NO338622B1 - 3-(heteroaryl-oksy)-2-alkyl-1-aza-bicykloalkylderivater som alfa-7-nAChR ligander for terapi av CNS-sykdommer - Google Patents

3-(heteroaryl-oksy)-2-alkyl-1-aza-bicykloalkylderivater som alfa-7-nAChR ligander for terapi av CNS-sykdommer Download PDF

Info

Publication number
NO338622B1
NO338622B1 NO20070714A NO20070714A NO338622B1 NO 338622 B1 NO338622 B1 NO 338622B1 NO 20070714 A NO20070714 A NO 20070714A NO 20070714 A NO20070714 A NO 20070714A NO 338622 B1 NO338622 B1 NO 338622B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
aza
methyl
bicyclo
Prior art date
Application number
NO20070714A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20070714L (no
Inventor
Thomas J Troxler
Dominik Feuerbach
Konstanze Hurth
Lucien Bernard Roy
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32893550&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO338622(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20070714L publication Critical patent/NO20070714L/no
Publication of NO338622B1 publication Critical patent/NO338622B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye 1 -aza-bicykloalkylderivater, deres anvendelse som farmasøytika, farmasøytiske preparater og kombinasjoner omfattende disse.
WO 2004/022556 beskriver 1-aza-bicykloalkylderivater som er oc7-nikotinacetylkolin-reseptoragonister.
WO 2004/016608 beskriver kinuklidinderivater som er modulatorer for nikotin- og/eller monoamin-reseptorene.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer i et første aspekt en forbindelse med formel I
der
A betyr hydrogen;
B betyr metyl og B er i trans-posisjon til oksygen;
X betyr CH2;
Y betyr en gruppe med formel
der den venstre binding er bundet til oksygen og den høyre binding er bundet til R-gruppen;
R betyr 5-indolyl;
i fri base- eller syreaddisjonssaltform.
I betrakning av det eller de asymmetriske karbonatomer som er tilstede i forbindelsene med formel I og deres salter, kan forbindelsene eksistere i optisk aktiv form eller i form av blandinger av optiske isomerer, for eksempel i form av rasemiske blandinger. Alle optiske isomerer og deres blandinger inkludert de rasemiske blandingene anses som del av oppfinnelsen.
I lys av den nære sammeheng mellom nye forbindelser i fri form og de i form av salter inkludert de salter som kan benyttes som mellomprodukter, for eksempel ved rensing eller identifisering av de nye forbindelsene, skal enhver henvisning til de frie forbindelser ovenfor og nedenfor tolkes som en referanse også til de tilsvarende salter i den grad det er hensiktsmessig og riktig.
Der flertallsformen benyttes for forbindelser, salter og lignende skal dette også bety en enkeltforbindelse, et salt eller lignende.
Foretrukne substituentereller foretrukne områder for restene som er tilstede i formel (I) er definert nedenforY betyr fortrinnsvis en av de følgende grupper:
Y er spesielt gruppen:
Videre foretrekkes forbindelser med formel (I) der utgangsmaterialet med formel (III) er (-) alkoholen og forbindelsen med formel (n) er a pyridazin- eller pyrimidinderivat.
Videre foretrukket er forbindelser med formel (I) der utgangsmaterialet med formel (HI) er (+) alkoholen og forbindelsen med formel (II) er et pyridinderivat.
Spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser ifølge eksemplene.
Det beskrives også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I, der prosessen omfatter omsetning av en forbindelse med formel II
der Y og R er som angitt ovenfor, for en forbindelse med formel I og Z er en avspaltbar gruppe, for eksempel F, Cl, Br, I eller OSC^CFa, med en forbindelse med formel DI
der A, B, X og Y har den samme betydning som angitt for formel I, og å gjenvinne den således oppnådde forbindelse med formel I i fri base- eller syreaddisjonssaltform.
Reaksjonen kan gjennomføres i henhold til standardprosedyrer, for eksempel som vist i eksemplene.
Forbindelser med formel II er kjent eller kan fremstilles fra tilsvarende kjente forbindelser, for eksempel som beskrevet i eksemplene, for eksempel i analogi til Coates WJ, McKillop A (1992) Synthesis 334-342. Forbindelsene med formel III er kjente (Vorob'eva, V. Ya.; Bondarenko, V. A.; Mikhlina, E. E.; Turchin, K. F.; Linberg, L. F.; Yakhontov, L. N. Reaction of 2-metylene-3-oxoquinuclidine with nucleophilic reagents. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1977), (10), 1370-6).
Alternativt kan forbindelser med formel F
der
A, B, X og R er som angitt ovenfor for en forbindelse med formel I og
Y' betyr en av de følgende grupper
fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende omsetning av en forbindelse med formel
IV
der
A, B og X er som angitt ovenfor for en forbindelse med formel I og Y' er som angitt ovenfor for en forbindelse med formel F,
Z" betyr
med en forbindelse med formel V
der
R er som angitt ovenfor for en forbindelse med formel I
B er et boratom,
og gjenvinning av den således oppnådde forbindelse med formel F i fri base- eller syreaddisj onssaltform.
Forbindelser med formel rv er kjente eller kan fremstilles fra tilsvarende kjente forbindelser, for eksempel ved å omsette forbindelser med formel HI med forbindelser med formel IF;
der
Y' betyr en av de følgende grupper:
Z er som angitt ovenfor.
Forbindelser med formel V (for eksempel usubstituert eller substituert fenylborsyrer) er kjente eller kan fremstilles fra tilsvarende kjente forbindelser.
De følgende betraktninger gjelder de individuelle reaksjonstrinn som beskrevet ovenfor: a) En eller flere funksjonelle grupper, for eksempel karboksy, hydroksy, amino eller mercapto, kan trenge beskyttelse i utgangsmaterialene ved hjelp av beskyttende grupper. De beskyttende grupper som benyttes kan allerede være tilstede og må beskytte de funksjonelle angjeldende grupper mot uønskede sekundærreaksjon som acylering, foretring, forestring, oksidasjon, solvolyse og tilsvarende reaksjoner. De er et karakteristikum for beskyttende grupper at de lett, for eksempel uten uønskede sekundærreaksjoner, kan fjernes, typisk ved solvolyse, reduksjon, fotolyse eller også ved enzymatisk aktivitet, for eksempel under betingelser som er analoge, fysiologiske betingelser, og at de ikke er tilstede i sluttproduktene. Fagfolk vil vite, eller kan lett fastslå, hvilke beskyttende grupper som er egnet med de reaksjoner som er nevnt ovenfor og nedenfor. Beskyttelsen av slike funksjonelle grupper med slike beskyttende grupper, de beskyttende grupper per se og deres fjerningsreaksjoner er for eksempel beskrevet i standardverk som J. F. W. McOmie, "Protective Groupes in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, i T. W. Greene, "Protective Groupes in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, i "The Peptides"; Volume 3
(editors: E. Gross og J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, i "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/ 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, i H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosåuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, og Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides og derivater), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
b) Syreaddisjonssalter kan fremstilles fra de frie baser på i og for seg kjent måte og vice versa. Alternativt kan optisk rene utgangsmaterialer benyttes. Egnede
syreaddisjonssalter for bruk i henhold til oppfinnelsen inkluderer for eksempel hydroklorid.
c) Stereoisomere blandinger, for eksempel blandinger av diastereomerer, kan separeres i de tilsvarende isomerer på i og for seg kjent måte ved hjelp av egnede
separeringsmetoder. Diastereomere blandinger kan for eksempel separeres i de individuelle diastereomerer ved hjelp av fraksjonert krystallisering, kromatografering, oppløsningsmiddelfordeling og tilsvarende prosedyrer. Denne separering kan skje enten på nivå med utgangsforbindelser eller i en forbindelse med I per se. Enantiomerer kan separeres via dannelse av diastereomere salter, for eksempel ved saltdannelse med en enantiomerren kiralsyre eller ved hjelp av kromatografi, for eksempel HPLC, ved bruk av kromatografiske substrater med kirale ligander. Alternativt kan benyttes rene utgangsmaterialer.
d) Egnede diluenter for å gjennomføre det som er beskrevet ovenfor er spesielt inerte, organiske oppløsningsmidler. Disse inkluderer særlig alifatiske, alicykliske eller
aromatiske, eventuelt halogenerte hydrokarboner som eksempel, benzin, benzen, toluen, xylen, klorbenzen, diklorbenzen, petroleumeter, heksan, cykloheksan, diklormetan, klorform, karbontetraklorid; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, dioksan, tetrahydrofuran eller etylenglykoldimetyleter eller etylenglykoldietyleter; ketoner, slik som aceton, butanon eller metylisobutylketon; nitriler, slik som acetonitrilpropionitril eller butyronitril; amider, slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-formanilid, N-metyl-pyrrolidon eller heksametylfosfortriamid; esteres, slik som metylacetat eller etylacetat, sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid, alkoholer, slik som metanol, etanol, n- eller i-propanol, etylenglykolmonometyleter, etylenglykolmonoetyl-eter, dietyelenglykolmonometyleter, dietylenglykolmonoetyleter. Videre kan det benyttes blandinger av diluenter. Avhengig av utgangsmaterialene,
reaksjonsbetingelsene og hjelpestoffet kan vann eller diluenter inneholdende vann være egnet. Det er også mulig samtidig å benytte et utgangsmateriale som diluent.
e) Reaksjonstemperaturer kan varieres innen et relativt vidt område. Generelt gjennomføres prosessene ved temperaturer mellom 0°C og 150°C, og særlig mellom
10°C og 120°C. Deprotoneringsreaksjoner kan varieres innen et relativt vidt område. Generelt blir prosessene gjennomført ved temperaturer mellom -150°C og +50°C, og særlig mellom -75°C og 0°C.
f) Reaksjonen gjennomføres generelt under atmosfærisk trykk. Imidlertid er det også mulig å gjennomføre prosessene ifølge oppfinnelsen under forhøyede eller reduserte
trykk, generelt mellom 0,1 og 10 bar.
g) Utgangsmaterialene benyttes generelt i omtrent ekvimolare mengder. Imidlertid er det også mulig å benytte et relativt stort overskudd av en av komponentene. Reaksjonen
gjennomføres generelt i en egnet diluent i nærvær av et reaksjonshjelpestoff og reaksjonsblandingen blir generelt omrørt ved ønsket temperature et antall timer.
h) Opparbeiding av reaksjonsblandingene i henhold til prosessene ovenfor og rensing av forbindelsene som oppnås kan gjennomføres i henhold til i og for seg kjente prosedyrer
(se f.eks. fremstillingseksemplene).
Forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, heretter angitt som midler ifølge oppfinnelsen, viser verdifulle, farmakologiske egenskaper og er derfor nyttige som farmasøytika.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, heretter angitt som forbindelser ifølge oppfinnelsen, viser verdifull, farmakologiske egenskaper når de testes in vitro og i dyr og er derfor nyttige som farmasøytika.
Således finnes forbindelsene ifølge oppfinnelsen å være kolinergiske ligander av nAChR. I tillegg viser foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen selektiv oc7-nAChR aktivitet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan spesielt finnes å være agonister, partialagonister, antagonister eller allosteriske modulatorer av reseptoren.
På grunn av de farmakologiske profiler er forbindelsene ifølge oppfinnelsen ventet å være nyttige for behandling av sykdommer eller tilstander så forskjellige som CNS relaterte sykdommer, PNS relaterte sykdommer, sykdommer relatert til inflammasjon, smerte og awenningssymptomer forårsaket av misbruk av kjemiske substanser, sykdommer eller lidelser relatert til CNS inkludert generell angstforstyrrelser, kognitive forstyrrelser, lære- og hukommelsesdefiktiviteter og dysfunksjoner, Alzheimer" s sykdom, ADHD, Parkinsons sykdom, Huntington's sykdom, ALS, prioniske neurodegenerative forstyrrelser slik som Creutzfeld-Jacob sykdom og kuru sykdom, Gilles de la Tourette's syndrom, psykose, depresjon og depressive forstyrrelser, mani, manisk depresjon, schizofreni, kognitiv defektiviteter ved schizofreni, obsessive kompulsive forstyrrelser, paniske forstyrrelser, spiseforstyrrelser, narkolepsi, nocisepsjon, ATDS-demens, senildemens, mild kognitiv dysfunksjon i forbindelse med alder, autisme, dysleksi, tardiv dyskinesi, epilepsi og konvulsive forstyrrelser, post-traumatiske stress-forstyrrelser, transient anoksi, pseudodemensia, pre-menstruelt syndrom, sen lutealfasesyndrom, kronisk tetthetssyndrom og jet lag. Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen være nyttige for behandling av endokrine forstyrrelser som tyrotoksikose, feokromocytom, hypertensjon og arrytmier så vel som angina pektoris, hyperkinesi, prematur ejakulering og erektil vanskelighet. Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen være nyttige ved behandling av inflammatoriske forstyrrelser (Wang et al., Nature 2003, 421,384), forstyrrelser eller tilstander inkludert inflammatoriske hudforstyrrelser, Crohn's sykdom, inflammatoriske tarmsykdom, ulcerativ kolitt og diaré. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan videre være nyttige for terapi eller avvenning av symptomer forårsaket av avslutning av bruken av additive substanser som tobakk, nikotin, opioider, benzodiazepiner og alkohol. Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen være nyttige for behandling av smerte, for eksempel forårsaket av migrene, postoperativ smerte, fantomleddsmerte eller smerte assosiert med cancer. Smerten kan omfatte inflammatorisk eller neuropatisk smerte, sentralsmerte, kronisk hodepine, smerte relatert til diabetisk neuropati, postterapeutisk neuralgi og perifer nervesmerte.
Videre inkluderer degenerativ okkulærforstyrrelser som kan behandles okkulære sykdommer som direkte eller indirekte involverer degenerering av retinalceller inkludert iskemiske retinopatier generelt, anteriør iskemisk optisk neuropati, alle former for optisk neuritt, aldersrelatert makkulær regenerering (AMD), i sine tørrformer (tørr AMD) og våtformer (våt AMD), diabetisk retinopati, cystoid makkulær ødem (CME), retinal løsning, retinitt pigmentosa, Stargardt's sykdom, Best's vitelliform retinal degenerering, Leber's kongenitale amaurose og andre hereditære retinale degenerasjoner, patologisk myopia, retinopati og prematuritet, og Leber's heredititære optiske neuropati,
I et annet aspekt blir forbindelsen ifølge oppfinnelsen benyttet som diagnostiske midler og/eller PET-ligander, for eksempel for identifisering og lokalisering av nikotinreseptorer i forskjellige vev. Riktig isotopmerkede midler ifølge oppfinnelsen viser verdifulle egenskaper som histopatologiske merkemidler, billedgivende midler og/eller biomarkører, heretter kalt "markører", for selektiv merking av nAChR. Mer spesielt er midlene ifølge oppfinnelsen brukbare som markører for merking av a7 nAChR reseptorrer in vitro eller in vivo. Særlig er forbindelser ifølge oppfinnelsen som er merket riktig isotopisk brukbare som PET markører. Slike PET markører er merket med et eller flere atomer valgt fra gruppen beståo ende av 11 C, 13 N, 15 O,1<8>F.
Midlene ifølge oppfinnelsen er derfor brukbare for eksempel for å bestemme nivåene av reseptorokkupansen av et medikament som virker på nAChR, eller diagnostiske formål for sykdommer som skyldes en manglende balanse eller dysfunksjon når det gjelder nAChR, og for å styre effektiviteten av farmakoterapien for slike sykdommer.
I henhold til det ovenfor anførte beskrives et middel ifølge oppfinnelsen for bruk som markør for neuroavbildning.
Videre beskrives et preparat for å merke hjerne- og perifer nervesystemstrukturer som involverer nAChRiw vivo og in vitro omfattende et middel ifølge oppfinnelsen.
Det beskrives også en fremgangsmåte for merking av hjerne- og perifernervesystemstrukturer som involverer nAChRiw vitro eller in vivo, og omfattende å bringe hjernevevet i kontakt med et middel ifølge oppfinnelsen.
Den ovennevnte fremgangsmåten kan omfatte et ytterligere trinn som tar sikte på å bestemme hvorvidt midlet ifølge oppfinnelsen har merket målstrukturen. Nevnte ytterligere trinn kan effektures ved å observere målstrukturen ved bruk av positronemisjonstomografi (PET) eller enkel protonemisjonskomputert tomografi (SPECT), eller en hvilken som helst innretning som tillater detektering av radioaktiv stråling.
Særlig er midlene ifølge oppfinnelsen a7 nikotinisk acetylkolinreseptor (a7 nAChR) agonister.
I funksjonelle analyser viser midlene ifølge oppfinnelsen høy affinitet ved a7 nAChR som vist i de følgende tester: a) En funksjonell analyse for affinitet ved a7 nAChR gjennomføres med en rotte pituitær cellelinje som stabilt uttrykker a7 nAChR. Kort sagt ble GH3 celler som rekombinant uttrykker nAChR a7 sådd ut 72 timer før forsøket på sorte 96-brønners plater og inkubert ved 37°C i en fuktet atmosfære (5 % CO2/95 % luft). På forsøksdagen ble mediet fjernet ved å slå platene og det ble erstattet med 100 ul vekstmedium inneholdende fluoressens kalsiumsensitivt farvestoff i nærvær av 2,5 mM probenicid (Sigma). Cellene ble inkubert ved 37°C i en fuktet atmosfære (5 % C02/95 % luft) i 1 time. Platene ble slått for å fjerne overskytende Fluo-4, vasket to ganger med Hepes-bufret saltoppløsning (i mM: NaCl 130, KC1 5,4, CaCl22, MgS040,8, NaH2P040,9, glukose 25, Hepes 20, pH 7,4; HBS) og fylt igjen med 100 ul HBS inneholdende antagonister der dette var hensiktsmessig. Inkuberingen i nærvær av antagonisten var mellom 3 og 5 minutter. Platene ble så anbrakt i en billedplateleser og fluoressenssignalet notert i denne analyse og der forbindelsene ifølge oppfinnelsen vistePEC50verdier på rundt 5 til rundt 9. Partial- og potentagonister i denne teste er foretrukket.
b) For å bedømme antagonistaktiviteten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen på den humane neuronale nAChR a4p2, ble en tilsvarende funksjonell analyse gjennomført
ved bruk av en human epitelcellelinje som stabilt uttrykker den humane a4p2 subtype (Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235). I denne analyse viste de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen selektivitet for a7 nAChR subtypene.
c) For å bedømme antagonistaktiviteten for forbindelser ifølge oppfinnelsen på den "ganglioniske subtype" (oc3p4), ble muskeltype nikotinisk reseptor (ocipiyS) og 5-HT3
reseptor, tilsvarende funksjonelle tester som beskrevet nettopp under a) gjennomført med en human epitelcellelinje som stabilt uttrykker den humane ganglioniske subtype, en cellelinje som endogent uttrykker humanmuskeltypen av nikotiniske reseptorer og en cellelinje som endogent uttrykker den murin 5-HT3reseptor (Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366. 235). Forbindelser som viser liten eller ingen aktivitet på a3f}4 nAChR, muskelsubtypen av nikotinreseptor så vel som 5-HT3reseptoren, er spesielt foretrukket.
I musemodellen som viser sensoriske portingsdefektivitet (DBA/2-mus) beskrevet av S. Leonard et al. in Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996), induserer forbindelsene ifølge oppfinnelsen signifikant sensorisk gating ved konsentrasjoner på rundt 10 til rundt 40 (jM.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan påvises å øke oppmerksomheten i en test når det gjelder gnageroppmersomhet (Robbins, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci.
(2001) 13, 326-35), nemlig 5-valg seriereaksjonstidstesten (5-CSRTT). I denne test må rotter observeres en vegg med 5 hull. Når et lysglimt opptrer i et av disse må rottene respondere med en neseaktivitet i det korrekte hull innen 5 sek. For å motta en belønning form av en næringspellet, avgitt i en foringsanordning på den motsatte vegg.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også vise lære-hukommelsesforbedrende effekter i sosial erkjennelsestesten hos mus og rotter (Ennaceur og Delacour, Behav. Brain Res.
(1988) 31,47-59).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er derfor nyttige ved prevensjon og terapi (inkludert mitigrering og prevensjon) av forskjellige forstyrrelser, og særlig de som er nevnt ovenfor. Brukbarheten av oc7 nAChR agonister ved neurodegenerering er dokumenter I litteraturen, for eksempel hos Wang et al., J. Biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000).
For behandling av de ovenfor angitte og andre forstyrrelser vil selvfølgelig den egnede dosering av en forbindelse (aktiv bestanddel) ifølge oppfinnelsen avhenge for eksempel av verten, administreringsmodus og alvoret og arten av tilstanden som skal behandles så vel som den relative potens for det spesielle middel ifølge oppfinnelsen som benyttes. For eksempel kan mengden av aktivt middel som kreves bestemmes på basis av kjente in vitro og in vivo teknikker, ved bestemmelse av hvor lenge en spesiell aktiv middelkonsentrasjon i blodplasma forblir på et akseptabelt nivå for en terapeutisk effekt Generelt indikeres tilfredsstillende resultater hos dyr til å kunne oppnås ved daglige doser fra rundt 0,01 til rundt 30,0 mg/kg p.o. Hos mennesker ligger en indikert daglig dose i området fra rundt 0,7 til rundt 1400 mg/dag p.o., for eksempel fra rundt 50 til 200 mg (70 kg personer), hensiktsmessig administrert en gang eller i oppdelte doser opptil 4 ganger pr. dag eller i en form for vedvarende frigivning. Oraldoseringsformer omfatter i henhold til dette fra rundt 1,75 eller 2,0 til rundt 700 eller 1400 mg av en forbindelse ifølge oppfinnelsen blandet med en egnet farmasøytisk akseptabel diluent eller bærer.
Farmasøytiske preparater inneholder for eksempel, fra rundt 0,1 % til rundt 99,9 %, og særlig fra rundt 20 % til rundt 60 %, av den eller de aktive bestanddeler.
Eksempler på preparater omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen inkluderer for eksempel en fast dispersjon, en vandig oppløsning, for eksempel inneholdende et oppløseliggjørende middel, en mikroemulsjon og en suspensjon av for eksempel et salt eller en forbindelse med formel I eller en fri forbindelse med formel I i området fra 0,1 til 1 %, for eksempel 0,5 %. Preparatet kan være bufret til en pH-verdi i området for eksempel fra 3,5 til 9,5, særlig pH 4,5, ved hjelp av en egnet buffer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også kommersielt nyttige som forsøkskjemikalier.
For bruk ifølge oppfinnelsen kan en forbindelse med formel I og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav administreres som enkelt aktivt middel eller i kombinasjon med et eller flere aktive midler med formel I og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller særlig andre aktive midler som vanligvis benyttes, særlig for behandling av forstyrrelser som nevnt her eller andre ytterligere forstyrrelser, på vanlig måte, for eksempel oralt, for eksempel i form av tabletter, kapsler eller som nasalspray, eller parenteralt, for eksempel i form avinjeksjonsoppløsninger eller suspensjoner. Slike andre aktive midler som benyttes i slike kombinasjoner er fortrinnsvis valgt blant gruppen bestående av benzodiazepiner, selektive serotoningjenopptaksinhibitorer (SSRFer), selektive serotonin- og norepinefrin gjenopptaksinhibitorer (SNRFer), konvensjonelle antipsykotika, atypiske antipsykotika, buspiron, karbamazepin, okscarbazepin, gabapentin og pregabalin.
En SSRI som er egnet ifølge oppfinnelsen er særlig valgt blant fluoksetin, fuvoksamin, sertralin, paroksdetin, citalopram og escitalopram. En SNRI som er egnet ifølge oppfinnelsen er særlig valgt blant venlafaksin og duloksetin. Uttrykket "benzodiazepiner" som benyttet her inkluderer, men er ikke begrenset til klonazepam, diazepam og lorazepam. Uttrykket "konvensjonelle antipsykotika" som benyttet her inkluderer, men er ikke begrenset til haloperidol, flufenazin, tiotiksen og flupentiksol. Uttrykket "atypiske antipsykotika" som benyttet her gjelder klozaril, risperidon, olanzapin, quetiapin, ziprasidon og aripiprazol.
Buspiron kan administreres i fri form eller som et salt, for eksempel som hydroklorid, for eksempel i form som markedsført, for eksempel under varemerket Buspar™ eller Bespar™. Det kan fremstilles og administreres, for eksempel, som beskrevet i US 3,717,634. Fluoksetin kan administreres, for eksempel, i form avhydroklorid som markedsført, for eksempel under varemerket Prozac™. Det kan fremstilles og administreres, for eksempel, som beskrevet i CA 2002182. Paroxetine ((3S,4R)-3-[(l,3-benzodioksol-5-yloksy)metyl]-4-(4-fluorofenyl)piperidin) kan administreres, for eksempel, i form som markedsført, for eksempel under varemerket Paxil™. Det kan fremstilles og administreres, for eksempel, som beskrevet i US 3,912,743. Sertralin kan administreres, for eksempel, i form som markedsført, for eksempel under varemerket Zoloft™. Det kan fremstilles og administreres, for eksempel, som beskrevet i US 4,536,518. Clonazepam kan administreres, for eksempel, i form som markedsført, for eksempel under varemerket Antelepsin™. Diazepam kan administreres, for eksempel, i form som markedsført, for eksempel under varemerket Diazepam Desitin™. Lorazepam kan administreres, for eksempel, i form som markedsført, for eksempel under varemerket Tavor™. Citalopram kan administreres i fri form eller som et salt, for eksempel som hydrobromid, for eksempel, i form som markedsført, for eksempel under varemerket Cipramil™. Escitalopram kan administreres, for eksempel, i form som markedsført, for eksempel under varemerket Cipralex™. Det kan fremstilles og administreres, for eksempel, som beskrevet i AU623144. Venlafaxin kan administreres, for eksempel, i form som markedsført, for eksempel under varemerket Trevilor™. Duloxetin kan administreres, for eksempel, i form som markedsført, for eksempel under varemerket Cymbalta™. Denne kan fremstilles og administreres, for eksempel, som beskrevet i CA 1302421. Karbamazepin kan administreres, for eksempel, i form som markedsført, for eksempel under varemerket Tegretal™ eller Tegretol™. Okskarbazepin kan administreres, for eksempel, i form som markedsført, for eksempel under varemerket Trileptal™. Okskarbazepin er er velkjent fra litteraturen [se for eksempel Schuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)]. Gabapentin kan administreres, for eksempel, i form som markedsført, for eksempel under varemerket Neurontin™. Haloperidol kan administreres, for eksempel, i form som markedsført, for eksempel under varemerket Haloperidol STADA™. Flufenazin kan administreres, for eksempel, i form av dihydroklorid som markedsført, for eksempel under varemerket Prolixin™. Tiotiksen kan administreres, for eksempel, i form som markedsført, for eksempel under varemerket Nåvane™. Denne kan bli fremstilt, for eksempel, som beskrevet i US 3,310,553. Flupentixol kan administreres for eksempel i form av sitt dihydroklorid, for eksempel, i form som markedsført, for eksempel under varemerket Emergil™ eller i form av sitt dekanoat, for eksempel, i form som markedsført, for eksempel under varemerket Depixol™. Denne kan bli fremstilt, for eksempel, som beskrevet i BP 925,538. Clozaril kan administreres, for eksempel, i form som markedsført, for eksempel under varemerket Leponex™. Denne kan bli fremstilt, for eksempel, som beskrevet i US 3,539,573. Risperidon kan administreres, for eksempel, i form som markedsført, for eksempel under varemerket Risperdal™. Olanzapin kan administreres, for eksempel, i form som markedsført, for eksempel under varemerket Zyprexa™. Quetiapin kan administreres, for eksempel, i form som markedsført, for eksempel under varemerket Seroquel™. Ziprasidone kan administreres, for eksempel, i form som markedsført, for eksempel under varemerket Geodon™. Denne kan bli fremstilt, for eksempel, som beskrevet i GB 281,309. Aripiprazol kan administreres, for eksempel, i form som markedsført, for eksempel under varemerket Abilify™. Denne kan bli fremstilt, for eksempel, som beskrevet i US 5,006,528.
Strukturen for de aktive bestanddeler som er identifisert ved kodenummere, generiske eller handelsnavn, kan hentes fra den siste utgave av standardkompendiet "The Merck Index" eller fra databaser, for eksempel Patents International (for eksempel IMS World Publications). Det tilsvarende innholdet anses herved som del av beskrivelsen. Enhver fagmann på området er fult ut i stand til å identifisere de aktive bestanddeler og, basert på disse referanser, likeledes i stand til å fremstille og å prøve de farmasøytiske indikasjoner og egenskaper i standard testmodeller, både in vitro og in vivo.
Når det gjelder en kombinasjon kan de farmasøytiske preparater for separat administrering av kombinasjonspartnere og/eller de for administrering av en fast kombinasjon, dvs. et enkelt, galenisk preparat omfattende minst to kombinasjonspartnere, i henhold til oppfinnelsen, fremstilles på i og for seg kjent måte og er således egnet for enteral som oral eller rektal, eller parenteral administrering til pattedyr inkludert mennesker, omfattende en terapeutisk effektiv mengde av minst en farmakologisk aktiv kombinasjonspartner alene eller i kombinasjon med en eller flere farmakologisk akseptable bærere, særlig egnet for enteral eller parenteral applikering. Når kombinasjonspartnerne som benyttes anvendes i form som markedført som ankeltmedikamenter, kan deres doserings- og administreringsmodus skje i henhold til den informasjon som tilveiebringes i emballasjeinformasjonen for det respektive markedsførte medikament for å gi en fordelaktig effekt som beskrevet her, hvis ikke annet er sagt.
Farmasøytiske preparater for kombinasjonsterapi for enteral eller parenteral administrering er, for eksempel, de i enhetsdoseformer, slik som sukkerbelagte tabletter,
tabletter, kapsler eller suppositorier, eller også ampuller. Hvis ikke annet er sagt fremstilles disse på i og for seg kjent måte, for eksempel ved hjelp av konvensjonell blanding, granulering, sukkerbelegning, oppløsning eller lyofilisering. Det vil erkjennes at enhetsinnholdet for en kombinasjonspartner inneholdt i den individuelle dose av hver doseringsform ikke i seg selv må utgjøre noen effektiv mengde fordi den nødvendige, effektive mengde også i stedet kan oppnås ved en enkelt doseringsenhet ved administrering av to eller flere doseringsenheter.
Særlig kan en terapeutisk effektiv mengde av hver av kombinasjonspartnerne administreres simultant eller sekvensielt eller i en hvilken som helst rekkefølge, og komponentene kan administreres separat (f. eks. sekvensielt etter faste eller variable tidsrom), eller som en fast kombinasjon. For eksempel kan fremgangsmåten for behandling (inkludert mitigering) av en forstyrrelse ifølge oppfinnelsen omfatte (i) administrering av kombinasjonspartene (a) (en forbindelse ifølge oppfinnelsen) i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform, og (ii) administrering av en kombinasjonspartner (b) (for eksempel en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen eller en aktiv bestanddel med en annen formel) i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform, samtidig eller sekvensielt i en hvilken som helst rekkefølge, i felles terapeutisk effektive mengder, fortrinnsvis i synergistisk effektive mengder, f.eks. i daglige doser som tilsvarer de her beskrevne metoder. De individuelle kombinasjonspartnere kan administreres separat ved forskjellige tidsrom under terapiforløpet eller samtidig i oppdelte eller enkeltkombinasjonsformer. Videre omfatter uttrykket "administrering" også bruken av en pro-drug av en kombinasjonspartner som konverteres in vivo til kombinasjonspartneren per se. Oppfinnelsen skal derfor forstås til å omfatte alle slike skiver av samtidig og/eller alternerende behandling og uttrykket "administering" skal tolkes tilsvarende.
Den effektive dose av kombinasjonspartnere som benyttes kan for eksempel variere avhengig av den spesielle forbindelse eller de farmasøytiske preparater som benyttes, administreringsmodus, forstyrrelse som behandles og eller alvoret av denne. Således velges doseringsregimet i henhold til et antall faktorer inkludert administreringsvei, metabolismen hos og renal og hepatisk funksjon hos pasienten. En lege, veterinær eller tilsvarende med vanlige fagkunnskaper kan bestemme eller forskrive en effektiv mengde av enkeltaktive bestanddeler som kreves for å forhindre, mitigatere, motvirke eller stanse forstyrrelsen. Optimal nøyaktighet for å oppnå konsentrasjon av aktive bestanddeler innen området som gir effektivitet uten toksisitet krever et regime basert på kinetikken hos de aktive bestanddeler når det gjelder tilgjengelighet for målsetene.
I henhold til det ovenfor anførte tilveiebringer oppfinnelsen også:
(1) En forbindelse med formel I, og/eller et salt derav, for bruk ved terapeutisk behandling av pattedyr, særlig mennesker; særlig for bruk som en a-7 reseptoragonist, for eksempel for bruk ved behandling av (inkludert mitigrering) en hvilken som helst av en eller flere forstyrrelser, særlig en eller flere forstyrrelser av de spesielle som er angitt ovenfor og nedenfor; (2) Et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel I, og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som aktiv bestanddel sammen med en farmasøytisk akseptabel diluent eller bærer.
(2') Et farmasøytisk preparat for terapi eller prevensjon av en forstyrrelse ved terapi der oc-7 reseptoraktivering spiller en rolle og er involvert og/eller der a -7 reseptor aktivt er involvert, særlig en hvilken som helst eller flere av de forstyrrelser som er nevnt ovenfor eller nedenfor, omfattende en forbindelse med formel I, og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel diluent eller bærer.
(
(4) Anvendelse av en forbindelse med formel I, og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for terapi eller prevensjon av en sykdom eller tilstand der behandling med a-7 reseptoraktivering spiller en rolle, eller er involvert og/eller der a-7 reseptor aktivt er involvert, særlig en eller flere av forstyrrelser som nevnt ovenfor. (6) En kombinasjon omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en a-7 agonist med formel I, og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en andre, farmasøytisk aktiv forbindelse og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, idet den andre farmasøytisk aktive forbindelse særlig er for bruk eller anvendelse ved terapi av en hvilken som helst av de spesielle forstyrrelser som er gitt ovenfor. (7) Et produkt ifølge det som er beskrevet ovenfor og som karakteriseres ved at (+)-trans-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan-3-ol benyttes som utgangsmateriale og Y betyr pyrimidinyl eller pyridazinyl.
(7") Et produkt oppnådd ved prosessen ovenfor,karakterisert vedat (-)-trans-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan-3-ol benyttes som utgangsmateriale og Y betyr pyridinyl.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
De følgende forkortelser benyttes:
AcOEt etylacetat
aq. vandig
DEAD dietylazodikarboksylat
DMF dimetylformamid
EtOH etanol
FC flashkromatografi
HV høyvakuum
MeOHMeOH
RP-HPLC reversfase høy ytelsesvæskekromatografi
rt romtemperatur
rac. racemat
soln. oppløsning
Temperaturene måles i grader celsius. Hvis ikke annet er sagt gjennomføres reaksjonene ved romtemperatur. Strukturen for sluttprodukter, mellomprodukter og utgangsstoffer bekreftes ved analytiske standardmetoder, for eksempel mikroanalyse og spektroskopisk karakterisering (for eksempel MS, IR, NMR).
Referanseeksempel: Fremstilling av Rac.- trans- 3-[ 6-( 2- Fluoro- 4- metyl- fenyl)-pyridazin- 3- yloksyl- 2- metyl- 1- aza- bicyklo [ 2. 2. 21 oktan
En oppløsning av rac.-trans-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan-3-ol (1,3 mmol) i DMF (5 ml) behandles med natriumhydrid (60% i mineralolje; 1,3 mmol). Etter 1 time ved romtemperatur, blir en oppløsning av 3-klor-6-(2-fluoro-4-metyl-fenyl)-pyridazin (1,5 mmol) i DMF (30 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen varmet opp til 50°C i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir DMF oppløsningen kvensjet med en 10 % NaCl oppløsning, ekstrahert med metylendiklorid (2X15 ml), fulgt av natriumkloridoppløsning (20 ml). Det organiske sjikt tørkes over vannfri magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand, hvoretter restoljen renses ved silikagelkolonnekromatografi (eluent: CH2Cl2:CH30H:NH3; 95:5:0,) for å gi rac.-trans-3-[6-(2-Fluoro-4-metyl-fenyl)-pyridazin-3-yloksy]-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan som et farveløst faststoff.
MS (ESt): m/e = 328,4 (MH<+>).
De følgende forbindelser kan fremstilles i henhold til prosedyren som beskrevet i referanseeksemplet ved bruk av egnede utgangsmaterialer: 1) (2SR,3RS)-3-[5-(lH-Indol-5-yl)-pyridin-2-yloksy]-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan,
MS (ES<4>): m/e = 334,4 (MH+)
2) (+) - 3-[5-(lH-Indol-5-yl)-pyridin-2-yloksy]-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, MS (ES<4>): m/e = 334,4 (MH4), [a]D(25) = + 210 (c =1, MeOH) 3) (.) . 3-[5-(lH-Indol-5-yl)-pyridin-2-yloksy]-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, MS (ES<+>): m/e = 334.4 (MH<+>), [a]D(25) = -150 (c =1, MeOH) 4) (2SR,3RS)-3-[6-(lH-Indol-5-yl)-pyridazin-3-yloksy]-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, MS (ES<4>): m/e = 335 (MH4), Smeltepunkt: 210-213 °C, Kiral kromatografi: [ kolonne: Chiralpak AD, 250-4,6 mm, 10 um; Elueringsmiddel: heksan/EtOH 60:40 + 0,1% TF A; Strømningshastighet: 1,0 ml/mia; Detektor: UV 254nm], topp 1: 5,533 min., topp 2: 9,258 min 5) (2S,3R)-3-[6-(lH-Indol-5-yl)-pyridazin-3-yloksy]-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan 6) (2R,3S)-3-[6-(lH-Indol-5-yl)-pyridazin-3-yloksy]-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan 7) (2SR,3RS)-3-[5-(lH-Indol-5-yl)-pyrimidin-2-yloksy]-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, MS (ES<4>): m/e = 335 (MH4), m.p.: 219-222 °C 8) (2S,3R)-3-[5-(lH-Indol-5-yl)-pyrimidin-2-yloksy]-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, MS (ES<4>): m/e = 335(MH<+>) 9) (2R,3S)-3-[5-(lH-Indol-5-yl)-pyrimidin-2-yloksy]-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan 10) (2SR,3RS)-3-[6-(lH-Indol-5-yl)-pyridin-3-yloksy]-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan
Eksempel 4: Myke kapsler
5000 myke gelatinkapsler, hver omfattende som aktiv bestanddel 0,05 g av en forbindelse med formel I som nevnt ovenfor fremstilles som følger:
Sammensetning
Aktiv bestanddel 250 g
Lauroglykol 2 litre
Framstillingsprosess: Den pulverformige aktive bestanddelen suspenderes i Lauroglykol® (propylenglykollaurat, Gattefossé S.A., Saint Priest, France) og males opp i en våtpulverisør for å gi en partikkelstørrelse rundt 1 til 3 um. 0,419 g andeler av blandingen innføres så myke gelatinkapsler ved bruk av en kapselfyllemaskin.

Claims (14)

1. Forbindelse,karakterisert vedformell
der A betyr hydrogen; B betyr metyl og B er i trans-posisjon til oksygen; X betyr CH2; Y betyr en gruppe med formel
der den venstre binding er bundet til oksygen og den høyre binding er bundet til R-gruppen; R betyr 5-indolyl; i fri base- eller syreaddisjonssaltform.
2. Forbindelse med formel I ifølge krav 1,karakterisertved at Y er en gruppe med formel
3. Forbindelse med formel I ifølge krav 1,karakterisertved at Y er
4. Forbindelse med formel I ifølge krav 1,karakterisertved at den er valgt fra: (2SR,3RS)-3-[5-(lH-Indol-5-yl)-pyridin-2-yloksy]-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan; (+)-3-[5-(lH-Indol-5-yl)-pyridin-2-yloksy]-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan; (-)-3-[5-(lF£-Indol-5-yl)-pyridin-2-yloksy]-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan; (2SR,3RS)-3-[6-(lH-Indol-5-yl)-pyridazin-3-yloksy]-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan; (2S,3R)-3-[6-(lH-Indol-5-yl)-pyridazin-3-yloksy]-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan; (2R,3S)-3-[6-(lH-Indol-5-yl)-pyridazin-3-yloksy]-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan; (2SR,3RS)-3-[5-(lH-Indol-5-yl)-pyrimidin-2-yloksy]-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan; (2S,3R)-3-[5-(lH-Indol-5-yl)-pyrimidin-2-yloksy]-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan; (2R,3S)-3-[5-(lH-Indol-5-yl)-pyrimidin-2-yloksy]-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan; og (2SR,3RS)-3-[6-(lH-Indol-5-yl)-pyridin-3-yloksy]-2-metyl-l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan.
5. Forbindelse med formel I ifølge krav 1,karakterisertv e d at forbindelsen er (2SR,3RS)-3-[6-(lH-Indol-5-yl)-pyridazin-3-yloksy]-2-metyl-1 -aza-bicyklo[2.2.2] oktan.
6. Forbindelse med formel I ifølge krav 1,karakterisertv e d at forbindelsen er (2S,3R)-3-[6-(lH-Indol-5-yl)-pyridazin-3-yloksy]-2-metyl-1 -aza-bicyklo[2.2.2]oktan
7. Forbindelse med formel I ifølge krav 1,karakterisertved at forbindelsen er (2R,3S)-3-[6-(lH-Indol-5-yl)-pyridazin-3-yloksy]-2-metyl-1 -aza-bicyklo[2.2.2]oktan.
8. Forbindelse med formel I som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 7, i fri base eller farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssaltform, for bruk som et farmasøytikum.
9. Forbindelse med formel I som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 7, i fri base eller farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssaltform, for bruk ved forebygging og behandling av psykotiske og neurodegenerative forstyrrelser.
10. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en forbindelse med formel I som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 7, i fri base eller farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssaltform, i forbindelse med en farmasøytisk bærer eller diluent.
11. Anvendelse av en forbindelse med formel I som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 7, i fri base eller farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssaltform, for fremstilling av et farmasøytikum for forebygging og behandling av psykotiske og neurodegenerative forstyrrelser.
12. Kombinasjon,karakterisert vedat den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 7, og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en andre farmasøytisk aktiv forbindelse og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Kombinasjon ifølge krav 12,karakterisert vedat den andre farmasøytisk akrive forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av benzodiazepiner, selektive serotoningjenopptaksinhibitorer, selektive serotonin- og norepinefrin gjenopptaksinhibitorer, konvensjonelle antipsykotika, atypiske antipsykotika, buspiron, karbamazepin, okscarbazepin, gabapentin og pregabalin.
14. Kombinasjon ifølge krav 12,karakterisert vedat den andre farmasøytisk akrive forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av fluoksetin, fuvoksamin, sertralin, paroksdetin, citalopram, escitalopram, venlafaksin, duloksetin, klonazepam, diazepam, lorazepam, haloperidol, flufenazin, tiotiksen, flupentiksol, klozaril, risperidon, olanzapin, quetiapin, ziprasidon, aripiprazol, buspiron, karbamazepin, okscarbazepin, gabapentin og pregabalin.
NO20070714A 2004-07-14 2007-02-08 3-(heteroaryl-oksy)-2-alkyl-1-aza-bicykloalkylderivater som alfa-7-nAChR ligander for terapi av CNS-sykdommer NO338622B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0415746.7A GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-07-14 Organic compounds
PCT/EP2005/007630 WO2006005608A1 (en) 2004-07-14 2005-07-13 3-(heteroaryl-oxy)-2-alkyl-1-aza-bicycloalkyl derivatives as alpha.7-nachr ligands for the treatment of cns diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20070714L NO20070714L (no) 2007-04-13
NO338622B1 true NO338622B1 (no) 2016-09-19

Family

ID=32893550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20070714A NO338622B1 (no) 2004-07-14 2007-02-08 3-(heteroaryl-oksy)-2-alkyl-1-aza-bicykloalkylderivater som alfa-7-nAChR ligander for terapi av CNS-sykdommer

Country Status (30)

Country Link
US (3) US20080194573A1 (no)
EP (2) EP1776360B1 (no)
JP (1) JP5122951B2 (no)
KR (1) KR101279201B1 (no)
CN (2) CN103554101B (no)
AT (1) ATE493407T1 (no)
AU (1) AU2005261866B8 (no)
BR (1) BRPI0513275A (no)
CA (1) CA2570155C (no)
CY (1) CY1111651T1 (no)
DE (1) DE602005025642D1 (no)
DK (1) DK1776360T3 (no)
EC (1) ECSP077166A (no)
EG (1) EG26020A (no)
ES (1) ES2357963T3 (no)
GB (1) GB0415746D0 (no)
HK (1) HK1101285A1 (no)
HR (1) HRP20110206T1 (no)
IL (1) IL180309A (no)
MA (1) MA28693B1 (no)
MX (1) MX2007000504A (no)
NO (1) NO338622B1 (no)
NZ (1) NZ551800A (no)
PL (1) PL1776360T3 (no)
PT (1) PT1776360E (no)
RU (1) RU2402551C2 (no)
SI (1) SI1776360T1 (no)
TN (1) TNSN07007A1 (no)
WO (1) WO2006005608A1 (no)
ZA (1) ZA200610122B (no)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6262265A (ja) * 1985-09-13 1987-03-18 Hitachi Ltd 復水器自動検査補修システム
GB0220581D0 (en) * 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
AU2005293510A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Neurosearch A/S Novel azabicyclic aryl derivatives and their medical use
GB0521508D0 (en) * 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1987032A1 (en) 2006-02-14 2008-11-05 NeuroSearch A/S 3, 9-diazabicyclo(3.3.1)non-3-yl-aryl methanone derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
AU2008326360A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Abbott Laboratories Biaryl substituted azabicyclic alkane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor activity modulators
CN102573842A (zh) * 2009-07-23 2012-07-11 诺瓦提斯公司 氮杂双环烷基衍生物或吡咯烷-2-酮衍生物的用途
TWI558398B (zh) 2009-09-22 2016-11-21 諾華公司 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途
US8389536B2 (en) * 2009-10-27 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Positive allosteric modulators (PAM)
WO2011090669A1 (en) * 2010-01-20 2011-07-28 Abbott Laboratories Methods for treating pain
WO2012040404A1 (en) 2010-09-23 2012-03-29 Abbott Laboratories Monohydrate of an azaadamantane derivative
MX2013008704A (es) * 2011-01-27 2013-08-21 Novartis Ag Uso de activadores del receptor de acetil-colina nicotinico alfa-7.
MX2013010698A (es) 2011-03-18 2014-02-17 Novartis Ag Combinaciones de activadores del receptor de acetil-colina nicotinico alfa-7 y antagonistas del receptor de glutamato metabotropico 5 (mglur5) para usarse en la discinesia inducida por dopamina en la enfermedad de parkinson.
JP6263469B2 (ja) 2011-07-15 2018-01-17 ノバルティス アーゲー アザ二環式ジ−アリールエーテルの塩およびその製造方法またはその前駆体の製造方法
AU2012324458B2 (en) 2011-10-20 2016-05-19 Novartis Ag Biomarkers predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment
JP6277198B2 (ja) * 2012-11-05 2018-02-07 ナント ホールディングス アイピー，エルエルシー 置換インドール−５−オール誘導体及びそれらの治療適用
EP2931315B1 (en) 2012-12-11 2017-11-29 Novartis AG Biomarker predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment
ES2883232T3 (es) * 2013-01-15 2021-12-07 Novartis Ag Uso de agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7
KR101879919B1 (ko) * 2013-01-15 2018-07-18 노파르티스 아게 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 용도
US20150313884A1 (en) 2013-01-15 2015-11-05 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
JP6137336B2 (ja) * 2013-01-15 2017-05-31 ノバルティス アーゲー ナルコレプシーの処置のためのアルファ７ニコチン性受容体アゴニストの使用
EP3105225A1 (en) * 2014-02-12 2016-12-21 iTeos Therapeutics Novel 3-(indol-3-yl)-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
CA2948842C (en) 2014-05-15 2019-09-24 Iteos Therapeutics Pyrrolidine-2,5-dione derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use as ido1 inhibitors
EP3623371A1 (en) * 2014-12-16 2020-03-18 Axovant Sciences GmbH Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors
SG11201706992TA (en) 2015-03-17 2017-09-28 Pfizer Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
JP6643814B2 (ja) 2015-05-14 2020-02-12 株式会社ジェイエスピー 架橋発泡粒子及び発泡粒子成形体
WO2017025868A1 (en) 2015-08-10 2017-02-16 Pfizer Inc. 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
JP6836866B2 (ja) 2016-09-16 2021-03-03 株式会社ジェイエスピー 架橋発泡粒子とその成形体
JP6519813B2 (ja) 2016-11-11 2019-05-29 株式会社ジェイエスピー 発泡粒子とその成形体
EP3661509A4 (en) 2017-08-04 2021-01-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING THE SPLICE
KR20210135241A (ko) 2019-02-05 2021-11-12 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
CN113677344A (zh) 2019-02-06 2021-11-19 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004016608A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Neurosearch A/S Novel quinuclidine derivatives and their use
WO2004022556A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-18 Novartis Ag Aza-bicycloalkyl ethers and their use as alpha7-nachr agonist

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB281309A (en) 1926-11-27 1928-03-29 Inventia Patent Verwert Ges Improvements in or relating to brushing machines having replaceable brush members
US3310553A (en) 1962-09-25 1967-03-21 Pfizer & Co C Alkylated thioxathenesulfonamides
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
BE759371A (fr) 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
DE2139107A1 (de) 1971-08-04 1973-02-15 Merck Patent Gmbh Heterocyclisch substituierte adenosinverbindungen
GB1422263A (en) 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US4536518A (en) 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
ZA848275B (en) 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
US4605652A (en) 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
DE3687980T2 (de) 1986-01-07 1993-06-17 Beecham Group Plc Indolderivate mit einer azabicyclischen seitenkette, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische zusammensetzungen.
KR880007433A (ko) 1986-12-22 1988-08-27 메리 앤 터커 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민
ATE133415T1 (de) 1987-04-15 1996-02-15 Beecham Group Plc Am brückenkopf substituierte azabicyclenderivate
GB8718445D0 (en) * 1987-08-04 1987-09-09 Wyeth John & Brother Ltd Pyridyl-ethers
CA1307790C (en) 1987-08-04 1992-09-22 Ian Anthony Cliffe Ethers
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
DE8817121U1 (no) 1988-11-22 1993-02-04 Boehringer Ingelheim Kg, 6507 Ingelheim, De
GB8829079D0 (en) 1988-12-13 1989-01-25 Beecham Group Plc Novel compounds
CA2002182C (en) 1989-11-03 2000-06-13 Richard J. Wurtman Compositions for treating the premenstrual or late luteal phase syndrome and methods for their use
YU84791A (sh) 1990-05-19 1994-06-10 Boehringer Ingelheim Kg. Biciklicni 1-aza-cikloalkalni
DE4116582A1 (de) 1990-05-19 1991-11-21 Boehringer Ingelheim Kg Bicyclische 1-aza-cycloalkane
WO1992004333A1 (en) 1990-08-31 1992-03-19 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Pyrimidine derivative and medicine
JP3087763B2 (ja) 1990-11-30 2000-09-11 三井化学株式会社 新規な複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物
US5260303A (en) * 1991-03-07 1993-11-09 G. D. Searle & Co. Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
AU1752792A (en) 1991-03-08 1992-10-06 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthetase inhibitors
US5385912A (en) * 1991-03-08 1995-01-31 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthase inhibitors
GB9201749D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 Smithkline Beecham Plc Medicaments
JPH05310732A (ja) 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
CA2093778A1 (en) 1992-04-10 1993-10-11 George R. Brown Heterocyclic compounds
IL107184A (en) 1992-10-09 1997-08-14 Abbott Lab Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function
AU7394394A (en) 1992-10-13 1995-12-05 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. 3-hydroxyquinuclidin-3-ylphenylquinolines as squalene synthase inhibitors
JPH06293768A (ja) 1993-02-12 1994-10-21 Sankyo Co Ltd イソオキサゾールオキシ誘導体
AU6010594A (en) 1993-02-12 1994-08-29 Sankyo Company Limited Isoxazoleoxy derivative
JP3235913B2 (ja) 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5998404A (en) 1994-10-24 1999-12-07 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5512574A (en) 1994-12-21 1996-04-30 American Home Products Corporation Quinuclidine and azabicyclo 2.2.1! heptane pyrazinyl ethers as muscarinic agonists
JPH11512443A (ja) 1995-09-22 1999-10-26 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規な置換アザ環式またはアザ二環式化合物
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
FR2754261B1 (fr) 1996-10-08 1998-10-30 Synthelabo Derives de quinuclidine, leur preparation et leur application en therapeutique
DE69819891T2 (de) 1997-05-30 2004-08-26 Neurosearch A/S Spiro chinuclidin-derivate, ihre herstellung und verwendung
AR013184A1 (es) 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
FR2772378B1 (fr) 1997-12-12 2000-02-04 Synthelabo Derives d'imidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US6953855B2 (en) 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
US6432975B1 (en) * 1998-12-11 2002-08-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
CA2380072C (en) 1999-07-28 2007-07-10 John Cooke Nicotine in therapeutic angiogenesis and vasculogenesis
SE9903760D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
WO2001066546A1 (fr) 2000-03-09 2001-09-13 Mitsubishi Pharma Corporation Composes spiro, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments
GB0010955D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
JP4616971B2 (ja) 2000-07-18 2011-01-19 田辺三菱製薬株式会社 １−アザビシクロアルカン化合物およびその医薬用途
WO2002016358A2 (en) 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
AU2001284646A1 (en) 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
GB0021885D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
MXPA04003986A (es) 2001-10-26 2004-07-23 Upjohn Co Carboxamidas hetero-biciclicas n-azabiciclico sustituidas como agonistas nachr.
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
DE10162375A1 (de) 2001-12-19 2003-07-10 Bayer Ag Bicyclische N-Aryl-amide
AU2003214936A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity
DE10211416A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Essig- und Propionsäureamide
DE10211415A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
DE10234424A1 (de) 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolharnstoffe
PL210065B1 (pl) 2002-09-25 2011-11-30 Memory Pharm Corp Związki indazole, benzotiazole i benzoizotiazole, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie związków
WO2004039321A2 (en) 2002-10-29 2004-05-13 Miicro, Inc. Combinative nicotinic/d1 agonism therapy for the treatment of alzheimer’s disease
AU2003269413A1 (en) 2002-11-01 2004-05-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Nicotinic acetylcholine agonists in the treatment of glaucoma and retinal neuropathy
AU2003269401A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds having both alpha7 nachr agonist and 5ht antagonist activity for treatment of cns diseases
EP1562945B1 (en) 2002-11-11 2006-11-15 Neurosearch A/S 1,4-diazabicyclo(3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
JP2006510662A (ja) * 2002-12-11 2006-03-30 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー α７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストとその他の化合物との組合せによる疾患の治療
BRPI0406834A (pt) * 2003-01-22 2005-12-27 Pharmacia & Upjohn Co Llc Tratamento de doença com agonistas totais do receptor nach alfa-7
WO2005013910A2 (en) * 2003-08-07 2005-02-17 University Of South Florida Cholinergic modulation of microglial activation via alpha-7 nicotinic receptors
JP4226981B2 (ja) 2003-09-24 2009-02-18 三井金属鉱業株式会社 プリント配線板の製造方法及びその製造方法で得られたプリント配線板
AU2004290925B2 (en) 2003-11-18 2010-07-01 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment of renal dysfunction, disease or disorder, in particular in diabetic patients
US7160876B2 (en) * 2003-12-22 2007-01-09 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20050245531A1 (en) 2003-12-22 2005-11-03 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20050137398A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji 3-Quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
US7241773B2 (en) * 2003-12-22 2007-07-10 Abbott Laboratories 3-quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
US7655657B2 (en) * 2003-12-22 2010-02-02 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20050137204A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20070060588A1 (en) * 2003-12-22 2007-03-15 Jianguo Ji Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20050137203A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji 3-quinuclidinyl amino-substituted biaryl derivatives
JP2007516275A (ja) * 2003-12-23 2007-06-21 ファイザー・プロダクツ・インク 認知増強および精神病性障害のための治療的組合せ
RU2377988C2 (ru) 2004-02-20 2010-01-10 Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк. Модуляция воспалительных и метастатических процессов
EP1737852A2 (en) * 2004-04-13 2007-01-03 Icagen, Inc. Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators
JP2007538046A (ja) 2004-05-19 2007-12-27 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 新規なアザビシクロアリール誘導体
PE20060437A1 (es) * 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
AU2005293510A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Neurosearch A/S Novel azabicyclic aryl derivatives and their medical use
GB0424564D0 (en) 2004-11-05 2004-12-08 Novartis Ag Organic compounds
EP1833480A2 (en) * 2004-11-30 2007-09-19 Artesian Therapeutics, Inc. Cardiotonic compounds with inhibitory activity against beta-adrenergic receptors and phosphodiesterase
JP2008523058A (ja) 2004-12-10 2008-07-03 アボット・ラボラトリーズ 縮合ビシクロ複素環置換キヌクリジン誘導体
US7750011B2 (en) * 2005-02-15 2010-07-06 Neurosearch A/S Diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
EP1863485A2 (en) 2005-03-18 2007-12-12 Abbott Laboratories Alpha7 neuronal nicotinic receptor ligand and antipsychotic compositions
EP1907367A4 (en) * 2005-04-18 2011-05-11 Saeed R Khan DEVELOPMENT AND SYNTHESIS OF NEW TUBULIN POLYMERIZATION INHIBITORS: BENZOYLPHENYL HARVEST (BPU) SULFUR ANALOGUE
FR2884822B1 (fr) * 2005-04-22 2007-06-29 Aventis Pharma Sa Derives de triazines, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0508314D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
TWI332005B (en) * 2005-06-14 2010-10-21 Schering Corp Aspartyl protease inhibitors
GB0521508D0 (en) * 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
TW200813067A (en) 2006-05-17 2008-03-16 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004016608A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Neurosearch A/S Novel quinuclidine derivatives and their use
WO2004022556A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-18 Novartis Ag Aza-bicycloalkyl ethers and their use as alpha7-nachr agonist

Also Published As

Publication number Publication date
EP1776360A1 (en) 2007-04-25
KR20070032329A (ko) 2007-03-21
MA28693B1 (fr) 2007-06-01
ATE493407T1 (de) 2011-01-15
EP2457911A1 (en) 2012-05-30
US20080194573A1 (en) 2008-08-14
MX2007000504A (es) 2007-03-08
CA2570155A1 (en) 2006-01-19
DK1776360T3 (da) 2011-03-14
CN1984911A (zh) 2007-06-20
IL180309A (en) 2012-03-29
CA2570155C (en) 2013-02-12
RU2007105350A (ru) 2008-08-20
WO2006005608A1 (en) 2006-01-19
KR101279201B1 (ko) 2013-06-26
NO20070714L (no) 2007-04-13
CN103554101B (zh) 2016-05-11
US20140057921A1 (en) 2014-02-27
CY1111651T1 (el) 2015-10-07
RU2402551C2 (ru) 2010-10-27
ECSP077166A (es) 2007-02-28
DE602005025642D1 (de) 2011-02-10
HK1101285A1 (en) 2007-10-12
PT1776360E (pt) 2011-03-24
BRPI0513275A (pt) 2008-05-06
ZA200610122B (en) 2007-12-27
EG26020A (en) 2012-11-10
NZ551800A (en) 2010-11-26
US9657010B2 (en) 2017-05-23
HRP20110206T1 (hr) 2011-04-30
JP2008506646A (ja) 2008-03-06
ES2357963T3 (es) 2011-05-04
GB0415746D0 (en) 2004-08-18
EP1776360B1 (en) 2010-12-29
SI1776360T1 (sl) 2011-04-29
PL1776360T3 (pl) 2011-05-31
TNSN07007A1 (en) 2008-06-02
CN103554101A (zh) 2014-02-05
US20100093746A1 (en) 2010-04-15
AU2005261866B2 (en) 2009-12-10
AU2005261866A1 (en) 2006-01-19
US8609662B2 (en) 2013-12-17
AU2005261866B8 (en) 2010-04-08
IL180309A0 (en) 2007-06-03
JP5122951B2 (ja) 2013-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO338622B1 (no) 3-(heteroaryl-oksy)-2-alkyl-1-aza-bicykloalkylderivater som alfa-7-nAChR ligander for terapi av CNS-sykdommer
CA2632893C (en) (1-aza-bicyclo[3.3.1]non-4-yl)-[5-(1h-indol-5-yl)-heteroaryl]-amines as cholinergic ligands of the n-achr for the treatment of psychotic and neurodegenerative disorders
US8048885B2 (en) Organic compounds
JP4944772B2 (ja) １−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees