッド 多環式三級アミンポリ芳香族スクアレンシンセターゼインヒビター
JPH05310732A (ja) 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
CA2093778A1 (en) 1992-04-10 1993-10-11 George R. Brown Heterocyclic compounds
IL107184A (en) 1992-10-09 1997-08-14 Abbott Lab Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function
WO1995031458A1 (en) 1992-10-13 1995-11-23 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. 3-hydroxyquinuclidin-3-ylphenylquinolines as squalene synthase inhibitors
JPH06293768A (ja) 1993-02-12 1994-10-21 Sankyo Co Ltd イソオキサゾールオキシ誘導体
WO1994018201A1 (en) 1993-02-12 1994-08-18 Sankyo Company, Limited Isoxazoleoxy derivative
JP3235913B2 (ja) 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5998404A (en) 1994-10-24 1999-12-07 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
AU7083596A (en) 1995-09-22 1997-04-09 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
NZ500643A (en) 1997-05-30 2001-12-21 Neurosearch As Spiro-quinuclidine derivatives and their use in treating conditions responsive to nicotinic ACh receptor modulators
AR013184A1 (es) 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
US6432975B1 (en) * 1998-12-11 2002-08-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
US6953855B2 (en) 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
AU781084B2 (en) 1999-07-28 2005-05-05 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Nicotine in therapeutic angiogenesis and vasculogenesis
SE9903760D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
AU2001241056A1 (en) 2000-03-09 2001-09-17 Mitsubishi Pharma Corporation Spiro compounds, process for preparing the same and use thereof as drugs
GB0010955D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
JP4616971B2 (ja) 2000-07-18 2011-01-19 田辺三菱製薬株式会社 １−アザビシクロアルカン化合物およびその医薬用途
WO2002016358A2 (en) 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
AU2001284646A1 (en) 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
GB0021885D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
JP2005511574A (ja) 2001-10-26 2005-04-28 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー Ｎａｃｈｒアゴニストとしてのｎ−アザビシクロ−置換ヘテロ二環式カルボキサミド
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
DE10162375A1 (de) 2001-12-19 2003-07-10 Bayer Ag Bicyclische N-Aryl-amide
JP2005525357A (ja) 2002-02-20 2005-08-25 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性を伴うアザ二環式化合物
DE10211416A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Essig- und Propionsäureamide
DE10211415A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
DE10234424A1 (de) * 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolharnstoffe
NZ538058A (en) 2002-08-14 2006-11-30 Neurosearch As Quinuclidine derivatives and their use for treating disorders related to CNS and PNS
KR101129933B1 (ko) 2002-09-25 2012-03-23 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 인다졸, 벤조티아졸 및 벤조이소티아졸 및 그의 제조 및용도
AU2003284898A1 (en) 2002-10-29 2004-05-25 Micro, Inc. Combinative nicotinic/d1 agonism therapy for the treatment of alzheimer's disease
AU2003269413A1 (en) 2002-11-01 2004-05-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Nicotinic acetylcholine agonists in the treatment of glaucoma and retinal neuropathy
BR0315056A (pt) 2002-11-01 2005-08-16 Pharmacia & Upjohn Co Llc Compostos tendo tanto atividade agonista nicotìnica de alfa7 quanto atividade antagonista de 5ht3 para o tratamento de doenças do sistema nervoso central
AU2003279492A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 Pharmacia & Upjohn Company Llc Treatment of diseases with combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists and other compounds
CN1764456A (zh) * 2003-01-22 2006-04-26 法马西亚和厄普乔恩公司 利用α－7nACh受体完全激动剂对相关疾病的治疗
WO2005013910A2 (en) * 2003-08-07 2005-02-17 University Of South Florida Cholinergic modulation of microglial activation via alpha-7 nicotinic receptors
US20050137204A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20050137398A1 (en) 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji 3-Quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
US7241773B2 (en) * 2003-12-22 2007-07-10 Abbott Laboratories 3-quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
US20050137203A1 (en) 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji 3-quinuclidinyl amino-substituted biaryl derivatives
US20050245531A1 (en) 2003-12-22 2005-11-03 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US7160876B2 (en) * 2003-12-22 2007-01-09 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
CA2551486A1 (en) 2003-12-22 2006-06-22 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US7655657B2 (en) * 2003-12-22 2010-02-02 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20070060588A1 (en) * 2003-12-22 2007-03-15 Jianguo Ji Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
CA2549638A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination for cognition enhancement and psychotic disorders
US7875624B2 (en) 2004-02-20 2011-01-25 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Modulating and measuring cellular adhesion
MXPA06011807A (es) * 2004-04-13 2007-02-21 Icagen Inc Piridinas policiclicas como moduladores del canal del ion de potasio.
EP1751150A2 (en) 2004-05-19 2007-02-14 Neurosearch A/S Novel azabicyclic aryl derivatives
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) * 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2006040352A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Neurosearch A/S Novel azabicyclic aryl derivatives and their medical use
GB0424564D0 (en) 2004-11-05 2004-12-08 Novartis Ag Organic compounds
EP1866314B1 (en) * 2005-02-16 2010-09-15 NeuroSearch A/S Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
WO2006101745A2 (en) 2005-03-18 2006-09-28 Abbott Laboratories Alpha7 neuronal nicotinic receptor ligand and antipsychotic compositions
JP2008536932A (ja) * 2005-04-18 2008-09-11 サイード・アール・カーン チューブリン重合阻害剤：ボンゾイルフェニル尿素（ｂｐｕ）硫黄類似体の設計及び合成
FR2884822B1 (fr) 2005-04-22 2007-06-29 Aventis Pharma Sa Derives de triazines, leur preparation et leur application en therapeutique
US7868000B2 (en) * 2005-06-14 2011-01-11 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
TW200813067A (en) 2006-05-17 2008-03-16 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004022556A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-18 Novartis Ag Aza-bicycloalkyl ethers and their use as alpha7-nachr agonist

Also Published As

Publication number Publication date
IL190394A0 (en) 2008-11-03
WO2007045478A1 (en) 2007-04-26
JP4838313B2 (ja) 2011-12-14
EP1940832A1 (en) 2008-07-09
AU2006303453A1 (en) 2007-04-26
ZA200802725B (en) 2009-10-28
EP1940832B1 (en) 2011-12-07
RU2008119692A (ru) 2009-11-27
KR20080048082A (ko) 2008-05-30
MA29870B1 (fr) 2008-10-03
NO20082266L (no) 2008-05-16
CN101268071A (zh) 2008-09-17
ECSP088369A (es) 2008-05-30
MY143250A (en) 2011-04-15
US8173667B2 (en) 2012-05-08
CR9866A (es) 2008-06-09
UA95257C2 (ru) 2011-07-25
TNSN08174A1 (en) 2009-10-30
US20080255135A1 (en) 2008-10-16
ATE536354T1 (de) 2011-12-15
NZ567081A (en) 2011-05-27
BRPI0617508A2 (pt) 2011-07-26
JP2009515820A (ja) 2009-04-16
GB0521508D0 (en) 2005-11-30
ES2376890T3 (es) 2012-03-20
AU2006303453B2 (en) 2011-07-14
CA2622356A1 (en) 2007-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101026330B1 (ko) 정신병성 및 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 신규 1-아자비시클로알킬 유도체
KR101279201B1 (ko) Ｃｎｓ 질환의 치료를 위한 알파7-ｎａｃｈｒ 리간드로서의3-(헤테로아릴-옥시)-2-알킬-1-아자-비시클로알킬 유도체
JP4944772B2 (ja) １−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン
KR20110015704A (ko) 정신병성 및 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 ｎ-ａｃｈｒ의 콜린성 리간드로서의 (1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)-[5-(1ｈ-인돌-5-일)-헤테로아릴]-아민

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee