KR101279201B1 - Ｃｎｓ 질환의 치료를 위한 알파7-ｎａｃｈｒ 리간드로서의3-(헤테로아릴-옥시)-2-알킬-1-아자-비시클로알킬 유도체 - Google Patents

Ｃｎｓ 질환의 치료를 위한 알파7-ｎａｃｈｒ 리간드로서의3-(헤테로아릴-옥시)-2-알킬-1-아자-비시클로알킬 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 1-아자-비시클로알킬 유도체, 및 이들의 제조 방법, 및 정신병 및 신경퇴행적 장애의 예방 및 치료에서의 제약으로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 청구된 화합물들은 니코틴 아세틸콜린 수용체 (NACHR)의 리간드로서 작용한다.
<화학식 I>
Figure 112007003300535-pct00020
(상기 식에서, 치환기는 명세서에 정의된 바와 같음)
CNS 관련 질환, α7 nAChR 수용체, 1-아자-비시클로알킬 유도체, 신경퇴행적 장애, 치료

Description

ＣＮＳ 질환의 치료를 위한 알파7-ＮＡＣＨＲ 리간드로서의 3-(헤테로아릴-옥시)-2-알킬-1-아자-비시클로알킬 유도체 {3-(HETEROARYL-OXY)-2-ALKYL-1-AZA-BICYCLOALKYL DERIVATIVES AS ALPHA. 7-NACHR LIGANDS FOR THE TREATMENT OF CNS DISEASES}
본 발명은 신규한 1-아자-비시클로알킬 유도체, 이들의 제조 방법, 제약으로서의 이들의 용도 및 이들을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 제1 측면에서, 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112007003300535-pct00001
(상기 식에서,
A 및 B는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C7알킬을 나타내되, 단, A 및 B 둘다가 동시에 수소를 나타낼 수는 없고, 또는
A 및 B는 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C3-C7시클로알킬기를 형성 하고;
X는 CH2 또는 단일 결합을 나타내고;
Y는 화학식
Figure 112007003300535-pct00002
(여기서 왼쪽 결합이 산소와 결합하고 오른쪽 결합이 R기와 결합함)의 기를 나타내고;
R은 치환 또는 비치환된 C5-C10아릴, 치환 또는 비치환된 C5-C10헤테로아릴, N(R1)(R5)기, 또는 N(R2)(CHR3R4)기를 나타내고;
R1은 수소, C1-C4알킬 또는 CF3를 나타내고;
R2는 수소, C1-C4알킬 또는 CF3를 나타내고;
R3는 수소, C1-C4알킬 또는 CF3를 나타내고;
R4는 치환 또는 비치환된 C5-C10아릴, 또는 치환 또는 비치환된 C5-C10헤테로아릴을 나타내고;
R5는 치환 또는 비치환된 C5-C10아릴, 또는 치환 또는 비치환된 C5-C10헤테로 아릴을 나타냄)
상기 및 하기에 사용된 일반 용어들은 달리 나타내지 않는 한, 본 기재 내용 내에서 바람직하게 다음의 의미를 갖는다:
본원에서 사용된 용어 "치환 또는 비치환된"은 각각의 라디칼이 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하, 특히 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 것을 의미한다. 치환기는 바람직하게는 아미노, C1-C4알킬 아미노, 디(C1-C4알킬)-아미노, C3-C5시클로알킬 아미노, 디(C3-C5)시클로알킬 아미노, N-C1-C4알킬-N-C3-C5시클로알킬 아미노, 할로겐, C1-C4알킬, C4-C6시클로알킬, 히드록시, C1-C4알콕시, C3-C5시클로알킬옥시, C1-C4알콕시 C1-C4알콕시, 디(C1-C4알킬)-아미노 C1-C4알콕시, 카르바모일, N-C1-C4알킬-카르바모일, N,N-디(C1-C4알킬)-카르바모일, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-C4알콕시 카르보닐, C1-C4알카노일, C1-C4알카노일옥시, 벤조일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 메르캅토, C1-C4알킬티오, 피리딜, 페닐, 페녹시, C1-C4알콕시 페닐, 페닐티오, 페닐-C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술포닐, 페닐술포닐, C1-C4알킬페닐술포닐, C1-C4알케닐, C1-C4알카노일, 고리의 인접한 C-원자에 결합된 C1-C4알킬렌 디옥시, 및 할로겐, 히드록시, C1-C4알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-C4알콕시 카르보닐, C1-C4알카노일 또는 C1-C4알카노일옥시로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "C5-C10아릴", "C5-C10헤테로아릴"은 각각의 경우에 상기에 제공된 치환기로 치환 또는 비치환되는, 바람직하게는 각각의 경우에 할로겐, CN, 또는 할로겐으로 치환된 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 또는 C1-C4알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있거나, 또는 벤조[1,3]디옥솔 또는 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신 및/또는 추가의 헤테로시클릭 고리로 축합될 수 있는 방향족 잔기로서 이해되어야 한다. C5-C10헤테로아릴은 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로 원자로 대체되는 방향족 헤테로시클릭계이다. 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 9원 고리계가 바람직하다. 상기한 C5-C10아릴 또는 C5-C10헤테로아릴 잔기의 예로는 페닐, 나프틸, 이소벤조푸라닐, 티에닐, 인돌릴이 포함된다.
용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1-7알킬을 나타내고, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 4알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실을 나타내고, 특히 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이 바람직하다.
"알콕시", "알콕시알킬", "알콕시카르보닐", "알콕시카르보닐알킬" 및 "할로겐알킬"의 각각의 알킬 부분은 상기된 "알킬"의 정의와 같은 의미를 갖는다. 알콕시는 특히 C1-C4알콕시, 특히 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시이다.
"헤테로 원자"는 탄소 및 수소를 제외한 원자, 바람직하게 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S)이다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모, 특히 바람직하게는 클로로를 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 그들의 염에 존재하는 비대칭 탄소 원자 때문에, 화합물들은 광학 활성 형태 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태, 예컨대 라세미 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 모든 광학 이성질체 및 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부이다.
유리 형태의 신규 화합물 및 신규 화합물의 정제 또는 동정 등에 있어서 중간체로서 사용될 수 있는 염을 비롯한 염 형태의 것들 사이의 밀접한 관계를 고려하여, 상기 및 하기에서 유리 화합물에 대한 모든 언급은 적절하고 편리하게 상응하는 염을 또한 의미하는 것으로 이해해야 한다.
화합물, 염 등에 복수형이 사용될 때, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미할 수도 있다.
바람직한 치환기, 수치의 바람직한 범위 또는 화학식 I에 존재하는 라디칼의 바람직한 범위 및 상응하는 중간체 화합물은 하기에 정의되어 있다. 이들 치환기, 수치의 바람직한 범위 또는 바람직한 범위는 독립적으로, 전체적으로 또는 임의의 조합 또는 부-조합으로 바람직하다:
X는 바람직하게 CH2를 나타낸다.
A 및 B는 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 바람직하게 C3-C7시클로알 킬기를 형성한다.
A 및 B는 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 특히 바람직하게 시클로프로필기를 형성한다.
A 및 B는 서로 독립적으로, 바람직하게는 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내되, 단, A 및 B 모두가 동시에 수소를 나타낼 수는 없다.
A 및 B는 서로 독립적으로, 특히 바람직하게는 수소 또는 C1-C2알킬을 나타내되, 단, A 및 B 모두가 동시에 수소를 나타낼 수는 없다.
A는 매우 특히 바람직하게 수소를 나타내고, B는 메틸을 나타낸다.
Y는 바람직하게
Figure 112007003300535-pct00003
의 기 중 하나를 나타낸다.
Y는 특히 바람직하게
Figure 112007003300535-pct00004
의 기를 나타낸다.
R은 바람직하게 할로겐, NO2, CN, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬, C1-C4알킬C(O)NH, C1-C4알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C5-C10아릴을 나타낸다.
R은 바람직하게 할로겐, C1-C2알콕시, CN, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치 환된 C1-C2알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 헤테로-C5-C10아릴을 나타낸다.
R은 바람직하게 N(R1)(R5) 또는 N(R2)(CHR3R4)를 나타낸다.
R은 특히 바람직하게 페닐 또는 치환된 페닐을 나타내며, 치환기는 염소, 불소, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 아세트아미드, 메틸술포닐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R은 특히 바람직하게 치환 또는 비치환된 헤테로-C5-C10아릴을 나타내며, 헤테로-C5-C10아릴은 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 벤조[b]티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1-이소벤조푸라닐, 벤조[1,3]-디옥솔릴, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥시닐, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 치놀리닐, 이소치놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치환기는 염소, 불소, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R은 매우 특히 바람직하게 5-인돌릴을 나타낸다.
R은 매우 특히 바람직하게 5-메틸-2-티오페닐을 나타낸다.
R1, R2 및 R3는 바람직하게 독립적으로 H, C1-C4알킬, 또는 CF3을 나타낸다.
R4는 바람직하게 할로겐, C1-C4알콕시, CN, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치 환된 C1-C2알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C5-C10아릴 또는 헤테로-C5-C10아릴을 나타낸다.
R5는 바람직하게 할로겐, C1-C4알콕시, CN, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-C2알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C5-C10아릴 또는 헤테로-C5-C10아릴을 나타낸다.
A가 수소를 나타내고, B가 메틸을 나타내고, B가 산소에 트랜스-위치에 있는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
추가로, 화학식 III의 출발 물질이 (-) 알코올이고 화학식 II의 화합물이 피리다진 또는 피리미딘 유도체인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
추가로, 화학식 III의 출발 물질이 (+) 알코올이고 화학식 II의 화합물이 피리딘 유도체인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
특히 X가 CH2 또는 단일 결합이고,
Y가 화학식
Figure 112007003300535-pct00005
의 기인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
A 및 B는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C7알킬을 나타내되, 단, A 및 B가 둘 다 동시에 수소를 나타낼 수는 없고, 또는
A 및 B는 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C7시클로알킬기를 형성하고,
R은 할로겐, NO2, CN, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 C5-C1O아릴, 할로겐, C1-C4알콕시, CN, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-C2알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 헤테로-C5-C10아릴, N(R1)(R4), 또는 N(R2)CHR3R4)이고;
각각의 R1, R2 및 R3는 독립적으로 H, C1-C4알킬, 또는 CF3이고;
R4는 할로겐, C1-C4알콕시, CN, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-C2알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C5-C10아릴, 또는 할로겐, C1-C4알콕시, CN, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-C2알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 헤테로-C5-C10아릴이다.
추가로, 본 발명의 바람직한 실시양태는,
X는 CH2 또는 단일 결합이고,
Y는 화학식
Figure 112007003300535-pct00006
의 기이고,
A 및 B는 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내되, 단, A 및 B가 둘 다 동시에 수소를 나타낼 수 없고, 또는
A 및 B는 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C3-C4시클로알킬기를 형성하고,
R은 할로겐, NO2, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 실시예의 화합물들이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 이로써 수득된 화학식 I의 화합물을 유리 염기 또는 산 부가 염 형태로 회수하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112007003300535-pct00007
(여기서 Y 및 R은 상기 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같고, Z는 이탈기, 예컨대 F, Cl, Br, I 또는 OSO2CF3임)
Figure 112007003300535-pct00008
(여기서, A, B, X 및 Y는 상기 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같은 의미를 가짐)
상기 반응은 표준 절차에 따라서, 예를 들어 실시예에 예시된 바와 같이 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 공지되어 있거나, 실시예에 기술된 바와 같이, 예컨대 문헌 [Coates WJ, McKillop A (1992) Synthesis 334-342]와 유사하게 상응하는 공지된 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 III의 화합물은 문헌 [Vorob'eva, V. Ya.; Bondarenko, V. A.; Mikhlina, E. E.; Turchin, K. F.; Linberg, L. F.; Yakhontov, L. N. Reaction of 2-Methylene-3-oxoquinuclidine with nucleophilic reagents. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1977), (10), 1370-6]에 공지되어 있다.
별법으로, 하기 화학식 I'의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키고, 이로써 수득된 화학식 I'의 화합물을 유리 염기 또는 산 부가 염 형태로 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
<화학식 I'>
Figure 112007003300535-pct00009
(상기 식에서,
A, B, X 및 R은 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고,
Y'은
Figure 112007003300535-pct00010
의 기 중 하나를 나타냄)
Figure 112007003300535-pct00011
(상기 식에서,
A, B 및 X는 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고,
Y'은 상기 화학식 I'의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고,
Z'은 하기 화학식 V의 화합물을 나타냄
Figure 112007003300535-pct00012
(상기 식에서,
R은 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 정의한 바와 같고,
B는 붕소 원자를 나타냄))
화학식 IV의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 II'의 화합물과 반응시키는 등의 상응하는 공지된 화합물로부터 제조될 수 있다.
<화학식 II'>
Figure 112007003300535-pct00013
(상기 식에서,
Y'은
Figure 112007003300535-pct00014
의 기 중 하나를 나타내고,
Z는 상기에서 정의된 바와 같음)
화학식 V의 화합물 (예컨대, 치환 또는 비치환된 페닐보론산)은 공지되어 있거나 또는 상응하는 공지된 화합물로부터 제조될 수 있다.
다음 고려사항은 상기된 각각의 반응 단계에 적용된다:
a) 1개 이상의 관능기, 예를 들어 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 메르캅토기는 출발 물질에서 보호기에 의해 보호되어야 할 수도 있다. 사용되는 보호기는 전구체에 이미 존재할 수 있고, 원치않는 2차 반응, 예컨대 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 용매화 분해 및 유사 반응의 우려가 있는 관능기를 보호해야 한다. 통상적으로, 예를 들어 생리학적 상태와 비슷한 상태하에 용매화 분해, 환원, 광분해 또는 효소 작용에 의해 쉽게 제거, 즉 원치않는 2차 반응 없이 제거되고, 최종-생성물에는 존재하지 않는 것이 보호기의 특징이다. 당업자라면 상기 및 하기 언급한 반응에 어떠한 보호기가 적합한지를 알고 있거나, 또는 쉽게 확인할 수 있다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자신 및 그들의 제거 반응은, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973; T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981; "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981; "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982; 및 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기술되어 있다.
b) 산 부가 염은 공지된 방법으로 유리 염기로부터 제조될 수 있으며, 유리 염기는 산 부가 염으로부터 제조될 수 있다. 별법으로, 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서 사용하기에 적합한 산 부가 염으로는 히드로클로라이드 등이 있다.
c) 입성이성질체 혼합물, 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물은 공지된 방법으로 적합한 분리 방법에 의해 그들의 상응하는 이성질체로 분리될 수 있다. 부분입성이성질체의 혼합물은, 예를 들어 분획 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배 및 유사한 절차에 의해 각각의 부분입성이성질체로 분리될 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물의 단계에서 또는 화학식 I의 화합물 자체에서 수행할 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체-순수 키랄 산과의 염 형성 등에 의한 단계에서 부분입성이성질체 염의 형성을 통해, 또는 키랄 리간드로 크로마토그래피 기질을 사용하는 HPLC 등에 의한 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다. 별법으로, 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용할 수 있다.
d) 상기를 수행하기 위한 적합한 희석제는 특히 불활성 유기 용매이다. 이들에는 특히, 지방족, 지환족 또는 방항족의, 임의로 수소화된 탄화수소, 예컨대 벤진, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 석유 에테르, 헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르; 케톤, 예컨대 아세톤, 부타논 또는 메틸 이소부틸 케톤; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 또는 부티로니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-포름아닐리드, N-메틸-피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르가 포함된다. 추가로, 희석제의 혼합물이 사용될 수 있다. 출발 물질, 반응 조건 및 보조제에 따라서, 물 또는 물을 함유하는 희석제가 적합할 수 있다. 또한, 하나의 출발 물질을 희석제로서 동시에 사용하는 것도 가능하다.
e) 반응 온도는 비교적 넓은 범위 내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 반응은 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 1O℃ 내지 120℃에서 수행된다. 탈수소화 반응은 비교적 넓은 범위에서 변할 수 있다. 일반적으로, 반응은 -150℃ 내지 +50℃, 바람직하게는 -75℃ 내지 0℃에서 수행된다.
f) 반응은 일반적으로 대기압하에서 수행한다. 그러나, 본 발명에 따른 반응은 승압 또는 감압, 일반적으로 0.1 bar 내지 10 bar하에서 수행할 수도 있다.
g) 출발 물질은 일반적으로 등몰량으로 사용된다. 그러나, 한가지 성분을 비교적 과량으로 사용하는 것 또한 가능한다. 반응은 일반적으로 반응 보조제의 존재하에 적합한 희석제에서 수행하고, 반응 혼합물은 일반적으로 요구되는 온도에서 수시간 동안 교반한다.
h) 상기 방법에 따른 반응 혼합물의 후처리 및 수득된 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라서 수행될 수 있다 (제조예 참조).
화학식 I의 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 산 부가 염 (이하 본 발명의 제제라함)은 가치있는 제약 특성을 나타내며, 따라서 제약으로서 유용하다.
본 발명의 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 산 부가 염 (이하 본 발명의 화합물이라 칭함)은 시험관내 및 동물에서 시험했을 때 가치있는 제약 특성을 나타 내며, 따라서 제약으로서 유용하다.
즉, 본 발명의 화합물은 nAChR의 콜린성 리간드라는 것이 밝혀졌다. 추가로, 본 발명의 바람직한 화합물은 선택적 α7-nAChR 활성을 보인다. 본 발명의 화합물은 특히 수용체의 효능제, 부분적 효능제, 길항제 또는 입체성다른자리 조절자라는 것이 밝혀질 것이다.
그들의 약학적 프로파일로 인해, 본 발명의 화합물은 CNS 관련 질환, PNS 관련 질환, 염증 관련 질환, 통증 및 화학 물질의 남용으로 인한 금단증상처럼 다양한 질환 및 상태의 치료에 유용할 것으로 예상된다. CNS 관련 질환 및 장애로는 일반적인 불안 장애, 인지 장애, 학습 및 기억 결핍 및 기능장애, 알츠하이머병, ADHD, 파킨슨병, 헌팅톤병, ALS, 프리온성 (prionic) 신경퇴행성 장애, 예컨대 크로이츠펠트- 야콥병 및 크루병, 투렛 증후군, 정신병, 우울증 및 우울 장애, 조병, 조울증, 정신분열증, 정신분열증의 인지 결핍, 강박 장애, 공황 장애, 섭식 장애, 기면증, 통각, AIDS-치매, 노인 치매, 연령 관련 경도 인식 기능장애, 자폐증, 읽기장애, 지연 운동이상증, 간질, 및 경련성 장애, 외상-후 스트레스 장애, 일과성 무산소증, 가성치매, 생리전 증후군, 말기 황체기 증후군, 만성 피로 증후군 및 시차를 포함한다. 추가로, 본 발명의 화합물은 내분비 장애, 예컨대 방패샘항진증, 갈색세포종, 고혈압 및 부정맥 및 또한 협심증, 운동과다증, 조루증 및 발기 부전의 치료에 유용할 수 있다. 또 추가로, 본 발명의 화합물은 염증성 피부 장애, 크론병, 염증성 장질환, 궤양성 대장염 및 설사를 비롯한 염증성 장애 (문헌 [Wang et al., Nature 2003, 421 ,384] 참조)의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합 물은 추가로 중독성 물질, 예컨대 담배, 니코틴, 아편유사제, 벤조디아제핀 및 알코올의 사용 중단으로 인한 금단 증상의 치료에 유용할 수 있다. 마지막으로, 본 발명의 화합물은 통증, 예컨대 편두통, 수술후 통증, 환지통 또는 암 관련 통증의 치료에 유용할 수 있다. 통증은 염증성 또는 신경병성 통증, 중추성 통증, 만성 두통, 당뇨병성 신경병증 관련 통증, 치료후 신경통 관련 통증 또는 말초 신경 손상 관련 통증을 포함할 수 있다.
추가로, 치료될 수 있는 퇴행성 안구 장애에는 일반적인 허혈 망막증, 전방 허혈성 시신경병증, 모든 형태의 시신경염, 건조 형태 (건조 AMD) 및 습윤 형태 (습윤 AMD)의 연령 관련 황반변성 (AMD), 당뇨성 망막증, 낭포황반부종 (CME), 망막박리, 망막색소상피 변성증, 스타르가르트병, 베스트 난황형 망막변성, 레버 선천성 흑암시 및 다른 유전적 망막변성, 병적 근시, 미숙의 망막병증, 및 레버씨 시신경위축증을 비롯한 망막 세포의 변성을 직접적 또는 간접적으로 포함할 수 있는 안구 질환을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 다양한 조직에서의 니코틴 수용체의 확인 및 위치 추정 등을 위한 진단제 및/또는 PET 리간드로서 사용된다. 본 발명의 적절한 동위원소-표지된 제제는 nAChR의 선택적인 표지를 위한 조직병리학적 표식제, 조영제 및/또는 생마커 (이하 "마커")로서의 가치있는 특성을 나타낸다. 더욱 특히, 본 발명의 제제는 시험관내 또는 생체내에서 알파7 nAChR 수용체를 표지하기 위한 마커로서 유용하다. 특히, 적절히 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 PET 마커로서 유용하다. 상기 PET 마커는 11C, 13N, 150, 18F로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 원자로 표지된다.
따라서, 본 발명의 제제는 예를 들어 nAChR에 작용하는 약물의 수용체 점유율 (occupancy)의 수준을 결정하거나 또는 nAChR의 불균형 또는 기능장애에 의한 질환의 진단 목적, 및 그러한 질환의 약물 요법의 효과를 모니터링하는 데 유용하다.
상기에 따라서, 본 발명은 신경화상진찰용 마커로서 사용하기위한 본 발명의 제제를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제제를 포함하는, 시험관내 및 생체내에서 nAChR이 관여하는 뇌 및 말초 신경계 구조의 표지를 위한 조성물을 제공한다.
또 다른 추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제제를 뇌 조직과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내 및 생체내에서 nAChR이 관여하는 뇌 및 말초 신경계 구조의 표지 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 본 발명의 제제가 표적 구조를 표지했는지의 여부를 확인하기 위한 추가의 단계를 포함할 수 있다. 상기 추가의 단계는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 방사선의 검출이 가능한 임의의 장치를 사용하여 표적 구조를 관찰함으로써 수행될 수 있다.
특히, 본 발명의 제제는 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (α7 nAChR) 효능 제이다.
기능적 검정법에서, 본 발명의 제제는 하기 시험에서 밝혀진 바와 같이, α7 nAChR에서 높은 친화성을 나타낸다:
a) α7 nAChR에서의 친화성에 대한 기능적 검정법은 α7 nAChR을 안정적으로 발현하는 래트의 뇌하수체 세포주로 수행하였다. 간단하게, nAChR α7을 재조합 발현하는 GH3 세포를 블랙 96-웰 플레이트에 실험 72시간 전에 시딩하고, 습한 분위기 (5% CO2/95% 공기)하에 37℃에서 인큐베이션 하였다. 실험 당일에 플레이트를 플리킹 (flicking)하여 배지를 제거하고, 2.5 mM의 프로베니시드 (시그마 (Sigma))의 존재하에 아프 (af) 형광 칼슘 민감 염료를 함유하는 생장 배지 100 μl로 교체하였다. 세포를 습한 분위기 (5% CO2/95% 공기)하에 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션 하였다. 과잉의 플루오 (Fluo)-4를 제거하기 위하여 플레이트를 플리킹하고, 헤페스 (Hepes)-완충 염 용액 (mM: NaCl 130, KCl 5.4, CaCl2 2, MgSO4 0.8, NaH2PO4 0.9, 글루코스 25, 헤페스 20, pH 7.4; HBS)으로 2회 세척하고, 적합한 경우 길항제를 함유하는 HBS 100μl로 다시 채웠다. 길항제의 존재하에 인큐베이션은 3분 내지 5분 동안 진행되었다. 이후 플레이트를 이미징 플레이트 판독기에 배치하고 형광 신호를 기록하였다. 이 검정법에서는, 본 발명의 화합물은 약 5 내지 9의 pEC50값을 나타내었다. 이 시험에서 부분 및 강력 효능제가 바람직하다.
b) 본 발명의 화합물의 인간 신경세포 nAChR α4β2에의 길항 작용을 평가하기 위해, 인간 α4β2 아형을 안정적으로 발현하는 인간 상피 세포주를 사용하여 유사한 기능적 검정법을 수행하였다 (문헌 [Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235] 참조). 이 검정법에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 α7 nAChR 아형에 대한 선택성을 보였다.
c) 본 발명의 화합물의 "신경절 아형" (α3β4), 니코틴 수용체의 근육형 (α1β1γδ) 및 5-HT3 수용체에 대한 길항 작용을 평가하기 위해, 인간 신경절 아형을 안정적으로 발현하는 인간 상피 세포주, 니코틴 수용체의 인간 근육형을 내생적으로 발현하는 세포주 또는 쥐의 5-HT3 수용체를 내생적으로 발현하는 세포주로 상기 a)하에 기술된 유사한 기능적 시험을 수행하였다 (문헌 [Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235] 참조). α3β4 nAChR, 니코틴 수용체의 근육 아형 및 또한 5-HT3 수용체에 작용을 거의 보이지 않거나 또는 전혀 보이지 않는 화합물이 특히 바람직하다.
문헌 [S. Leonard et al. Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996)]에 기술된 자극 관문 결핍을 보이는 마우스 모델 (DBA/2-마우스)에서, 본 발명의 화합물은 약 10 내지 약 40 μM의 농도에서 유의한 자극 관문을 유도하였다.
본 발명의 화합물은 설치류에 대한 집중력 시험 (문헌 [Robbins, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. (2001) 13, 326-35] 참조), 즉 5-선택 연속 반응 시간 시험 (5-CSRTT)에서 집중력을 높인다는 것이 입증될 것이다. 이 시험에서, 래트는 5개의 구멍을 갖는 벽을 관찰해야 한다. 그 중 1개에 불빛이 비추어지면, 래트는 반대편 벽에서 통에 전달되는 음식 펠렛 보상을 받기 위해 5초 내에 정확한 구멍에 코를 내밀어야 한다.
본 발명의 화합물은 또한 마우스 및 래트의 상호 인지 시험에서 습득/기억 향상 효과를 입증할 수 있다 (문헌 [Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. (1988) 31, 47-59] 참조).
따라서, 본 발명의 화합물은 다양한 장애, 특히 상기한 장애의 예방 및 치료 (완화 및 예방을 포함)에 유용하다. 신경퇴행에서 α7 nAChR 효능제의 유용성은 문헌 [Wang et al., J.Biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000)] 등에 기록되어 있다.
상기 및 다른 장애의 치료를 위해서, 본 발명의 화합물 (활성 성분)의 적합한 투여량은 물론 예를 들어 숙주, 투여 방법 및 치료될 질환의 성질 및 중증도 및 또한 발명에서 사용되는 특정 제제의 상대적 효능에 따라서 변할 것이다. 예를 들어, 요구되는 활성제의 양은 특정한 활성제가 치료 효과를 나타내기 위해 얼마나 오랫동안 적절한 레벨의 농도로 혈장에 있어야 하는가를 결정하는 공지된 시험관내 및 생체내 기술에 기초하여 결정될 수 있다. 일반적으로, 동물에서는 약 0.01 내지 약 30.0 mg/kg p.o.의 일일 투여량으로 만족스러운 결과를 얻을 수 있는 것으로 제시된다. 인간 (70 kg 남성)에 있어서, 제시되는 일일 투여량은 약 0.7 내지 약 1400 mg/일 p.o., 예컨대 약 50 내지 200 mg의 범위이며, 하루에 1회 또는 4회까지의 분할 투여 또는 서방 형태로 편리하게 투여된다. 경구 투여형은 따라서, 적합하게는 본 발명의 화합물 약 1.75 또는 2.0 내지 약 700 또는 1400 mg과 적합한 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합한 것을 포함한다.
제약 조성물은, 예를 들어 약 0.1% 내지 약 99.9%, 바람직하게는 약 20% 내 지 약 60%의 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 예로는, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 염 또는 화학식 I의 유리 화합물 0.1 내지 1%, 예컨대 0.5%의 고체 분산체, 가용화제 등을 함유하는 수용액, 마이크로에멀젼 및 현탁액이 포함된다. 조성물은 적합한 완충제에 의해, 예컨대 3.5 내지 9.5의 범위, 예컨대 pH 4.5로 완충될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 연구용 화학물질로서 상업적으로 유용하다.
본 발명에 따른 용도를 위해, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용가능한 염은 단독 활성제로서, 또는 화학식 I의 1종 이상의 다른 활성제 및/또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 특히 본원에 언급된 장애 또는 추가의 다른 장애의 치료를 위해 통상적으로 사용되는 다른 활성제와 조합하여, 임의의 통상적인 방법으로, 예컨대 경구로 (예를 들어 정제, 캡슐 형태), 또는 비내용 스프레이로, 또는 비경구로 (예를 들어 주사액 또는 현탁액의 형태로) 투여될 수 있다. 상기의 조합에 사용되는 다른 활성제는 바람직하게 벤조디아제핀, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI), 통상적인 항정신병제, 통상적이지 않은 항정신병제, 부스피론, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 가바펜틴 및 프리가발린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 적합한 SSRI는 특히 플루옥세틴, 푸복사민, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람 및 에스사이탈로프람으로부터 선택된다. 본 발명에 적합한 SNRI는 특히 벤라팍신 및 두록세틴으로부터 선택된다. 본원에서 사용된 용어 "벤조디아제 핀"에는 클로나제팜, 디아제팜 및 로라제팜이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 사용된 용어 "통상적 항정신병제"에는 할로페리돌, 플루페나진, 티오틱젠 및 플루펜틱솔이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 사용된 용어 "비전형적 항정신병제"는 클로자릴, 리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 지프라시돈 및 아리피프라졸에 관한 것이 있다.
부스피론은 유리 형태로, 또는 염 형태로, 예컨대 상표명 부스파 (Buspar: 상표명) 또는 베스파 (Bespar: 상표명)등으로 시판되는 염산염 형태로 투여될 수 있다. 이는 미국 특허 제3,717,634호 등에 기술된 바대로 제조 및 투여될 수 있다. 플루옥세틴은 예컨대 상표명 프로작 (Prozac: 상표명)등으로 시판되는 염산염 형태로 투여될 수 있다. 이는 캐나다 특허 제2002182호 등에 기술된 바대로 제조 및 투여될 수 있다. 파록세틴 ((3S,4R)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸]-4-(4-플루오로페닐)피페리딘)은 상표명 팍실 (Paxil: 상표명)등의 형태로 투여될 수 있다. 이는 미국 특허 제3,912,743호 등에 기술된 바대로 제조 및 투여될 수 있다. 세르트랄린은 예컨대 상표명 조로프트 (Zoloft: 상표명)등으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이는 미국 특허 제4,536,518호 등에 기술된 바대로 제조 및 투여될 수 있다. 클로나제팜은 예컨대 상표명 안텔렙신 (Antelepsin: 상표명)등으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 디아제팜은 예컨대 상표명 디아제팜 데시틴 (Diazepam Desitin: 상표명)등으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 로라제팜은 예컨대 상표명 타보르 (Tavor: 상표명)등으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 시탈로프람은 유리 형태로, 또는 염 형태로, 예컨대 상표명 시프라밀 (Cipramil: 상표명)등으로 시판되는 브롬화수소산염 형태로 투여될 수 있다. 에스사이탈로프람은 예컨대 상표명 시프라렉스 (Cipralex: 상표명)등으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이는 호주 특허 제623144호 등에 기술된 바대로 제조 및 투여될 수 있다. 벤라팍신은 예컨대 상표명 트레빌로르 (Trevilor: 상표명)등으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 두록세틴은 예컨대 상표명 심발타 (Cymbalta: 상표명)등으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이는 캐나다 특허 제1302421호에 기술된 바대로 제조 및 투여될 수 있다. 카르바마제핀은 예컨대 상표명 테그레타이 (Tegretai: 상표명) 또는 테그레톨 (Tegretol: 상표명)등으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 옥스카르바제핀은 예컨대 상표명 트리렙탈 (Trileptal: 상표명)등으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 옥스카르바제핀은 문헌 [Schuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)] 등으로부터 잘 공지되어 있다. 가바펜틴은 예컨대 상표명 뉴론틴 (Neurontin: 상표명)등으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 할로페리돌은 예컨대 상표명 할로페리돌 STADA (Haloperidol STADA: 상표명)등으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 플루페나진은 예컨대 상표명 프롤릭신 (Prolixin: 상표명)등으로 시판되는 2염산염 형태로 투여될 수 있다. 티오틱센은 예컨대 상표명 나베인 (Navane: 상표명)등으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이는 미국 특허 제3,310,553호 등에 기술된 바대로 제조될 수 있다. 플루펜틱솔은 예컨대 상표명 에머질 (Emergil: 상표명)등으로 시판되는 2염산염 형태로, 또는 예컨대 상표명 데픽솔 (Depixol: 상표명)등으로 시판되는 데카노에이트 형태로 투여될 수 있다. 이는 BP 제925,538호에 기술된 바대로 제조될 수 있다. 클로자릴은 예컨대 상표명 레포넥스 (Leponex: 상표명)등으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이는 미국 특허 제3,539,573호에 기술된 바대로 제조될 수 있다. 리스페리돈은 예컨대 상표명 리스페르달 (Risperdal: 상표명)등으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 올란자핀은 예컨대 상표명 지프렉사 (Zyprexa: 상표명)등으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 퀘티아핀은 예컨대 상표명 세로쿠엘 (Seroquel: 상표명)등으로 시판되는 형태로 제조될 수 있다. 지프라시돈은 예컨대 상표명 지오돈 (Geodon: 상표명)등으로 시판되는 형태로 제조될 수 있다. 이는 영국 특허 제281,309호에 기술된 바대로 제조될 수 있다. 아리피프라졸은 예컨대 상표명 아빌리파이 (Abilify: 상표명)등으로 시판되는 형태로 제조될 수 있다. 이는 미국 특허 제5,006,528호에 기술된 바대로 제조될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인된 활성 성분의 구조는 표준 요약서 "머크 인덱스 (The Merck Index)"의 현판 또는 데이터베이스, 예컨대 패턴트 인터내셔날 (Patent International (예컨대, IMS 월드 퍼블리케이션스 (IMS World Publications)))로부터 알 수 있다. 이에 상응하는 내용은 인용으로서 본원에 포함된다. 당업자는 이들을 참조하여 활성 성분들을 충분히 확인할 수 있고, 또한 시험관내 및 생체내 표준 시험 모델들을 제작하고 제약적 증상 및 특성을 시험할 수 있다.
조합물의 경우에 있어서, 조합 파트너의 분리된 투여를 위한 제약 조성물 및/또는 고정된 조합으로의 투여를 위한 제약 조성물 (즉, 본 발명에 따른 2종 이상의 조합 파트너를 포함하는 단일 생약 조성물)은 공지된 방법으로 제조할 수 있으 며, 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체, 특히 경구 또는 비경구 투여용으로 적합한 담체와 함께, 제약상 유효량의 1종 이상의 약학적 활성 조합 파트너를 인간을 비롯한 포유 동물에게 장내, (예컨대 경구 또는 직장) 및 비경구 투여하기에 적합하다. 사용된 조합 파트너가 단독 약품으로 시판되는 형태로 투여되었을 때, 이들의 투여량 및 투여 방법은 본원에 기술된 유익한 효과를 얻기 위해 각 시판 약품의 겉봉에 인쇄된 정보에 따라서 정해질 수 있다.
장내 또는 비경구 투여의 조합 치료를 위한 제약 제제는, 예를 들어 단위 투여형, 예컨대 당의 정제, 정제, 캡슐 또는 좌제, 또는 추가로 앰플 형태이다. 달리 명시되지 않는 한, 이들은 공지된 방법, 예컨대 통상적 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조에 의해 제조된다. 필요한 유효량은 단일 투여 형태로 2개 이상의 투여 단위의 투여에 의해 이룰 수 있으므로, 각각의 투여형의 개별 투여량에 함유된 조합 파트너의 단위 함량 자체가 유효량일 필요는 없다는 것을 이해할 것이다.
특히, 각각의 조합 파트너의 제약상 유효량은 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로 투여될 수 있고, 성분은 따로 (예컨대 일정한 또는 다양한 시간 간격 후에 순차적으로), 또는 고정된 조합으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 장애의 치료 방법 (완화 포함)은 (i) 유리 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 조합 파트너 (a) (본 발명의 화합물), 및 (ii) 유리 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 조합 파트너 (b) (예컨대 본 발명의 다른 화합물 또는 다른 화학식의 활성 성분)를 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로, 조합적 제약상 유효량으로, 바람직하게는 상 승적 유효량으로, 예컨대 본원에 기술된 양에 상응하는 일일 투여량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 개개의 조합 파트너는 치료중에 다른 시점에서 따로, 또는 분리 또는 단일 조합 형태로 동시에 투여될 수 있다. 추가로, 용어 "투여"는 생체내에서 이와 같은 조합 파트너로 전환되는 조합 파트너의 전구약물의 사용을 또한 포함한다. 본 발명은, 따라서 동시 및/또는 교체 치료의 모든 처방을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, "투여"도 상응하게 해석되어야 한다.
사용된 조합 파트너의 유효량은, 예를 들어 사용된 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방법, 치료되는 장애 및/또는 치료되는 장애의 중증도에 따라서 달라진다. 따라서, 투여량 처방은 투여 경로, 환자의 대사 및 신장 및 간기능을 비롯한 다양한 요인에 따라 선택된다. 일반적으로 숙련된 내과 의사, 임상 의학자 또는 수의사는 장애를 예방, 완화, 제거 또는 억제하는데 요구되는 단일 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정 및 처방할 수 있다. 독성 없이 효력을 발휘하는 범위의 활성 성분의 농도를 정확하게 최적으로 달성하기 위해서는 표적 부위에 대한 활성 성분의 이용율의 동태학에 기초로한 처방이 요구된다.
상기에 따라서, 본 발명은 또한 다음을 제공한다:
(1) 포유 동물, 특히 인간의 진단 또는 치료에서의 사용을 위하여, 특히 알파-7 수용체 효능제로서의 사용을 위하여, 예를 들어 한가지 이상의 장애, 특히 하기 및 상기에서 언급한 한가지 이상의 장애의 치료 (완화 포함)에서의 사용을 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 염.
(2) 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물.
(2') 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는, 알파-7 수용체 활성화가 관여 또는 참여하고/하거나 알파-7 수용체 활동이 관여하는 장애, 특히 상기 또는 하기에서 언급한 한가지 이상의 장애의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
(3) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제약상 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 장애, 특히 상기한 한가지 이상의 특정 장애의 치료 방법.
(3') 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료상 유효량을 알파-7 수용체 활성화가 관여 또는 참여하고/하거나 알파-7 수용체 활동이 관여하는 장애의 치료를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 또는 예방 방법.
(4) 알파-7 수용체 활성화가 관여하거나 또는 참여하거나 및/또는 알파-7 수용체 활동이 관여하는, 질환 또는 상태 특히 상기한 한가지 이상의 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
(5) 화학식 I의 알파-7 효능제 및/또는 제약상 허용가능한 그의 염의 치료상 유효량, 및 특히 상기 또는 하기에 기재한 한가지 이상의 장애의 치료를 위해 사용되는 제2의 제약 활성 화합물 및/또는 제약상 허용가능한 그의 염을 동시-투여, 예컨대 동시에 또는 순서대로 투여하는 것을 포함하는, 상기에 정의된 바와 같은 방 법.
(6) 화학식 I의 알파-7 효능제 및/또는 제약상 허용가능한 그의 염의 치료상 유효량, 및 특히 상기한 한가지 이상의 특정 장애의 치료를 위해 사용되는 제2의 제약 활성 화합물 및/또는 제약상 허용가능한 그의 염을 포함하는 조합물.
(7) (+)-트랜스-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄-3-올을 출발 물질로서 사용하고 Y가 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내는 것을 특징으로 하는, 상기한 방법에 따라서 수득된 생성물.
(7') (-)-트랜스-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄-3-올을 출발 물질로서 사용하고 Y가 피리디닐을 타나내는 것을 특징으로 하는, 상기한 방법에 따라서 수득된 생성물.
다음의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
다음의 약어가 사용된다:
AcOEt 에틸 아세테이트
aq. 수성
DEAD 디에틸아조디카르복실레이트
DMF 디메틸포름아미드
EtOH 에탄올
FC 플래쉬 크로마토그래피
HV 고 진공
MeOH 메탄올
RP-HPLC 역상 고성능 액체 크로마토그래피
rt 실온
rac. 라세미 화합물
soln. 용액
온도는 섭씨로 측정되었다. 달리 언급되지 않는 한, 반응은 실온에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예컨대 마이크로분석 및 분광학적 특성 (예컨대 MS, IR, NMR)에 의해 확인하였다.
실시예 1: Rac .-트랜스-3-[6-(2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )- 피리다진 -3- 일옥시 ]-2-메틸-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥탄의 제조
DMF (5 ml) 중의 rac.-트랜스-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄-3-올 (1.3 mmol) 용액을 나트륨 히드라이드 (광유 중의 60%; 1.3 mmol)로 처리하였다. 실온에서 1시간 후에, DMF (30 mi) 중의 3-클로로-6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진 (1.5 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, DMF 용액을 10 % NaCl 용액으로 켄칭시키고, 메틸렌 디클로라이드 (2 X 15 ml) 및 이어서 나트륨 클로라이드 용액 (20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조, 여과, 증발건조시키고, 잔사 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출제: CH2Cl2:CH3OH:NH3 95:5:0.1)로 정제하여 rac.-트랜스-3-[6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): m/e = 328.4 (MH+).
실시예 2
다음의 화합물이 적합한 출발 물질을 사용하여 유사한 방법으로 제조되었다:
Rac.-트랜스-2-메틸-3-(6-페닐-피리다진-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 296.4 (MH+)
실시예 3
다음의 화합물들이 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 1에 기술된 절차에 따라서 제조될 수 있다:
3a) (2S,3R)-3-[6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 328.4 (MH+)
3b) (2R,3S)-3-[6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 328.4 (MH+)
3c) (2RS,3RS)-3-[6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 328.4 (MH+)
3d) (2SR,3RS)-2-메틸-3-(6-페닐-피리다진-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 296.4 (MH+)
3e) (2SR,3RS)-2-메틸-3-[6-(5-메틸-티오펜-2-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2] 옥탄, MS (ES+): m/e = 316 (MH+); m.p. 148-150℃,
3f) (2S,3R)-2-메틸-3-[6-(5-메틸-티오펜-2-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2] 옥탄
3g) (2R,3S)-2-메틸-3-[6-(5-메틸-티오펜-2-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2] 옥탄
3h) (2SR,3RS)-3-[5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 334.4 (MH+)
3i) (+)-3-[5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 334.4 (MH+), [α]D(25) = +210 (c=1, MeOH)
3j) (-)-3-[5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 334.4 (MH+), [α]D(25) = -150 (c=1, MeOH)
3k) (2SR,3RS)-3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 335 (MH+), m.p. 210-213℃, 키랄 크로마토그래피: [칼럼: 키랄파크 AD (Chiralpak AD), 250-4.6 mm, 10 μm; 용출제:헥산/EtOH 60:40 + 0.1% TFA; 유속: 1.0 ml/분; 검출기: UV 254 nm], 피크 1: 5.533 분, 피크 2: 9.258 분
3l) (2S,3R)-3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3m) (2R,3S)-3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3n) (2SR,3RS)-3-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 335 (MH+), m.p.: 219-222 ℃
3o) (2S,3R)-3-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 335 (MH+)
3p) (2R,3S)-3-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3q) (2SR,3RS)-3-[6-(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 363 (MH+)
3r) (2SR,3RS)-3-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 335.4 (MH+)
3s) (2SR,3RS)-3-[6-(2,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 346 (MH+)
3t) (2SR,3RS)-2-메틸-3-(6-p-톨릴-피리다진-3-일옥시)-1-아자-비시클 로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 310 (MH+)
3u) (2SR,3RS)-2-메틸-3-(6-m-톨릴-피리다진-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 310 (MH+)
3v) (2SR,3RS)-2-메틸-3-(6-p-톨릴-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 309 (MH+)
3w) (2SR,3RS)-2-메틸-3-[6-(3-니트로-페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 341 (MH+)
3x) (2SR,3RS)-N-{3-[6-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)-피리다진-3-일]-페닐}아세트아미드, MS (ES+): m/e = 353 (MH+)
3y) (2SR,3RS)-3-[6-(5-에틸-2-플루오로-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 342 (MH+)
3z) (2SR,3RS)-3-(6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피리다진-3-일옥시)-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 340 (MH+)
3aa) (2SR,3RS)-3-[6-(3-메톡시-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 326 (MH+)
3ab) (2SR,3RS)-3-[6-(2-클로로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1- 아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 344 (MH+)
3ac) (2SR,3RS)-N-{4-[6-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)-피리다진-3-일]-페닐}-아세트아미드, MS (ES+): m/e = 353 (MH+)
3ad) (2SR,3RS)-2-메틸-3-[6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 349 (MH+)
3ae) (2SR,3RS)-3-[6-(2-플루오로-5-메톡시-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 358 (MH+)
3af) (2SR,3RS)-3-[5-(3,5-디메틸-페닐)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 323.2 (MH+)
3ag) (2SR,3RS)-3-[5-(3,4-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 331.1 (MH+)
3ah) (2SR,3RS)-3-[6-(3,4-디메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 324 (MH+)
3ai) (2SR,3RS)-3-[6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 328.4 (MH+)
3aj) (2SR,3RS)-3-[6-(4-플루오로-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자- 비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 314 (MH+)
3ak) (2SR,3RS)-2-메틸-3-[6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 380 (MH+)
2al) (2SR,3RS)-3-[6-(4-에틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 324 (MH+)
3am) (2SR,3RS)-3-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 356 (MH+)
3an) (2SR,3RS)-2-메틸-3-(5-페닐-피리딘-2-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 295.5 (MH+)
3ao) (2SR,3RS)-3-[6-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 328 (MH+)
3ap) (2SR,3RS)-(2RS,3RS)-2-메틸-3-(6-p-톨릴-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 309 (MH+)
3aq) (2SR,3RS)-3-[6-(2,5-디메톡시-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 356 (MH+)
3ar) (2SR,3RS)-2-메틸-3-(5-페닐-[1,3,4]티아디아졸-2-일옥시)-1-아자-비시 클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 302 (MH+)
3as) (2SR,3RS)-3-[6-(3-클로로-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 330 (MH+)
3at) (2SR,3RS)-3-[5-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리미딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 328 (MH+)
3au) (2RS,3RS)-3-[6-(4-에틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 324 (MH+)
3av) (2RS,3RS)-3-[6-(2,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 346 (MH+)
3aw) (2SR,3RS)-2-메틸-3-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 364 (MH+)
3ax) (2RS,3RS)-2-메틸-3-(6-p-톨릴-피리다진-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 310 (MH+)
3ay) (2SR,3RS)-2-메틸-3-(5-m-톨릴-피리딘-2-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 309.1 (MH+)
3az) (2SR,3RS)-3-(5-푸란-3-일-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-1-아자-비시클 로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 285.1 (MH+)
3ba) (2SR,3RS)-3-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 339.1 (MH+)
3bb) (2SR,3RS)-2-메틸-3-(5-p-톨릴-피리딘-2-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 309.2 (MH+)
3bc) (2SR,3RS)-3-[5-(1H-인돌-6-일)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 334.2 (MH+)
3bd) (2SR,3RS)-3-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2] 옥탄, MS (ES+): m/e = 327 (MH+)
3be) (2SR,3RS)-2-메틸-3-[6-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 367.4 (MH+)
3bg) (2SR,3RS)-3-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 364 (MH+)
3bh) (2SR,3RS)-3-[5-(2-플루오로-페닐)-피리미딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 314 (MH+)
3bi) (2RS,3RS)-2-메틸-3-(5-페닐-[1,3,4]티아디아졸-2-일옥시)-1-아자-비시 클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 302 (MH+)
3bj) (2SR,3RS)-2-메틸-3-[5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 348.2 (MH+)
3bk) (2SR,3RS)-3-[5-(2-플루오로-페닐)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 313.1 (MH+)
3bl) (2SR,3RS)-3-[6-(3-클로로-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 330 (MH+)
3bm) (2SR,3RS)-2-메틸-3-(5-페닐-피리미딘-2-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 296 (MH+)
3bn) (2SR,3RS)-2-메틸-3-(5-p-톨릴-피리미딘-2-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 310 (MH+)
3bo) (2RS,3RS)-3-[6-(5-에틸-2-플루오로-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 342 (MH+)
3bp) (2RS,3RS)-3-[6-(2-플루오로-5-메톡시-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 358 (MH+)
3bq) (2SR,3RS)-3-[5-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸- 1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 362.1 (MH+)
3br) (2RS,3RS)-3-[6-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 328 (MH+)
3bs) (2SR,3RS)-3-[6-(2,3-디플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자 비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 346 (MH+)
3bt) (2SR,3RS)-3-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 325.2 (MH+)
3bu) (2SR,3RS)-3-[5-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 375.4 (MH+)
3bv) (2RS,3RS)-3-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 364 (MH+)
3bw) (2SR,3RS)-3-(5-비페닐-4-일-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 371.1 (MH+)
3bx) (2SR,3RS)-2-메틸-3-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 364 (MH+)
3by) (2SR,3RS)-3-[5-(2,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-피리딘-2-일옥시]-2-메 틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 345.2 (MH+)
3bz) (2SR,3RS)-3-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일에티닐-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 363.9 (MH+)
3ca) (2SR,3RS)-5-[6-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)-피리딘-3-일]-퀴놀린, MS (ES+): m/e = 346.4 (MH+)
3cb) (2RS,3RS)-3-[6-(2,3-디플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 346 (MH+)
3cc) (2SR,3RS)-3-[5-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 327.3 (MH+)
3cd) (2RS,3RS)-2-메틸-3-(6-페닐-피리다진-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 296.4 (MH+)
3ce) (2RS,3RS)-3-[6-(3,4-디메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 324 (MH+)
3cf) (2RS,3RS)-2-메틸-3-(6-m-톨릴-피리다진-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 310 (MH+)
3cg) (2SR,3RS)-3-[6-(4-메탄술포닐-페닐)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아 자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 374 (MH+)
3ch) (2SR,3RS)-3-[6-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)-피리딘-3-일에티닐]-퀴놀린, MS (ES+): m/e = 370.0 (MH+)
3ci) (2SR,3RS)-(2RS,3RS)-2-메틸-3-[6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 380 (MH+)
3cj) (2SR,3RS)-3-[5-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, MS (ES+): m/e = 337.1 (MH+)
3ck) (2SR,3RS)-3-(5-요오도-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 MS (ES+): m/e = 345.1 (MH+)
3cl) (2SR,3RS)-3-(5-요오도-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3cm) (2SR,3RS)-3-(5-요오도-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3cn) (2SR,3RS)-3-(5-벤조[b]티오펜-2-일-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3co) (2SR,3RS)-3-(5-벤조[b]티오펜-3-일-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3cp) (2SR,3RS)-3-(5-디벤조티오펜-4-일-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-1-아자-비 시클로[2.2.2]옥탄
3cq) (2SR,3RS)-3-(5-디벤조푸란-4-일-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3cr) (2SR,3RS)-2-메틸-3-[5-(1-페닐-1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3cs) (2SR,3RS)-3-{5-[1-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-5-일]-피리딘-2-일옥시}-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3ct) (2SR,3RS)-3-[5-(1H-인돌-7-일)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3cu) (2SR,3RS)-3-[5-(1H-인돌-4-일)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3cv) (2SR,3RS)-3-[5-(1H-인돌-3-일)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3cw) (2SR,3RS)-3-[5-(1-벤젠술포닐-1H-인돌-3-일)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3cx) (2SR,3RS)-3-[5-(1-벤젠술포닐-1H-인돌-2-일)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3cy) (2SR,3RS)-3-[5-(1H-인돌-2-일)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3cz) (2SR,3RS)-3-(5-벤조[b]티오펜-4-일-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-1-아자- 비시클로[2.2.2]옥탄
3da) (2SR,3RS)-3-(5-벤조[b]티오펜-7-일-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3db) (2SR,3RS)-3-(5-벤조[b]티오펜-6-일-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3dc) (2SR,3RS)-3-(5-벤조[b]티오펜-5-일-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-1-아자- 비시클로[2.2.2]옥탄
3dd) (2SR,3RS)-3-(5-벤조푸란-5-일-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3de) (2SR,3RS)-3-(5-벤조푸란-6-일-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3df) (2SR,3RS)-3-(5-벤조푸란-7-일-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3dg) (2SR,3RS)-3-(5-벤조푸란-4-일-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3dh) (2SR,3RS)-3-(5-벤조푸란-2-일-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3di) (2SR,3RS)-3-(5-벤조푸란-2-일-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3dj) (2SR,3RS)-3-(5-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-일-피리딘-2-일옥시)-2-메틸- 1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3dk) (2SR,3RS)-2-메틸-3-[5-(5-메틸-티오펜-2-일)-피리딘-2-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3dl) (2SR,3RS)-3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3dm) (2SR,3RS)-2-메틸-3-[6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3dn) (2SR,3RS)-3-[6-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
3do) (2SR,3RS)-2-메틸-3-[5-(5-메틸-티오펜-2-일)-피리미딘-2-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
실시예 4: 연질 캡슐
상기 실시예에 기술된 화학식 I의 화합물 0.05 g을 활성 성분으로서 각각 포함하는 연질 젤라틴 캡슐 5000개를 다음과 같이 제조하였다:
조성물
활성 성분 250 g
라우로글리콜 2 L
제조 방법: 미분된 활성 성분을 라우로글리콜 (Lauroglykol: 등록상표) (프로필렌 글리콜 라우레이트, 가테포쎄 (Gattefosse) S.A., 프랑스, 쌩 프리스트 소재) 중에 현탁시키고 습윤 미분쇄기에 갈아서 약 1 내지 3 μm 크기의 입자를 생성 하였다. 이어서, 혼합물의 0.419 g 부를 캡슐-필링 기계를 사용하여 연질 젤라틴 캡슐에 넣었다.

Claims (15)

  1. 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 (2S,3R)-3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
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